Ledaga 160 microgramos/g gel

Cada gramo de gel contiene clorhidrato de clormetina equivalente a 160 microgramos de clormetina.

Excipientes con efecto conocido

Cada tubo contiene 10,5 gramos de propilenglicol y 6 microgramos de butilhidroxitolueno.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Gel.

Gel transparente incoloro.

Ledaga está indicado para el tratamiento tópico del linfoma cutáneo de células T de tipo micosis fungoide (LCCT-MF) en pacientes adultos (ver sección 5.1).

El tratamiento con Ledaga debe ser iniciado por un médico con experiencia adecuada.

Posología

Se debe aplicar una fina capa de Ledaga una vez al día en las zonas de piel afectadas.

El tratamiento con Ledaga se debe interrumpir en caso de aparición de úlceras o ampollas de cualquier grado, o de dermatitis moderadamente intensa o dermatitis intensa (p. ej., enrojecimiento notable con edema). Tras la mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Ledaga a una frecuencia de aplicación menor, una vez cada 3 días. Si se tolera la reintroducción del tratamiento durante un mínimo de 1 semana, se puede incrementar la frecuencia de aplicación a una vez cada 2 días durante 1 semana como mínimo y, a continuación, a 1 vez al día si se tolera.

Pacientes de edad avanzada

La recomendación posológica para pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) es la misma que para pacientes adultos de menor edad (ver sección 4.8).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ledaga en niños de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Ledaga es para la aplicación tópica cutánea.

Los pacientes y cuidadores deben seguir las siguientes instrucciones al aplicar Ledaga:

• Los pacientes deben lavarse bien las manos con agua y jabón inmediatamente después de manipular o aplicar Ledaga. Los pacientes deben aplicar Ledaga en las zonas de la piel afectadas. En caso que Ledaga entre en contacto con zonas de la piel no afectadas, los pacientes deben lavarse las zonas expuestas con agua y jabón.
• Los cuidadores deben usar guantes desechables de nitrilo para aplicar Ledaga a los pacientes. Los cuidadores deben quitarse los guantes con cuidado (dándoles la vuelta a la hora de extraerlos para evitar el contacto con Ledaga) y después, lavarse bien las manos con agua y jabón. En caso de exposición accidental de la piel a Ledaga, los cuidadores deben lavarse a fondo las zonas expuestas con agua y jabón de inmediato, durante al menos 15 minutos. Quitarse la ropa contaminada y lavarla.
• La abertura del tubo está cubierta por un precinto de seguridad de aluminio. El tapón se debe utilizar para perforar el precinto de aluminio. No se debe usar el tubo, y se debe contactar con el farmacéutico, en caso de que falte el precinto o esté perforado o abierto.
• Ledaga se debe aplicar inmediatamente después de sacarlo de la nevera o en los 30 minutos posteriores. El tubo se debe volver a colocar en la nevera inmediatamente después de cada uso. Con las manos limpias, el tubo se debe colocar de nuevo en su caja original y esta, en la bolsa de plástico transparente con cierre suministrada para su conservación en la nevera.
• Ledaga debe aplicarse en la piel completamente seca, como mínimo 4 horas antes o 30 minutos después de ducharse o lavarse. El paciente debe dejar que las zonas tratadas se sequen durante 5 a 10 minutos tras la aplicación antes de cubrirlas con ropa. Los apósitos oclusivos (herméticos al aire o al agua) no deben usarse en zonas de piel donde se haya aplicado Ledaga.
• Se pueden aplicar emolientes (hidratantes) u otros productos tópicos en las zonas tratadas 2 horas antes o 2 horas después de la aplicación de Ledaga.
• Se debe evitar la exposición a fuegos, llamas y cigarrillos hasta que Ledaga se haya secado.

