ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

BT_1000x858pxEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lokelma 5 g polvo para suspensión oral

Lokelma 10 g polvo para suspensión oral

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lokelma 5 g polvo para suspensión oral

Cada sobre contiene 5 g de ciclosilicato de sodio y zirconio

Cada sobre de 5 g contiene aproximadamente 400 mg de sodio.

 

Lokelma 10 g polvo para suspensión oral

Cada sobre contiene 10 g de ciclosilicato de sodio y zirconio

Cada sobre de 10 g contiene aproximadamente 800 mg de sodio.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión oral.

 

Polvo, de color blanco a gris.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Lokelma está indicado para el tratamiento de la hiperpotasemia en pacientes adultos (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

Adultos, incluidos los pacientes de edad avanzada

 

Fase de corrección

La dosis inicial recomendada de Lokelma es de 10 g, administrados tres veces al día por vía oral en una suspensión acuosa. Una vez alcanzada la normopotasemia, se debe seguir la pauta de mantenimiento (ver a continuación).

 

Normalmente, la normopotasemia se alcanza dentro de las siguientes 24 a 48 horas. Si los pacientes continúan con hiperpotasemia después de 48 horas de tratamiento, se podrá seguir con la misma pauta durante 24 horas adicionales.

Si no se alcanza la normopotasemia después de 72 horas de tratamiento, se valorarán otras opciones de tratamiento.

Fase de mantenimiento

Una vez alcanzada la normopotasemia, se debe establecer la dosis mínima eficaz de Lokelma para prevenir la recurrencia de la hiperpotasemia. Se recomienda una dosis inicial de 5 g una vez al día, que podrá aumentarse hasta 10 g una vez al día o reducirse a 5 g en días alternos, según las necesidades, para mantener un nivel de potasio normal. No se deben utilizar más de 10 g una vez al día como tratamiento de mantenimiento.

 

Los niveles séricos de potasio se deben vigilar regularmente durante el tratamiento. La frecuencia de esta vigilancia dependerá de diversos factores como el uso de otros medicamentos, la progresión de la insuficiencia renal crónica y la ingesta de potasio con la dieta.

 

Si se produce una hipopotasemia grave, se suspenderá la administración de Lokelma y se volverá a evaluar al paciente.

 

Pacientes en hemodiálisis crónica

Para los pacientes en diálisis, Lokelma sólo se debe administrar los días sin diálisis.  La dosis inicial recomendada es de 5 g una vez al día. Para establecer la normopotasemia (4,0-5,0 mmol/l), la dosis se puede escalar incrementándola o reduciéndola semanalmente teniendo en cuenta el valor de potasio sérico pre-diálisis después del intervalo largo interdiálisis (ILID). La dosis se puede ajustar en intervalos de una semana con incrementos de 5 g hasta 15 g una vez al día en días sin diálisis. Se recomienda vigilar el potasio sérico semanalmente mientras se ajusta la dosis; una vez establecida la normopotasemia, el potasio se debe vigilar con regularidad (por ejemplo, mensualmente, o con mayor frecuencia según criterio clínico, incluidos los cambios en la dieta de potasio o los medicamentos que afecten al potasio sérico).

 

Dosis omitidas

Si un paciente olvida tomar una dosis, se le indicará que tome la dosis habitual siguiente a la hora acostumbrada.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes con insuficiencia renal/hepática

No es necesario modificar la dosis normal en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lokelma en niños y adolescentes (< 18 años). No se dispone de datos.

 

Forma de administración

Por vía oral.

La suspensión puede administrarse con o sin comida.

Para consultar las instrucciones de preparación de la suspensión, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Niveles séricos de potasio

Se debe vigilar el potasio sérico cuando esté indicado clínicamente, incluyendo después de haber hecho cambios en medicamentos que afectan a la concentración sérica de potasio (p. ej., inhibidores del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) o diuréticos) y después de ajustar la dosis de Lokelma.

 

Hipopotasemia

Puede observarse hipopotasemia (ver sección 4.8). En estos casos puede ser necesario ajustar la dosis del modo descrito en el apartado sobre posología en la fase de mantenimiento para prevenir una hipopotasemia moderada o grave. En los pacientes con hipopotasemia grave, se suspenderá la administración de Lokelma y se volverá a evaluar al paciente.

