CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 20 mg de cabozantinib.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 15,54 mg de lactosa.

 

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 40 mg de cabozantinib.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 31,07 mg de lactosa.

 

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 60 mg de cabozantinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 46,61 mg de lactosa.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimido recubierto con película.

 

CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son amarillos, de forma redonda sin ranura, y con la inscripción « XL » en una cara del comprimido y « 20 » en la otra.

 

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son amarillos, de forma triangular sin ranura, y con la inscripción « XL » en una cara del comprimido y « 40 » en la otra.

 

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son amarillos, de forma ovalada sin ranura, y con la inscripción « XL » en una cara del comprimido y « 60 » en la otra.

 

 

 

Carcinoma de células renales (CCR)

 

CABOMETYX está indicado como monoterapia para el carcinoma de células renales  avanzado:

• como tratamiento de primera línea de pacientes adultos con riesgo intermedio o elevado (ver sección 5.1)
• en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés (ver sección 5.1).

 

CABOMETYX, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado (ver sección 5.1).

 

Carcinoma hepatocelular (CHC)

 

CABOMETYX está indicado como monoterapia para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) en adultos que han sido tratados previamente con sorafenib.

Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT)

• CABOMETYX está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) localmente avanzado o metastásico, refractario o no elegible a yodo radiactivo (RAI) que ha progresado durante o después de una terapia sistémica previa.

El tratamiento con CABOMETYX se debe iniciar por un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos.

 

Posología

CABOMETYX comprimidos y cabozantinib  cápsulas no son bioequivalentes y no se deben utilizar de manera intercambiable (ver sección 5.2).

 

CABOMETYX como monoterapia

 

Para el CCR, el CHC y el CDT, la dosis recomendada de CABOMETYX es de 60 mg una vez al día. El tratamiento se mantendrá hasta que el paciente deje de beneficiarse clínicamente del tratamiento o hasta que se produzcan niveles de toxicidad inaceptables.

 

CABOMETYX en combinación con nivolumab en el CCR avanzado en primera línea

La dosis recomendada de CABOMETYX es 40 mg diarios en combinación con nivolumab administrado por vía intravenosa a 240 mg cada 2 semanas o  480 mg cada 4 semanas. El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El tratamiento con nivolumab debe continuar hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad (para la posología, consulte la ficha técnica de nivolumab).

 

Modificación del tratamiento

El manejo de las sospechas de reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento y/o la reducción de la dosis (ver la Tabla 1). Cuando sea necesario reducir la dosis, en monoterapia, se recomienda hacerlo a 40 mg diarios, y después a 20 mg diarios. Cuando CABOMETYX se administra en combinación con nivolumab, se recomienda reducir la dosis a 20 mg de CABOMETYX diarios, y posteriormente a 20 mg en días alternos (para la modificación del tratamiento recomendada para nivolumab, consulte la ficha técnica de nivolumab).

Se recomienda la interrupción de la administración para tratar toxicidades de grado 3 o superior, o toxicidades intolerables de grado 2, según la clasificación Common terminology criteria for adverse events (CTCAE, por sus siglas en inglés). Se recomienda reducir la dosis en caso de acontecimientos que, de persistir, podrían volverse graves o intolerables.

 

Si un paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar esa dosis olvidada si faltan menos de 12 horas antes de la siguiente dosis.

 

 

Tabla 1: Modificaciones recomendadas de la dosis de CABOMETYX según las reacciones adversas

Reacción adversa e intensidad	Modificación del tratamiento
Reacciones adversas de grado 1 y de grado 2 que sean tolerables y se puedan manejar fácilmente	Habitualmente no se precisa ningún ajuste de la dosis Añadir medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado.
Reacciones adversas de grado 2 que sean intolerables y que no se puedan tratar con una reducción de la dosis o medidas terapéuticas de apoyo.	Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se resuelva hasta considerarse de grado ≤1. Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado. Considerar reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.
Reacciones adversas de grado 3 (a excepción de anomalías de laboratorio sin relevancia clínica)	Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se resuelva hasta considerarse de grado ≤1. Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado. Reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.
Reacciones adversas de grado 4 (a excepción de anomalías de laboratorio sin relevancia clínica)	Interrumpir el tratamiento. Instaurar medidas terapéuticas adecuadas. Si la reacción adversa se resuelve hasta considerarse de grado ≤1, reiniciar el tratamiento con una dosis reducida. Si la reacción adversa no se resuelve, interrumpir permanentemente la administración del tratamiento.
Elevación de las enzimas hepáticas para pacientes con CCR tratados con CABOMETYX en combinación con nivolumab
ALT o AST > 3 veces el LSN pero ≤10 veces el LSN sin bilirrubina total simultánea ≥ 2 veces el LSN	Interrumpir CABOMETYX y nivolumab hasta que estas reacciones adversas se hayan resuelto a Grado≤1 Se puede valorar la terapia con corticosteroides si se sospecha de reacción inmuno-relacionada (consultar la ficha técnica de nivolumab). Después de la recuperación se puede valorar reiniciar con un único medicamento o secuencialmente con ambos medicamentos. Si se reinicia con nivolumab, consultar la ficha técnica de nivolumab.
ALT o AST > 10 veces el LSN o > 3 veces el LSN con bilirrubina total simultánea ≥ 2 veces el LSN	Discontinuar de forma permanente CABOMETYX y nivolumab. Se puede valorar la terapia con corticosteroides si se sospecha de reacción inmuno-relacionada (consultar la ficha técnica de nivolumab.

Nota: La clasificación de los grados de toxicidad está de conformidad con los criterios de terminología del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Versión 4.0 (NCI-CTCAE v4)

 

Medicamentos concomitantes

Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. Se debe evitar el uso crónico concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (ver las secciones 4.4 y 4.5).

 

Se debe valorar la selección de un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inducción o inhibición de CYP3A4 sea bajo o nulo.

 

Poblaciones especiales

 

Edad avanzada

No se recomienda un ajuste específico de la dosis de cabozantinib en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

 

Raza

No es necesario ajustar la dosis en función de la etnia (ver sección 5.2).

 

 

Insuficiencia renal

Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Cabozantinib no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia en esta población.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve, no se requiere ajuste de dosis. Dado que sólo se dispone de datos limitados para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Plugh B), no se pueden realizar recomendaciones de dosis. En estos pacientes se recomienda una estrecha monitorización de la seguridad global (ver las secciones 4.4 y 5.2). No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Plugh C), por lo que cabozantinib no está recomendado en estos pacientes (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia cardiaca

Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia cardiaca son limitados. No es posible hacer recomendaciones de dosificación específicas.

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de cabozantinib en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles al respecto. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2 pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

 

Forma de administración

CABOMETYX es para administración por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros y sin triturar. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que no ingieran ningún alimento durante al menos 2 horas antes de tomar CABOMETYX y una hora después de hacerlo.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Dado que la mayoría de las reacciones adversas se manifestan en las fases iniciales del tratamiento, el médico debe evaluar al paciente cuidadosamente durante las primeras ocho semanas de tratamiento para determinar si está justificado modificar la dosis. Entre las reacciones adversas que se manifiestan generalmente de forma precoz se incluyen: hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), proteinuria, y reacciones adversas gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de mucosas, estreñimiento, diarrea, vómitos).

 

El manejo de las sospechas de reacciones adversas puede requerir de forma temporal la interrupción o reducción de la dosis de la terapia con cabozantinib (ver la sección 4.2):

 

En el carcinoma de células renales después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis a consecuencia de un acontecimiento adverso (AA) se produjeron en un 59,8% y 70%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en el ensayo clínico pivotal (METEOR). En el 19,3% de los pacientes se precisaron dos reducciones de dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis fue de 55 días, y hasta la primera interrupción de dosis fue de 38 días.

 

En el carcinoma de células renales sin tratamiento previo, las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis se produjeron en un 46% y un 73%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en el ensayo clínico (CABOSUN).

 

Cuando cabozantinib se administra en combinación con nivolumab en el carcinoma de células renales avanzado de primera línea, la reducción de la dosis y la interrupción de la dosis de cabozantinib a consecuencia de un AA se produjo en un 54,1% y un 73,4% de pacientes en el ensayo clínico (CA2099ER). Se precisaron dos reducciones de dosis en el 9,4% de pacientes. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis fue de 106 días, y hasta la primera interrupción de dosis fue de 68 días.

 

En el carcinoma hepatocelular después de una terapia sistémica previa, se produjeron reducciones de dosis e interrupciones de la dosis en el 62% y el 84%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en el ensayo clínico (CELESTIAL). Se requirieron dos reducciones de dosis en el 33% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la primera reducción de la dosis fue de 38 días, y hasta la primera interrupción de la dosis fue de 28 días. Se recomienda un control más estrecho en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

 

En el carcinoma diferenciado de tiroides, se produjeron reducciones e interrupciones de dosis en el 67% y el 71%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en el ensayo clínico (COSMIC-311). El 33% de los pacientes necesitaron dos reducciones de dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis fue de 57 días y hasta la primera interrupción de dosis fue de 38,5 días.

Hepatotoxicidad

En pacientes tratados con cabozantinib, con frecuencia se han observado anomalías en las pruebas de la función hepática (aumentos en alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina). Se recomienda realizar pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib y vigilar de cerca durante el tratamiento. Para los pacientes con empeoramiento de las pruebas de función hepática que se considera relacionado con el tratamiento con cabozantinib (cuando no hay una causa alternativa evidente), se deben seguir las pautas de modificación de dosis de la Tabla 1 (ver sección 4.2).

Cuando cabozantinib se administra en combinación con nivolumab, se ha notificado mayor frecuencia de elevaciones de ALT y AST de grado 3 y 4 relacionados con la monoterapia con cabozantinib en pacientes con CCR avanzado (ver la sección 4.8). Deben controlarse las enzimas hepáticas antes del inicio del tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo. Se deben seguir las guías de manejo clínico para ambos medicamentos (ver la sección 4.2 y consultar la ficha técnica de nivolumab).

 

Se han descrito casos raros de síndrome del conducto biliar evanescente. Todos los casos se han producido en pacientes que han recibido inhibidores del punto de control inmunitario, bien antes o de forma simultánea al tratamiento con cabozantinib.

 

Cabozantinib se elimina principalmente por vía hepática. Se recomienda una supervisión más estrecha de la seguridad global en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver también las secciones 4.2 y 5.2). Un mayor porcentaje relativo de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) desarrolló encefalopatía hepática con el tratamiento con cabozantinib. No se recomienda el uso de cabozantinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, ver la sección 4.2).

 

Encefalopatía hepática

En el estudio de CHC (CELESTIAL), la encefalopatía hepática se notificó con mayor frecuencia en el grupo de cabozantinib que en el de placebo. Cabozantinib se ha asociado con diarrea, vómitos, apetito disminuido y anomalías electrolíticas. En pacientes con CHC con hígado comprometido, estos efectos no hepáticos pueden ser factores desencadenantes del desarrollo de encefalopatía hepática. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de encefalopatía hepática.

