Spinraza 12 mg solución inyectable

Spinraza 28 mg solución inyectable

Spinraza 50 mg solución inyectable

 

 

Spinraza 12 mg

Cada vial de 5 ml de un solo uso contiene nusinersén de sodio equivalente a 12 mg de nusinersén.

Cada ml contiene 2,4 mg de nusinersén.

 

Spinraza 28 mg

Cada vial de 5 ml de un solo uso contiene nusinersén de sodio equivalente a 28 mg de nusinersén.

Cada ml contiene 5,6 mg de nusinersén.

 

Spinraza 50 mg

Cada vial de 5 ml de un solo uso contiene nusinersén de sodio equivalente a 50 mg de nusinersén.

Cada ml contiene 10 mg de nusinersén.

 

Excipientes con efecto conocido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Solución inyectable.

 

Solución transparente e incolora con un pH de 7,2 aproximadamente.

 

 

Spinraza está indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q.

 

 

El tratamiento con Spinraza únicamente debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de la atrofia muscular espinal (AME).

 

La decisión de tratar a un paciente se debe basar en una evaluación individualizada realizada por un experto que valore para ese paciente los beneficios esperados frente a los posibles riesgos del tratamiento con Spinraza. Los pacientes con hipotonía profunda e insuficiencia respiratoria al nacer, en los que no se ha estudiado Spinraza, puede que no presenten un beneficio clínicamente significativo debido a la deficiencia grave de proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN, por sus siglas en inglés).

 

Posología

 

Hay dos pautas posológicas disponibles. Una pauta posológica baja de 12 mg y una pauta posológica alta de 50/28 mg. El tratamiento con Spinraza se debe iniciar lo antes posible tras el diagnóstico.

 

Pauta posológica baja

Esta pauta se administra con una dosis de carga de 12 mg los días 0, 14, 28 y 63 y, a partir de entonces, una dosis de mantenimiento de 12 mg una vez cada 4 meses.

 

Pauta posológica alta

Se debe administrar una dosis de carga de 50 mg el día 0 y el día 14. A partir de entonces, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 28 mg una vez cada 4 meses.

 

Cambio de la pauta posológica baja a la pauta posológica alta

Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con Spinraza 12 mg pueden pasar a la pauta posológica de 50/28 mg con una dosis de carga de 50 mg que se administrará al menos 4 meses (+/–14 días) después de la última dosis de 12 mg. A partir de entonces, se debe administrar la dosis de mantenimiento de 28 mg una vez cada 4 meses.

 

Duración del tratamiento

Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente.

 

Dosis olvidadas o retrasadas

Si se retrasa o se olvida una dosis de carga o de mantenimiento, se debe administrar Spinraza según el esquema que se muestra a continuación en la Tabla 1 y la Tabla 2 para las pautas posológicas de 12 mg y 50/28 mg, respectivamente.

 

Tabla 1: Recomendaciones para las dosis retrasadas u olvidadas para la pauta posológica de 12 mg

Dosis retrasada u olvidada	Momento de la administración de la dosis
Dosis de carga
Administrar la dosis de carga retrasada u olvidada lo antes posible manteniendo, al menos, un intervalo de 14 días entre dosis; continuar con las dosis siguientes en los intervalos prescritos desde la última dosis.   P. ej., si la tercera dosis de carga se administra 30 días tarde, en el día 58 (en lugar del día 28 según el esquema inicial), entonces la cuarta dosis de carga se debe administrar 35 días después, en el día 93 (en lugar del día 63, según el esquema inicial) administrando la dosis de mantenimiento 4 meses después.
Dosis de mantenimiento	Momento de la administración de la dosis
> 4 a < 8 meses desde la última dosis	Administrar la dosis de mantenimiento retrasada lo antes posible; después administrar la siguiente dosis de mantenimiento según la fecha programada al inicio, siempre que estas dos dosis se administren con al menos 14 días de diferencia*;
≥ 8 a < 16 meses desde la última dosis	Administrar la dosis omitida lo antes posible y luego la siguiente dosis 14 días después*;
≥ 16 a < 40 meses desde la última dosis	Administrar la dosis olvidada lo antes posible y luego la siguiente dosis 14 días después, seguida de una tercera dosis 14 días después*;
≥ 40 meses desde la última dosis	Administrar todas las dosis de carga en los intervalos prescritos (días 0, 14, 28 y 63)*;
*Después de las recomendaciones anteriores, se debe administrar una dosis de mantenimiento 4 meses después de la última dosis y repetirla cada 4 meses.

 

Tabla 2: Recomendaciones para las dosis retrasadas u olvidadas para la pauta posológica de 50/28 mg

Dosis retrasada u olvidada	Momento de la administración de la dosis
Segunda dosis de carga
Si han transcurrido menos de 4,5 meses desde la última dosis, administrar la dosis de carga de 50 mg olvidada lo antes posible; administrar la dosis de mantenimiento de 28 mg según la fecha programada originalmente, siempre que estas dos dosis se administren con al menos 14 días de diferencia; a partir de entonces, administrar 28 mg cada 4 meses. Si han transcurrido entre 4,5 y menos de 8,5 meses desde la última dosis, administrar la dosis de carga de 50 mg olvidada lo antes posible; a continuación, administrar la dosis de mantenimiento de 28 mg 14 días después y, a partir de entonces, administrar la siguiente dosis de mantenimiento de 28 mg cada 4 meses. Si han transcurrido más de 8,5 meses desde la última dosis, reiniciar el esquema.
Dosis de mantenimiento
<8 meses desde la última dosis	Administrar la dosis olvidada lo antes posible; después administrar la siguiente dosis de mantenimiento según la fecha programada originalmente, siempre que estas dos dosis se administren con al menos 14 días de diferencia; después administrar las siguientes dosis de mantenimiento cada 4 meses a partir de entonces.
8 meses a <12 meses desde la última dosis	Administrar la dosis retrasada lo antes posible; después administrar una dosis de mantenimiento adicional 14 días más tarde; después administrar las siguientes dosis de mantenimiento cada 4 meses a partir de entonces.
≥12 meses desde la última dosis	Reiniciar el esquema.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso de nusinersén en pacientes con insuficiencia renal. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal y se debe supervisar a estos pacientes de forma estrecha.

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso de nusinersén en pacientes con insuficiencia hepática. Nusinersén no se metaboliza a través del sistema enzimático del citocromo P450 en el hígado; por lo tanto, es poco probable que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.5 y 5.2).

 

Forma de administración

 

Spinraza se administra por vía intratecal mediante punción lumbar.

 

El tratamiento lo deben administrar profesionales sanitarios con experiencia en la realización de punciones lumbares.

 

Spinraza se administra en inyección en bolo intratecal durante 1 a 3 minutos, utilizando una aguja de anestesia raquídea. No se debe administrar la inyección en áreas de la piel con signos de infección o inflamación. Se recomienda extraer el volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR) del paciente, equivalente al volumen de Spinraza a inyectar antes de la administración de Spinraza.

 

Puede ser necesario sedar al paciente para administrarle Spinraza, según indique su situación clínica. Se puede considerar el uso de la ecografía (u otras técnicas de imagen) para guiar la administración intratecal de Spinraza, especialmente en pacientes más jóvenes y en pacientes con escoliosis; consultar las instrucciones de uso del medicamento en la sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Procedimiento de punción lumbar

 

Existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción lumbar (p. ej., aracnoiditis, cefalea, dolor de espalda y vómitos; ver sección 4.8). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis. A discreción del médico, se puede considerar el uso de ecografía u otras técnicas de imagen para guiar la administración intratecal de Spinraza. En caso de sospecha de aracnoiditis, se debe realizar una IRM para confirmar la aracnoiditis y el alcance de la inflamación. La identificación de aracnoiditis impide el uso del lugar de inyección hasta que se haya descartado la inflamación local.

 

Trombocitopenia y anomalías en la coagulación

 

Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia grave aguda, tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de Spinraza.

 

Toxicidad renal

 

Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente en la primera orina de la mañana). En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización de evaluaciones adicionales.