 

Prolongación del intervalo QT

Durante la corrección de la hiperpotasemia, se puede observar un alargamiento del intervalo QT como el resultado fisiológico de una disminución en la concentración sérica de potasio.

 

Riesgo de interacción con rayos X

El ciclosilicato de sodio y zirconio puede ser opaco a los rayos X. Los radiólogos deben tener esto en cuenta si el paciente va a someterse a radiografía abdominal.

 

Perforación intestinal

El riesgo de perforación intestinal con el uso de Lokelma es desconocido actualmente. No se han notificado eventos de perforación intestinal con Lokelma. Dado que se ha notificado perforación intestinal con polímeros que actúan en el tracto gastrointestinal, se debe prestar especial atención a los signos y síntomas relacionados con la perforación intestinal.

 

Contenido de sodio

Este medicamento contiene aproximadamente 400 mg de sodio por 5 g de dosis, lo que equivale al 20% de la ingesta diaria máxima de 2 g sodio para un adulto, recomendada por la OMS.

Lokelma está considerado de alto contenido en sodio. Esto debe tenerse especialmente en cuenta en el caso de seguir una dieta baja en sal.

 

Limitaciones de los datos clínicos

 

Hiperpotasemia grave

La experiencia es limitada en pacientes con concentraciones séricas de potasio mayores de 6,5 mmol/l.

 

Exposición a largo plazo

En los ensayos clínicos de Lokelma no se han investigado exposiciones superiores a un año.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre el ciclosilicato de sodio y zirconio

El ciclosilicato de sodio y zirconio no es absorbido ni metabolizado por el organismo, por lo que no se espera que otros medicamentos afecten a la acción farmacológica del ciclosilicato de sodio y zirconio.

 

Efecto del ciclosilicato de sodio y zirconio sobre otros medicamentos

El ciclosilicato de sodio y zirconio no es absorbido ni metabolizado por el organismo, y no se une significativamente a otros medicamentos, por lo que sus efectos sobre otros medicamentos son limitados. El ciclosilicato de sodio y zirconio puede aumentar el pH gástrico de forma pasajera debido a la absorción de iones de hidrógeno y puede modificar la solubilidad y la cinética de absorción de otros medicamentos administrados simultáneamente cuya biodisponibilidad sea dependiente del pH. En un estudio clínico de interacciones farmacológicas realizado en sujetos sanos, la administración conjunta de ciclosilicato de sodio y zirconio con amlodipino, clopidogrel, atorvastatina, furosemida, glipizida, warfarina, losartán o levotiroxina no causó interacciones farmacológicas de importancia clínica. En concordancia con la administración conjunta de dabigatrán con otros modificadores del ácido gástrico, los valores de Cmáx y AUC de dabigatrán fueron aproximadamente un 40% más bajos cuando se administraron de forma conjunta con ciclosilicato de sodio y zirconio.

No es necesario ajustar las dosis o espaciar el tiempo de administración para cualquiera de estos medicamentos. Sin embargo, ciclosilicato de sodio y zirconio se debe administrar al menos 2 horas antes o 2 horas después de medicamentos orales con una biodisponibilidad dependiente del pH gástrico clínicamente significativa.

 

Ejemplos de medicamentos que se deben administrar 2 horas antes o 2 horas después del ciclosilicato de sodio y zirconio para evitar la posible interacción por el incremento del pH gástrico son los antifúngicos azoles (ketoconazol, itraconazol y posaconazol), medicamentos anti-VIH (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, raltegravir, ledipasvir y rilpivirina) e inhibidores de la tirosina quinasa (erlotinib, dasatinib y nilotinib).

 

Ciclosilicato de sodio y zirconio puede administrarse conjuntamente sin espaciar los tiempos de administración con medicamentos orales que no muestren una biodisponibilidad dependiente del pH.

 

En otro estudio de interacciones farmacológicas en voluntarios sanos, la administración concomitante de Lokelma 15 g con tacrólimus 5 mg resultó en una disminución del AUC y Cmáx de tacrólimus del 37% y 29% respectivamente.