 

Perforaciones y fístulas

Se han observado perforaciones y fístulas GI graves, en ocasiones mortales, con cabozantinib. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis, o apendicitis), infiltración tumoral en el tracto gastrointestinal, o complicaciones de intervenciones gastrointestinales anteriores (especialmente si están asociadas con el retraso de la cicatrización o una cicatrización incompleta) se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib y monitorizar atentamente con posterioridad para detectar la aparición de síntomas de perforaciones y fístulas, incluidos abscesos y sepsis. La incidencia de diarrea persistente o recurrente durante el tratamiento puede suponer un factor de riesgo para el desarrollo de fístula anal. La administración de cabozantinib debe interrumpirse en pacientes que sufran una perforación o fístula gastrointestinal que no pueda ser tratada de forma adecuada.

 

Trastornos gastrointestinales (GI)

Diarrea, náuseas/vómitos, apetito disminuido y estomatitis/dolor oral fueron algunos de los acontecimientosGI notificados con mayor frecuencia (ver sección 4.8). Se debe implementar un tratamiento médico inmediato, que incluya tratamiento de apoyo con antieméticos, antidiarreicos o antiácidos, para prevenir la deshidratación, los desequilibrios electrolíticos y la pérdida de peso. En caso de reacciones adversas GI significativas persistentes o recurrentes se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis, o la interrupción permanente de cabozantinib  (ver Tabla 1).

 

Acontecimientos tromboembólicos

Se han observado episodios de tromboembolismo venoso, incluido embolismo pulmonar, y tromboembolismo arterial, en alguno casos letales, con cabozantinib. Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo o con antecedentes de este tipo de acontecimientos. En el estudio de CHC (CELESTIAL), se observó trombosis de la vena porta con cabozantinib, incluyendo un episodio mortal. Los pacientes con antecedentes de invasión de la vena porta parecían estar en mayor riesgo de desarrollar trombosis de la vena porta. Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen infarto de miocardio agudo o cualquier otra complicación tromboembólica clínicamente significativa.

 

Hemorragia

Se han observado casos de hemorragia grave, algunas veces mortales, con la utilización de cabozantinib. Los pacientes que presenten antecedentes de sangrado considerable antes del inicio del tratamiento se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib. No se debe administrar cabozantinib a pacientes que presenten o estén en riesgo de sufrir una hemorragia considerable.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notificaron acontecimientos hemorrágicos letales con una mayor incidencia con cabozantinib que con placebo. Los factores de riesgo que predisponen a la hemorragia grave en la población con CHC avanzado pueden incluir la invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales y la presencia de cirrosis hepática subyacente que provoca varices esofágicas, hipertensión portal y trombocitopenia. El estudio CELESTIAL excluyó a los pacientes con tratamiento concomitante anticoagulante o antiagregantes plaquetarios. También se excluyeron de este estudio los sujetos con varices no tratadas o tratadas de forma incompleta, varices con sangrado o alto riesgo de sangrado.

El estudio de cabozantinib en combinación con nivolumab en primera línea en CCR avanzado (CA2099ER) excluyó pacientes con anticoagulantes a dosis terapéuticas.

 

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

 

Trombocitopenia

En el estudio de CHC (CELESTIAL) y en el estudio de CDT (COSMIC-311), se notificó trombocitopenia y disminución de plaquetas. Durante el tratamiento con cabozantinib se deben controlar los niveles de plaquetas y la dosis se debe modificar en función de la gravedad de la trombocitopenia (ver Tabla 1).

 

Complicaciones de cicatrización

Se han observado complicaciones de cicatrización con la utilización de cabozantinib. Si es posible, el tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la fecha de intervenciones quirúrgicas programadas, incluida cirugía dental o procedimientos dentales invasivos. La decisión de reiniciar el tratamiento con cabozantinib después de la intervención se debe basar en la evaluación clínica de que se produzca una cicatrización adecuada de la herida. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con complicaciones de cicatrización de las heridas que requieran intervención médica.

 

Hipertensión

Se han observado casos de hipertensión, incluyendo crisis hipertensiva, con la utilización de cabozantinib. La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib. Durante el tratamiento con cabozantinib, todos los pacientes deben monitorizarse desde el principio y de forma regular y tratarse si es necesario, con tratamiento antihipertensivo estándar. En caso de hipertensión persistente pese al uso de antihipertensivos, el tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir hasta que la tensión arterial esté controlada,  tras lo cual se puede reanudar cabozantinib a una dosis reducida.. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de hipertensión grave y persistente pese al uso de tratamiento antihipertensivo y reducción de la dosis de cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de crisis hipertensiva.

 

Osteonecrosis

Se han observado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) con la utilización de cabozantinib. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, se debe realizar un examen oral, que debe repetirse periódicamente durante el tratamiento. Se deben proporcionar instrucciones sobre higiene oral a los pacientes. Si es posible, el tratamiento con cabozantinib debe suspenderse como mínimo 28 días antes de la fecha programada para procedimientos odontológicos invasivos o cirugía odontológica. Se debe proceder con precaución en el caso de pacientes que reciban agentes asociados con la osteonecrosis mandibular, como los bisfosfonatos. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que experimenten ONM

 

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP)

Se han observado casos de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con la utilización de cabozantinib. Si el SEPP es grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con cabozantinib. El tratamiento con cabozantinib debe reanudarse a la dosis más baja una vez que el SEPP se ha resuelto hasta grado 1.

 

Proteinuria

Se han observado casos de proteinuria con la utilización de cabozantinib. Los niveles de proteína en la orina se deben monitorizar con regularidad durante el tratamiento con cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han observado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con la utilización de cabozantinib. Este síndrome se debe considerar en cualquier paciente que presente múltiples síntomas, incluidos convulsiones, cefalea, trastornos visuales, confusión o función mental alterada. El tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con SEPR.

 

Prolongación del intervalo QT

Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que estén tomando medicamentos antiarrítmicos, o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente relevante, bradicardia, o trastornos electrolíticos. Cuando se utiliza cabozantinib, se debe considerar la monitorización periódica con ECG durante el tratamiento y de electrolitos (calcio, potasio y magnesio séricos).

 

Alteración tiroidea

En todos los pacientes se recomienda la medición inicial en laboratorio de la función tiroidea. Los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo preexistente se deben tratar según la práctica clínica estándar antes del inicio del tratamiento con cabozantinib. Todos los pacientes se deben vigilar estrechamente para detectar signos y síntomas de alteración tiroidea durante el tratamiento con cabozantinib. La función tiroidea se debe controlar periódicamente durante el tratamiento con cabozantinib. Los pacientes que desarrollan alteración tiroidea deben tratarse según práctica clínica estándar.

 

Anomalías en las pruebas bioquímicas de laboratorio

Cabozantinib se ha asociado con una mayor incidencia de anomalías electrolíticas (que incluyen hipo e hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia). Se ha observado hipocalcemia con cabozantinib con mayor frecuencia y/o mayor gravedad (incluyendo grados 3 y 4) en pacientes con cáncer de tiroides en comparación con pacientes con otros cánceres. Se recomienda controlar los parámetros bioquímicos durante el tratamiento con cabozantinib y, si es necesario, instaurar la terapia restitutiva adecuada de acuerdo con la práctica clínica habitual. Los casos de encefalopatía hepática en pacientes con CHC se pueden atribuir al desarrollo de alteraciones electrolíticas. Se debe considerar la interrupción o reducción de dosis o la interrupción permanente de cabozantinib en caso de anomalías significativas persistentes o recurrentes (ver Tabla 1).

 

Inductores e inhibidores de CYP3A4

Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La administración conjunta de cabozantinib con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, dio como resultado un incremento en la exposición plasmática de cabozantinib. Se debe proceder con precaución cuando cabozantinib se administre de forma conjunta con agentes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. La administración conjunta de cabozantinib con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, dio como resultado una reducción de la exposición plasmática de cabozantinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración crónica de agentes que sean inductores potentes de CYP3A4 con cabozantinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

             

Sustratos de la glucoproteína P

Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe advertir a los sujetos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban cabozantinib (ver sección 4.5).

 

Inhibidores de MRP2

La administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina) (ver sección 4.5).

 

Excipientes

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg de sodio) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Efecto de otros medicamentos sobre cabozantinib

 

Inhibidores e inductores de CYP3A4

La administración de ketoconazol, inhibidor potente de CYP3A4 (400 mg diarios durante 27 días), a voluntarios sanos redujo el aclaramiento de cabozantinib (un 29%) e incrementó la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de cabozantinib un 38 %. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) y cabozantinib debe hacerse con precaución.

 

La administración de rifampicina, inductor potente de CYP3A4 (600 mg diarios durante 31 días), a voluntarios sanos incrementó el aclaramiento de cabozantinib (4,3 veces) y redujo la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de cabozantinib un 77%. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta crónica de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o remedios naturales con hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con cabozantinib.

 

Agentes modificadores del pH gástrico

La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol (40 mg diarios durante 6 días) con una dosis única de 100 mg de cabozantinib a voluntarios sanos no provocó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición plasmática (AUC) de cabozantinib. No está indicado el ajuste de la dosis al administrar de forma conjunta agentes modificadores del pH gástrico (como IBP, antagonistas de los receptores H2, y antiácidos) con cabozantinib.

 

Inhibidores de MRP2

Los datos de estudios in vitro demuestran que cabozantinib es un sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib.

 

Quelantes de las sales biliares

Los quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y el colesevelam, pueden interactuar con cabozantinib y afectar a la absorción (o reabsorción), ocasionando una reducción potencial de la exposición (ver sección 5.2). Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales.

 

Efecto de cabozantinib sobre otros medicamentos

No se ha investigado el efecto de cabozantinib sobre la farmacocinética de esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse que no se produzcan cambios sobre el efecto anticonceptivo, se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera.

El efecto de cabozantinib en la farmacocinética de warfarina no se ha estudiado. Puede ser posible una interacción con warfarina. En caso de que se suministre dicha combinación, se deben monitorizar los valores de INR.

 

Sustratos de la glucoproteína P

Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe prevenir a los sujetos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban cabozantinib.

 

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con cabozantinib. Igualmente, las parejas de sexo femenino de pacientes varones que reciban cabozantinib también deben evitar quedarse embarazadas. Tanto los pacientes de ambos sexos como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento. Dado que los anticonceptivos orales posiblemente no pueden considerarse “métodos anticonceptivos eficaces”, deben utilizarse junto con otro método, como un método de barrera (ver sección 4.5).

 

Embarazo

No existen estudios de administración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existencia de efectos embriofetales y teratogénicos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. No se debe utilizar cabozantinib durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con cabozantinib.

 

Lactancia

Se desconoce si cabozantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con cabozantinib y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento.

 

Fertilidad

No se dispone de datos sobre la fertilidad humana. Basándose en datos de seguridad preclínicos, el tratamiento con cabozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos (ver sección 5.3). Se debe aconsejar a los pacientes de ambos sexos que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

La influencia de cabozantinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Con el tratamiento con cabozantinib se han asociado reacciones adversas como fatiga y debilidad. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas.

 

Cabozantinib como monoterapia

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves asociadas con el medicamento más frecuentes en la población con CCR (incidencia ≥ 1%) son neumonía, dolor abdominal, diarrea, náuseas, hipertensión, embolismo, hiponatremia, embolismo pulmonar, vómitos, deshidratación, fatiga, astenia, apetito disminuido, trombosis venosa profunda, mareos, hipomagnesemia y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP).