 

Hidrocefalia

 

En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia en pacientes tratados con 12 mg de nusinersén. A algunos pacientes se les implantó una válvula de derivación ventriculoperitoneal. Se debe considerar realizar una evaluación para detectar hidrocefalia en los pacientes con disminución del nivel de conciencia. En la actualidad, se desconocen los riesgos y los beneficios del tratamiento con nusinersén en pacientes portadores de una válvula de derivación ventriculoperitoneal, debiéndose considerar detenidamente la necesidad de mantener el tratamiento.

 

Excipientes

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial de 5 ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Potasio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de potasio (39 mg) por vial de 5 ml; por lo que se considera esencialmente “exento de potasio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones. Los estudios in vitro indicaron que nusinersén no induce ni inhibe el metabolismo mediado por CYP450. Los estudios in vitro indican que la probabilidad de interacciones con nusinersén debido a la competición por la unión a proteínas plasmáticas o debido a la competición con los transportadores o inhibición de los mismos es baja.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de nusinersén en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de nusinersén durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si nusinersén/metabolitos se excreta en la leche materna.

 

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con nusinersén tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

En los estudios de toxicidad realizados en animales no se observaron efectos sobre la fertilidad de los machos o las hembras (ver sección 5.3). No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales sobre la fertilidad en humanos.

 

 

La influencia de nusinersén sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas (RAM) más frecuentes asociadas a la administración de nusinersén mediante punción lumbar fueron cefalea, vómitos y dolor de espalda.

 

Experiencia con la administración de la pauta posológica de 12 mg

 

La seguridad de Spinraza 12 mg se evaluó en ensayos clínicos basados en dos estudios clínicos de fase 3 en lactantes (CS3B) y niños (CS4) con AME junto con un estudio de fase 2 en lactantes y niños con AME (CS7) y en estudios abiertos que incluyeron lactantes presintomáticos (CS5) genéticamente diagnosticados con AME y lactantes y niños con AME. En el estudio CS11 se incluyeron pacientes de inicio infantil y de inicio más tardío, incluyendo aquellos que habían completado los estudios CS3B, CS4 y CS12.

Un total de 385 pacientes con AME fueron tratados con Spinraza 12 mg o menos y el tiempo total de participación en el estudio osciló entre 1 y 3940 días (>10 años) (mediana de 2388 días).

 

Experiencia con la administración de la pauta posológica de 50/28 mg

 

La seguridad de Spinraza en dosis de 50/28 mg se evaluó en lactantes, niños y adultos con AME en los estudios SM203 y SM302 en pacientes con AME sintomática cuya edad oscilaba entre los 14 días y los 65 años en el momento de la primera dosis del estudio.

Un total de 128 pacientes con AME fueron tratados con Spinraza 50 mg o 28 mg y el tiempo total de participación en el estudio osciló entre 13 y 1521 días (>4 años) (mediana de 740,5 días).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La evaluación de la seguridad de nusinersén se basa en los datos de pacientes participantes en ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización. Las RAM asociadas a la administración de nusinersén se resumen en la Tabla 3.

 

La evaluación de las reacciones adversas se basa en los siguientes datos de frecuencia:

Muy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

Tabla 3: Reacciones adversas asociadas a la administración de Spinraza

 

Clasificación por órganos y sistemas MedDRA	Reacción adversa	Categoría de frecuencia,
Infecciones e infestaciones	Meningitis	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad*	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea** Meningitis aséptica Aracnoiditis	Muy frecuentes Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Vómitos**	Muy frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor de espalda**	Muy frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia	Muy frecuentes

*P. ej., angioedema, urticaria y erupción.

**Reacciones adversas consideradas relacionadas con el procedimiento de punción lumbar. Estas reacciones se pueden considerar manifestaciones del síndrome pospunción lumbar. Estas reacciones adversas se notificaron en CS4 (AME de inicio más tardío) con una incidencia al menos un 5 % mayor en los pacientes tratados con Spinraza 12 mg (n = 84) en comparación con el control simulado.

 

Se han observado casos de hidrocefalia comunicante en el ámbito poscomercialización (ver sección 4.4).

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Se han observado reacciones adversas asociadas a la administración de nusinersén mediante punción lumbar. La mayoría de estas reacciones se notifican dentro de las 72 horas siguientes al procedimiento. La incidencia y la gravedad de estos acontecimientos fueron coherentes con los acontecimientos esperados con la punción lumbar. En los ensayos clínicos de nusinersén no se han observado complicaciones graves de la punción lumbar, como infecciones graves.

 

Algunas reacciones adversas frecuentemente asociadas a la punción lumbar (p. ej., cefalea y dolor de espalda) no se pudieron evaluar en la población lactante expuesta a nusinersén debido a la limitada comunicación propia de ese grupo de edad.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se comunicó ningún caso de sobredosis asociado a reacciones adversas en los estudios clínicos.

 

En caso de una sobredosis, debe prestarse atención médica de apoyo que incluya la consulta con un profesional médico y una estrecha observación de la situación clínica del paciente.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para alteraciones del sistema músculo-esquelético, código ATC: M09AX07.

 

Mecanismo de acción

 

Nusinersén es un oligonucleótido antisentido (OAS) que aumenta la proporción de inclusión del exón 7 en los transcritos del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2) al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del ácido ribonucleico mensajero (pre-ARNm) del SMN2. Al unirse, el OAS desplaza los factores de corte y empalme, que normalmente suprimen el corte y empalme. El desplazamiento de estos factores produce la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2 y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm del SMN2, se puede traducir en su proteína SMN funcional de longitud completa.

 

La AME es una enfermedad neuromuscular progresiva debida a mutaciones en el cromosoma 5q en el gen SMN1. Un segundo gen SMN2, localizado cerca del SMN1, es responsable de la producción de una pequeña cantidad de proteína SMN. La AME es un espectro clínico de la enfermedad en la que la gravedad de la enfermedad está vinculada a un número menor de copias del gen SMN2 y a una edad más temprana de inicio de los síntomas.

 

Neurofilamentos de cadena ligera en plasma (Nf-L)

 

Se determinaron los niveles de neurofilamentos de cadena ligera (Nf-L) en plasma, un marcador sanguíneo de lesión axonal, a niveles basales y en varios momentos del estudio SM203, en el que se evaluó la pauta posológica de 50/28 mg en pacientes con AME de inicio infantil y de inicio más tardío.

 

Los niveles de Nf-L en plasma se redujeron más rápidamente en el grupo de 50/28 mg en comparación con el grupo de 12 mg, con una reducción del 88 % desde el valor basal hasta el día 64 en el grupo de 50/28 mg, frente a una reducción del 77 % en el grupo de 12 mg (diferencia en los cocientes de las medias geométricas entre el grupo de 50/28 mg y el grupo de 12 mg: 49 %; [p = 0,0020] [Figura 1]).

 

De manera similar, los pacientes sin tratamiento previo con AME de inicio más tardío presentaron reducciones del 66 % en los niveles de Nf-L en plasma en el grupo de 50/28 mg desde el valor basal hasta el día 64, en comparación con una reducción del 42 % en el grupo de 12 mg (diferencia en los cocientes de las medias geométricas entre el grupo de 50/28 mg y el grupo de 12 mg: 42 %; [p = 0,0495]).

 

Figura 1: Parte B del estudio SM203 en AME de inicio infantil: cociente de la media de mínimos cuadrados (LS) con respecto al valor basal (IC del 95 %) de Nf-L en plasma por visita, según el análisis ANCOVA utilizando imputación múltiple (IM): ITT, conjunto simulado emparejado

 

El día 64 es la variable secundaria para la comparación de 12 mg frente a 50/28 mg.

El día 183 es la variable secundaria para la comparación del tratamiento simulado emparejado frente a 50/28 mg.