 

Por lo tanto, tacrólimus debe tomarse al menos 2 horas antes o después de Lokelma. En el mismo estudio, la administración concomitante de Lokelma y ciclosporina no mostró una interacción clínicamente significativa.

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de ciclosilicato de sodio y zirconio en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Lokelma durante el embarazo.

 

Lactancia

En un estudio posnatal en ratas, la exposición materna al ciclosilicato de sodio y zirconio no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo posnatal. Debido a sus propiedades fisicoquímicas, el ciclosilicato de sodio y zirconio no se absorbe sistémicamente y no se espera que se excrete con la leche materna. No se prevén efectos en recién nacidos/lactantes puesto que la exposición sistémica a ciclosilicato de sodio y zirconioen madres en período de lactancia es insignificante. Lokelma puede ser utilizado durante la lactancia.

 

Fertilidad

No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal en ratas ni en conejos tratados.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lokelma sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron hipopotasemia (4,1%) y episodios relacionados con el edema (5,7%).

 

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad de Lokelma se evaluó en ensayos clínicos que involucraron a 1760 pacientes, con 507 pacientes expuestos durante un año.

 

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas identificadas en ensayos controlados. Se utilizó la siguiente convención para determinar la frecuencia de las reacciones adversas: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1. Lista de reacciones adversas en los estudios clínicos

Sistema de Clasificación de Órganos

Frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipopotasemia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Episodios relacionados con el edema

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipopotasemia

El 4,1% de los pacientes incluidos en ensayos clínicos tratados con Lokelma desarrollaron hipopotasemia con un valor sérico de potasio inferior a 3,5 mmol/l, que se resolvió con el ajuste de la dosis o la retirada de Lokelma.

 

Episodios relacionados con edema

Se notificaron episodios relacionados con edema, incluyendo sobrecarga de líquidos, retención de líquidos, edema generalizado, hipervolemia, edema localizado, edema, edema periférico e hinchazón periférica, en el 5,7% de los pacientes tratados con Lokelma. Estos acontecimientos se observaron solo en la fase de mantenimiento y fueron más frecuentes en pacientes tratados con 15 g. Hasta el 53% de los pacientes se trataron mediante la instauración de un diurético o ajustando la dosis de un diurético; los demás no necesitaron tratamiento.

 

Exposición a largo plazo

En 2 ensayos clínicos abiertos con exposición a Lokelma hasta 1 año en 874 sujetos, se notificaron como relacionados por los investigadores los siguientes eventos: eventos gastrointestinales [estreñimiento (2,9%), diarrea (0,9%), dolor/distensión abdominal (0,5%), náuseas (1,6%) y vómitos (0,5%)]; y reacciones de hipersensibilidad [erupción (0,3%) y prurito (0,1%)]. Estos eventos fueron de carácter leve a moderado, ninguno se notificó como grave y generalmente se resolvieron mientras el paciente continuaba el tratamiento. Debido al diseño abierto del estudio, no se pudo establecer de forma definitiva una relación causal entre estos eventos y Lokelma.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

La sobredosis de ciclosilicato de sodio y zirconio podría ocasionar hipopotasemia. Se debe vigilar el potasio sérico y administrar suplementos de potasio cuando sea necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el tratamiento de la hiperpotasemia y la hiperfosfatemia, código ATC: V03AE10

 

Mecanismo de acción

El ciclosilicato de sodio y zirconio es un polvo inorgánico no polimérico y no absorbible, con una estructura uniforme de microporos que captura de forma preferente el potasio y lo intercambia por cationes de hidrógeno y sodio. El ciclosilicato de sodio y zirconio es muy selectivo in vitro por los iones de potasio, incluso en presencia de otros cationes como calcio y magnesio. El ciclosilicato de sodio y zirconio captura el potasio en todo el tracto gastrointestinal (GI) y reduce la concentración de potasio libre en la luz GI, con lo que disminuye los niveles séricos de potasio y aumenta la excreción fecal de potasio para resolver la hiperpotasemia.