 

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 25% de pacientes) en la población con CCR incluyeron: diarrea, fatiga, náuseas, apetito disminuido, SEPP, hipertensión, peso disminuido, vómitos, disgeusia, estreñimiento y AST elevada. Se observó mayor frecuencia de hipertensión en la población con CCR sin tratamiento previo (67%)  comparado con los pacientes con CCR después del tratamiento previo con una terapia dirigida al VEGF (37%).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes en la población de CHC (incidencia ≥1%) son encefalopatía hepática, astenia, fatiga, SEPP, diarrea, hiponatremia, vómitos, dolor abdominal y trombocitopenia.

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por al menos el 25% de los pacientes) en la población de CHC incluyeron diarrea, apetito disminuido, SEPP, fatiga, náuseas, hipertensión y vómitos.

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes en la población DTC (con una incidencia de ≥1%) son diarrea, efusión pleural, neumonía, embolia pulmonar, hipertensión, anemia, trombosis venosa profunda, hipocalcemia, osteonecrosis de la mandíbula, dolor, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar,vómitos e insuficiencia renal.

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por al menos el 25% de los pacientes) en la población DTC incluyeron diarrea, SEPP, hipertensión,  fatiga, disminución del apetito, náuseas, aumento de la alanino aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa e hipocalcemia.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados para los pacientes tratados con cabozantinib como monoterapia en CCR, CHC y CDT (n=1128) o notificadas con el uso de cabozantinib tras su comercialización se listan en la Tabla 2. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencias. Las frecuencias se basan en todos los grados y su definición es la siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 2: Reacciones adversas al medicamento (RAM) comunicadas en los ensayos clínicos o con el uso tras su comercialización en pacientes tratados con cabozantinib en monoterapia

 

Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Absceso, neumonía
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	anemia, trombocitopenia
Frecuentes	neutropenia, linfopenia
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes	hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	apetito disminuido, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipoalbuminemia
Frecuentes	deshidratación, hipofosfatemia, hiponatremia, hipocalcemia, hiperpotasemia, hiperbilirrubinemia, hiperglucemia, hipoglucemia,
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	disgeusia, cefalea, mareos
Frecuentes	neuropatía periféricaa
Poco frecuentes	convulsiones, accidente cerebrovascular, síndrome de encefalopatía reversible posterior
Trastornos del oído y el laberinto
Frecuentes	tinnitus
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes	Infarto agudo de miocardio
Trastornos vasculares
Muy frecuentes	hipertensión, hemorragiab*
Frecuentes	trombosis venosac;
Poco frecuentes	crisis hipertensiva, trombosis arterial, embolismo arterial
Frecuencia no conocida	aneurismas y disecciones arteriales
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes	disfonía, disnea, tos
Frecuentes	embolia pulmonar
Poco frecuentes	neumotórax
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea*, náuseas, vómitos, estomatitis, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia,
Frecuentes	perforación gastrointestinal*, pancreatitis, fístula*, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, dolor oral, boca seca, disfagia
Poco frecuentes	glosodinia
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	encefalopatía hepática*
Poco frecuentes	hepatitis colestática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción
Frecuentes	prurito, alopecia, piel seca, dermatitis acneiforme, cambios de color del pelo, hiperqueratosis, eritema
Frecuencia no conocida	vasculitis cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	dolor en extremidades
Frecuentes	espasmos musculares, artralgia
Poco frecuentes	osteonecrosis de la mandíbula
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga, inflamación de las mucosas, astenia, edema periférico
Exploraciones complementariasd
Muy frecuentes	peso disminuido, ALT sérica elevada, AST sérica elevada
Frecuentes	ALP en sangre elevada, GGT elevada, creatinina en sangre elevada, amilasa elevada, lipasa elevada, colesterol en sangre elevado, aumento de triglicéridos en sangre
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Poco frecuentes	complicaciones en la cicatrización de las heridase

*Para una mayor caracterización, ver la sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

 

a              Incluyendo la polineuropatía; la neuropatía periférica es principalmente sensorial.

b               Incluyendo la epistaxis como reacción adversa notificada con mayor frecuencia

c              Todas las trombosis venosas, incluida la trombosis venosa profunda

d              En base a las reacciones adversas notificadas

e   Alteración en la cicatrización, complicación en el lugar de la incisión y dehiscencia de la herida.             

 

 

Cabozantinib en combinación con nivolumab en CCR avanzado en primera línea

Resumen del perfil de seguridad

Cuando se administra cabozantinib en combinación con nivolumab, consultar la ficha técnica de nivolumab antes de iniciar el tratamiento. Para información adicional sobre el perfil de seguridad de nivolumab en monoterapia, consultar la ficha técnica de nivolumab.

 

En los datos agrupados de cabozantinib 40 mg diarios en combinación con nivolumab 240 mg cada dos semanas en CCR (n =320), con un seguimiento mínimo de 16 meses, las reacciones adversas graves más frecuentes (incidencia ≥1%) son diarrea, neumonitis, embolismo pulmonar, neumonía, hiponatremia, fiebre, insuficiencia suprarrenal, vómitos, deshidratación.

 

Las reacciones adversas más frecuentes (≥25%) son diarrea, fatiga, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, estomatitis, dolor musculoesquelético, hipertensión, erupción, hipotiroidismo, disminución del apetito, náuseas, dolor abdominal. La mayoría de reacciones adversas fueron leves y moderadas (Grados 1 o 2).

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas identificadas en el estudio clínico de cabozantinib en combinación con nivolumab se listan en la Tabla 3, según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencias.

Las frecuencias se basan en todos los grados y su definición es la siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 3   Reacciones adversas con cabozantinib en combinación con nivolumab
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	infección respiratoria del tracto superior
Frecuentes	neumonía
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes	eosinofilia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)
Poco frecuentes	reacción de hipersensibilidad relacionada con la perfusión
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes	hipotiroidismo, hipertiroidismo
Frecuentes	insuficiencia suprarrenal
Poco frecuentes	hipofisitis, tiroiditis
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Muy frecuentes	disminución del apetito
Frecuentes	deshidratación
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	disgeusia, mareos, cefalea
Frecuentes	neuropatía periférica
Poco frecuentes	encefalitis autoinmune, síndrome Guillain-Barré, síndrome miasténico
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes	tinnitus
Trastornos oculares
Frecuentes	ojo seco, visión borrosa
Poco frecuentes	uveítis
Trastornos cardíacos
Frecuentes	fibrilación auricular, taquicardia
Poco frecuente	miocarditis
Trastornos vasculares
Muy frecuentes	hipertensión
Frecuentes	trombosisa
Poco frecuentes	Embolismo arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Muy frecuentes	disfonía, disnea, tos
Frecuentes	neumonitis, embolismo pulmonar, epistaxis, derrame pleural
Poco frecuentes	neumotórax
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia
Frecuentes	colitis, gastritis, dolor bucal, boca seca, hemorroides
Poco frecuentes	pancreatitis, perforación del intestino delgadob, glosodinia
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	hepatitis
Frecuencia no conocida	Síndrome del conducto biliar evanescentec
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupciónd, prurito
Frecuentes	alopecia, piel seca, eritema, cambio de color del pelo
Poco frecuentes	psoriasis, urticaria
Frecuencia no conocida	vasculitis cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	dolor musculoesqueléticoe, artralgia, espasmo muscular,
Frecuentes	artritis
Poco frecuentes	miopatía, osteonecrosis de la mandíbula, fistula
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes	proteinuria
Frecuentes	insuficiencia renal, lesión renal aguda
Poco frecuentes	nefritis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga, fiebre, edema
Frecuentes	dolor, dolor torácico
Exploraciones complementariasf
Muy frecuentes	ALT elevada, AST elevada, hipofosfatemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperglucemia, linfopenia, fosfatasa alcalina elevada, lipasa elevada, amilasa elevada, trombocitopenia, creatinina elevada, anemia, leucopenia, hiperpotasemia, neutropenia, hipercalcemia, hipoglucemia, hipopotasemia, bilirrubina total elevada, hipermagnesemia, hipernatremia, disminución de peso
Frecuentes	colesterol en sangre elevado, hipertrigliceridemia

Las frecuencias de reacciones adversas presentadas en la Tabla 3 pueden no ser totalmente atribuibles a cabozantinib solo sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente o de nivolumab utilizado en combinación.

a              Trombosis es un término compuesto que incluye trombosis venosa portal, trombosis venosa pulmonar, trombosis pulmonar, trombosis aórtica, trombosis arterial, trombosis venosa profunda, trombosis venosa pélvica, trombosis de la vena cava, trombosis venosa, trombosis venosa de las extremidades

b              Se han notificado casos mortales.

c              Con exposición previa o concomitante a inhibidor del punto de control inmunitario

d              Erupción es un término compuesto que incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis bullosa, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción máculo-papular, erupción papular, erupción prurítica y erupción medicamentosa

e              Dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, malestar musculoesquelético, mialgia, dolor en el cuello, dolor en las extremidades, dolor en la columna vertebral

f              Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores basales de laboratorio con la excepción de  disminución de peso, colesterol en sangre elevado e hipertrigliceridemia

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones se basan en los resultados de pacientes que recibieron Cabometyx 60 mg como monoterapia una vez al día por vía oral en los estudios pivotales en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF y en CCR sin tratamiento previo y en el CHC después de una terapia sistémica previa y en el CDT en pacientes refractarios o no aptos para el yodo radiactivo (RAI) que han progresado durante o tras terapia sistémica previa o en pacientes que recibieron CABOMETYX 40 mg diarios por vía oral en combinación con nivolumab en CCR avanzado en primera línea (sección 5.1).

 

Perforación gastrointestinal (GI) (ver sección 4.4)

 

En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), se  notificaron perforaciones GI en un 0,9 %  (3/331) de los pacientes con CCR tratados con cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 2 o 3. La mediana del tiempo de aparición fue de 10,0 semanas.

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), se notificaron perforaciones GI en un 2,6% (2/78) de los pacientes tratados con cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 4 y 5.

 

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notificaron perforaciones GI en el 0,9% de los pacientes tratados con cabozantinib (4/467). Todos los acontecimientos fueron de grado 3 o 4. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 5,9 semanas.

En el estudio de CDT (COSMIC-311), se notificó una perforación gastrointestinal de grado 4 en un paciente (0,6%) de los tratados con cabozantinib, que se produjo tras 14 semanas de tratamiento.

 

En combinación con nivolumab en el tratamiento del CCR avanzado en primera línea (CA2099ER) la incidencia de perforación GI fue de 1,3% (4/320) de pacientes tratados. Un caso fue de grado 3, dos de  grado 4 y uno fue de grado 5 (mortal).

 

Ha habido casos de perforaciones letales en el programa clínico de cabozantinib.

 

Encefalopatía hepática (ver sección 4.4)

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notificó encefalopatía hepática (encefalopatía hepática, encefalopatía, encefalopatía hiperamonémica) en el 5,6% de los pacientes tratados con cabozantinib (26/467); acontecimientos de grado 3-4 en el 2,8% y un (0,2%) acontecimiento de grado 5. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,9 semanas.