 

Inmunogenicidad

 

La presencia de anticuerpos anti-medicamento (AAM) pareció disminuir el aclaramiento plasmático de Spinraza. No se han observado efectos discernibles de los AAM sobre Nf-L en plasma ni sobre las determinaciones de la función clínica en las pautas posológicas de Spinraza de 12 mg y 50/28 mg. Los AAM no tuvieron ningún efecto sobre la seguridad según lo medido por la incidencia de los acontecimientos adversos (AA), incluida la hipersensibilidad, la reacción anafiláctica y el angioedema.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Pacientes sintomáticos tratados con la pauta posológica de Spinraza 50/28 mg

 

La parte B del estudio SM203 fue una evaluación aleatorizada y doble ciego de la seguridad y eficacia de nusinersén 50/28 mg en pacientes con inicio infantil e inicio más tardío sin tratamiento previo. La parte B se diseñó para evaluar la eficacia en pacientes con inicio infantil del grupo de 50/28 mg frente a un grupo de tratamiento simulado emparejado preespecificado del estudio CS3B. La pauta posológica de 12 mg de la parte B del estudio SM203 aportó evidencias de apoyo, pero el estudio no tenía la potencia suficiente para detectar diferencias respecto a los tratamientos estadísticamente significativas entre los pacientes aleatorizados a 50/28 mg y 12 mg de nusinersén. La parte C fue una evaluación abierta de la seguridad y la eficacia en niños y adultos con AME de inicio infantil o más tardío que habían cambiado de la pauta de 12 mg a la de 50/28 mg.

 

Inicio infantil

 

En la parte B del estudio SM203, los pacientes con AME de inicio infantil (2 copias del gen SMN2; aparición de los síntomas antes de los 6 meses de edad) fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir la pauta de 50/28 mg o 12 mg. Los análisis preespecificados emparejaron a 20 de los 37 pacientes que recibieron el tratamiento simulado del estudio CS3B en función de las similitudes tanto en la duración de la enfermedad basal como en la puntuación de la prueba para niños de enfermedades neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND). La variable primaria fue el cambio en la puntuación en la escala CHOP INTEND el día 183 en los pacientes con inicio infantil del grupo de 50/28 mg en comparación con el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B.

 

En la cohorte de inicio infantil del estudio SM203, los participantes fueron estratificados por edad al ser aleatorizados para crear grupos equilibrados de 50/28 mg y 12 mg. Se equilibraron las características demográficas basales clave (edad en el momento de la primera dosis, edad en el momento de la selección, edad al inicio de los síntomas, número de copias del gen SMN2 y función motora basal) entre el grupo de 50/28 mg, el grupo de 12 mg y el grupo de tratamiento simulado emparejado. En comparación con la población con inicio infantil del estudio CS3B, los pacientes incluidos en el estudio SM203 progresaban más rápidamente y se encontraban en una fase más avanzada de la enfermedad; estos pacientes llevaban menos tiempo de evolución de la enfermedad (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la selección) y tenían puntuaciones basales más bajas en la escala CHOP INTEND. El emparejamiento preespecificado con un subgrupo del grupo de control simulado del estudio CS3B ayudó a minimizar parte de este desequilibrio; sin embargo, la media (DE) basal de la duración de la enfermedad siguió siendo menor y la puntuación basal en la escala CHOP INTEND siguió siendo más baja en los grupos de 50/28 mg y 12 mg en comparación con el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B (Tabla 4). Otras características demográficas basales clave (edad en el momento de la primera dosis, edad en el momento de la selección, edad al inicio de los síntomas, número de copias del gen SMN2 y función motora basal) estaban equilibradas entre el grupo de 50/28 mg, el grupo de 12 mg y el grupo de tratamiento simulado emparejado.

 

Tabla 4: Características basales de los pacientes en la parte B del estudio SM203

 

Características de los pacientes	Spinraza 50/28 mg (n = 50)	Spinraza 12 mg (n = 25)	Tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B (n = 20)
Mediana (intervalo) de edad basal en el momento de la primera dosis (semanas)	18,4 (2 a 33)	15,9 (3 a 31)	22,2 (4 a 34)
Media de edad basal (DE) al inicio de los síntomas (semanas)	7,5 (5,26)	5,8 (4,44)	8,8 (5,11)
Media basal (DE) de la duración de la enfermedad (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la selección) (semanas)	9,6 (5,29)	9,2 (6,11)	11,1 (4,92)
Media basal (DE) en la escala CHOP INTEND (puntos)	20,9 (10,23)	19,9 (9,63)	23,6 (5,84)

 

En cuanto a la variable primaria, el cambio medio en la escala CHOP INTEND desde el valor basal hasta el día 183 fue estadística y significativamente mayor en el grupo de 50/28 mg (mejoría de 15,1 puntos) en comparación con el grupo de tratamiento simulado emparejado (empeoramiento de 11,1 puntos) (diferencia de la media de mínimos cuadrados de 26,19 puntos [IC del 95 %: 20,7; 31,7], p <0,0001).

 

El cambio en la escala CHOP INTEND desde el valor basal hasta el día 302 fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28 mg que en el grupo de 12 mg según la diferencia en los rangos, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa según la prueba de rangos conjuntos (JRT, por sus siglas en inglés) (diferencia de la media de mínimos cuadrados en los rangos (1,00 [IC del 95 %: –9,290; 11,299]; p = 0,8484 según JRT). El cambio de la media de mínimos cuadrados desde el valor basal hasta el día 302 en función del análisis ANCOVA con imputaciones múltiples fue numéricamente mayor en el grupo de 12 mg: grupo de 50/28 mg (mejoría de 19,6 puntos), grupo de 12 mg (mejoría de 21,6 puntos; [IC del 95 %; 16,5; 22,8]) (diferencia de la media de mínimos cuadrados de –1,94 [7,77; 3,88]).

 

En un análisis complementario similar al de la variable primaria del estudio CS3B, el 60 % de los pacientes del grupo de 50/28 mg y el 44 % de los pacientes del grupo de 12 mg cumplieron la definición de respondedor de la sección 2 del examen neurológico infantil de Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) (HINE-2) en el día 302. El cambio en el hito motor de HINE-2 desde el valor basal hasta el día 302 fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28 mg (mejoría de 5,9 puntos) en comparación con el grupo de 12 mg (mejoría de 5,3 puntos) (diferencia de la media de mínimos cuadrados de 0,58 [1,89; 3,04]), pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

 

En comparación con el grupo de tratamiento simulado, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes del grupo de 50/28 mg cumplió la definición de respondedor de la sección 2 de HINE (HINE-2) el día 183 (58 % frente a 0 %; p <0,0001) (Tabla 5).

 

Tabla 5: Resultados motores en el grupo de 50/28 mg frente al grupo de 12 mg y en el grupo de 50/28 mg frente al grupo de tratamiento simulado emparejado – parte B del estudio SM203: inicio infantil

 

Parámetro de la eficacia	Grupo de Spinraza 50/28 mg (n = 50)	Grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS3B (n = 20)	Diferencias entre los grupos (IC del 95 %)
CHOP-INTEND Media de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para la puntuación de rango del cambio desde el valor basal hasta el día 183   Cambio de la media de mínimos cuadrados (IC del 95 %) desde el valor basal hasta el día 1831,2	42,9 (38,7; 47,2)       15,1 (12,4; 17,8)	16,9 (10,1; 23,7)       –11,1 (–15,9; −6,2)	26,06 (17,94; 34,17) p <0,00013     26,1 (20,7; 31,7)2
Respondedor de HINE-25 Proporción que alcanzó los criterios de respondedor de hitos motores el día 183	29 (58 %)	0 (0 %)	58 % (39,5; 71,8)4 p <0,0001
Puntuación total de HINE-2 Media de mínimos cuadrados (IC del 95 %) para la puntuación de rango del cambio desde el valor basal hasta el día 183   Cambio de la media de mínimos cuadrados (IC del 95 %) desde el valor basal hasta el día 183 en la puntuación total de HINE-21,2	43,1 (39,0; 47,2)       3,7 (3,0; 4,4)	16,5 (9,9; 23,0)       –0,2 (–1,5; 1,0)	26,67 (18,81; 35,53) p <0,00013     3,94 (2,46; 5,42)2

1ANCOVA e imputación múltiple aplicados.

2Diferencia de la media de mínimos cuadrados.

3Prueba de rangos conjuntos.

4Prueba exacta de Fisher.

