Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Ocaliva 5 mg comprimidos recubiertos con película

Ocaliva 10 mg comprimidos recubiertos con película

Ocaliva 5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ácido obeticólico.

Ocaliva 10 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de ácido obeticólico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película

Ocaliva 5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo de 8 mm, amarillo, con las letras «INT» grabadas en una cara y el número «5» en la otra.

Ocaliva 10 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido triangular de 8 mm x 7 mm, amarillo, con las letras «INT» grabadas en una cara y el número «10» en la otra.

Ocaliva, en combinación con el ácido ursodesoxicólico (AUDC), está indicado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

Posología

Antes de iniciar el tratamiento con ácido obeticólico, se debe conocer el estado hepático del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe determinar si el paciente tiene una cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C) o si ha sufrido una descompensación previa, porque el ácido obeticólico está contraindicado en estos pacientes (ver secciones 4.3 y 4.4).

La dosis inicial de ácido obeticólico es de 5 mg una vez al día durante los primeros 6 meses.

Después de los primeros 6 meses, para los pacientes que no hayan logrado una reducción adecuada de la fosfatasa alcalina (FA) y/o de la bilirrubina total y que toleren el ácido obeticólico, aumentar a una dosis máxima de 10 mg una vez al día.

No se requiere ajustar la dosis del AUDC concomitante a los pacientes que reciben tratamiento con ácido obeticólico.

Control y ajuste de la dosis en caso de prurito intenso

Entre las estrategias de control se incluyen la adición de resinas secuestradoras de ácidos biliares o antihistamínicos.

Para los pacientes que experimenten intolerancia grave debida al prurito, se deben considerar una o más de las siguientes alternativas: 

• La dosis de ácido obeticólico se puede reducir a:
• • 5 mg en días alternos para los pacientes que no toleren la dosis de 5 mg una vez al día
  • 5 mg una vez al día para los pacientes que no toleren la dosis de 10 mg una vez al día

• La dosis de ácido obeticólico se puede interrumpir de forma temporal durante un máximo de 2 semanas y luego reiniciar con una dosis reducida. 
• Se puede aumentar la dosis a 10 mg una vez al día, dependiendo de la tolerabilidad observada, para lograr una respuesta óptima.

Se puede considerar interrumpir el tratamiento con ácido obeticólico si el paciente sigue presentando un prurito persistente e intolerable.

Resinas secuestradoras de ácidos biliares

Los pacientes tratados con resinas secuestradoras de ácidos biliares deben tomar el ácido obeticólico al menos de 4 a 6 horas antes o de 4 a 6 horas después de haber tomado la resina secuestradora de ácidos biliares o con un intervalo lo más amplio posible entre uno y otra (ver sección 4.5).

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, se debe omitir la dosis olvidada y reanudar la programación normal en la siguiente dosis. No se debe tomar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El ácido obeticólico está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada (por ejemplo, Child-Pugh B o C) o con una descompensación previa (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Personas de edad avanzada (> 65 años)

Existen datos limitados en pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada no requieren ningún ajuste posológico (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren ningún ajuste posológico (ver sección 5.2).

Población pediátrica

El uso de ácido obeticólico en la población pediátrica para el tratamiento de CBP no es apropiado.

Forma de administración

Se debe tomar el comprimido por vía oral, acompañado o no de alimento.

•     Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•     Pacientes con cirrosis descompensada (por ejemplo, Child-Pugh B o C) o con una descompensación previa (ver sección 4.4).

•              Pacientes con obstrucción biliar completa.

Acontecimientos adversos hepáticos

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, a veces mortales o que han dado lugar a un trasplante de hígado, con el tratamiento con ácido obeticólico en pacientes con CBP con cirrosis compensada o descompensada.

Algunos de estos casos se produjeron en pacientes con cirrosis descompensada tratados con una dosis superior a la recomendada para esa población de pacientes; sin embargo, se han seguido notificando casos de descompensación e insuficiencia hepática en pacientes con cirrosis descompensada incluso cuando recibieron la dosis recomendada.