No se notificaron casos de encefalopatía hepática en los estudios de CCR (METEOR, CABOSUN y CA2099ER) y en el estudio de CDT (COSMIC-311)..

 

Diarrea (ver sección 4.4)

En el estudio en CCR después de terapia dirigida con VEGF previa (METEOR), se notificó diarrea en el 74% de los pacientes con CCR tratados con cabozantinib (245/331); acontecimientos de grado 3-4 en el 11%. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 4,9 semanas.

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), se notificó diarrea en el 73% de los pacientes tratados con cabozantinib (57/78); acontecimientos de grado 3-4 en el 10%.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notificó diarrea en el 54% de los pacientes tratados con cabozantinib (251/467), acontecimientos de grado 3-4 en el 9,9%. La mediana de tiempo hasta el inicio de todos los acontecimientos fue de 4,1 semanas. La diarrea provocó modificaciones de la dosis, interrupciones y suspensiones en el 84/467 (18%), 69/467 (15%) y 5/467 (1%) de los sujetos, respectivamente.

En el estudio de CDT (COSMIC-311), la diarrea se notificó en un 62% de los pacientes tratados con cabozantinib (105/170); Acontecimientos de grado 3-4 en un 7,6%. La diarrea llevó a una reducción de dosis y a la interrupción en 24/170 (14%) y 36/170 (21%) de sujetos respectivamente.

En combinación con nivolumab en el tratamiento del CCR avanzado en primera línea (CA2099ER), la incidencia de diarrea se notificó en el 64,7% (207/320) de pacientes tratados; acontecimientos de grado 3-4 en el 8,4% (27/320). La mediana de tiempo hasta el inicio de los acontecimientos fue de 12,9 semanas. Hubo retraso y reducción de la dosis en un 26,3% (84/320) e interrupciones de dosis en un 2,2% (7/320) de pacientes con diarrea, respectivamente.

 

Fístulas (ver sección 4.4)

En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), se notificaron fístulas en un 1,2% (4/331) de los pacientes tratados con cabozantinib, e incluyeron fístulas anales en un 0,6% (2/331) de estos pacientes. Uno de los acontecimientos fue de grado 3, el resto fue de grado 2. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 30,3 semanas.

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), no se notificaron casos de fístulas.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se notificaron fístulas en el 1,5% (7/467) de los pacientes con CHC. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 14 semanas.

En el estudio de CDT (COSMIC-311), se notificaron dos casos de fístulas (dos fístulas anales y una faríngea) en el 1,8% (3/170) de los pacientes tratados con cabozantinib.

En combinación con nivolumab en el tratamiento del CCR avanzado en primera línea (CA2099ER) la incidencia de fístula se notificó en 0,9% (3/320) de pacientes tratados y la intensidad fue de grado 1.

En el programa clínico con cabozantinib ha habido incidencias de fístulas letales.

 

Hemorragia  (ver sección 4.4)

En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 2,1% (7/331) en los pacientes con CCR tratados con cabozantinib (7/331). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 20,9 semanas.

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 5,1% (4/78) en pacientes con CCR tratados con cabozantinib.

 

En el estudio de CHC (CELESTIAL), la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue del 7,3% en pacientes tratados con cabozantinib (34/467). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 9,1 semanas.

En combinación con nivolumab en el tratamiento del CCR avanzado en primera línea (CA2099ER) la incidencia de hemorragia ≥ grado 3 fue del 1,9% (6/320) de pacientes tratados.

En el estudio de CDT (COSMIC-311), la incidencia de acontecimientos de hemorragia grave (grado ≥ 3) fue del 2,4% en los pacientes tratados con cabozantinib (4/170). La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 80,5 días.

En el programa clínico de cabozantinib ha habido incidencias de hemorragias letales.

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR  (ver sección 4.4))

No se notificó ningún caso de SEPR en los estudios METEOR, CABOSUN, CA2099ER o CELESTIAL, pero se ha notificado SEPR en un paciente en el estudio de CDT (COSMIC-311) y de forma rara en otros ensayos clínicos(en 2/4872 sujetos; 0,04%).

 

Elevación de la enzimas hepáticas cuando cabozantinib se combina con nivolumab en CCR

En un ensayo clínico de pacientes con CCR previamente no tratados que recibieron cabozantinib en combinación con nivolumab, se observó una incidencia más alta de ALT elevada (10,1%) y AST elevada (8,2%) de grados 3 y 4 en relación a cabozantinib en monoterapia en pacientes con CCR avanzado (ALT elevada del 3,6% y AST elevada del 3,3% en el estudio METEOR). La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT o AST elevadas de grado > 2 fue de 10,1 semanas (rango: 2 a 106,6 semanas, n=85). En pacientes con ALT o AST elevadas de grado > 2 las elevaciones se resolvieron hasta grado 0-1 en un 91% con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,29 semanas (rango: 0,4 a 108,1 semanas).

Entre los 45 pacientes con elevación de ALT o AST de grado ≥2 que reanudaron el tratamiento con  cabozantinib (n=10) o con nivolumab (n=10) administrados en monoterapia o con ambos (n=25), se observó  recurrencia de elevación de ALT o AST de grado ≥2 en 4 pacientes tratados con cabozantinib, en 3 pacientes tratados con nivolumab y en 8 pacientes que recibieron cabozantinib y nivolumab.

 

 

Hipotiroidismo

En el estudio en CCR tras terapia previa dirigida a VEGF (METEOR), la incidencia de hipotiroidismo fue del 21% (68/331).

En el estudio en CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), la incidencia de hipotiroidismo fue del 23% (18/78) en los pacientes con CCR tratados con cabozantinib.

En el estudio en CHC (CELESTIAL), la incidencia de hipotiroidismo fue del 8,1% (38/467) en los pacientes tratados con cabozantinib y los acontecimientos de grado 3 en el 0,4% (2/467).

En el estudio de CDT (COSMIC-311), la incidencia de hipotiroidismo fue del 2,4% (4/170), todos grado 1-2, ninguno precisó modificación del tratamiento.

En combinación con nivolumab en el tratamiento de primera línea del CCR avanzado (CA2099ER) la incidencia de hipotiroidismo fue del 35,6% (114/320) de pacientes tratados.

 

 

Población pediátrica (ver sección 5.1)

 

En el estudio ADVL1211, un estudio de escalada de dosis limitante de cabozantinib en pacientes pediátricos y adolescentes con tumores sólidos recurrentes o refractarios, incluidos tumores del SNC, se observaron con mayor frecuencia en todos los sujetos de todos los grupos de dosis incluidos en la población de seguridad (N=39), en comparación con los adultos, los siguientes acontecimientos: aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) (muy frecuente, 76,9%), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) (muy frecuente, 71,8%), disminución del recuento de linfocitos (muy frecuente, 48,7%), disminución del recuento de neutrófilos (muy frecuente, 35,9%) y aumento de la lipasa (muy frecuente, 33,3%). El aumento en la tasa de estos términos preferentes (TP) se refiere a cualquier grado, así como a los grados 3/4 de estas reacciones adversas. Los acontecimientos adversos notificados concuerdan cualitativamente con el perfil de seguridad reconocido para cabozantinib en poblaciones adultas. Sin embargo, el pequeño número de sujetos impide una evaluación concluyente de las tendencias y frecuencias y una comparación adicional con el perfil de seguridad reconocido de cabozantinib.

 

En el estudio ADVL1622 de cabozantinib en niños y adultos jóvenes con los siguientes estratos de tumores sólidos: sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, sarcomas de tejidos blandos no rabdomiosarcoma (NRSTS), osteosarcoma, tumor de Wilms y otros tumores sólidos raros (cohorte no estadística), el perfil de seguridad de los niños y adultos jóvenes tratados con cabozantinib en todos los estratos fue comparable al observado en adultos tratados con cabozantinib.

 

Se ha observado un ensanchamiento de la fisis en niños con placas de crecimiento abiertas cuando se trataron con cabozantinib.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de cabozantinib. No se han establecido los posibles síntomas de sobredosis.

 

En caso de sospecha de sobredosis, se suspenderá la administración de cabozantinib y se instaurará tratamiento de soporte. Los parámetros metabólicos de las pruebas clínicas de laboratorio deben supervisarse con una periodicidad semanal como mínimo, o la que se considere apropiada para evaluar cualquier posible tendencia de cambio. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben tratarse sintomáticamente.

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores directos de la protein-quinasa, código ATC: L01XE26.

 

Mecanismo de acción

Cabozantinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores tirosin quinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la farmacorresistencia y la progresión metastásica del cáncer. Se ha evaluado la actividad inhibitoria de cabozantinib con una serie de quinasas y se ha identificado como inhibidor de receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosin quinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosin quinasa 3 tipo Fms (FLT3), y TIE-2.

 

Efectos farmacodinámicos

Cabozantinib demostró inhibir el crecimiento tumoral relacionado con la dosis, regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en una gran variedad de modelos de tumores preclínicos.

 

Electrofisiología cardiaca:

En un ensayo clínico controlado en pacientes con cáncer medular de tiroides se observó un incremento, con respecto al valor inicial, del intervalo QT (usando la corrección de Fridericia, QTcF) de 10 – 15 ms en el Día 29 (pero no en el Día 1) después del inicio del tratamiento con cabozantinib (a una dosis de 140 mg diarios). Este efecto no se asoció con cambios en la morfología de las formas de onda cardiacas ni con nuevos ritmos. Ningún sujeto tratado con cabozantinib presentó un QTcF >500 ms confirmado, ni tampoco lo hizo ningún sujeto tratado con cabozantinib en los estudios en CCR o CHC (a una dosis de 60 mg).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Carcinoma de células renales

Estudio aleatorizado en pacientes con CCR que han recibido terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

 

La seguridad y eficacia de CABOMETYX para el tratamiento del carcinoma de células renales después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se ha evaluado en un estudio de fase III aleatorizado, abierto y multicéntrico (METEOR). Los pacientes (N=658) con CCR avanzado con un componente de células claras que habían recibido anteriormente al menos 1 inhibidor del receptor tirosin quinasa del VEGF (VEGFR TKI) fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir cabozantinib (N=330) o everolimus (N=328). Los pacientes podían haber recibido otros tratamientos previos, incluidas citocinas, y anticuerpos con acción selectiva sobre VEGF, el receptor de muerte programada 1 (PD-1), o sus ligandos. Se permitieron en el estudio pacientes con metástasis cerebrales tratadas. Un comité de revisión radiológica independiente realizó de forma enmascarada la evaluación de la supervivencia libre de progresión (SLP), y el análisis principal se llevó a cabo entre los primeros 375 sujetos aleatorizados. Las variables de eficacia secundarias fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG). Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y posteriormente cada 12 semanas.