5Definición de «respondedor»: en este análisis principal, un respondedor se define como un aumento ≥2 puntos [o puntuación máxima] en la capacidad para dar patadas, o un aumento ≥1 punto en los hitos motores de control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, ponerse de pie o caminar, y más categorías de hitos motores con mejoría que con empeoramiento.

 

El grupo de 50/28 mg presentó una reducción del 29,9 % en relación con el grupo de 12 mg (p = 0,2775) y una reducción nominalmente significativa desde un punto de vista estadístico del 68 % en el riesgo de muerte o ventilación permanente en relación con el grupo de tratamiento simulado emparejado (p = 0,0006). La mediana de tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente no se alcanzó en el grupo de 50/28 mg, fue de 24,7 semanas en el grupo de 12 mg y de 19,1 semanas en el grupo de tratamiento simulado emparejado. Se observaron resultados similares en la supervivencia global (Figura 2).

 

Figura 2: Parte B: AME de inicio infantil: curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente (acontecimientos adjudicados por el comité de adjudicación de las variables): ITT, conjunto simulado emparejado

 

Inicio más tardío

 

La parte B del estudio SM203 incluyó a 24 pacientes con AME de inicio más tardío (la mayoría con 3 copias del gen SMN2; inicio de los síntomas después de los 6 meses de edad) que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir la pauta de 50/28 mg (n = 16) o la pauta de 12 mg (n = 8). Los análisis se preespecificaron para comparar la pauta de 50/28 mg con el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS4. Los análisis no tenían la potencia estadística necesaria para detectar diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.

 

Las características demográficas basales del grupo de 50/28 mg, el grupo de tratamiento emparejado y el grupo simulado emparejado estaban por lo general equilibradas, con la excepción de la edad en el momento de la primera dosis. La media (DE) de edad en el momento de la primera dosis fue de 6,1 (3,0) años para el grupo de 50/28 mg, 5,7 (3,0) años para el grupo de 12 mg y 5,13 (1,8) años para el grupo de tratamiento simulado emparejado.

 

El cambio desde el valor basal hasta el día 302 en la puntuación de la escala ampliada de la función motora de Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) (media de mínimos cuadrados [IC del 95 %]) fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28 mg (3,3 [1,5; 5,0]) que en el grupo de 12 mg (2,6 [0,2; 5,1]) (diferencia de la media de mínimos cuadrados: 0,63 [–2,5; 3,8]; p = 0,70). El cambio desde el valor basal hasta el día 279 en la puntuación de HFMSE también fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28 mg que en el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS4 (diferencia de la media de mínimos cuadrados: 3,2 [0,2, 6,2]; p = 0,037).

 

El cambio desde el valor basal hasta el día 302 en la puntuación del módulo revisado de las extremidades superiores (revised upper limb module, RULM) (media de mínimos cuadrados [IC del 95 %]) fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28 mg (2,5 [0,7; 4,2]) que en el grupo de 12 mg (1,8 [–0,8; 4,4]), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,66). El cambio desde el valor basal hasta el día 279 en la puntuación del módulo RULM también fue numéricamente mayor en el grupo de 50/28 mg que en el grupo de tratamiento simulado emparejado del estudio CS4 (diferencia de la media de mínimos cuadrados: 1,7 [–0,2; 3,5]; p = 0,076).

 

La parte C del estudio SM203 fue una cohorte abierta en la que participaron 40 pacientes de entre 4 y 65 años con 1-4 copias del gen SMN2 que habían pasado de la pauta de 12 mg a la de 50/28 mg. Los pacientes recibieron una dosis de 50 mg seguida de dos dosis de mantenimiento de 28 mg (con 4 meses de diferencia).

 

Dos pacientes (5 %) presentaban un inicio infantil y 38 (95 %) pacientes presentaban un inicio más tardío. Dieciséis pacientes eran menores de 18 años y 24 pacientes eran mayores de 18 años en el momento de recibir la dosis de carga de 50 mg. La mediana de edad (intervalo) en el momento del inicio de los síntomas de la AME era de 24 (4 a 192) meses. La mediana de tiempo (intervalo) en la pauta terapéutica de Spinraza 12 mg fue de 3,9 años (1; 5). Veintiún pacientes (53 %) podían caminar 15 pasos de forma independiente al inicio del estudio.

 

Los participantes presentaron una mejora media en HFMSE de 1,8 puntos [DE 3,99] desde el valor basal hasta el día 302, con una mejora media de 2,3 puntos [DE 3,95] en el subgrupo de los adultos (n = 24). En general, el 53 % de los pacientes (n = 38) presentó un aumento en la puntuación de HFMSE desde el valor basal hasta el día 302.

 

En el módulo RULM, los participantes presentaron una mejora media de 1,2 puntos [DE 2,14] desde el valor basal hasta el día 302, con una mejora de 0,9 puntos [DE 1,89] en el subgrupo de los adultos. Entre los pacientes con oportunidad de mejora (una puntuación inferior a la máxima posible al inicio del estudio; n = 26), el 62 % presentó un aumento en la puntuación del módulo RULM desde el valor basal hasta el día 302.

 

Pacientes sintomáticos tratados con la pauta posológica de Spinraza 12 mg

 

Inicio infantil

 

El estudio CS3B (ENDEAR) fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y con control simulado realizado en 121 lactantes sintomáticos ≤ 7 meses de edad, diagnosticados de AME (inicio de los síntomas antes de los 6 meses de edad). El estudio CS3B se diseñó para evaluar el efecto de Spinraza en la función motora y la supervivencia. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir Spinraza 12 mg (conforme a la pauta posológica aprobada) o el control simulado durante un periodo de tratamiento de 6 a 442 días.

 

La mediana de edad cuando aparecieron los signos y los síntomas clínicos de AME era de 6,5 semanas y 8 semanas para los pacientes tratados con Spinraza 12 mg y los pacientes tratados con el control simulado, respectivamente, presentando un 99 % de los pacientes 2 copias del gen SMN2 y, por lo tanto, con más probabilidades de desarrollar AME de tipo I. La mediana de edad de los pacientes cuando recibieron la primera dosis era de 164,5 días para los pacientes tratados con Spinraza y de 205 días para los pacientes del control simulado. Las características basales de la enfermedad eran muy similares entre los pacientes tratados con Spinraza 12 mg y los pacientes del control simulado, excepto que los pacientes tratados con Spinraza 12 mg presentaban al inicio un porcentaje mayor —en comparación con los pacientes del control simulado— de respiración paradójica (89 % frente a 66 %), neumonía o síntomas respiratorios (35 % frente a 22 %), problemas de deglución o de alimentación (51 % frente a 29 %) y necesidad de ventilación asistida (26 % frente a 15 %).

 

En el análisis final, un mayor porcentaje estadísticamente significativo de pacientes logró la definición de respondedor de hitos motores en el grupo de Spinraza 12 mg (51  %) en comparación con el grupo de control simulado (0 %) (p < 0,0001) . Se evaluó el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente (≥16 horas de ventilación al día de forma continuada durante >21 días en ausencia de un acontecimiento reversible agudo o traqueostomía) como la variable primaria. Se observaron efectos estadísticamente significativos en la supervivencia sin acontecimientos, la supervivencia global, la proporción de pacientes que lograron la definición de respondedor de hitos motores y el porcentaje de pacientes con al menos una mejoría de 4 puntos desde el valor basal en la puntuación obtenida en CHOP INTEND en los pacientes del grupo de Spinraza 12 mg en comparación con los del grupo de control simulado (Tabla 6).

 

En el grupo de eficacia, 18 pacientes (25 %) del grupo de Spinraza 12 mg  y 12 pacientes (32 %) del grupo de control simulado necesitaron ventilación permanente. De estos pacientes, 6 (33 %) del grupo de Spinraza 12 mg y 0 (0 %) del grupo de control simulado cumplieron los criterios definidos en el protocolo de respondedor de hitos motores.