 

Efectos farmacodinámicos

El ciclosilicato de sodio y zirconio comienza reduciendo las concentraciones séricas de potasio en sólo 1 hora tras su ingestión y la normopotasemia se puede alcanzar normalmente dentro de las 24 a 48 horas siguientes. El ciclosilicato de sodio y zirconio no afecta a las concentraciones séricas de calcio o magnesio ni a la excreción urinaria de sodio. Existe una estrecha correlación entre los niveles séricos iniciales de potasio y la magnitud del efecto; los pacientes que tienen un potasio sérico más alto al principio presentan mayores reducciones del potasio en suero. La excreción urinaria de potasio disminuye, como consecuencia de la reducción de la concentración sérica de potasio. En un estudio de sujetos sanos tratados con Lokelma 5 g o 10 g una vez al día durante cuatro días, la reducción dependiente de la dosis del potasio sérico y la excreción urinaria total de potasio se acompañaron de aumentos medios de la excreción fecal de potasio. No se observaron variaciones estadísticamente significativas en la excreción urinaria de sodio.

 

No se realizaron estudios para investigar la farmacodinamia cuando se administra ciclosilicato de sodio y zirconio con o sin alimentos.

 

Se ha demostrado además que el ciclosilicato de sodio y zirconio se une al amonio in vitro e in vivo, eliminando así el amonio y aumentando los niveles séricos de bicarbonato. Los pacientes tratados con Lokelma presentaron un aumento del bicarbonato de 1,1 mmol/l con 5 g una vez al día, de 2,3 mmol/l con 10 g una vez al día y de 2,6 mmol/l con 15 g una vez al día, en comparación con un aumento medio de 0,6 mmol/l entre los pacientes que recibieron un placebo. En un entorno en el que no se controlaron otros factores que afectan a la renina y la aldosterona, Lokelma demostró un cambio independiente de la dosis de los niveles séricos medios de aldosterona (intervalo: 30% a 31%) en comparación con el grupo placebo (+14%). No se han observado efectos constantes sobre la presión arterial sistólica ni diastólica.

 

Además, se detectaron reducciones medias del nitrógeno ureico en sangre (BUN) en los grupos tratados con 5 g (1,1 mg/dl) y 10 g (2,0 mg/dl) tres veces al día, en comparación con ligeros aumentos medios en el grupo placebo (0,8 mg/dl) y en el grupo de dosis baja de ciclosilicato de sodio y zirconio (0,3 mg/dl).

 

Eficacia clínica y seguridad

Los efectos de reducción del potasio de Lokelma han quedado demostrados en tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con hiperpotasemia. En los tres estudios se investigó el efecto inicial de Lokelma para corregir la hiperpotasemia durante un período de 48 horas y, en dos de ellos, se estudió también el mantenimiento del efecto de normopotasemia obtenido. Los estudios de mantenimiento incluyeron pacientes con enfermedad renal crónica (58%), insuficiencia cardíaca (10%), diabetes mellitus (62%) y terapia de inhibidores SRAA (68%). Además, en dos estudios abiertos de mantenimiento se investigó la seguridad a largo plazo de Lokelma. En estos cinco estudios se incluyeron 1.760 pacientes que recibieron Lokelma; 507 estuvieron expuestos durante al menos 360 días. Adicionalmente, se estudió la eficacia y seguridad de Lokelma en un estudio doble ciego controlado por placebo, de 196 pacientes en hemodiálisis crónica con hiperpotasemia que recibieron dosis de Lokelma durante 8 semanas. En los estudios, Lokelma redujo el potasio sérico y mantuvo niveles séricos normales de potasio, independientemente de la causa subyacente de la hiperpotasemia, la edad, el sexo, la raza, la presencia de otras enfermedades o el uso concomitante de inhibidores del SRAA. No se impusieron restricciones alimentarias; se indicó a los pacientes que continuaran con su dieta habitual sin ninguna modificación.

 

Estudio 1

Estudio de dos fases, controlado con placebo, sobre el tratamiento de corrección y mantenimiento

Se llevó a cabo un ensayo clínico en dos partes, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 753 pacientes (edad media de 66 años, intervalo de 22 a 93 años) con hiperpotasemia (5 a  6,5 mmol/l, promedio de potasio basal de 5,3 mmol/l), entre ellos, pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus y en tratamiento con inhibidores del SRAA.

Durante la fase de corrección, se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g o 10 g) o un placebo, administrados tres veces al día durante las primeras 48 horas (Tabla 2).