 

La demografía y las características de la enfermedad iniciales fueron similares entre los grupos de cabozantinib y de everolimus. La mayoría de los pacientes eran varones (75%), con una edad mediana de 62 años. Setenta y un por ciento (71%) recibieron únicamente un VEGFR TKI previo; de estos pacientes el 41 % recibió sunitinib como su único VEGFR TKI previo. Según los criterios del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) sobre la categoría de riesgo pronóstico, el 46 % eran favorables (0 factores de riesgo), el 42 % eran intermedios (1 factor de riesgo) y el 13% eran desfavorables (2 o 3 factores de riesgo). Cincuenta y cuatro por ciento (54%) de los pacientes presentaban 3 o más órganos con enfermedad metastásica, incluido pulmón (63%), ganglios linfáticos (62%), hígado (29%) y hueso (22%). La duración mediana del tratamiento fue de 7,6 meses (intervalo 0,3 – 20,5) para los pacientes tratados con cabozantinib y de 4,4 meses (intervalo 0,21 – 18,9) para los pacientes que recibieron everolimus.

 

Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para CABOMETYX en comparación con everolimus (Figura 1 y Tabla 4). En el punto del análisis de la SLP, se realizó un análisis intermedio planeado de SG y no alcanzó el límite intermedio de significación estadística (202 eventos, HR =0,68 [0,51, 0,90], p=0,006). En un análisis intermedio posterior no planeado de SG, se demostró una mejora estadísticamente significativa para los pacientes asignados aleatoriamente a cabozantinib en comparación con everolimus (320 eventos, mediana de 21,4 meses frente a 16,5 meses; HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003; Figura 2). Se observaron resultados comparables para SG, con un análisis de seguimiento (descriptivo) a los 430 eventos.

 

Asimismo, los análisis exploratorios de la SLP y la SG en la población ITT han mostrado resultados coherentes a favor de cabozantinib en comparación con everolimus entre los diferentes subgrupos según edad (<65 frente a ≥65, sexo, grupo de riesgo conforme a MSKCC (favorable, intermedio, desfavorable), estatus ECOG (0 frente a 1), tiempo que transcurre desde el diagnóstico hasta la aleatorización (<1 año frente a ≥1 año), estatus MET tumoral (alto -frente a- bajo -frente a- desconocido), metástasis óseas (ausencia frente a presencia), metástasis viscerales (ausencia frente a presencia), metástasis viscerales y óseas (ausencia frente a presencia), número de tratamientos VEGFR-TKI previos (1 frente a ≥2), duración del primer tratamiento VEGFR-TKI (≤6 meses frente a >6 meses).

 

En la Tabla 5 se resumen los resultados de la tasa de respuesta objetiva.

 

Figura 1: Curva de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión según un comité de revisión radiológica independiente, en pacientes con CCR después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (primeros 375 sujetos aleatorizados) (METEOR)

 

 

Tabla 4: Resumen de los resultados de SLP según un comité de revisión radiológica independiente en pacientes con CCR después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (METEOR)

	Población del análisis SLP principal		Población con intención de tratar
Variable	CABOMETYX	Everolimus	CABOMETYX	Everolimus
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
Mediana SLP (IC 95 %), meses	7,4 (5,6, 9,1)	3,8 (3,7, 5,4)	7,4 (6,6, 9,1)	3,9 (3,7, 5,1)
HR (IC 95 %), valor de p1	0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001		0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001

1 prueba del orden logarítmico estratificada

 

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en pacientes con CCR después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (METEOR)

 

 

 

 

Tabla5: Resumen de los resultados de la TRO según la revisión del comité de radiología independiente (CRI) y la revisión del investigador, en pacientes con CCR después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

 

	Análisis principal de la TRO principal según CRI - Población con intención de tratar		TRO según la revisión del investigador - Población con intención de tratar
Variable	CABOMETYX	Everolimus	CABOMETYX	Everolimus
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
TRO (solo respuestas parciales) (IC 95 %)	17 % (13 %, 22 %)	3 % (2 %, 6 %)	24 % (19 %, 29 %)	4 % (2 %, 7 %)
valor de p1	p<0,0001		p< 0,0001
Respuesta parcial	17 %	3 %	24 %	4 %
Mediana de tiempo hasta la primera respuesta, meses (IC 95 %)	1,91 (1,6, 11,0)	2,14 (1,9, 9,2)	1,91 (1,3, 9,8)	3,50 (1,8, 5,6)
Enfermedad estable como mejor respuesta	65 %	62%	63%	63%
Enfermedad progresiva como mejor respuesta	12 %	27 %	9 %	27 %

1 prueba de chi-cuadrado

 

Estudio aleatorizado en pacientes con carcinoma de células renales sin tratamiento previo (CABOSUN)

 

La seguridad y eficacia de CABOMETYX para el tratamiento del carcinoma de células renales sin tratamiento previo se han evaluado en un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico (CABOSUN). Los pacientes (N=157) con CCR localmente avanzado o metastásico con un componente de células claras, no tratados previamente se aleatorizaron (1:1) a recibir cabozantinib (N=79) o sunitinib (N=78). Los pacientes debían tener enfermedad de riesgo intermedio o elevado según las categorías de grupos de riesgo definidas por el Consorcio Internacional de la Base de Datos de CCR metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés). Los pacientes se estratificaron según grupo de riesgo del IMDC y por la presencia de metástasis óseas (sí/no). Aproximadamente, el 75% de los pacientes se habían sometido a nefrectomía antes del inicio del tratamiento. Para la enfermedad de riesgo intermedio, se cumplían uno o dos de los siguientes factores de riesgo, mientras que para el riesgo elevado, se cumplían tres o más factores: tiempo desde el diagnóstico del CCR hasta el tratamiento sistémico < 1 año, HgB <LIN, calcio corregido >LSN, KPS<80%, recuento de neutrófilos>LSN y recuento de plaquetas>LSN.

 

La variable primaria fue la SLP. Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG). Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas.

 

Las características basales demográficas y de la enfermedad fueron similares entre los grupos de cabozantinib y sunitinib. La mayoría de los pacientes eran varones (78%) con una mediana de edad de 62 años. La distribución de los pacientes por grupos de riesgo del IMDC fue 81% de riesgo intermedio (1-2 factores de riesgo) y 19% de riesgo  elevado (≥3 factores de riesgo). La mayoría de los pacientes (87%) tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1; el 13% tenía un estado funcional ECOG de 2. El treinta y seis por ciento (36%) de los pacientes presentaban metástasis óseas.
 

Se demostró una mejoría estadísticamente significativa de cabozantinib  comparado con sunitinib en la SLP evaluada de forma retrospectiva por un comité radiológico independiente (CRI) ciego (Figura 3 y Tabla6). Los resultados del análisis determinado por el investigador y el análisis de SLP determinado por el CRI fueron consistentes.

 

Los pacientes con estado MET tanto positivo como negativo mostraron un efecto favorable con cabozantinib  comparado con sunitinib, con mayor actividad en pacientes con estado MET positivo comparado con los pacientes con estado MET negativo (HR=0,32 (0.16, 0,63) vs 0,67 (0,37, 1,23)), respectivamente.

 

El tratamiento con cabozantinib se asoció con una tendencia de supervivencia más prolongada comparado con sunitinib (Tabla 5). El estudio no tenía potencia para el análisis de la SG y los datos son inmaduros.

 

Los resultados de la tasa de respuesta objetiva (TRO) se resumen en la Tabla 6.

 

Figura 3: Curva de Kaplan Meier para la supervivencia libre de progresión evaluada por el CRI en pacientes con CCR sin tratamiento previo

 

 

 

 

Tabla 6: Resultados de eficacia en pacientes con CCR sin tratamiento previo (población ITT, CABOSUN)

 

 

	CABOMETYX (N=79)	Sunitinib (N=78)
Supervivencia libre de progresión (SLP) según CRI a
Mediana de SLP en meses (IC del 95%)	8,6 (6,2, 14,0)	5,3 (3,0, 8,2)
HR (IC del 95%); estratificada b,c	0,48 (0,32, 0,73)
Valor p de orden logarítmico de dos colas: estratificado b	p=0,0005
Supervivencia libre de progresión (SLP) según investigador
Mediana de SLP en meses (IC del 95%)	8,3 (6,5, 12,4)	5,4 (3,4, 8,2)
HR (IC95%); estratificada b,c	0,56 (0,37, 0,83)
Valor p de orden logarítmico de dos colas: estratificado b	p=0,0042
Supervivencia global
Mediana de SG en meses (IC del 95%)	30,3 (14,6, NE)	21,0 (16,3, 27,0)
HR (IC del 95%); estratificada b,c	0,74 (0,47, 1,14)
Tasa de respuesta objetiva n (%) según CRI
Respuestas completas	0	0
Respuestas parciales	16 (20)	7 (9)
TRO (sólo respuestas parciales)	16 (20)	7 (9)
Enfermedad estable	43 (54)	30 (38)
Enfermedad progresiva	14 (18)	23 (29)
Tasa de respuesta objetiva n (%) según investigador
Respuestas completas	1 (1)	0
Respuestas parciales	25 (32)	9 (12)
TRO (sólo respuestas parciales)	26 (33)	9 (12)
Enfermedad estable	34 (43)	29 (37)
Enfermedad progresiva	14 (18)	19 (24)

 

a en conformidad con la censura en la UE

b Los factores de estratificación según IxRS comprenden las categorías de riesgo del IMDC (riesgo intermedio, riesgo elevado y metástasis óseas (sí, no)

c Estimado utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado a los factores de estratificación por IxRS. Hazard ratio < 1 indica supervivencia libre de progresión en favor de cabozantinib

 

Ensayo de Fase 3 aleatorizado de cabozantinib en combinación con nivolumab frente a sunitinib (CA2099ER) 

La seguridad y eficacia de cabozantinib 40 mg diarios por vía oral en combinación con nivolumab 240 mg por vía intravenosa cada 2 semanas para el tratamiento de primera línea del CCR avanzado/metastásico se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado, abierto (CA2099ER). El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con CCR con un componente de células claras avanzado o metastásico, estado funcional de Karnofsky (KPS) > 70%, y enfermedad medible según RECIST v1.1 con independencia de su estado PD-L1 o grupo de riesgo IMDC. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune u otra condición médica que requiera inmunosupresión sistémica, pacientes con tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anti-CTLA-4, hipertensión mal controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo, metástasis cerebrales activas e insuficiencia suprarrenal no controlada. Los pacientes se estratificaron por la puntuación pronóstica IMDC, la expresión tumoral PD-L1 y la región.

 

Se aleatorizaron un total de 651 pacientes a recibir o cabozantinib 40 mg diarios por vía oral en combinación con nivolumab 240 mg (n=323) administrado por vía intravenosa cada 2 semanas o sunitinib (n = 328) 50 mg diarios, administrado por vía oral durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de descanso. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable con la administración de nivolumab durante un máximo de 24 meses. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión definida por RECIST versión 1.1 evaluada por el investigador si el paciente tenía un beneficio clínico y toleraba el fármaco del estudio, según lo determinado por el investigador. La primera evaluación tumoral después del inicio se realizó a las 12 semanas (± 7 días) después de la aleatorización. Las evaluaciones tumorales posteriores se realizaron cada 6 semanas (± 7 días) hasta la semana 60, luego cada 12 semanas (± 14 días) hasta la progresión radiográfica, confirmada por una revisión central ciega independiente (BICR, por sus siglas en inglés). La variable primaria de eficacia fue la SLP determinada por una BICR. Las variables  de eficacia adicionales incluyeron la SG y la TRO como variables secundarias clave.

 

En general, las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 61 años (rango: 28-90) con 38,4%? 65 años y 9,5% ? 75 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (73,9%) y de raza blanca (81,9%). El 8% de los pacientes eran de raza asiática, el 23,2% y el 76,5% de los pacientes tenían un KPS basal del 70 al 80% y del 90 al 100%, respectivamente. La distribución de pacientes por categorías de riesgo IMDC fue 22,6% bajo, 57,6% intermedio y 19,7% elevado. Para la expresión tumoral de PD-L1, el 72,5% de los pacientes tenían expresión de PD-L1 <1% o indeterminada y el 24,9% de los pacientes tenían expresión de PD-L1 ≥ 1%. El 11,5% de los pacientes tenían tumores con características sarcomatoides. La mediana de duración del tratamiento fue de 14,26 meses (rango: 0,2 -27,3 meses) en los pacientes tratados con cabozantinib en combinación con nivolumab y de 9,23 meses (rango: 0,8-27,6 meses) en los pacientes tratados con sunitinib.

 

El estudio demostró un beneficio estadísticamente significativo en SLP, SG y TRO para los pacientes aleatorizados a cabozantinib en combinación con nivolumab en comparación con sunitinib.

Los resultados de eficacia del análisis primario (seguimiento mínimo de 10,6 meses; mediana de seguimiento 18,1 meses) se muestran en la Tabla 7.

 

Tabla 7: Resultados de eficacia (CA2099ER)

 

	nivolumab + cabozantinib (n = 323)	sunitinib (n = 328)
SLP por BICR
Eventos	144 (44,6%)	191 (58,2%)
Hazard ratioa	0,51
IC 95%	(0,41, 0,64)
valor pb, c	< 0,0001
Mediana (IC 95% )d	16,59 (12,45, 24,94)	8,31 (6,97, 9,69)
SG
Eventos	67 (20,7%)	99 (30,2%)
Hazard ratioa	0,60
IC 98,89%	(0,40, 0,89)
valor pb,c,e	0,0010
Mediana (IC 95% )	N.E.	N.E. (22,6, N.E.)
Tasa (IC 95%)
A los 6 meses	93,1 (89,7, 95,4)	86,2 (81,9,89,5)
TRO por BICR (RC + RP)	180 (55,7%)	89 (27,1%)
(IC 95%)f	(50,1, 61,2)	(22,4, 32,3)
Diferencia en TRO (IC 95% )g	28,6 (21,7, 35,6)
valor ph	< 0,0001
Respuesta completa (RC)	26 (8,0%)	15 (4,6%)
Respuesta parcial (RP)	154 (47,7%)	74 (22,6%)
Enfermedad estable (EE)	104 (32,2%)	138 (42,1%)
Mediana de la duración de la respuestad
Meses (rango)	20,17 (17,31, N.E.)	11,47 (8,31, 18,43)
Mediana del tiempo hasta la respuesta
Meses (rango)	2,83 (1,0‑19,4)	4,17 (1,7‑12,3)

a              Modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado. El hazard ratio es nivolumab y cabozantinib sobre sunitinib.

b              Valores p de 2 lados del test log-rank regular estratificado.

c              Test Log-rank estratificado por puntuación pronóstica IMDC (0, 1-2, 3-6), expresión tumoral PD-L1 (?1% versus  <1% o indeterminada) y región (EE.UU./Canadá/ Europa Occidental/Norte de Europa, Resto del mundo) como se incluyó en el IRT.

d              Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier.

e              Límite para el valor p de significancia estadística <0,0111.

f              IC basado en el método de Clopper y Pearson.

g              Diferencia ajustada de Strata en la tasa de respuesta objetiva (nivolumab+cabozantinib - sunitinib) basada en DerSimonian y Laird

h              valor p de 2 lados del test CMH .

NE = no estimable

 

El análisis principal de SLP incluyó la censura de nuevos tratamientos anticancerígenos (Tabla 7). Los resultados de la SLP con y sin nuevos tratamientos anticancerígenos fueron consistentes.

 

Se observó un beneficio en la SLP en el grupo de cabozantinib en combinación con nivolumab frente  a sunitinib independientemente de la expresión tumoral PD L1. La mediana de la SLP para expresión tumoral  PD L1 ≥ 1% fue 13,08 para cabozantinib en combinación con nivolumab, y 4,67 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,45; IC 95%: 0,29, 0,68). La mediana de la SLP para expresión tumoral PD L1 < 1% fue 19,84 meses para cabozantinib en combinación con nivolumab, y 9,26 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,50; IC 95%: 0,38, 0,65).

 

Se observó un beneficio en la SLP en el grupo de cabozantinib en combinación con nivolumab frente a sunitinib independientemente de la categoría de riesgo IMDC. No se alcanzó la mediana de la SLP en el grupo de riesgo bajo para cabozantinib en combinación con nivolumab, y fue de 12,81 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,60; IC 95%: 0,37, 0,98). La mediana de la SLP para el grupo de riesgo intermedio fue de 17,71 meses para cabozantinib en combinación con nivolumab y de 8,38 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,54; IC 95%: 0,41, 0,73). La mediana de la SLP para el grupo de riesgo elevado fue de 12,29 meses para cabozantinib en combinación con nivolumab y de 4,21 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,36; IC 95%: 0,23, 0,58).

 

Se realizó un análisis actualizado de SLP y SG cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 16 meses y una mediana de seguimiento de 23,5 meses (ver las figuras 4 y 5). El hazard ratio de la SLP fue 0,52 (IC 95%: 0,43; 0,64). El hazard ratio de la SG fue 0,66 (IC 95%: 0,50; 0,87). Los datos actualizados de eficacia (SLP y SG) en subgrupos para las categorías de riesgo de IMDC y los niveles de expresión de PD-L1 confirmaron los resultados originales. Con el análisis actualizado, se alcanzó la mediana de SLP para el grupo de riesgo bajo.

 

 

Figura 4:              Curvas de Kaplan‑Meier de SLP (CA2099ER)

 

 

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + cabozantinib
323	280	236	201	166	145	102	56	26	5	2	0
Sunitinib
328	230	160	122	87	61	37	17	7	2	1	0

Nivolumab + cabozantinib (eventos: 175/323), mediana e IC 95,0%: 16,95 (12,58, 19,38)

Sunitinib (eventos: 206/328), mediana e IC95,0%:8,31 (6,93, 9,69)

 

 

Figura 5 :              Curvas de Kaplan Meier de SG (CA2099ER)

 

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + cabozantinib
323	308	295	283	269	255	220	147	84	40	10	0
Sunitinib
328	295	272	254	236	217	189	118	62	22	4	0

Nivolumab + cabozantinib (eventos: 86/323), mediana e IC 95%: NE

Sunitinib (eventos: 116/328), mediana e IC 95%: 29-47 (28,35, NE)

 

 

Carcinoma hepatocelular

Estudio controlado en pacientes que han recibido sorafenib (CELESTIAL)La seguridad y eficacia de cabozantinib se evaluaron en un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (CELESTIAL). Los pacientes (N = 707) con CHC no susceptible de tratamiento curativo y que habían recibido sorafenib para la enfermedad avanzada se aleatorizaron (2:1) para recibir CABOMETYX (N = 470) o placebo (N = 237). Los pacientes podían haber recibido un tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada además de sorafenib. La aleatorización se estratificó por etiología de la enfermedad (VHB [con o sin VHC), VHC [sin VHB] u otro), región geográfica (Asia, otras regiones) y por la presencia de diseminación extrahepática de la enfermedad y/o invasiones macrovasculares (Sí, No).

 

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia global (SG). Las variables de eficacia secundarias fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluados por el investigador utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 8 semanas. Los sujetos continuaron con el tratamiento del estudio en ciego después de la progresión de la enfermedad radiológica, mientras experimentasen un beneficio clínico o hasta la necesidad de una terapia sistémica o anticancerígena local dirigida al hígado. No se permitió el cruce de placebo a cabozantinib durante la fase de tratamiento ciego.

 

Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron similares entre los grupos de cabozantinib y placebo y se muestran a continuación para los 707 pacientes aleatorizados.

 

La mayoría de pacientes (82%) eran hombres: la mediana de edad 64 años. La mayoría de pacientes (56%) eran de raza caucásica y el 34% de pacientes eran de raza asiática. El 53% de pacientes presentaba estado funcional ECOG (PS) 0 y el 47% presentaba ECOG PS 1. Casi todos los pacientes (99%) eran Child Pugh Ay el 1% era Child Pugh B.

La etiología del CHC incluyó 38% de virus de hepatitis B (VHB), 21% de virus de hepatitis C (VHC) y 40% de otros (ni VHB ni VHC).

El 78% presentaba invasión vascular macroscópica y/o extensión del tumor extrahepático, el 41% presentaba niveles de alfafetoproteína (AFP) ≥400 μg/Ll, el 44% se había tratado con procedimientos de embolización transarterial loco-regional o quimioinfusión y el 37% se sometieron a radioterapia previa al tratamiento con cabozantinib. La mediana de duración del tratamiento con sorafenib fue 5,32 meses.

 

El 72% de los pacientes habían recibido uno y el 28% habían recibido 2 tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada.

 

Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SG para cabozantinib comparado con placebo (Tabla 8 y Figura 6).

 

Los resultados de SLP y TRO se resumen en la Tabla 8.

 

 

 

Tabla 8: Resultados de eficacia en CHC (población ITT, CELESTIAL)

 

		CABOMETYX (N=470)		Placebo (N=237)
Supervivencia global
Mediana de SG (IC 95%), meses		10,2 (9,1-12,0)		8,0 (6,8-9,4)
HR (IC 95%)1,2		0,76 (0,6-0,92)
Valor de p1		p=0,0049
Supervivencia libre de progresión (SLP)3
Mediana de SLP en meses (IC 95%)		5,2 (4,0-5,5)		1,9 (1,9-1,9)
HR (IC 95%)1		0,44 (0,36-0,52)
Valor p1		p<0,0001
Estimaciones Kaplan-Meier de referencia del porcentaje de sujetos libres de eventos a los 3 meses
% (IC95%)	67,0% (62,2%, 71,3%)		33,3% (27,1%, 39,7%)
Tasa de respuesta objetiva n (%)3
Respuestas completas (RC)		0		0
Respuestas parciales (RP)		18 (4)		1 (0,4)
TRO (RC+RP))		18 (4)		1 (0,4)
Valor p1,4		p=0,0086
Enfermedad estable		282 (60)		78 (33)
Enfermedad progresiva		98 (21)		131 (55)

 

1 prueba de rango logarítmico estratificado de 2 colas con origenetiología de la enfermedad (VHB [con o sin VHC), VHC [sin VHB] u Otro), región geográfica (Asia, otras regiones) y presencia de diseminación extrahepática de la enfermedad y/o invasión macrovascular (Sí, No) como factores de estratificación (por datos de IVRS)

2 estimado utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox

3 según evaluación del investigador por RECIST 1.1

4 prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

 

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global (CELESTIAL)

 

 

 

Figura 7: Curva de Kaplan Meier para supervivencia libre de progresión (CELESTIAL)

 

 

La incidencia de  terapia anticancerígena no en protocolo sistémica sin radiación y sistémica dirigida localmente al hígado  (NPACT, por sus siglas en inglés) fue del 26% en el grupo de cabozantinib y del 33% en el grupo de placebo. Los sujetos que recibieron estas terapias tuvieron que interrumpir el tratamiento.Un análisis exploratorio de SG censurando el uso de NPACT corroboró el análisis primario: la HR, ajustada por factores de estratificación (por IxRS), fue de 0,66 (IC del 95%: 0,52, 0,84; valor p de rango logarítmico estratificado = 0,0005). Las estimaciones de Kaplan-Meier para la mediana de duración de la SG fueron de 11,1 meses en el grupo de cabozantinib frente a 6,9 meses en el grupo de placebo, una diferencia estimada de 4,2 meses en las medianas.