 

Tabla 6: Variables primarias y secundarias en el análisis final: estudio CS3B

 

Parámetro de eficacia	Pacientes tratados con Spinraza 12 mg	Pacientes tratados con el control simulado
Supervivencia
Supervivencia sin acontecimientos2 Número de pacientes que falleció o recibió ventilación permanente Razón de riesgos (IC del 95 %) Valor p6	31 (39 %)	28 (68 %)
	0,53 (0,32-0,89) p = 0,0046
Supervivencia global2 Número de pacientes que falleció Razón de riesgos (Hazard ratio) (IC del 95 %) Valor p6	13 (16 %)	16 (39 %)
	0,37 (0,18-0,77)   P = 0,0041
Función motora
Hitos motores3 Proporción que cumplió los criterios predefinidos de respondedor de hitos motores (sección 2 HINE)4,5 Proporción el día 183 Proporción el día 302 Proporción el día 394 Proporción con mejoría en la puntuación total de hitos motores Proporción con empeoramiento en la puntuación total de hitos motores	37 (51 %)1 p <0,0001   41 % 45 % 54 % 49 (67 %)   1 (1 %)	0 (0 %)     5 % 0 % 0 % 5 (14 %)   8 (22 %)
CHOP INTEND3 Proporción que alcanzó una mejoría de 4 puntos Proporción que alcanzó un empeoramiento de 4 puntos Proporción con alguna mejoría Proporción con algún empeoramiento	52 (71 %) p <0,0001 2 (3 %)   53 (73 %) 5 (7 %)	1 (3 %)   17 (46 %)   1 (3 %) 18 (49 %)

1El estudio CS3B se interrumpió tras obtener un resultado positivo en el análisis estadístico de la variable primaria en el análisis intermedio (mayor porcentaje de pacientes estadísticamente significativo que logró la definición de respondedor de hitos motores en el grupo de Spinraza 12 mg [41 %] en comparación con el grupo de control simulado [0 %], p <0,0001).

2En el análisis final se evaluaron la supervivencia sin acontecimientos y la supervivencia global utilizando la población por intención de tratar (ITT, Spinraza 12 mg n=80; control simulado n=41).

3En el análisis final se realizaron los análisis de la escala CHOP INTEND y de hitos motores utilizando el grupo de eficacia (Spinraza 12 mg n=73; control simulado n=37).

4Se evaluó en la última visita del estudio realizada (día 183, día 302, día 394).

5De acuerdo con la sección 2 del Examen neurológico infantil de Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE): en este análisis principal, un respondedor se define como un aumento ≥ 2 puntos [o puntuación máxima] en la capacidad de dar patadas, O un aumento ≥ 1 punto en los hitos motores de control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, sostenerse de pie o caminar, Y más categorías de hitos motores con mejoría que con empeoramiento.

6Basado en la prueba del orden logarítmico estratificada según la duración de la enfermedad.

 

La Figura 3 muestra el grado de mejoría en la escala CHOP INTEND (cambio desde la puntuación basal en cada sujeto).

 

Figura 3: Cambio en la escala CHOP INTEND desde el inicio hasta la última visita del estudio realizada (día 183, día  302, día  394): estudio Endear /CS3B (grupo de eficacia)

 

 

Nota 1: Las barras más cortas en la línea 0 indican un valor de 0.

Nota 2: De los 110 pacientes del grupo de eficacia, 29 fallecieron (13 [18 %] del grupo de Spinraza y 16 [43 %] del grupo control) y 3 se retiraron por algún motivo que no era la muerte (2 [3 %] del grupo de Spinraza y 1 [3 %] del grupo control), por lo que no fueron incluidos en este análisis del grupo de eficacia.

 

Para permitir el seguimiento a largo plazo de estos pacientes, al final del estudio CS3B, 89 pacientes (Spinraza: n = 65; grupo de control simulado: n = 24) fueron incluidos en el estudio CS11 (SHINE). El estudio CS11 es un estudio de extensión, abierto para pacientes con AME que previamente participaron en los otros estudios clínicos de Spinraza. En los pacientes aleatorizados a Spinraza en el estudio CS3B e incluyendo la extensión del tratamiento con Spinraza en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento entre 6 y 3043 días (mediana de 2443 días). En los pacientes aleatorizados al tratamiento simulado en el estudio CS3B y que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento entre 65 y 2520 días (mediana de 2090 días).

 

Se observaron mejoras en la función motora entre los pacientes del estudio CS3B que continuaron con Spinraza, así como entre los que iniciaron el uso de Spinraza en el estudio CS11 (Figura 5), con el mayor beneficio observado en aquellos que iniciaron el tratamiento de manera más temprana. La mayoría de los pacientes estaban vivos en su última visita tras iniciar el tratamiento con Spinraza en el estudio CS3B o en el estudio CS11.

 

Los pacientes que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS3B tenían una mediana de edad de 5,5 meses (intervalo entre 1,7 y 14,9 meses). Desde el inicio del tratamiento con Spinraza e incluyendo la extensión del tratamiento en el estudio CS11, la mediana del tiempo hasta la muerte o hasta la ventilación permanente fue de 1,4 años. Al final del estudio CS11, 60 de 81 pacientes (74 %) estaban vivos y 41 de 81 pacientes (51 %) estaban vivos y

no cumplían la definición de ventilación permanente del estudio CS11. La puntuación total media de hitos motores de HINE-2 aumentó en 5,3 (DE 4,6; n = 52) y la puntuación de CHOP INTEND aumentó en 18,4 (DE 14,7; n = 38) puntos desde el inicio del tratamiento con Spinraza hasta la visita de seguimiento del día 394 y 2198, respectivamente

 

Los pacientes aleatorizados al tratamiento simulado en el estudio CS3B y que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS11 tenían una mediana de edad de 17,8 meses (intervalo entre 10,1 y 23,0 meses). Antes de iniciar el tratamiento con Spinraza, 12 de 24 pacientes (50 %) cumplían la definición de ventilación permanente del estudio CS11. La mediana del tiempo hasta la muerte o hasta la ventilación permanente fue de 2,76 años tras el inicio del tratamiento con Spinraza en el estudio CS11. Al final del estudio CS11, 19 de 24 pacientes (79 %) estaban vivos y 6 de 12 pacientes (50 %) estaban vivos sin ventilación permanente. Se observó una mejoría en la puntuación total media de hitos motores de 1,4 (DE 1,8; n = 12) y en la puntuación de CHOP INTEND de 11,5 (DE 12,2; n = 10) desde el valor basal del estudio CS11 hasta la visita de seguimiento del día 394 o 2198, respectivamente

 

Estos resultados están respaldados por un estudio de fase II abierto en pacientes sintomáticos diagnosticados de AME (CS3A). La mediana de edad cuando aparecieron los signos y los síntomas clínicos era de 56 días y los pacientes tenían 2 copias del gen SMN2 (n=17) o 3 copias del gen SMN2 (n=2) (se desconocía el número de copias del gen SMN2 en 1 paciente). Se consideró que los pacientes de este estudio tenían mayor probabilidad de desarrollar AME de tipo I. La mediana de edad de los pacientes cuando recibieron la primera dosis era de 162 días.

 

La variable primaria fue la proporción de pacientes con mejoría en una o más categorías de hitos motores (según la sección 2 de HINE: aumento ≥ 2 puntos [o puntuación máxima] en la capacidad de dar patadas o agarrar voluntariamente, o aumento ≥ 1 punto en los hitos motores de control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, sostenerse de pie o caminar). Doce de los 20 pacientes (60 %) del estudio cumplían la variable primaria con una mejoría en la media de logros de hitos motores a lo largo del tiempo. Se observó una mejora en la puntuación media de CHOP INTEND a lo largo del tiempo, desde el valor inicial hasta el día 1072 (cambio medio de 21,30). De forma global, 11 de los 20 pacientes (55 %) cumplieron la variable de un aumento ≥ 4 puntos en la puntuación total de la escala CHOP INTEND en el momento de su última visita del estudio. De los 20 sujetos incluidos, 11 (55 %) estaban vivos y sin ventilación permanente durante la última visita. Cuatro pacientes cumplían los criterios de ventilación permanente y cinco fallecieron durante el estudio.