 

Tabla 2. Fase de corrección (Estudio 1): Porcentaje de sujetos normopotasémicos después de 48 horas de tratamiento con Lokelma

 

 

Dosis de Lokelma (tres veces al día)

 

Placebo

1,25 g

2,5 g

5 g

10 g

N

158

154

141

157

143

Potasio sérico basal, mmol/l

5,3

5,4

5,4

5,3

5,3

Normopotasemia al cabo de 48 horas, %

48

51

68

78

86

Valor p frente al placebo

 

NS

< 0,001

< 0,001

< 0,001

NS: no significativo

 

Lokelma 10 g administrado tres veces al día redujo el potasio sérico en 0,7 mmol/l al cabo de 48 horas (p < 0,001 frente al placebo); se observó una reducción del potasio del 14%, que fue estadísticamente significativa, una hora después de la primera dosis. Los pacientes con niveles iniciales más altos de potasio tuvieron una mayor respuesta a Lokelma. Los pacientes con niveles de potasio antes del tratamiento superiores a 5,5 mmol/l (promedio basal de 5,8 mmol/l) mostraron una reducción promedio de 1,1 mmol/l a las 48 horas, en tanto que los que tenían niveles iniciales de potasio inferiores o iguales a 5,3 mmol/l presentaron una reducción promedio de 0,6 mmol/l con la dosis más alta.

 

Los pacientes que lograron la normopotasemia tras recibir Lokelma durante la fase de corrección fueron aleatorizados nuevamente para recibir un placebo una vez al día o Lokelma una vez al día en el mismo nivel de dosis que habían recibido tres veces al día durante la fase de corrección (Tabla 3).

 

Tabla 3. Fase de mantenimiento (12 días, estudio 1): Número medio de días con normopotasemia

 

Tratamiento en la fase de mantenimiento (una vez al día)

 

 

Placebo

Lokelma

Valor p frente al placebo

Dosis de Lokelma en la fase de corrección

n

Días

n

Días

 

1,25 g tres veces al día

41

7,6

49

7,2

NS

2,5 g tres veces al día

46

6,2

54

8,6

0,008

5 g tres veces al día

68

6,0

64

9,0

0,001

10 g tres veces al día

61

8,2

63

10,2

0,005

NS: no significativo

 

Al final del periodo de mantenimiento, cuando se dejó de administrar Lokelma, los niveles promedio de potasio aumentaron hasta casi el nivel basal.

 

Estudio 2

Estudio de mantenimiento, controlado con placebo, de varias fases, con  una fase abierta adicional

En la fase de corrección del estudio, 258 pacientes con hiperpotasemia (promedio basal de 5,6, intervalo de 4,17,2 mmol/l) recibieron 10 g de Lokelma administrados tres veces al día durante 48 horas. Se observaron reducciones del potasio 1 hora después de la primera dosis de 10 g de Lokelma. La mediana del tiempo hasta la consecución de normopotasemia fue de 2,2 horas; el 66% de los pacientes lograron la normopotasemia al cabo de 24 horas y el 88% al cabo de 48 horas. Las respuestas fueron más largas en los pacientes con hiperpotasemia más intensa; el potasio sérico disminuyó 0,8, 1,2 y 1,5 mmol/l en pacientes con valores basales de potasio sérico < 5,5, 5,55,9 y ≥ 6 mmol/l, respectivamente.

 

Los pacientes que lograron la normopotasemia (niveles de potasio entre 3,5 y 5 mmol/l) fueron aleatorizados según un diseño doble ciego para recibir una de tres dosis de Lokelma [5 g (n = 45), 10 g (n = 51) o 15 g (n = 56)] o un placebo (n = 85), que se administraron una vez al día durante 28 días (fase de retirada aleatorizada, doble ciego).

 

El porcentaje de pacientes que mantuvieron un promedio de potasio sérico < 5,1 mmol/l entre los días 8 y 29 del estudio (período de tres semanas) fue mayor en los tratados con las dosis de Lokelma de 5 g, 10 g y 15 g una vez al día (80%, 90% y 94%, respectivamente), en comparación con el placebo (46%). Se observó una reducción media del potasio sérico de 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l y 0,44 mmol/l, respectivamente, y el porcentaje  que mantuvieron normopotasemia fue del 71%, 76%, 85% y 48% en los grupos de dosis de 5 g, 10 g y 15 g de Lokelma una vez al día y de placebo, respectivamente.

 

Resultados de la fase de mantenimiento ampliada con ajuste de la dosis de Lokelma (abierta): 123 pacientes se incorporaron a la fase abierta de 11 meses de duración. El porcentaje de sujetos con un promedio de potasio sérico < 5,1 mmol/l fue del 88%, el nivel sérico medio de potasio fue de 4,66 mmol/l y el porcentaje de mediciones de potasio sérico por debajo de 3,5 mmol/l fue inferior al 1%, entre 3,5 y 5,1 mmol/l, del 77%, o entre 3,5 y 5,5 mmol/l, del 93%, independientemente de otros factores que podrían influir en el potasio sérico. El tratamiento se suspendió al terminar el estudio (día 365).

 

Las estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta la recidiva en la fase de mantenimiento mostraron dependencia de la dosis de este, con una mediana de entre 4 y 21 días con la dosis de 5 g, dependiendo de los valores basales de potasio sérico. Se debe vigilar periódicamente el potasio sérico y ajustarse la dosis de Lokelma, según se describe en la sección 4.2 Posología y forma de administración.

 

En la Figura 1 se muestra la media de potasio sérico durante las fases de corrección y mantenimiento del estudio.

 

Figura 1. Fases de corrección y mantenimiento (Estudio 2): Niveles séricos medios de potasio en el tiempo con un IC del 95%

 

Estudio 3

Estudio en pacientes con insuficiencia renal crónica con hiperpotasemia

Este estudio doble ciego, controlado con placebo, de escalado de la dosis se realizó en 90 pacientes (60 tratados con Lokelma; 30 controles) con TFGe basal entre 30-60 ml/min/1,73m2 y con hiperpotasemia (potasio sérico basal de 5,2 mmol/l, intervalo de 4,6  6 mmol/l). Se asignó aleatoriamente a los pacientes para recibir dosis progresivas de Lokelma (0,3 g, 3 g y 10 g) o un placebo, que se administraron tres veces al día con las comidas durante dos a cuatro días. La variable primaria fue la tasa de variación del potasio sérico con respecto al valor basal durante los 2 primeros días de tratamiento. El ensayo alcanzó la variable primaria de eficacia con las dosis de 3 g y 10 g de Lokelma en comparación con el placebo. Lokelma en las dosis de 10 g y de 3 g indujo reducciones máximas medias de 0,92 mmol/l y 0,43 mmol/l, respectivamente. Los análisis de la orina recogida durante 24 horas revelaron que Lokelma redujo la excreción urinaria de potasio con respecto al valor basal en 15,8 mmol/24 h en comparación con un aumento de 8,9 mmol/24 h con placebo (p < 0,001). La excreción de sodio no se modificó con respecto a la observada con el placebo (aumento de 25,4 mmol/24 h con 10 g y aumento de 36,9 mmol/24 h con placebo (NS)).

 

Estudio 4

Estudio de dos fases, multicéntrico, multidosis, abierto de seguridad y eficacia

En este estudio se evaluaron los efectos de Lokelma a largo plazo (hasta 12 meses) en 751 sujetos con hiperpotasemia (promedio basal 5,59 mmol/l; rango 4,3-7,6 mmol/l). Las condiciones entre las comorbilidades incluyeron enfermedad renal crónica (65%), diabetes mellitus (64%), insuficiencia cardíaca (15%) e hipertensión (83%). Se notificó el uso de diuréticos y de inhibidores de la SRAA en un 51% y un 70% de los sujetos, respectivamente. Durante la fase de corrección, se administraron 10 g de Lokelma tres veces al día durante al menos 24 horas y hasta 72 horas. Los sujetos que alcanzaron normopotasemia (3,55,0 mmol/l, incluidos) dentro de las 72 horas, entraron en la fase de mantenimiento del estudio. Todos los sujetos en la fase de mantenimiento recibieron Lokelma en una dosis de inicio de 5 g una vez al día que podía aumentarse en incrementos de 5g una vez al día (hasta un máximo de 15 g una vez al día) o reducirse (hasta un mínimo de 5 g en días alternos) basado en el régimen de ajuste de dosis.