 

La calidad de vida (CV) no específica de la enfermedad se evaluó utilizando el EuroQoL EQ-5D-5L. Se observó un efecto negativo de cabozantinib frente a placebo en la puntuación del índice de utilidad EQ-5D durante las primeras semanas de tratamiento. Después de este periodo sólo se dispone de datos de CV limitados.

 

Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT)

Estudio controlado con placebo en pacientes adultos que han recibido tratamiento sistémico previo y son refractarios o no aptos para el yodo radiactivo (COSMIC-311)

La seguridad y la eficacia de CABOMETYX se evaluaron en COSMIC-311, un ensayo multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego y controlado con placebo en pacientes adultos con enfermedad localmente avanzada o metastásica con cáncer diferenciado de tiroides que habían progresado después de hasta dos tratamientos previos dirigidos al VEGFR (incluidos, entre otros, lenvatinib o sorafenib) y que eran refractarios al yodo radiactivo o no eran elegibles. Los pacientes con enfermedad medible y progresión radiográfica documentada según el RECIST 1.1 por el investigador, durante o después del tratamiento con TKI dirigidos al VEGFR, se aleatorizaron (N=258) a recibir cabozantinib 60 mg por vía oral una vez al día (N=170) o placebo (N=88).

 

La aleatorización se estratificó según la recepción previa de lenvatinib (sí vs.  no) y la edad (≤ 65 años vs. > 65 años). A los pacientes elegibles asignados al azar a placebo se les permitió pasar a cabozantinib tras la confirmación de enfermedad progresiva por parte del comité de revisión radiológica independiente ciego (BIRC). Los sujetos continuaron con el tratamiento ciego del estudio mientras experimentaban un beneficio clínico o hasta que hubo una toxicidad inaceptable. Las variables primarias de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) en la población ITT, y la tasa de respuesta objetiva (TRO) en los primeros 100 pacientes aleatorizados, evaluada por el BIRC según RECIST 1.1. Las evaluaciones del tumor se llevaron a cabo cada 8 semanas después de la aleatorización durante los primeros 12 meses del estudio, y posteriormente cada 12 semanas. La supervivencia global (SG) fue una variable adicional.

 

El análisis primario de la SLP incluyó a 187 pacientes aleatorizados, 125 a cabozantinib y 62 a placebo. Los datos demográficos iniciales y las características de la enfermedad estaban generalmente equilibrados en ambos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 66 años (rango de 32 a 85 años), siendo el 51% ≥ 65 años y el 13% ≥ 75 años. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (70%), el 18% de los pacientes eran asiáticos y el 55% eran mujeres. Histológicamente, el 55% tenía un diagnóstico confirmado de carcinoma papilar de tiroides, el 48% tenía carcinoma folicular de tiroides, incluyendo un 17% de pacientes con cáncer de tiroides de células de Hürthle. Había metástasis en el 95% de los pacientes: pulmones en el 68%, ganglios linfáticos en el 67%, hueso en el 29%, pleura en el 18% e hígado en el 15%. Cinco pacientes no habían recibido un tratamiento previo con RAI por no ser elegibles, el 63% había recibido lenvatinib previamente, el 60% había recibido sorafenib previamente y el 23% había recibido tanto sorafenib como lenvatinib. El estado funcional ECOG inicial fue 0 (48%) o 1 (52%).

La mediana de duración del tratamiento fue de 4,4 meses en el grupo de cabozantinib y 2,3 meses en el grupo de placebo.

 

Los resultados del análisis primario (con una fecha de corte del 19 de agosto de 2020 y una mediana de seguimiento de 6,2 meses para la SLP), y el análisis actualizado (con una fecha de corte del 8 de febrero de 2021 y una mediana de seguimiento de 10,1 meses para la SLP) se presentan en la Tabla 9. El ensayo no demostró una mejora estadísticamente significativa en la TRO de los pacientes aleatorizados a cabozantinib (n=67) en comparación con el placebo (n=33): 15% frente a 0%. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP (mediana de seguimiento de 6,2 meses) para los pacientes aleatorizados a cabozantinib (n=125) en comparación con el placebo (n=62).

Se realizó un análisis actualizado de la SLP y la SG (mediana de seguimiento de 10,1 meses) que incluyó a 258 pacientes aleatorizados, 170 a  cabozantinib y 88 a placebo.

El análisis de la supervivencia global estuvo condicionado por el hecho de que los sujetos tratados con placebo con progresión confirmada de la enfermedad tenían la opción de cambiar a cabozantinib.

 

 

Tabla 9:              Resultados de eficacia del COSMIC-311

	Análisis primario1 (ITT)		Análisis actualizado2 (ITT completo)
	CABOMETYX (n=125)	Placebo (n=62)	CABOMETYX (n=170)		Placebo (n=88)
Supervivencia libre de progresión*
Número de eventos, (%)	31 (25)	43 (69)		62 (36)	69 (78)
Enfermedad progresiva	25 (20)	41 (66)		50 (29)	65 (74)
Muerte	6 (4,8)	2 (3,2)		12 (7,1)	4 (4,5)
Mediana de SLP en Meses (IC 96%)	NE (5,7, NE)	1,9 (1,8, 3,6)		11,0 (7,4, 13,8)	1,9 (1,9, 3,7)
Hazard Ratio (IC 96%)3	0,22 (0,13, 0,36)			0,22 (0,15, 0,32)
Valor p4	< 0,0001
Supervivencia global
Eventos, n (%)	17 (14)	14 (23)		37 (22)	21 (24)
Hazard Ratio3 (95% CI)	0,54 (0,27, 1,11)			0,76 (0,45, 1,31)
	Análisis primario1
Tasa de respuesta objetiva (TRO)5
	CABOMETYX (n=67)		Placebo (n=33)
Respuesta global, (%)	10 (15)		0 (0)
Respuesta completa	0		0
Respuesta parcial	10 (15)		0
Enfermedad estable	46 (69)		14 (42)
Enfermedad progresiva	4 (6)		18 (55)

* El análisis primario de la SLP incluía censura para nuevo tratamiento anticáncer. Los resultados de la SLP con y sin censura por nuevo tratamiento anticanceroso fueron consistentes.

IC, intervalo de confianza; NE, no evaluable

1 La fecha de corte del análisis primario es es19 de agosto de 2020.

2 La fecha de corte del análisis secundario es 08 de febrero de 2021.

3 Estimado utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox.
4 Test log-rank estratificado por haber recibido lenvatinib previo (sí vs. no) y edad (≤ 65 años vs. > 65 años) como factores de estratificación (por datos IXRS).

5 En base a los primeros 100 pacientes incluidos en el estudio con una mediana de seguimiento de 8,9 meses, n=67 en el grupo de CABOMETYX y n=33 en el grupo de placebo. La mejora de la TRO no fue estadísticamente significativa.

 

Figura 8:              Curva Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión en COSMIC-311 (Análisis actualizado [fecha de corte: 08 de febrero de 2021], N=258)

 

 

 

 

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con cabozantinib en uno o más grupos de la población pediátrica en tratamiento de tumores malignos sólidos (para información sobre el uso pediátrico ver sección 4.2).

 

ADVL 1211

 

El Children Oncology Group (COG) ha llevado a cabo un estudio de fase 1 (ADVL1211) de cabozantinib en pacientes pediátricos con tumores sólidos. Los pacientes elegibles eran ≥2 años y ≤18 años. En este estudio se incluyeron pacientes a 3 niveles de dosis: 30 mg/m2, 40 mg/m2 y 55 mg/m2 una vez al día en una pauta de dosificación continua (dosificación semanal por ASC y redondeada a los 20 mg más próximos).  Cabozantinib se dosificó en función del área de superficie corporal (ASC) de acuerdo con un nomograma de dosificación.

El objetivo era definir las toxicidades limitantes de la dosis (TLD), determinar la dosis recomendada de fase 2 (DRF2), obtener datos farmacocinéticos preliminares en niños y explorar la eficacia en tumores sólidos. Se reclutaron 41 pacientes, 36 de los cuales fueron evaluables. Los pacientes presentaban diversos tumores sólidos: CMT (n=5), osteosarcoma (n=2), sarcoma de Ewing (n=4), rabdomiosarcoma (RMS) (n=2), otros sarcomas de tejidos blandos (STS) (n=4), tumor de Wilms (WT) (n=2), hepatoblastoma (n=2), CHC (n=2), CCR (n=3), tumores del sistema nervioso central (SNC) (n=9) y otros (n=6).

De los 36 sujetos de la población evaluable, cuatro sujetos (11,1%) tuvieron como mejor respuesta una RP y ocho sujetos (22,2%) presentaron EE (con una duración de al menos 6 ciclos). De los 12 sujetos con RP o EE superior o igual a 6 ciclos, 10 sujetos pertenecían a los grupos de cabozantinib 40 mg/m2 o 55 mg/m2 (siete y tres, respectivamente). 

Según la revisión central, se observaron respuestas parciales en 2/5 pacientes con CMT, un paciente con tumor de Wilms y un paciente con sarcoma de células claras.

 

ADVL1622

 

ADVL1622 evaluó la actividad de cabozantinib en tumores sólidos pediátricos seleccionados. Este ensayo multicéntrico, abierto, de fase 2 en dos etapas incluyó los siguientes estratos de tumores sólidos: estrato de no osteosarcoma (incluidos sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma (RMS), sarcomas de tejidos blandos no rabdomiosarcoma (NRSTS) y tumor de Wilms), estrato de osteosarcoma y estratos de tumores sólidos raros (incluidos el carcinoma medular de tiroides [CMT], el carcinoma de células renales [CCR], el carcinoma hepatocelular [CHC], el hepatoblastoma, el carcinoma corticosuprarrenal y otros tumores sólidos). Cabozantinib se administró por vía oral una vez al día en una pauta de dosificación continua de ciclos de 28 días a una dosis de 40 mg/m2/día (dosis semanal acumulada de 280 mg/m2 utilizando un nomograma de dosificación). Los sujetos tenían ≥2 y ≤30 años en el momento de la entrada en el estudio para todos los estratos, excepto el límite superior de edad de ≤18 años de edad para CMT, CCR y CHC.

Para los estratos de no osteosarcoma y tumores raros, la variable primaria fue la tasa de respuesta objetiva (TRO). Para el estrato de osteosarcoma, se utilizó un diseño en dos fases que incorporaba variables duales de respuesta objetiva (RC + RP) basados en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 y el éxito del tratamiento definido por la EE durante ≥4 meses. La PK de cabozantinib se evaluó en sujetos pediátricos y adolescentes (consulte la sección 5.2).

 

Resumen de los resultados de eficacia

 

En la fecha de cierre de datos (30 de junio de 2021), 108/109 sujetos habían recibido al menos una dosis de cabozantinib. Cada cohorte estadística en los estratos sin osteosarcoma incluía 13 sujetos. No se observaron respuestas en estas cohortes estadísticas. El estrato de osteosarcoma incluyó en total 29 sujetos, entre ellos 17 niños (de 9 a 17 años de edad) y 12 adultos (de 18 a 22 años de edad).

 

En el estrato de osteosarcoma, todos los sujetos habían recibido tratamiento sistémico previo. Se observó una RP en un adulto y un niño. La tasa de control de la enfermedad (TCE) fue del 34,5% (IC del 95%: 17,9, 54,3).

 

Absorción

Tras la administración oral de cabozantinib, las concentraciones plasmáticas máximas de cabozantinib se alcanzan entre 3 y 4 horas después de dicha administración. Los perfiles de concentración plasmática con respecto al tiempo muestran un segundo pico de absorción máxima aproximadamente 24 horas después de la administración, lo que sugiere que cabozantinib puede verse sujeto a recirculación enterohepática.

 

La administración diaria repetida con 140 mg de cabozantinib durante 19 días dio como resultado una acumulación media de cabozantinib (basada en el AUC) aproximadamente 4 a 5 veces superior a la administración de una dosis única. El estado estacionario se alcanza aproximadamente el día 15. 

 

Una comida con alto contenido graso incrementó moderadamente los valores de Cmax y AUC (41 % y 57 %, respectivamente) con respecto a las condiciones de ayuno en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 140 mg de cabozantinib oral. No se dispone de información sobre el efecto exacto de los alimentos cuando se ingieren una hora después de la administración de cabozantinib.

 

No pudo demostrarse que hubiera bioequivalencia entre las formulaciones en cápsulas y comprimidos de cabozantinib tras la administración de una dosis única de 140 mg a sujetos sanos. Se observó un aumento del 19 % en la Cmax de la formulación en comprimidos en comparación con la formulación en cápsulas. Se observó una diferencia de menos del 10 % en la AUC entre las formulaciones de cabozantinib comprimido y de cápsula.

 

Distribución

Cabozantinib presenta una elevada unión a proteínas en el plasma humano in vitro (≥ 99,7%). Basándose en el modelo farmacocinético (PK) poblacional, el volumen de distribución del compartimento central (Vz/F) se estimó en 212 l.

 

Biotransformación

Cabozantinib se metabolizó in vivo. Hubo cuatro metabolitos presentes en el plasma a exposiciones (AUC) superiores al 10% de la molécula original: XL184-N‑óxido, producto de degradación XL184 amida, XL184 monohidroxi sulfato, y sulfato de producto de degradación 6‑desmetil amida. Dos metabolitos no conjugados (XL184-N‑óxido y producto de degradación XL184 amida), que poseen <1 % de la potencia de inhibición de la quinasa en la diana del cabozantinib original, representan cada uno de ellos <10 % de la exposición plasmática total relacionada con el fármaco.

 

Cabozantinib es un sustrato para el metabolismo de CYP3A4 in vitro, puesto que un anticuerpo neutralizador de CYP3A4 inhibió la formación del metabolito XL184-N‑óxido en >80 % en una incubación con microsomas de hígado humano (HLM) catalizada por NADPH. Por contra, los anticuerpos neutralizadores de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 no tuvieron efecto alguno en la formación de metabolitos de cabozantinib. Un anticuerpo neutralizador de CYP2C9 demostró tener un efecto mínimo sobre la formación de metabolitos de cabozantinib (es decir, una reducción <20 %).

 

Eliminación

En un análisis farmacocinético poblacional de cabozantinib utilizando datos recogidos de1.883 pacientes y 140 voluntarios sanos normales tras la administración oral de dosis de un rango de 20 mg a 140 mg, la semivida plasmática terminal es de aproximadamente 110 horas. Se estimó que el aclaramiento medio (CL/F) en estado estacionario era de 2,48 l/h. En un período de recogida de 48 días tras una sola dosis de cabozantinib-14C en voluntarios sanos, se recuperó aproximadamente el 81% del total de radiactividad administrada, siendo el 54 % en heces y el 27 % en orina.

 

Farmacocinética en poblaciones de pacientes especiales

 

Insuficiencia renal

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal realizado con una dosis única de 60 mg de cabozantinib  los cocientes de la media geométrica de mínimos cuadrados (LS) para cabozantinib en plasma total, Cmax y AUC0-inf fueron un 19% y un 30% más elevados para sujetos con insuficiencia renal leve (IC 90% para Cmax 91,60% a 155,51%; AUC0-inf 98,79% a 171,26%) y un 2% y un 6-7% más elevados (IC 90% para Cmax 78,64% a 133,52%; AUC0-inf 79,61% a 140,11%), para sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con un funcionamiento renal normal. Las medias geométricas de LS para cabozantinib plasmático no ligado AUC0-inf fue 0,2% más elevado para sujetos con insuficiencia renal leve (IC 90% 55,9% a 180%) y 17% más elevado (IC 90% 65,1% a 209,7%) para sujetos con insuficiencia renal moderada comparado con los sujetos con función renal normal. No se han estudiado sujetos con insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia Hepática

En base a un análisis farmacocinético de población integrado en sujetos sanos y pacientes con cáncer (incluido CHC), no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición plasmática media de cabozantinib entre los sujetos con función hepática normal (n=1.425) e insuficiencia hepática leve (n=558). Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (n=15), según los criterios del NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction working Group). La farmacocinética de cabozantinib no se ha evaluado pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Raza

En un análisis farmacocinético poblacional no se identificó ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de cabozantinib basada en la raza.

 

Población pediátrica

Los datos obtenidos de la simulación realizada con el modelo farmacocinético poblacional desarrollado en sujetos sanos, así como en pacientes adultos con diferentes tipos de neoplasias muestran que en pacientes adolescentes de 12 años o más, una dosis de 40 mg de cabozantinib una vez al día para pacientes < 40 kg, o una dosis de 60 mg una vez al día en pacientes ≥ 40 kg resulta en una exposición plasmática similar a la alcanzada en adultos tratados con 60 mg de cabozantinib una vez al día (ver sección 4.2).

 

En los dos estudios clínicos realizados por el COG en pacientes pediátricos con tumores sólidos (ADVL1211 y ADVL1622), cabozantinib se dosificó en función del área de superficie corporal (ASC) según un nomograma de dosificación, utilizando comprimidos disponibles de 20 mg y 60 mg destinados a adultos. Entre los 55 pacientes, la mediana de edad fue de 13 años (rango: 4 a 18 años). Se construyó un análisis farmacocinético (PK) poblacional utilizando los datos PK recogidos en ambos estudios. La PK de cabozantinib se describió adecuadamente mediante un modelo de dos compartimentos con procesos de eliminación de primer orden y de absorción de primer orden. No hubo pruebas de que la edad, el sexo, la raza, la etnia y el tipo de tumor afectaran a la PK de cabozantinib en niños y adolescentes. Sólo el ASC resultó ser un factor predictivo significativo de la PK de cabozantinib. No se observó dependencia de la dosis en el modelo desarrollado en los tres niveles de dosis probados (30, 40 y 55 mg/m²). Las exposiciones en niños y adolescentes tras la administración de una dosis basada en el ASC de 40 mg/m² son similares a las exposiciones en adultos con una dosis fija de 60 mg QD.

 

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

 

En estudios de toxicidad de hasta seis meses de duración con dosis repetidas en la rata y en el perro, los órganos diana de la toxicidad fueron: el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los tejidos linfoides, el riñón y los tejidos suprarrenales y del aparato reproductor. El nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) de estos hallazgos se situó por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

 

En una serie de pruebas de genotoxicidad, cabozantinib no mostró potencial mutagénico ni clastogénico.

El potencial carcinogénico de cabozantinib se ha evaluado en dos especies: ratones transgénicos rasH2 y ratas Sprague-Dawley. En el estudio de 2 años de potencial  carcinogénico de la rata, los hallazgos neoplásicos relacionados con cabozantinib consistieron en un aumento de la incidencia de feocromocitoma benigno, solo o en combinación con feocromocitoma maligno/feocromocitoma maligno complejo de la médula suprarrenal en ambos sexos con exposiciones muy por debajo de la exposición prevista en seres humanos. Se desconoce la relevancia clínica de las lesiones neoplásicas observadas en ratas, pero es probable que sea baja.

Cabozantinib no fue cancerígeno en el modelo del ratón rasH2 a una exposición ligeramente superior a la exposición terapéutica propuesta en humanos.

 

Los estudios de fertilidad en ratas han mostrado una reducción de la fertilidad en machos y hembras. Asimismo, se ha observado hipoespermatogénesis en el perro por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

 

Se han realizado estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos. En la rata, cabozantinib provocó pérdidas postimplantación, edema fetal, paladar hendido/labio leporino, aplasia cutánea y cola deforme o rudimentaria. En el conejo, cabozantinib provocó cambios en los tejidos blandos del feto (reducción del tamaño del bazo, lóbulo medio del pulmón de tamaño reducido o ausente) y un incremento de la incidencia fetal de malformaciones totales. Los NOAEL de los resultados de toxicidad embriofetal y teratogénica se situaron por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista. 

 

Las ratas jóvenes (comparables a una población pediátrica >2 años de edad) que recibieron cabozantinib presentaron un aumento de los valores de leucocitos, una disminución de la hematopoyesis, sistema reproductor femenino puberal/inmaduro (sin retraso de la abertura vaginal), anomalías dentales, disminución de la densidad y del contenido mineral óseo, pigmentación hepática e hiperplasia nodular linfoide. Las manifestaciones en el útero/los ovarios y la disminución de la hematopoyesis fueron aparentemente pasajeras, mientras que los efectos sobre los parámetros óseos y la pigmentación hepática se mantuvieron. Las ratas jóvenes (que se correlacionan con una población pediátrica <2 años de edad) mostraron hallazgos relacionados con el tratamiento similares. Sin embargo, con hallazgos adicionales en el sistema reproductor masculino (degeneración y/o atrofia de los túbulos seminíferos en los testículos, reducción del esperma luminal en el epidídimo) fueron aparentemente más sensibles a la toxicidad relacionada con cabozantinib a niveles de dosis comparables.

 

Contenido del comprimido

Celulosa microcristalina

Lactosa anhidra

Hidroxipropilcelulosa

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento con película

Hipromelosa 2910

Dióxido de titanio (E171)

Triacetina

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

No procede.

4 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Frasco de HDPE con cierre de polipropileno de seguridad a prueba de niños y tres cartuchos de desecante de gel de sílice y torunda de poliéster. Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

 

CABOMETYX 20 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1136/002

 

CABOMETYX 40 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1136/004

 

CABOMETYX 60 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1136/006

Fecha de la primera autorización: septiembre 2016

Fecha de la renovación de la autorización: 21 abril 2021

 

10/2023

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.