 

Inicio más tardío

El estudio CS4  (CHERISH) fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y con control simulado, realizado en 126 pacientes sintomáticos con AME de inicio más tardío (inicio de los síntomas después de los 6 meses de edad). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir Spinraza 12 mg (3 dosis de carga y dosis de mantenimiento cada 6 meses) o el control simulado durante un periodo de tratamiento de 324 a 482 días. La mediana de edad en el momento de la selección era de 3 años y la mediana de edad cuando aparecieron los signos y los síntomas clínicos de AME era de 11 meses. La mayoría de los pacientes (88 %) tenía 3 copias del gen SMN2 (el 8 % tenía 2 copias, el 2 % tenía 4 copias y el 2 % tenía un número de copias desconocido). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una puntuación media de 21,6 en la escala ampliada de la función motora de Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE), una puntuación media de 19,1 en el módulo de la extremidad superior revisado (revised upper limb module, RULM), todos habían sido capaces de sentarse de forma independiente y ninguno de ellos había sido capaz de caminar de forma independiente. Se consideró que los pacientes de este estudio tenían mayor probabilidad de desarrollar AME de tipo II o III. Las características basales de la enfermedad eran, en general, similares, a excepción de un desequilibrio en la proporción de pacientes que en algún momento había logrado ponerse de pie sin ayuda (el 13 % de los pacientes del grupo de Spinraza 12 mg y el 29 % de los pacientes del grupo de control simulado) o de andar con ayuda (el 24 % de los pacientes del grupo de Spinraza 12 mg y el 33 % de los pacientes del grupo de control simulado).

 

En el análisis final, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de HFMSE desde el valor basal hasta el mes 15 en el grupo de Spinraza 12 mg en comparación con el grupo de control simulado (Tabla 7, Figura 4). Dicho análisis se realizó en la población por intención de tratar (ITT) (Spinraza 12 mg: n=84; control simulado: n=42) y los datos de HFMSE posbasales de los pacientes que no habían realizado la visita del mes  15 se imputaron utilizando el método de imputación múltiple. Un análisis del subgrupo de pacientes de la población ITT que contaban con valores en el mes 15 arrojó resultados coherentes y estadísticamente significativos. De los pacientes que contaban con valores en el mes 15, una mayor proporción de pacientes tratados con Spinraza 12 mg presentó mejoría (73 % frente al 41 %, respectivamente) y una menor proporción de pacientes tratados con Spinraza 12 mg presentó empeoramiento (23 % frente al 44 %, respectivamente) en la puntuación total de HFMSE en comparación con el control simulado. Las variables secundarias, incluidas las medidas funcionales y los logros de hitos motores de la OMS, se analizaron formalmente de manera estadística y se detallan en la Tabla  7.

 

El inicio del tratamiento poco después de comenzar los síntomas dio lugar a una mejoría más temprana y notable en la función motora en comparación con un inicio del tratamiento tardío; sin embargo, los dos grupos experimentaron un beneficio en comparación con el control simulado.

 

Tabla 7: Variables primarias y secundarias del análisis final: estudio CS41

 

	Pacientes tratados con Spinraza 12 mg	Pacientes tratados con el control simulado
Puntuación en HFMSE Cambio desde el valor basal en la puntuación total en HFMSE a los 15 meses1,2,3   Proporción de pacientes con una mejoría de al menos 3 puntos desde el valor basal hasta el mes 152	3,9 (IC del 95 %: 3,0, 4,9) p=0,0000001     56,8 % (IC del 95 %:45,6, 68,1) p=0,00065	−1,0 (IC del 95 %: −2,5, 0,5)     26,3 % (IC del 95 %: 12,4, 40,2)
RULM Cambio medio desde el valor basal hasta el mes 15 en la puntuación total en RULM2,3	4,2 (IC del 95 %: 3,4, 5,0) p=0,00000016	0,5 (IC del 95 %: −0,6, 1,6)
Hitos motores de la OMS Proporción de pacientes que logró hitos motores nuevos a los 15 meses4	19,7 % (IC del 95 %: 10,9, 31,3) p=0,0811	5,9 % (IC del 95 %: 0,7, 19,7)

1El estudio CS4 se interrumpió tras el resultado positivo en el análisis estadístico de la variable primaria del análisis intermedio (se observó una mejoría estadísticamente significativa desde la puntuación basal de HFMSE en los pacientes tratados con Spinraza 12 mg en comparación con los pacientes del control simulado [Spinraza 12 mg frente al control simulado: 4,0 frente a −1,9; p=0,0000002]).

2Se evaluó utilizando la población por intención de tratar (Spinraza 12 mg n=84; control simulado n=42); los datos de los pacientes que no habían realizado la visita del mes 15 se imputaron usando el método de imputación múltiple.

3Media de mínimos cuadrados.

4Se evaluó utilizando el grupo de eficacia del mes 15 (Spinraza 12 mg n=66; control simulado n=34); los análisis se basan en los datos imputados en caso de datos omitidos.

5Basado en la regresión logística con efecto terapéutico y ajuste para cada edad del paciente en la selección y en la puntuación basal de HFMSE.

6Valor p nominal.

 

Figura 4: Cambio medio desde la puntuación basal de HFMSE con el tiempo en el análisis final (ITT) – Estudio CS4 1,2

 

 

Tras finalizar el estudio CS4 (CHERISH), 125 pacientes (83 en tratamiento con Spinraza y 42 en tratamiento simulado) fueron incluidos en el estudio CS11 (SHINE), donde todos los pacientes recibieron Spinraza 12 mg. La mayoría de los pacientes tratados con Spinraza 12 mg experimentaron estabilización o mejoría en la función motora, con el mayor beneficio observado en aquellos que iniciaron el tratamiento de manera temprana.

 

Los pacientes que iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS4 tenían una mediana de edad de 4,1 años (intervalo entre 2,1 y 9,2 años). Desde el inicio del tratamiento con Spinraza e incluyendo la extensión del tratamiento en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento durante una mediana de tiempo de 7,2 años (intervalo entre 1,3 y 8,4 años). La puntuación media de HFMSE aumentó en 1,3 (DE 9,4; n = 54) y la puntuación media de RULM aumentó en 6,4 (DE 6,5; n = 54) en la visita de seguimiento del día 2070.

 

Los pacientes aleatorizados al tratamiento simulado en el estudio CS4 iniciaron el tratamiento con Spinraza en el estudio CS11 a una mediana de edad de 4,9 años (intervalo entre 3,3 y 9,0 años). Desde el inicio del tratamiento con Spinraza en el estudio CS11, los pacientes recibieron el medicamento durante una mediana de tiempo de 5,8 años (intervalo entre 2,7 y 6,7 años). La puntuación media de HFMSE disminuyó en 1,3 (DE 9,3; n = 22) y la puntuación de RULM aumentó en 4,2 (DE 4,4; n = 23) puntos en la visita de seguimiento del día 2070.

 

Por el contrario, la evolución natural de la enfermedad en pacientes no tratados de edades y características clínicas similares muestra una pérdida progresiva de la función motora con el tiempo, con una disminución media estimada en HFMSE de 6,6 puntos a lo largo de un periodo similar de 5 años.

 

Estos resultados están respaldados por 2 estudios abiertos (el estudio CS2 y el estudio CS12). El análisis incluyó a 28 pacientes que recibieron la primera dosis en el estudio CS2 y luego pasaron a la fase de extensión, el estudio CS12. Los estudios incluyeron a pacientes de 2 a 15 años de edad en el momento de la primera dosis. De los 28 pacientes, 3 tenían al menos 18 años de edad en la última visita del estudio. Uno de los 28 pacientes tenía 2 copias del gen SMN2, 21 tenían 3 copias y 6 tenían 4 copias.

 

Los pacientes fueron evaluados a lo largo de un periodo de tratamiento de 3 años. Se observó una mejoría sostenida en los pacientes con AME de tipo II que experimentaron una mejoría media desde la puntuación basal en HFMSE de 5,1 (DE 4,05, n=11) el día 253 y de 9,1 (DE 6,61, n=9) el día 1050. La puntuación total media fue de 26,4 (DE 11,91) el día 253 y de 31,3 (DE 13,02) el día 1050, sin observarse ninguna meseta. Los pacientes con AME de tipo III demostraron una mejoría media desde la puntuación basal en HFMSE de 1,3 (DE 1,87, n=16) el día 253 y de 1,2 (DE 4,64, n=11) el día 1050. La puntuación total media fue de 49,8 (DE 12,46) el día 253 y de 52,6 (DE 12,78) el día 1050.