 

Se alcanzó normopotasemia en 494/748 (66%), 563/748 (75%) y 583/748 (78%) de los sujetos después de 24, 48 y 72 horas de la administración de la fase de corrección con una reducción promedio en potasio sérico del 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l y 1,10 mmol/l a las 24 (n=748), 48 (n=104) y 72 (n=28) horas, respectivamente. La normopotasemia fue dependiente de la concentración basal de potasio, en los sujetos que tenían las concentraciones de potasio sérico más altas tuvieron la reducción más prominente tras el inicio de la medicación del estudio, pero la proporción más baja de sujetos que lograron normopotasemia. Ciento veintiséis pacientes tuvieron un potasio sérico basal  6,0 mmol/l (potasio basal medio 6,28 mmol/l). Estos sujetos tuvieron una reducción media de 1,37 mmol/l al final de la fase de corrección.

 

Tabla 4. Fase de corrección (Estudio 4): proporción de sujetos con concentraciones de potasio sérico entre 3,5 y 5,0 mmol/l, inclusive, o entre 3,5 and 5,5 mmol/l, inclusive, por el día de la fase de corrección del estudio – población con intención de tratar

Fase de correccion (FC)

Lokelma 10 g tres veces al día (N=749)

Potasio sérico 3,5 to 5,0 mmol/l, inclusive

Potasio sérico 3,5 to 5,5 mmol/l, inclusive

n/N

Proporción

95% IC

n/N

Proporción

95% IC

FC a 24 horas

494/748

0,660

0,625, 0.694

692/748

0,925

0,904, 0,943

FC a 48 horas

563/748

0,753

0,720, 0.783

732/748

0,979

0,965, 0,988

FC a 72 horas/Última FC

583/748

0,779

0,748, 0.809

738/748

0,987

0,976, 0,994

Nota: Un sujeto tuvo un valor post-dosis que fue más de 1 día tras la última dosis. Por tanto, el sujeto fue seleccionado para el grupo de Población con intención de tratar de la Fase de Corrección; sin embargo, el punto de tiempo fue excluido del análisis.

 

La normopotasemia se mantuvo mientras los pacientes permanecieron medicados y la media de potasio sérico aumentó tras la discontinuación. Entre aquellos pacientes que estaban usando inhibidores del SRAA como tratamiento basal, el 89% no suspendió la terapia de inhibidores del SRAA, el 74% pudieron mantener la misma dosis durante la fase de mantenimiento y entre aquéllos que no usaban inhibidores del SRAA como tratamiento basal, el 14% pudieron iniciar esta terapia. Durante la fase de mantenimiento, el 75,6% de los sujetos mantuvieron normopotasemia, a pesar del uso de inhibidores del SRAA.

 

La figura 2 muestra el potasio sérico medio sobre las fases de corrección y de mantenimiento del estudio.

 

Figura 2: Fases de corrección y de mantenimiento en el estudio abierto de 12 meses (Estudio 4) – media de potasio sérico en el tiempo con un IC del 95%.

 

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CPBL=Fase de corrección basal, MPBL=Fase de mantenimiento basal

Salida= Última Visita 1 día desde la última Dosis, FDE=Fin del Estudio (7 días +/- 1 día después de la Última Dosis)

 

Estudio 5

Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes en hemodiálisis crónica

En este estudio, 196 pacientes (edad media de 58 años, rango de 20 a 86 años) con enfermedad renal terminal, en diálisis estable durante al menos 3 meses e hiperpotasemia prediálisis persistente, se aleatorizaron para recibir Lokelma 5 g o placebo una vez al día los días sin diálisis. En la asignación aleatoria, los niveles medios de potasio sérico fueron de 5,8 mmol/l (rango 4,2-7,3 mmol/l) en el grupo de Lokelma y de 5,9 mmol/l (rango 4,2-7,3 mmol/l) en el grupo de placebo. Para lograr un nivel de potasio en suero prediálisis entre 4,0 y 5,0 mmol/l durante el período de ajuste de dosis (las primeras 4 semanas), la dosis podría ajustarse semanalmente en incrementos de 5 g hasta 15 g una vez al día, basándose en la medición de potasio en suero prediálisis después de la ILID. La dosis alcanzada al final del período de ajuste de dosis se mantuvo durante las 4 semanas siguientes del período de evaluación. Al final del período de ajuste de dosis, el 37%, el 43% y el 19% de los pacientes tomaban Lokelma 5 g, 10 g y 15 g. La proporción de respondedores, definidos como aquellos sujetos que mantuvieron un potasio sérico prediálisis entre 4,0 y 5,0 mmol/l en al menos 3 de cada 4 tratamientos de diálisis después del ILID y que no recibieron terapia de rescate durante el período de evaluación, fue del 41% en el grupo de Lokelma y del 1% en el grupo de placebo (p < 0,001) (ver Figura 3).

 

En los análisis post hoc, el número de veces que los pacientes tuvieron potasio sérico entre 4,0 y 5,0 mmol/l después del ILID, durante el período de evaluación, fue mayor en el grupo de Lokelma. El 24% de los pacientes estuvieron dentro de este rango en las cuatro visitas, en el grupo de Lokelma, y ninguno en el grupo de placebo. Los análisis post-hoc mostraron que la proporción de pacientes que mantuvieron el nivel de potasio sérico entre 3,5 y 5,5 mmol/l en al menos 3 de cada 4 tratamientos de diálisis después del ILID durante el período de evaluación fue 70% en el grupo de Lokelma y 21% en el grupo de placebo.

 

Al final del tratamiento, el nivel medio de potasio sérico después de la diálisis fue de 3,6 mmol/l (rango 2,6-5,7 mmol/l) en el grupo de Lokelma y de 3,9 mmol/l (rango 2,2-7,3 mmol/l) en el grupo de placebo. No hubo diferencias entre los grupos de Lokelma y de placebo en la ganancia de peso interdialítico (GPID). El GPID se definió como el peso antes de la diálisis menos el peso después de la diálisis en la sesión anterior y se midió después del ILID.

 

Figura 3: Niveles medios de potasio sérico antes de la diálisis a lo largo del tiempo en pacientes en diálisis crónica.

F/U- periodo de seguimiento

Las barras de error mostradas corresponden a intervalos de confianza del 95%.

n = Número de pacientes con mediciones de potasio que no faltan en una visita en particular.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Lokelma en uno o más grupos de la población pediátrica en niños y adolescentes de ambos sexos desde el nacimiento hasta menos de 18 años con hiperpotasemia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El ciclosilicato de sodio y zirconio es un compuesto insoluble e inorgánico que no experimenta metabolismo enzimático. Además, se ha demostrado en estudios clínicos que no es absorbido de forma sistémica. Un estudio in vivo de balance de masas en ratas reveló que el ciclosilicato de sodio y zirconio se recuperaba en las heces sin indicios de absorción sistémica. Debido a estos factores y a su insolubilidad, no se han realizado estudios in vivo ni in vitro para examinar sus efectos sobre las enzimas del citocromo P450 (CYP450) o la actividad de los transportadores.

 

Eliminación

El ciclosilicato de sodio y zirconio se elimina por las heces.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Ninguno

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

5 o 10 g de polvo en sobres formados por un laminado de PET/aluminio/LLDPE o PET/LDPE/aluminio/EAA/LLDPE

 

Tamaños de envases: 3, 28 o 30 sobres

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación de la suspensión oral

 

Se debe vaciar todo el contenido del sobre en un vaso con unos 45 ml de agua y remover bien. El líquido insípido se debe beber mientras está aún turbio. El polvo no se disolverá. Si se asienta el polvo, se debe remover el líquido nuevamente y tomarse. Si es necesario, enjuagar el vaso con más agua para asegurar que se toma todo el contenido.

 

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB

SE151 85 Södertälje

Suecia

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1173/001

EU/1/17/1173/002

EU/1/17/1173/003

EU/1/17/1173/004

EU/1/17/1173/005

EU/1/17/1173/006

EU/1/17/1173/007

EU/1/17/1173/008

EU/1/17/1173/009

EU/1/17/1173/010

EU/1/17/1173/011

EU/1/17/1173/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 Marzo 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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