Hipersensibilidad a clormetina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Exposición mucosa u ocular

Se debe evitar el contacto con las membranas mucosas, especialmente las de los ojos. La exposición de las mucosas, como la bucal o la nasal, causa dolor, enrojecimiento y ulceración, que pueden ser graves. La exposición ocular a clormetina provoca dolor, quemazón, inflamación, fotofobia y visión borrosa. Pueden darse casos de ceguera y lesiones graves e irreversibles del segmento anterior del ojo.

Se debe advertir a los pacientes que, en caso de exposición de las membranas mucosas:

• se deben irrigar inmediatamente durante al menos 15 minutos con una cantidad abundante de agua (o solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%), o solución salina equilibrada para irrigación oftálmica si hay exposición ocular) y
• obtener atención médica inmediata (incluyendo consulta oftalmológica si hay exposición ocular).

Reacciones cutáneas locales

Se debe evaluar a los pacientes durante el tratamiento a fin de detectar reacciones cutáneas como dermatitis (p. ej., enrojecimiento, hinchazón, inflamación), prurito, ampollas, ulceración e infecciones. Existe un mayor riesgo de reacciones cutáneas a clormetina en el rostro, los genitales, el ano y las zonas intertriginosas.

Para consultar la información relativa a la modificación de la dosis en caso de reacciones cutáneas, ver sección 4.2.

Hipersensibilidad

Se han publicado en la literatura médica casos de reacciones de hipersensibilidad, incluidos casos aislados de anafilaxia, tras el uso de formulaciones tópicas de clormetina (ver secciones 4.3 y 4.8).

Cáncer de piel

Los tratamientos cutáneos contra el LCCT-MF se han asociado a neoplasias cutáneas secundarias, aunque no se ha establecido la contribución específica de clormetina. Se debe vigilar a los pacientes para detectar una posible aparición de otros tipos de cáncer de piel durante el tratamiento con clormetina y tras su interrupción.

Exposición secundaria a Ledaga

Toda persona a excepción del paciente debe evitar el contacto de la piel con Ledaga. Los riesgos de una exposición secundaria son, entre otros, reacciones cutáneas, lesiones en la mucosa y cáncer de piel. Se deben seguir las instrucciones de aplicación recomendadas para prevenir una exposición secundaria (ver sección 4.2).

Excipientes

Este medicamento contiene propilenglicol y butilhidroxitolueno.

El propilenglicol puede provocar  irritación cutánea.

El butilhidroxitolueno puede provocar reacciones cutáneas locales (p. ej., dermatitis de contacto) o irritación ocular y de las membranas mucosas.

No se han realizado estudios de interacciones.

Mujeres en edad fértil

No se recomienda utilizar Ledaga en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de clormetina en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración sistémica (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar Ledaga durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si clormetina se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes, debido a la posible exposición sistémica o local del lactante a clormetina a través del contacto con la piel de la madre.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

En animales, se han documentado efectos adversos de clormetina sobre la fertilidad masculina tras la administración sistémica (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia en seres humanos que reciben clormetina tópica.

La influencia de Ledaga sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

En un ensayo controlado y aleatorizado (n = 128 pacientes expuestos a Ledaga durante una mediana de 52 semanas), las reacciones adversas a Ledaga más frecuentes fueron reacciones cutáneas: dermatitis (54,7 %; p. ej., irritación, eritema, exantema, urticaria, quemazón y dolor), prurito (20,3 %), infecciones (11,7 %), formación de úlceras y ampollas (6,3 %) e hiperpigmentación de la piel(5,5 %). Se notificaron reacciones de hipersensibilidad cutánea en el 2,3 % de los pacientes tratados.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas a Ledaga notificadas en un ensayo controlado con principio activo en pacientes con LCCT-MF. Las frecuencias se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Pacientes de edad avanzada

En el ensayo clínico controlado, el 31 % (79/255) de la población del estudio tenía 65 años o más. El perfil de seguridad observado en los pacientes de edad avanzada coincidió con el observado en la población total de pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

No se notificaron casos de sobredosis después del uso cutáneo de Ledaga durante el programa de desarrollo clínico ni durante el período poscomercialización. El manejo de la sobredosis debe consistir en lavar la zona expuesta con agua.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análogos de las mostazas nitrogenadas, código ATC: L01AA05.