 

En los pacientes con AME de tipo II se realizó la prueba del módulo de la extremidad superior con una mejoría media de 1,9 (DE 2,68, n=11) el día 253 y de 3,5 (DE 3,32, n=9) el día 1050. La puntuación total media fue de 13,8 (DE 3,09) el día 253 y de 15,7 (DE 1,92) el día 1050.

 

La prueba de la marcha de 6 minutos (6MWT) se realizó únicamente en los pacientes capaces de andar. En estos pacientes, se observó una mejoría media de 28,6 metros (DE 47,22, n=12) el día 253 y de 86,5 metros (DE 40,58, n=8) el día 1050. La distancia media en la 6MWT fue de 278,5 metros (DE 206,46) el día 253 y de 333,6 metros (DE 176,47) el día 1050. Dos pacientes que previamente no podían caminar solos (tipo III) consiguieron caminar solos y un paciente que no podía caminar (tipo II) consiguió caminar solo.

 

Se inició un estudio clínico adicional, CS7 (EMBRACE), para pacientes que no eran elegibles para participar en el estudio CS3B o en el estudio CS4 debido a la edad de selección o al número de copias del gen SMN2. CS7 es un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y con procedimientos simulados, realizado en pacientes sintomáticos diagnosticados con AME de inicio infantil (≤ 6 meses) o de inicio más tardío (> 6 meses) y 2 o 3 copias del gen SMN2 (parte 1), seguido de una fase de extensión abierta a largo plazo (parte 2). En la parte 1 del estudio, se realizó un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 302 días.

 

Todos los pacientes que recibieron Spinraza 12 mg estaban vivos en el momento de la finalización anticipada de la parte 1, sin embargo, un paciente del grupo control falleció el día 289 del estudio. Además, ningún paciente del grupo de Spinraza 12 mg ni del de control simulado necesitó el uso de ventilación permanente.De los 13 pacientes con AME de inicio infantil, 7 de 9 pacientes (78 %, IC del 95 %: 45, 94) del grupo de Spinraza 12 mg y 0 de 4 pacientes (0 %; IC del 95 %: 0, 60) del grupo de control simulado cumplieron los criterios para respuesta de hito motor (de acuerdo con la sección 2 de HINE: aumento ≥ 2 puntos [o puntuación máxima] en la capacidad para dar patadas, O aumento ≥ 1 punto en los hitos motores del control de la cabeza, girar, sentarse, gatear, sostenerse de pie o caminar, y hubo más categorías de hitos motores con mejoría que con empeoramiento). De los 8 pacientes con AME de inicio más tardío, 4 de 5 pacientes (80 %, IC del 95 %: 38, 96) del grupo de Spinraza 12 mg y 2 de 3 (67 %; IC del 95 %: 21, 94) del grupo de control simulado cumplieron con esta definición de respuesta.

 

Adultos

 

Los resultados clínicos en la práctica real respaldan la eficacia de nusinersén para estabilizar o mejorar la función motora en ciertos pacientes adultos con AME de tipo II y III.

En el mes 14 de tratamiento con 12 mg de nusinersén, el número de pacientes con una mejora clínicamente significativa desde la puntuación basal en HFMSE (≥ 3 puntos) fue 53 de 129 pacientes, el número de pacientes con una mejora clínicamente significativa en el RULM (≥ 2 puntos) fue 28 de 70 y entre los pacientes que caminan fue 25 de 49 para la 6MWT (≥ 30 metros).

 

La parte C del estudio SM203, que evaluó la eficacia y la seguridad en pacientes que habían cambiado a la pauta posológica de Spinraza 50/28 mg, incluyó a 24 adultos (≥18 años) que habían recibido tratamiento durante una mediana de 3,9 años con 12 mg. Tras la transición, los participantes presentaron una mejora media de 2,3 puntos [DE 3,95] en HFMSE en el subgrupo de los adultos (n = 24). En el módulo RULM, los participantes presentaron una mejora de 0,9 puntos [DE 1,89] en el subgrupo de los adultos. Además, 14 de los 23 adultos (61 %) presentaron una mejora con respecto a la puntación basal en HFMSE el día 302 y 8 de los 12 adultos (67 %) que no habían alcanzado la puntuación máxima en el módulo RULM basal mejoraron el día 302.

 

Los datos de seguridad en la población adulta son consistentes con el perfil de seguridad conocido de nusinersén y con las comorbilidades asociadas a la enfermedad subyacente de AME.

 

Lactantes presintomáticos

 

El estudio CS5 (NURTURE) es un estudio abierto en lactantes presintomáticos genéticamente diagnosticados de AME, que fueron incluidos a las 6 semanas de edad o antes. Se consideró que los pacientes de este estudio tenían mayor probabilidad de desarrollar AME de tipo I o II. La mediana de edad de los pacientes cuando recibieron la primera dosis era de 22 días.

 

Se realizó un análisis intermedio cuando los pacientes habían estado en estudio durante una mediana de 48,3 meses (36,6-57,1 meses) y tenían una mediana de edad en la última visita de 46,0 meses (34,0-57,1 meses) . En el análisis intermedio, los 25 pacientes (2 copias del gen SMN2, n = 15, 3 copias del gen SMN2, n = 10) estaban vivos y sin ventilación permanente. La variable primaria, el tiempo hasta la muerte o hasta la intervención respiratoria (definida como ventilación invasiva o no invasiva durante ≥ 6 horas al día de forma continuada durante ≥ 7 días consecutivos o traqueotomía), no se pudo estimar ya que se produjeron muy pocos eventos. Cuatro pacientes (con 2 copias del gen SMN2) requirieron intervención respiratoria > 6 horas/día de forma continuada durante ≥ 7 días, de los cuales todos iniciaron el apoyo ventilatorio durante un episodio agudo reversible.

 

Los pacientes lograron hitos inesperados en la AME de tipo I o II y más coherentes con un desarrollo normal. En el análisis intermedio, los 25 pacientes (100 %) habían alcanzado el hito motor de la OMS de sentarse sin ayuda, 23 (92 %) pacientes caminaban con ayuda y 22 (88 %) lograron caminar solos. Veintiún (84 %) pacientes alcanzaron la puntuación máxima posible de 64 en CHOP INTEND. Todos los pacientes tuvieron la capacidad de chupar y tragar durante la última visita (día 788), con 22 (88 %) lactantes que consiguieron una puntuación máxima en la sección 1 de HINE.

 

Los pacientes que desarrollaron AME clínicamente manifiesta fueron evaluados en la visita del día 700. Los criterios definidos en el protocolo para AME clínicamente manifiesta incluían el peso ajustado según la edad por debajo del percentil 5 de la OMS, una reducción de 2 o más percentiles mayores en la curva de crecimiento y peso, la colocación de una sonda gástrica percutánea y/o la incapacidad de lograr los hitos de la OMS apropiados a la edad esperados (sentarse sin ayuda, sostenerse de pie con ayuda, gatear usando manos y rodillas, caminar con ayuda, sostenerse de pie solo y caminar solo). Al día 700, 7 de 15 pacientes (47 %) con 2 copias del gen SMN2 y 0 de 5 pacientes (0 %) con 3 copias del gen SMN2 cumplieron los criterios definidos según el protocolo de la AME clínicamente manifiesta, sin embargo, estos pacientes fueron ganando peso y logrando los hitos de la OMS, de forma inconsistente con la AME de tipo I. En la Figura 5 se presenta una comparativa de los logros de hitos motores entre los pacientes con AME de inicio infantil sintomática y AME presintomática.

 

Figura 5: Cambio en los hitos motores en HINE en comparación con el número de días en el estudio CS3B (tratamiento y control simulado): estudios CS3A, CS5 y CS11

 

 

 

Se determinó la farmacocinética con dosis únicas y múltiples de nusinersén, administrado mediante inyección intratecal en pacientes pediátricos y adultos diagnosticados de AME.

 

Absorción

 

La inyección intratecal de nusinersén en el LCR permite la disponibilidad total de nusinersén para su distribución desde el LCR hasta los tejidos diana del sistema nervioso central (SNC).