Se ha observado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes que toman ácido obeticólico. También se han observado signos y síntomas clínicos de descompensación hepática. Estos acontecimientos incluso se han producido en el primer mes de tratamiento. Los acontecimientos adversos hepáticos se han observado principalmente con dosis más altas que la dosis máxima recomendada de 10 mg, una vez al día (ver sección 4.9).

Se debe controlar en todos los pacientes rutinariamente la progresión de la CBP, incluidas las reacciones adversas hepáticas con una evaluación clínica y de laboratorio para determinar si es necesario interrumpir el tratamiento con ácido obeticólico. A los pacientes con un mayor riesgo de descompensación hepática, incluidos aquellos con niveles elevados de bilirrubina, evidencia de hipertensión portal (por ejemplo, ascitis, várices gastroesofágicas, trombocitopenia persistente), hepatopatía concomitante (por ejemplo, hepatitis autoinmunitaria, hepatopatía alcohólica) y/o enfermedad grave intercurrente, se les debe controlar de manera cuidadosa para determinar si es necesario interrumpir el tratamiento con ácido obeticólico.

El tratamiento con ácido obeticólico en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de descompensación hepática (por ejemplo, ascitis, ictericia, hemorragia por varices, encefalopatía hepática), incluyendo la progresión a Child-Pugh B o C, debe interrumpirse de forma permanente (ver sección 4.3).

El tratamiento con ácido obeticólico debe interrumpirse durante una enfermedad grave intercurrente o en pacientes que presenten reacciones adversas hepáticas clínicamente significativas y debe vigilarse la función hepática del paciente. Tras la resolución y si no hay evidencia clínica o de laboratorio de descompensación hepática, deben considerarse los posibles riesgos y beneficios de reiniciar el tratamiento con ácido obeticólico.

Prurito intenso

Se ha notificado la aparición de prurito intenso en el 23 % de los pacientes del grupo de ácido obeticólico 10 mg, en el 19 % de los pacientes del grupo con ajuste de la dosis de ácido obeticólico y en el 7 % de los del grupo de placebo. La mediana de tiempo de aparición del prurito intenso fue de 11, 158 y 75 días para los grupos de pacientes que tomaban 10 mg de ácido obeticólico, una dosis ajustada de ácido obeticólico y el placebo, respectivamente. Entre las estrategias de control se incluye el uso de resinas secuestradoras de ácidos biliares o antihistamínicos, la reducción de la dosis, la disminución de la frecuencia de administración de la dosis y/o la interrupción temporal de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente, «exento de sodio».

Efecto de otros medicamentos sobre el ácido obeticólico

Resinas secuestradoras de los ácidos biliares

Las resinas secuestradoras de ácidos biliares, como la colestiramina, el colestipol o el colesevelam, adsorben los ácidos biliares y reducen su absorción, por lo que pueden disminuir la eficacia del ácido obeticólico. Cuando se administren resinas secuestradoras de ácidos biliares de manera concomitante, el ácido obeticólico debe tomarse al menos de 4 a 6 horas antes o de 4 a 6 horas después de la resina o dejando un intervalo de tiempo lo más amplio posible.

Efecto del ácido obeticólico sobre otros medicamentos

Warfarina

El cociente internacional normalizado (INR) disminuye después de administrar de forma conjunta warfarina y ácido obeticólico. Habría que vigilar la evolución del INR y, en caso necesario, ajustar la dosis de warfarina para mantener el intervalo de INR deseado cuando se administren de forma conjunta ácido obeticólico y warfarina.

Interacción con sustratos de CYP1A2 con un índice terapéutico estrecho

El ácido obeticólico puede aumentar la exposición a medicamentos concomitantes que son sustratos de CYP1A2. Se recomienda la monitorización terapéutica de los sustratos de CYP1A2 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., teofilina y tizanidina).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de ácido obeticólico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Ocaliva durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el ácido obeticólico se excreta en la leche materna. De acuerdo con los datos obtenidos de los estudios en animales y las características farmacológicas deseadas, no se prevé que el ácido obeticólico interfiera en la lactancia ni en el crecimiento o el desarrollo de un niño amamantado con leche materna (ver sección 5.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/no iniciar el tratamiento con Ocaliva tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre fertilidad en seres humanos. Los estudios realizados en animales no muestran ningún efecto directo ni indirecto sobre la fertilidad o la reproducción (ver sección 5.3).

La influencia de Ocaliva sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron prurito (63 %) y astenia (22 %). La reacción adversa más frecuente que motivó la interrupción del tratamiento fue el prurito. La mayoría de casos de prurito se produjo en el primer mes de tratamiento y, por lo general, remitió con el tiempo sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con el tratamiento con ácido obeticólico se indican en la siguiente tabla de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y su frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas en pacientes con CBP

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Interrupción del tratamiento

Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron el 1 % (prurito) en el del grupo de ajuste de la dosis de ácido obeticólico y el 11 % (prurito y cansancio) en el grupo tratado con 10 mg de ácido obeticólico.

Prurito

Alrededor del 60 % de los pacientes tenía antecedentes de prurito antes de la inclusión en el estudio de fase III. El prurito suele aparecer en el primer mes de tratamiento.

Comparados con los pacientes del grupo que comenzó a tomar 10 mg de ácido obeticólico una vez al día, los pacientes del grupo con ajuste de la dosis de ácido obeticólico experimentaron una menor incidencia de prurito (70 % y 56 %, respectivamente) y una tasa más baja de interrupción del tratamiento debida al prurito (10 % y 1 % respectivamente).

Los porcentajes de pacientes que precisaron una intervención (p. ej., ajustes de la dosis, interrupciones del tratamiento o inicio de un tratamiento con antihistamínicos o con resinas secuestradoras de los ácidos biliares) fueron el 41 % del grupo que tomaba 10 mg de ácido obeticólico, el 34 % del grupo con ajuste de la dosis de ácido obeticólico y el 19 % del grupo de placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La dosis única más alta de ácido obeticólico a la que han estado expuestos voluntarios sanos ha sido la de 500 mg. Se han administrado dosis repetidas de 250 mg durante 12 días consecutivos y algunos sujetos experimentaron prurito y aumentos reversibles de las transaminasas hepáticas. En los ensayos clínicos, los pacientes con CBP que recibieron 25 mg de ácido obeticólico una vez al día (2,5 veces la dosis máxima recomendada) o 50 mg una vez al día (5 veces la dosis máxima recomendada), presentaron un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de reacciones adversas hepáticas (p. ej., ascitis, brote de colangitis biliar primaria, ictericia de nueva aparición) y aumento de las transaminasas y la bilirrubina (hasta 3 veces el límite superior de normalidad [LSN]). En caso de producirse una sobredosis, se debe observar con cuidado a los pacientes y proporcionarles las medidas adecuadas de soporte, según corresponda.

Grupo farmacoterapéutico: terapia biliar y hepática, ácidos biliares y derivados. Código ATC: A05AA04

Mecanismo de acción

El ácido obeticólico es un potente agonista selectivo del receptor X farnesoide (FXR), un receptor nuclear que se expresa en grandes cantidades en el hígado y el intestino. Se cree que el FXR es un regulador clave de los ácidos biliares y de las vías inflamatorias, fibróticas y metabólicas. La activación del FXR reduce las concentraciones intrahepatocitarias de los ácidos biliares al suprimir la síntesis de novo desde colesterol y al aumentar el transporte de ácidos biliares fuera de los hepatocitos. Estos mecanismos limitan la cantidad total de ácidos biliares circulantes a la vez que fomenta la coleresis, con lo que se reduce la exposición del hígado a los ácidos biliares.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos de 12 meses de duración (POISE) se evaluaron la eficacia y la seguridad del ácido obeticólico en 216 pacientes con CBP que llevaban tomando AUDC durante al menos 12 meses (dosis estable durante ≥3 meses) o que no toleraban el AUDC y no habían recibido AUDC por un período ≥3 meses. Se incluyó a los pacientes en el ensayo si la fosfatasa alcalina (FA) excedía al menos en 1,67 veces el límite superior de normalidad (LSN) y/o si la bilirrubina total superaba el LSN pero era inferior a 2 veces el LSN. Se asignó aleatoriamente a los pacientes (1:1:1) para que recibieran una vez al día placebo, 10 mg de ácido obeticólico o una dosis ajustada de ácido obeticólico (5 mg de dosis ajustada a 10 mg durante 6 meses dependiendo de la respuesta terapéutica/tolerabilidad). La mayoría (93 %) de los pacientes recibió tratamiento junto con AUDC y un pequeño número de pacientes (7 %) que no toleraba el AUDC recibió placebo, ácido obeticólico (10 mg) o bien ácido obeticólico con ajuste de dosis (de 5 mg a 10 mg) en monoterapia. Se midieron la FA y la bilirrubina total como variables categóricas en la variable primaria compuesta, y también como variables continuas a lo largo del tiempo.

La población en estudio estaba formada predominantemente por mujeres (91 %) y por personas de raza blanca (94 %). La edad media era de 56 años y la mayoría de pacientes tenía menos de 65 años. Los valores medios iniciales de FA oscilaron entre 316 U/l y 327 U/l. Los valores medios iniciales de bilirrubina total variaron entre 10 μmol/l y 12 μmol/l en todos los grupos de tratamiento; los valores del 92 % de los pacientes se situaban dentro del rango de normalidad.

El tratamiento con 10 mg de ácido obeticólico o con una dosis ajustada de ácido obeticólico (de 5 a 10 mg) produjo aumentos clínica y estadísticamente significativos (p<0,0001) con respecto al placebo en el número de pacientes que logró la variable primaria compuesta en todos los puntos durante el  estudio (consultar tabla 2). Las respuestas se produjeron incluso ya en las 2 primeras semanas y dependieron de la dosis (comparación de la dosis de 5 mg de ácido obeticólico con la de 10 mg al cabo de 6 meses, p=0,0358).

Tabla 2.              Porcentaje de pacientes con CBP que lograron la variable primaria compuestaa en el mes 6 y en el mes 12, por grupos de tratamiento con o sin AUDCb

a Porcentaje de sujetos que alcanza una respuesta, definida como un valor de FA inferior a 1,67 veces el LSN, un valor de bilirrubina total dentro del rango de normalidad y una disminución del valor de FA de al menos el 15 %. Los valores omitidos se trataron como si no hubiera ocurrido ninguna respuesta. Se utilizó el test exacto de Fisher para calcular los intervalos de confianza (IC) del 95 %.

b En el ensayo participaron 16 pacientes (7 %) que no toleraban el AUDC y por ello no recibieron tratamiento simultáneo con este medicamento: 6 pacientes (8 %) del grupo de ácido obeticólico 10 mg, 5 pacientes (7 %) del grupo con ajuste de dosis de ácido obeticólico y 5 pacientes (7 %) del grupo de placebo.

c Se aleatorizó a los pacientes (1:1:1) para que recibieran 10 mg de ácido obeticólico una vez al día durante los 12 meses que duró el ensayo, o bien una dosis ajustada de ácido obeticólico (5 mg una vez al día durante los primeros 6 meses, con la opción de aumentar la dosis a 10 mg una vez al día durante los últimos 6 meses, si el paciente toleraba bien ácido obeticólico pero tenía un valor de FA al menos 1,67 veces superior al LSN y/o un valor de bilirrubina total por encima del LSN o una reducción del valor de FA menor del 15 %), o bien un placebo.

d Ajuste de la dosis de ácido obeticólico y tratamiento con ácido obeticólico 10 mg frente al placebo. Los valores p se obtienen mediante la prueba de asociación general de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada por la intolerancia al AUDC y por valores previos al tratamiento de FA mayores que el triple del LSN y/o de ASAT mayores que el doble del LSN y/o de bilirrubina total mayores que el LSN.

e Se calcularon las tasas de respuesta basándose en el análisis de casos observados (p. ej., [n = pacientes observados que respondieron]/[N = población con intención de tratar (ITT)]); los porcentajes de pacientes con valores al cabo de 12 meses fueron del 86 %, 91 % y 96 % respectivamente para los grupos de 10 mg de ácido obeticólico, ajuste de la dosis de ácido obeticólico y placebo.

f El valor medio de bilirrubina total fue de 0,65 mg/dl, que se encontraba dentro del rango de normalidad (es decir, menor o igual que el LSN) en el 92 % de los pacientes inscritos.

Reducción media de la FA

Se observaron reducciones medias de FA ya en la semana 2 que se mantuvieron hasta el mes 12 en los pacientes que tomaron la misma dosis hasta finalizar 12 meses de tratamiento. En cuanto a los pacientes del grupo de ajuste de la dosis de ácido obeticólico en el que la dosis de ácido obeticólico se aumentó de 5 mg una vez al día a 10 mg una vez al día, se observaron descensos adicionales de la FA en el mes 12 en la mayoría de pacientes.

Reducción media de la gamma-glutamil transferasa (GGT)

La reducción media (IC del 95 %) de la GGT fue de 178 (137, 219) U/l en el grupo de 10 mg de ácido obeticólico, 138 (102, 174) U/l en el grupo de ajuste de la dosis de ácido obeticólico y 8 (-32, 48) U/l en el grupo de placebo.

Monoterapia

Se evaluaron 51 pacientes con CBP que tenían un valor inicial de FA al menos 1,67 veces superior al LSN y/o un valor de bilirrubina total por encima del LSN para conocer su respuesta bioquímica al ácido obeticólico en monoterapia (24 pacientes recibieron 10 mg de ácido obeticólico una vez al día y 27 pacientes recibieron placebo) realizando un análisis agrupado de los datos del estudio aleatorizado de fase III, doble ciego y controlado con placebo de 12 meses de duración (POISE) y de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 3 meses de duración. Al cabo del mes 3, 9 pacientes (38 %) tratados con ácido obeticólico consiguieron alcanzar la variable primaria compuesta, en comparación con 1 paciente (4 %) tratado con placebo. La reducción media (IC 95 %) del valor de FA en los pacientes tratados con ácido obeticólico fue de 246 (165, 327) U/l comparado con un aumento de 17 (-7, 42) U/l en los pacientes tratados con placebo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Ocaliva en todos los subgrupos de la población pediátrica en la CBP (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

El ácido obeticólico se absorbe y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax.) tras una mediana de tiempo (tmax) de aproximadamente 2 horas. La administración junto con alimento no altera el grado de absorción del ácido obeticólico.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas humanas del ácido obeticólico y sus conjugados es superior al 99 %. El volumen de distribución del ácido obeticólico es de 618 l. No se ha determinado el volumen de distribución de los ácidos tauro-obeticólico y glico-obeticólico.

Biotransformación

El ácido obeticólico se conjuga con glicina o taurina en el hígado y se segrega a la bilis. El intestino delgado absorbe estos conjugados de glicina y taurina de ácido obeticólico, lo que da lugar a su recirculación enterohepática. Los conjugados pueden desconjugarse en el íleon y el colon por la acción de la microbiota intestinal, con la consiguiente conversión en ácido obeticólico que puede reabsorberse o bien excretarse a través de las heces, la vía principal de eliminación.

Después de administrar diariamente ácido obeticólico, se produjo una acumulación de conjugados de glicina y taurina de ácido obeticólico que tienen actividades farmacológicas in vitro similares a las del fármaco precursor. Tras la administración diaria, la relación entre los metabolitos (conjugados de glicina y taurina de ácido obeticólico) y el fármaco precursor alcanzó 13,8 y 12,3 respectivamente. También se forma un tercer metabolito del ácido obeticólico, el 3‑glucuronido, pero se considera que su actividad farmacológica es mínima.

Eliminación

Después de la administración de ácido obeticólico radiomarcado, más del 87 % se excreta en las heces. La excreción por la orina es inferior al 3 %.

Proporcionalidad de dosis/tiempo

Después de la administración durante 14 días de dosis múltiples de 5, 10 y 25 mg una vez al día, la exposición sistémica al ácido obeticólico aumentó proporcionalmente a la dosis. Las exposiciones a los ácidos glico- y tauro-obeticólico y al ácido obeticólico total aumentan en un grado supraproporcional a la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Existen datos limitados sobre farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). El análisis farmacocinético poblacional, elaborado con datos de pacientes de hasta 65 años, indicó que no se espera que la edad influya de manera significativa en el aclaramiento del ácido obeticólico de la circulación.

Población pediátrica

No se han realizado estudios de farmacocinética con ácido obeticólico en pacientes menores de 18 años.

Sexo

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que el sexo no influye en la farmacocinética del ácido obeticólico.

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que no se prevé que la raza influya en la farmacocinética del ácido obeticólico.

Insuficiencia renal

En un estudio farmacocinético específico de dosis única con 25 mg de ácido obeticólico, la exposición plasmática al ácido obeticólico y a sus conjugados aumentó aproximadamente entre 1,4 y 1,6 veces en los pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe mediante modificación de la dieta en enfermedad renal [MDER] ≥ 60 y < 90 ml/minuto/1,73 m2), moderada (TFGe mediante MDER ≥ 30 y < 60 ml/minuto/1,73 m2) y grave (TFGe mediante MDER ≥ 15 y < 30 ml/minuto/1,73 m2) en comparación con pacientes con función renal normal. Este modesto aumento no se consideró clínicamente significativo.

Insuficiencia hepática

El ácido obeticólico se metaboliza en el hígado y en el intestino. La exposición sistémica al ácido obeticólico, sus conjugados activos y los ácidos biliares endógenos se incrementa en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B y C, respectivamente) si se compara con la del grupo control sano (ver sección 4.2, 4.3 y 4.4).

El efecto de la insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A) en la farmacocinética del ácido obeticólico fue insignificante, por lo que no es necesario ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia hepática leve.

En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (Child‑Pugh A, B y C, respectivamente), la AUC media del ácido obeticólico total (la suma del ácido obeticólico y sus dos conjugados) aumentó 1,13, 4 y 17 veces respectivamente, en comparación con la de sujetos con una función hepática normal después de la administración de una dosis única de 10 mg de ácido obeticólico.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad para la fertilidad, la reproducción y el desarrollo.

La administración oral de una cantidad de ácido obeticólico mayor que el NOAEL a ratones, ratas y perros en estudios fundamentales de toxicidad con dosis repetida dio lugar primordialmente a efectos en el sistema hepatobiliar. Entre estos cabe mencionar el aumento del peso del hígado, alteraciones en los parámetros de bioquímica sérica (ALT, AST, LDH, FA, GGT y/o bilirrubina) y alteraciones macroscópicas y microscópicas. Todos los cambios revirtieron al interrumpir la dosis y confirman a la vez que predicen la toxicidad limitante de la dosis en seres humanos (la exposición sistémica al NOAEL fue hasta 24 veces superior a la observada con la dosis máxima recomendada para los seres humanos). En un estudio de toxicidad pre- y posnatal en ratas se detectó el conjugado del ácido obeticólico con la taurina en crías amamantadas por madres tratadas con ácido obeticólico.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E 460)

Glicolato sódico de almidón (tipo A)

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado (E 1203)

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol (3350) (E 1521)

Talco (E 553b)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

No procede.

4 años

No requiere condiciones especiales de conservación.

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños y precinto de inducción de aluminio.

Tamaños de envases: 30 o 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Advanz Pharma LimitedSuite 17, Northwood House,

Northwood Avenue, Santry,

Dublín 9

Irlanda

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

Fecha de la primera autorización: 12 de diciembre de 2016

Fecha de la última renovación: 15 de noviembre de 2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.