Mecanismo de acción

Clormetina es un agente alquilante bifuncional que inhibe las células que proliferan rápidamente.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Ledaga se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad, multicéntrico, controlado con principio activo y con enmascaramiento para el evaluador (estudio 201), en 260 pacientes adultos con LCCT-MF en estadio IA (141), IB (115) y IIA (4) que habían recibido al menos un tratamiento cutáneo previo. Los tratamientos previos permitidos fueron corticoesteroides tópicos, fototerapia, bexaroteno tópico y mostaza nitrogenada tópica. No se exigió que los pacientes fueran resistentes o intolerantes a los tratamientos previos. Se estratificó a los pacientes conforme al estadio (IA frente a IB y IIA) y, a continuación, fueron aleatorizados para recibir Ledaga (equivalente a 0,02 % de clorhidrato de clormetina) o el medicamento de comparación (una pomada de clorhidrato de clormetina al 0,02 % a base de derivados del petróleo).

El medicamento del estudio se aplicó por vía tópica una vez al día durante 12 meses. En caso de reacciones cutáneas, la administración se suspendió definitivamente o continuó a una menor frecuencia. La mediana de uso diario de Ledaga fue de 1,8 g. El uso diario máximo individual en el ensayo fue de 10,5 g de gel (es decir, 2,1 mg de clorhidrato de clormetina).

La variable principal de la eficacia en el estudio 201 fue la tasa de respuestas de acuerdo con la puntuación en la evaluación compuesta de la gravedad de las lesiones iniciales (CAILS, Composite Assessment of Index Lesion Severity). Esta evaluación la llevó a cabo un observador con enmascaramiento. La respuesta se definió como una mejora del 50 % como mínimo en la puntuación CAILS basal, confirmada en una visita posterior al menos 4 semanas después. La respuesta completa se definió como una puntuación CAILS confirmada de 0. La respuesta parcial se definió como una reducción de un 50 % como mínimo en la puntuación CAILS basal. Se consideró que la no inferioridad quedaba demostrada si el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % en torno al cociente de las tasas de respuesta (Ledaga/medicamento comparador) era superior o igual a 0,75. La puntuación CAILS se ajustó eliminando la puntuación de pigmentación y simplificando la escala de elevación de la placa.

La variable secundaria más importante fue la evaluación de todas las lesiones de los pacientes mediante el instrumento de evaluación ponderada por gravedad (SWAT, Severity Weighted Assessment Tool). Los criterios de respuesta fueron los mismos que para CAILS.

La eficacia se evaluó en la población evaluable a efectos de la eficacia (EE), constituida por los 185 pacientes que recibieron tratamiento durante al menos 6 meses sin desviaciones importantes del protocolo [Tabla 1], y en la población por intención de tratar (ITT), constituida por los 260 pacientes aleatorizados.

Tabla 1 Tasas de respuestas confirmadas por los instrumentos CAILS y SWAT a los 12 meses en el estudio 201 (población evaluable a efectos de la eficacia)

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity (evaluación compuesta de la gravedad de las lesiones iniciales); IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool (instrumento de evaluación ponderada por gravedad).

El cociente entre las respuestas y el intervalo de confianza del 95 % en la población ITT fue de 1,226 (0,974-1,552) con la evaluación por CAILS y de 1,017 (0,783-1,321) con SWAT; por tanto, concordaron con los de la población EE en las respuestas globales evaluadas con CAILS y SWAT.

Se observaron reducciones en las puntuaciones medias de CAILS ya a las 4 semanas, y se siguieron observando reducciones adicionales al continuar con el tratamiento.

En la población EE, el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta confirmada por CAILS fue similar en los estadios IA (79,6 %) y IB-IIA (73,2 %).

Los resultados en otras variables secundarias (respuesta porcentual de superficie corporal afectada, tiempo hasta la primera respuesta confirmada por CAILS, duración de la primera respuesta confirmada por CAILS y tiempo hasta la progresión de la enfermedad) coincidieron con los observados con la evaluación mediante CAILS y SWAT.

Un número reducido de los pacientes tratados con Ledaga utilizó corticoesteroides tópicos (6,3 %, 8/128). Por tanto, aún no se ha establecido la seguridad del uso concomitante de Ledaga con corticoesteroides tópicos.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Ledaga en todos los grupos de la población pediátrica

en el linfoma cutáneo de células T (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Los pacientes que recibieron Ledaga en el estudio 201 no presentaron concentraciones medibles de clormetina en sangre obtenida 1, 3 y 6 horas después de la aplicación el día 1 y en la visita del primer mes.

De forma análoga, los pacientes que recibieron gel de clormetina al 0,04 % en un estudio de seguimiento (estudio 202) no presentaron concentraciones medibles de clormetina ni de su producto de degradación [2-(2-cloroetil sulfanil)etanol] en sangre obtenida 1 hora después de la aplicación el día 1 ni tras 2, 4 y 6 meses de tratamiento.

Se ha mostrado que clormetina es genotóxica en células bacterianas, vegetales y de mamífero. En estudios de carcinogenia en ratas y ratones, clormetina fue carcinogénica tras la administración subcutánea e intravenosa.

La aplicación dérmica de clormetina a ratones a una dosis de 15 mg/kg durante un máximo de 33 semanas provocó tumores cutáneos (carcinomas espinocelulares y papiloma cutáneo). No se notificó la aparición de tumores sistémicos tras la administración tópica de clormetina.

La administración intravenosa de clormetina redujo la fertilidad en ratas macho a una dosis diaria de ≥0,25 mg/kg durante 2 semanas. No se han publicado en la literatura especializada estudios en animales sobre el efecto de clormetina sobre la fertilidad en las hembras.

Clormetina provocó malformaciones fetales en ratones y ratas tras la administración en forma de inyecciones únicas de 1–2,5 mg/kg. Otros resultados en animales tras la administración en forma de inyecciones únicas son letalidad embriofetal y retraso del crecimiento.

Dietilenglicol monoetiléter

Propilenglicol (E 1520)

Alcohol isopropílico

Glicerol (E 422)

Ácido láctico (E 270)

Hidroxipropilcelulosa (E 463)

Cloruro de sodio

Mentol racémico

Edetato de disodio

Butilhidroxitolueno (E 321)

No procede.

Tubo sin abrir

5 años en el congelador (–15 °C a –25 °C).

Tras descongelar

60 días en la nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Ledaga se debe sacar de la nevera justo antes de la aplicación y volver a colocarlo inmediatamente después de cada uso en la caja, en el interior de su bolsa de plástico transparente con cierre y a prueba de niños.

Tubo sin abrir

Conservar y transportar congelado (−15 °C a −25 °C) o refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).

Tras descongelar

Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).

Ledaga se suministra en un tubo de aluminio blanco con superficie interna lacada, precinto de aluminio y tapón blanco de polipropileno. Cada tubo contiene 60 g de gel.

Ledaga es un medicamento citotóxico.

Los cuidadores deben usar guantes desechables de nitrilo cuando manipulen Ledaga. Los pacientes y cuidadores deben lavarse las manos después de usar Ledaga.

Ledaga es un producto a base de alcohol y es inflamable. Se deben seguir las instrucciones de aplicación recomendadas (ver sección 4.2).

La cantidad de Ledaga refrigerado no utilizado debe desecharse después de 60 días, junto con la bolsa de plástico.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, incluidos la bolsa de plástico y los guantes de nitrilo utilizados para la aplicación, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda

EU/1/16/1171/001

Fecha de la primera autorización: 3 de marzo de 2017

Fecha de la última renovación: 07 enero 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.