Los datos farmacocinéticos acumulativos de en el LCR evaluados en el estudio CS11 de exposición a largo plazo con la pauta posológica de 12 mg  indicaron que, en los pacientes con AME infantil y de aparición tardía, las concentraciones en el LCR continuaron acumulándose durante aproximadamente 9 años.

 

También se observó una tendencia similar en la acumulación de la concentración en el LCR con la pauta posológica de 50/28 mg en los estudios SM203 y SM302 a partir de los datos farmacocinéticos del LCR recopilados durante todo el periodo de recogida de los datos.

 

Tras la administración intratecal, las concentraciones plasmáticas mínimas de nusinersén fueron relativamente bajas en comparación con la concentración mínima en el LCR. La mediana de los valores plasmáticos del Tmáx osciló entre 1,7 y 6,0 horas. Los valores plasmáticos medios del Cmáx y del AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis evaluado. No se observó ninguna acumulación en las medidas de exposición plasmática (Cmáx y AUC) tras dosis múltiples.

 

Distribución

 

Los datos de las autopsias de los pacientes (n=3) muestran que nusinersén administrado por vía intratecal se distribuye ampliamente en el SNC, alcanzando niveles terapéuticos en los tejidos diana de la médula espinal. Asimismo, se demostró la presencia de nusinersén en las neuronas y otros tipos de células de la médula espinal y del cerebro, así como en tejidos periféricos como el músculo esquelético, el hígado y el riñón.

 

Biotransformación

 

Nusinersén se metaboliza lenta y predominantemente mediante la hidrólisis mediada por la exonucleasa (3’ y 5’) y no es un sustrato, inhibidor o inductor de las enzimas CYP450.

 

Eliminación

 

Se estima que la semivida de eliminación terminal media en el LCR es de aproximadamente 20 meses. Se espera que la vía de eliminación principal de nusinersén y de sus metabolitos sea mediante la excreción urinaria.

 

Interacciones

 

Los estudios in vitro indicaron que nusinersén no induce ni inhibe el metabolismo oxidativo mediado por CYP450 y, por lo tanto, no debe interferir con otros medicamentos que utilizan estas vías metabólicas. Nusinersén no es un sustrato ni un inhibidor de los transportadores humanos BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 o BSEP.

 

Características en poblaciones específicas de pacientes

 

Insuficiencia renal y hepática

 

No se ha estudiado la farmacocinética de nusinersén en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se pudo evaluar de forma exhaustiva el efecto de la insuficiencia renal o hepática como covariables en el modelo de farmacocinética poblacional debido a los pocos pacientes con insuficiencia renal o hepática clínicamente relevante. Los análisis de farmacocinética poblacional no revelaron ninguna correlación aparente entre los marcadores de bioquímica clínica hepática y renal y la variabilidad entre sujetos.

 

Raza

La mayoría de los pacientes estudiados eran de raza blanca. El análisis de farmacocinética poblacional indica que es poco probable que la raza afecte a la farmacocinética de nusinersén.

 

 

Genotoxicidad/carcinogénesis

 

Nusinersén no demostró evidencia de genotoxicidad.

 

En un estudio de carcinogenicidad, se administró nusinersén a ratones macho y hembra mediante inyección subcutánea a dosis de 0, 5, 15 o 50 mg/kg una vez cada dos semanas durante 2 años. Se observó un aumento en la incidencia de tumores vasculares (hemangioma y hemangiosarcoma combinados) con la dosis de 50 mg/kg.

 

No se observó evidencia de efectos oncogénicos debidos a nusinersén a dosis de hasta 15 mg/kg. Sobre la base de la dosis anual, esta dosis se asoció con un AUC0-24 sérica que es 30 veces mayor que la exposición sérica clínica a la dosis de mantenimiento de 28 mg.

 

Toxicidad para la reproducción

 

Se realizaron estudios de toxicidad para la reproducción utilizando la administración subcutánea de nusinersén en ratones y conejos. No se observó ningún impacto en la fertilidad de los machos y las hembras, ni en el desarrollo embriofetal, ni en el desarrollo pre/posnatal.

 

Toxicología

 

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas (6 semanas y 13 semanas combinadas, 14 semanas y 53 semanas) en monos Cynomolgus jóvenes, la administración intratecal de nusinersén no produjo ningún efecto tóxico adverso a las dosis evaluadas.

 

En algunos monos concretos se produjo un déficit agudo y transitorio en los reflejos de la parte inferior de la columna , un uso limitado de las extremidades y/o movimientos descoordinados. Estos efectos se observaron en el plazo de unas horas después de la administración y remitieron en el plazo de 48 horas y no se consideraron adversos.

 

En el estudio de toxicología de 53 semanas en monos jóvenes, se analizó nusinersén a niveles de dosis de hasta 4 mg por dosis, lo que equivale a 40 mg por dosis intratecal en pacientes, y supuso una dosis acumulativa, a lo largo de un año, 6,2 veces superior a la dosis de mantenimiento clínica de nusinersén de 28 mg (tres dosis de mantenimiento al año).

 

 

 

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato

Hidrogenofosfato de sodio

Cloruro de sodio

Cloruro de potasio

Cloruro de calcio dihidrato

Cloruro de magnesio hexahidratado

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

 

No procede. 

 

5 años

 

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Si no es posible conservarlo en nevera, Spinraza se puede conservar en la caja original, protegido de la luz o a una temperatura no superior a 30ºC durante un máximo de 14 días.

 

Antes de la administración, los viales de Spinraza sin abrir se pueden sacar y volver a meter en la nevera en caso necesario. Si se saca de la caja original, el tiempo total que el medicamento esté fuera de la nevera no debe superar las 30 horas, a una temperatura que no exceda de 25ºC.

 

 

Spinraza 12 mg

Vial de vidrio de tipo I de un solo uso con un tapón gris de goma de bromobutilo, un sello de aluminio y una cápsula de cierre de plástico que contiene 12 mg de nusinersén en 5 ml de líquido cefalorraquídeo artificial.

Tamaño de envase de un vial por caja.

 

Spinraza 28 mg

Vial de vidrio de tipo I de un solo uso con un tapón gris de goma de bromobutilo, un sello de aluminio rojo y una cápsula de cierre de plástico que contiene 28 mg de nusinersén en 5 ml de líquido cefalorraquídeo artificial.

Tamaño de envase de un vial por caja.

 

Spinraza 50 mg

Vial de vidrio de tipo I de un solo uso con un tapón gris de goma de bromobutilo, un sello de aluminio azul y una cápsula de cierre de plástico que contiene 50 mg de nusinersén en 5 ml de líquido cefalorraquídeo artificial..

Tamaño de envase de un vial por caja.

 

 

Únicamente para un solo uso en un paciente. No diluir.

 

Instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración

 

1. Se debe inspeccionar visualmente el vial de Spinraza para detectar partículas antes de la administración. En caso de observar partículas y/o que el líquido del vial no sea transparente e incoloro, no se debe utilizar el vial.
2. Se debe seguir una técnica aséptica cuando se prepare la solución de Spinraza para administración intratecal.
3. Antes de la administración, se debe sacar el vial de la nevera y dejar que alcance la temperatura ambiente (25ºC), sin utilizar fuentes de calor externas.
4. Si el vial sigue sin abrir y la solución no se ha utilizado, se debe meter de nuevo en la nevera (ver sección 6.4).
5. Justo antes de la administración, retire la cápsula de cierre de plástico e introduzca la aguja de la jeringa en el vial por el centro del sello para extraer el volumen necesario. No se debe diluir Spinraza. No es necesario utilizar filtros externos.
6. Una vez extraída la solución a la jeringa, si no se utiliza en el plazo de 6 horas, se debe eliminar.
7. La eliminación del medicamento no utilizado contenido en el vial y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se debe realizar de acuerdo con la normativa local.

 

 

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Países Bajos

 

 

EU/1/17/1188/001

EU/1/17/1188/002

EU/1/17/1188/003

 

 

Fecha de la primera autorización: 30/mayo/2017

 

Fecha de la última renovación: 31/enero/2022

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu