Kevzara 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

Kevzara 150 mg solución inyectable en pluma precargada

Kevzara 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

Kevzara 200 mg solución inyectable en pluma precargada

Kevzara 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 150 mg de sarilumab en 1,14 ml de solución (131,6 mg/ml).

 

Kevzara 150 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene 150 mg de sarilumab en 1,14 ml de solución (131,6 mg/ml).

 

Kevzara 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 200 mg de sarilumab en 1,14 ml de solución (175 mg/ml).

 

Kevzara 200 mg solución inyectable en pluma precargada 

 

Cada pluma precargada contiene 200 mg de sarilumab en 1,14 ml de solución (175 mg/ml).

 

Sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano, producido en las células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Solución inyectable (inyectable)

 

Solución estéril transparente, de incolora a amarillo pálido y con pH 6,0, aproximadamente.

 

Kevzara 150 mg solución inyectable

 

298-346 mmol/kg

 

Kevzara 200 mg solución inyectable

 

306-371 mmol/kg

 

Artritis reumatoide

 

Kevzara en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido adecuadamente, o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Se puede administrar Kevzara en monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no es adecuado (ver sección 5.1).

 

Polimialgia reumática

 

Kevzara está indicado para el tratamiento de la polimialgia reumática (PMR) en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a los corticosteroides o que experimentan una recaída durante la  reducción gradual de los corticosteroides. 

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la condición para la que está destinado el medicamento (ver sección 4.1). Los pacientes deben recibir la tarjeta de información para el paciente.

 

Posología

 

Artritis reumatoide

La dosis recomendada de sarilumab es de 200 mg una vez cada dos semanas administrada mediante una inyección subcutánea.

 

Polimialgia reumática

La dosis recomendada de sarilumab es de 200 mg una vez cada 2 semanas administrada mediante una inyección subcutánea, en combinación con la pauta de reducción gradual de los corticosteroides sistémicos, después de lo cual se puede continuar con sarilumab como monoterapia.

 

Se dispone de datos de pacientes que fueron tratados durante un máximo de 1 año. Por lo tanto, el tratamiento más allá de las 52 semanas se debe guiar por la actividad de la enfermedad, el criterio del médico y la elección del paciente.

 

Modificación de la dosis

 

Artritis reumatoide

Se recomienda la reducción de la dosis de 200 mg una vez cada 2 semanas a 150 mg una vez cada 2 semanas para el manejo de la neutropenia, trombocitopenia y elevación de enzimas hepáticas.

 

Se debe interrumpir el tratamiento con sarilumab en pacientes que desarrollen una infección grave hasta que la infección esté controlada.

 

No se recomienda iniciar el tratamiento con sarilumab en pacientes con un bajo recuento de neutrófilos, es decir, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 2 x 109/l.

 

No se recomienda iniciar el tratamiento con sarilumab en pacientes con un recuento de plaquetas por debajo de 150 x 103/µl.

 

Tabla 1: Modificaciones recomendadas de la dosis en caso de neutropenia, trombocitopenia, o elevación de las enzimas hepáticas para la artritis reumatoide (ver las secciones 4.4 y 4.8):

 

Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (ver sección 5.1)
Valor de laboratorio (células x 109/l)	Recomendación
RAN mayor que 1	Mantener la dosis actual de sarilumab.
RAN 0,5-1	Interrumpir el tratamiento con sarilumab hasta >1 x 109/l.  Se puede entonces reanudar el tratamiento con sarilumab a dosis de 150 mg cada 2 semanas y aumentar a 200 mg cada 2 semanas cuando sea clínicamente adecuado.
RAN menor que 0,5	Interrumpir el tratamiento con sarilumab.

 

Bajo recuento de plaquetas
Valor de laboratorio (células x 103/µl)	Recomendación
50 a 100	Interrumpir el tratamiento con sarilumab hasta >100 x 103/µl.  Se puede entonces reanudar el tratamiento con sarilumab a dosis de 150 mg cada 2 semanas y aumentar a 200 mg cada 2 semanas cuando sea clínicamente adecuado.
Menor que 50	Si se confirma al repetir el análisis, interrumpir el tratamiento con sarilumab.

 

Anomalías en Enzimas hepáticas
Valor de laboratorio	Recomendación
ALT > 1 a  3 x Límite Superior de la Normalidad(LSN)	Considerar la modificación de la dosis clínicamente adecuada de los FAMEs concomitantes o agentes inmunomoduladores.
ALT > 3 a 5 x LSN	Interrumpir el tratamiento con sarilumab hasta < 3 x LSN.   Se puede entonces reanudar el tratamiento con sarilumab a dosis de 150 mg cada 2 semanas y aumentar a 200 mg cada 2 semanas cuando sea clínicamente adecuado.
ALT > 5 x LSN	Interrumpir el tratamiento con sarilumab.

 

Polimialgia reumática (PMR)

Anomalías de laboratorio: suspender el tratamiento con sarilumab en pacientes con PMR que desarrollen las siguientes anomalías de laboratorio (ver las secciones 4.4 y 5.1):

• neutropenia (RAN por debajo a 1 x 109/l al final del intervalo posológico)
• trombocitopenia (recuento de plaquetas por debajo de 100 x 103 µl)
• elevaciones de AST o ALT (3 veces por encima del LSN)

 

No se han estudiado modificaciones de dosis en pacientes con PMR con estas condiciones. Para conocer los criterios de inicio del tratamiento, consulte la posología de PMR.

 

Dosis olvidada

 

Si se ha olvidado una dosis de sarilumab y han transcurrido 3 días o menos desde la dosis olvidada, la dosis siguiente se debe administrar tan pronto como sea posible. La dosis posterior a ésta se debe administrar según la pauta establecida. Si han transcurrido 4 días o más desde la dosis olvidada, la dosis siguiente debe ser administrada en el siguiente día programado según la pauta establecida, no se debe duplicar la dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No se ha estudiado sarilumab en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de sarilumab en pacientes con insuficiencia hepática, incluidos pacientes con resultados positivos al virus de hepatitis B (VHB) o virus de hepatitis C (VHC) en pruebas serológicas (ver sección 4.4).

 

Población de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes a partir de 65 años de edad (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la jeringa precargada y la pluma precargada de sarilumab en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

 

Forma de administración

 

Vía subcutánea.

 

Se deben alternar los lugares de inyección (abdomen, muslo y parte superior del brazo) con cada inyección. No se debe inyectar sarilumab en la piel que esté sensible, dañada o con hematomas o cicatrices.

 

Jeringa precargada y pluma precargada

El contenido total (1,14 ml) de la jeringa precargada/pluma precargada se debe administrar mediante una inyección subcutánea.

Para la jeringa precargada y la pluma precargada, el paciente se puede autoinyectar sarilumab o bien se lo puede administrar el cuidador si el profesional sanitario lo considera oportuno. Se debe proporcionar la formación adecuada a los pacientes y/o cuidadores sobre la preparación y administración de sarilumab antes de su uso.

No se ha estudiado la jeringa precargada ni la pluma precargada en pacientes pediátricos.

Se dan instrucciones detalladas para la administración de este medicamento en el prospecto.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones activas graves (ver sección 4.4).

 

Trazabilidad

 

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

 

Infecciones graves

 

Se debe controlar estrechamente a los pacientes para detectar el desarrollo de signos y síntomas de infección durante el tratamiento con sarilumab (ver las secciones 4.2 y 4.8). Dado que la incidencia de infecciones entre la población de edad avanzada en general es más alta, se debe utilizar con precaución cuando se trate a personas de edad avanzada.

 

No se debe administrar sarilumab a pacientes con una infección activa, incluidas infecciones localizadas. Se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar un tratamiento en pacientes con:

•              infección recurrente o crónica;

•              antecedentes de infecciones graves u oportunistas;

•              infección por VIH;

•              enfermedades subyacentes que los puedan predisponer a infecciones;

•              hayan estado expuestos a tuberculosis; o

•              hayan vivido o hayan viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas.

 

Se debe interrumpir el tratamiento con sarilumab si un paciente desarrolla una infección grave o una infección oportunista. Una vez que se ha controlado la infección, se puede reiniciar el tratamiento con sarilumab según el criterio del profesional sanitario.

 

Un paciente que desarrolla una infección durante el tratamiento también se debe someter de forma rápida a una evaluación diagnóstica completa, adecuada para un paciente inmunodeprimido; se debe iniciar un tratamiento antimicrobiano adecuado y controlar estrechamente al paciente.

 

Se han notificado infecciones graves y a veces mortales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, patógenos micóticos invasivos, patógenos víricos u otros patógenos oportunistas en pacientes que están recibiendo medicamentos inmunosupresores. Entre las infecciones graves más frecuentes que se han observado con sarilumab en pacientes con AR están la neumonía y la celulitis (ver sección 4.8). Entre las infecciones oportunistas, se han notificado casos de tuberculosis, candidiasis y neumocistosis con sarilumab en AR. En algunos pacientes con AR y con tuberculosis concomitante, se observaron formas de infecciones diseminadas en lugar de infecciones localizadas, la mayoría de los cuales estaban tomando inmunosupresores concomitantes como MTX o corticosteroides, que pueden aumentar el riesgo de infección.

 

Tuberculosis

Antes de iniciar el tratamiento con sarilumab, se deben evaluar en los pacientes los factores de riesgo de tuberculosis y hacer pruebas de infección latente. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con tuberculosis activa o latente deben recibir un tratamiento antimicobacteriano estándar. Antes de iniciar el tratamiento, se debe considerar un tratamiento antituberculoso en pacientes con antecedentes médicos de tuberculosis latente o activa para los que no consta que hayan recibido un tratamiento adecuado, y en pacientes que han dado negativo en pruebas de tuberculosis latente pero que tienen factores de riesgo de infección de tuberculosis. Se recuerda a los profesionales sanitarios el riesgo de resultados falsos negativos de la tuberculina en la piel y de interferón gamma en pruebas de TB en sangre, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos. A la hora de considerar un tratamiento antituberculoso, puede ser conveniente consultar a un médico con experiencia en tuberculosis.

 

Se debe controlar estrechamente el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis en los pacientes, incluidos los pacientes que hayan dado negativo en pruebas de infección de tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento.

 

Reactivación viral

Se ha notificado reactivación viral con tratamientos biológicos inmunosupresores. Se han observado casos de herpes zóster en estudios clínicos con sarilumab (ver sección 4.8). No se notificaron casos de reactivación de hepatitis B en los estudios clínicos; sin embargo, se excluyeron los pacientes con riesgo de reactivación.

 

Parámetros de laboratorio

 

Recuento de neutrófilos

El tratamiento con sarilumab se ha asociado a una mayor incidencia de la disminución del RAN (ver sección 4.8). La disminución del RAN no se ha asociado a una mayor incidencia de infecciones, incluidas infecciones graves.

•              No se recomienda iniciar el tratamiento con sarilumab en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos, es decir, con un RAN por debajo de 2 × 109/l. Se recomienda interrumpir el tratamiento con sarilumab en pacientes que presenten un RAN por debajo de 0,5 × 109/l (ver sección 4.2).

•              Se debe controlar el recuento de neutrófilos de 4 a 8 semanas tras el inicio del tratamiento y a partir de ahí según criterio médico. Para modificaciones recomendadas de la dosis en función de resultados del RAN, ver sección 4.2.

•              En función de la farmacodinámica de los cambios en el RAN, se deben usar los resultados obtenidos al final del intervalo posológico cuando esté considerando una modificación de la dosis (ver sección 5.1).

 

Recuento de plaquetas

El tratamiento con sarilumab se ha asociado a una disminución del recuento de plaquetas en estudios clínicos. La reducción en las plaquetas no se ha asociado a episodios de sangrado (ver sección 4.8).

•              No se recomienda iniciar el tratamiento con sarilumab en pacientes con un recuento plaquetario por debajo de 150 × 103/µl. En pacientes que presenten un recuento plaquetario por debajo de 50 × 103/µl, se debe interrumpir el tratamiento con sarilumab.

•              Se debe monitorizar el recuento plaquetario de 4 a 8 semanas tras el inicio del tratamiento y a partir de ahí según criterio médico. Para modificaciones recomendadas de la dosis en función de resultados de recuentos de plaquetas, ver sección 4.2.

 

Enzimas hepáticas

El tratamiento con sarilumab se ha asociado con una mayor incidencia de elevaciones de transaminasas. Estas elevaciones fueron pasajeras y no derivaron en lesión hepática clínicamente manifiesta en los estudios clínicos (ver sección 4.8). Se observó un aumento en la frecuencia y magnitud de estas elevaciones cuando se usaron medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p.ej., MTX) en combinación con sarilumab.

 

No se recomienda iniciar un tratamiento con sarilumab en pacientes con las transaminasas elevadas, ALT o AST por encima de 1,5 × LSN. Se debe interrumpir el tratamiento con sarilumab en pacientes que presenten elevaciones de ALT por encima de 5 × LSN (ver sección 4.2).

 

Se deben controlar los niveles de ALT y AST de 4 a 8 semanas tras el inicio del tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Cuando esté clínicamente indicado, considere otras pruebas de función hepática como la de la bilirrubina. Para modificaciones recomendadas de la dosis en función de aumentos de transaminasas, ver sección 4.2.

 

Anomalías lipídicas

Los niveles de lípidos pueden estar reducidos en pacientes con inflamación crónica. El tratamiento con sarilumab se ha asociado con aumentos en parámetros lipídicos como el colesterol LDL, el colesterol HDL y/o los triglicéridos (ver sección 4.8). Se debe evaluar los parámetros lipídicos aproximadamente entre 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento con sarilumab, a partir de entonces, en intervalos de aproximadamente 6 meses.

 

Se debe tratar a los pacientes conforme a las guías clínicas para el tratamiento de hiperlipidemia.

 

Perforación gastrointestinal y diverticulitis

 

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal y diverticulitis en asociación con sarilumab. Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes con y sin diverticulitis. Se deben evaluar rápidamente a los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis, como dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal y/o cambio inexplicable en los hábitos intestinales con fiebre, para la identificación temprana de diverticulitis que puede estar asociada a perforación gastrointestinal. Se debe usar sarilumab con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis (ver sección 4.8).

 

Neoplasias malignas

El tratamiento con inmunosupresores puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas. Se desconoce el efecto del tratamiento con sarilumab sobre el desarrollo de neoplasias malignas, pero se han notificado casos en estudios clínicos (ver sección 4.8).

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad asociadas a sarilumab (ver sección 4.8). La erupción en el lugar de la inyección, erupción y urticaria fueron las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes. Se debe aconsejar a los pacientes solicitar atención médica inmediata si experimentan algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si aparece anafilaxis u otra reacción de hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente la administración de sarilumab(ver sección 4.3).

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda el tratamiento con sarilumab en pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Vacunación

 

Se debe evitar el uso simultáneo de vacunas vivas así como de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con sarilumab puesto que no se ha establecido la seguridad clínica. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de una infección de personas que estén recibiendo vacunas vivas a pacientes en tratamiento con sarilumab. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda que todos los pacientes estén al día con todas las inmunizaciones, de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación. El intervalo entre las vacunaciones vivas y el inicio del tratamiento debe ir en consonancia con las guías actuales de vacunación de medicamentos inmunosupresores.

 

Riesgo cardiovascular

 

Los pacientes de AR tienen un mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y los factores de riesgo (p.ej., hipertensión, hiperlipidemia) deben ser tratados como parte de la práctica clínica habitual.

 

Polisorbato 20 (E 432)

 

Este medicamento contiene 2,28 mg de polisorbato 20 en cada 1,14 ml de solución inyectable equivalente a 2 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

La exposición a sarilumab no se vio afectada cuando se coadministró con MTX en base a los análisis farmacocinéticos poblacionales y a través de comparaciones de estudios. No se espera que la exposición a MTX se vea modificada por la coadministración con sarilumab; sin embargo, no se han recogido datos clínicos. No se ha investigado sarilumab en combinación con inhibidores de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés) o con FAMEs biológicos como antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés).

 

Varios estudios in vitro y estudios limitados in vivo en humanos han mostrado que las citoquinas y los moduladores de citoquinas pueden influir sobre la expresión y actividad de las enzimas del citocromo específico P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y CYP3A4) y por ello tienen el potencial de alterar la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos de estas enzimas. Unos niveles elevados de interleucina-6 (IL-6) pueden reducir la actividad de CYP, tal y como se da en pacientes con AR o con PMR y, por consiguiente aumentar los niveles del fármaco comparado con sujetos sin AR o sin PMR. El bloqueo de la transmisión de señales de IL-6 por antagonistas de IL-6Rα como sarilumab puede revertir el efecto inhibidor de IL-6 y restablecer la actividad de CYP, lo que lleva a concentraciones alteradas de los medicamentos.

 

La modulación del efecto de IL-6 en las enzimas del CYP por sarilumab puede ser clínicamente relevante para sustratos de CYP con un margen terapéutico estrecho, en los cuales se regula la dosis individualmente. A la hora de iniciar o interrumpir la administración de sarilumab en pacientes tratados con medicamentos con sustrato de CYP, se debe realizar una monitorización terapéutica del efecto (p.ej., warfarina) o de la concentración del medicamento (p.ej., teofilina) y se debe ajustar la dosis individual del medicamento según se necesite.

 

Se debe proceder con precaución en pacientes que inician un tratamiento con sarilumab mientras estén en tratamiento con sustratos de CYP3A4 (p.ej., anticonceptivos orales o estatinas), dado que sarilumab puede revertir el efecto inhibidor de IL-6 y restablecer la actividad CYP3A4, lo que lleva a un exposición y actividad reducida del sustrato CYP3A4. (ver sección 5.2). No se ha estudiado la interacción de sarilumab con sustratos de otros CYPs (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6).

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta tres meses después del tratamiento (ver sección 4.5).

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de sarilumab en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No se debe utilizar sarilumab durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con sarilumab.

 

Lactancia

 

Se desconoce si sarilumab se excreta en la leche materna o si se absorbe de forma sistemática después de la ingestión. No se ha estudiado la excreción de sarilumab en la leche en animales (ver sección 5.3).

Dado que las IgG1 se excretan en la leche humana, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con sarilumab teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles del efecto de sarilumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales mostraron que no se producía deterioro de la fertilidad ni en los machos ni en las hembras (ver sección 5.3).

La influencia de Kevzara sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con AR (n=661) y PMR (n=59) son neutropenia (14,3 %), infecciones del tracto respiratorio superior (6,8 %), ALT elevada (6,3 %), infecciones del tracto urinario (5,3 %) y eritema en el lugar de la inyección (5,0 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes son las infecciones (3,1 %) (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas enumeradas en la tabla han sido notificadas en estudios clínicos controlados. Las frecuencias de las reacciones adversas enumeradas a continuación, se definen según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes con AR y PMR

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Infección del tracto respiratorio superior
		Infección del tracto urinario
		Herpes oral
		Celulitis
		Neumonía
	Poco frecuentes	Nasofaringitis
		Diverticulitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Neutropenia*
	Frecuentes	Leucopenia*
		Trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipertrigliceridemia
		Hipercolesterolemia
Trastornos gastrointestinales	Raras	Perforación gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Transaminasas elevadas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Eritema en el lugar de la inyección
		Prurito en el lugar de la inyección

*En el estudio SAPHYR, las RAM notificadas en pacientes con PMR son neutropenia, leucopenia y prurito en el lugar de la inyección.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Artritis reumatoide

 

Infecciones

En la población controlada con placebo, las tasas de infecciones fueron de 84,5, 81,0 y 75,1 acontecimientos por 100 pacientes-año, en los grupos de sarilumab 200 mg + FAMEs, sarilumab 150 mg + FAMEs y placebo + FAMEs, respectivamente. Las infecciones notificadas más frecuentemente (del 5 % al 7 % de los pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y nasofaringitis. Las tasas de infecciones graves fueron de 4,3, 3,0 y 3,1 acontecimientos por 100 pacientes-año, en los grupos de sarilumab 200 mg + FAMEs, sarilumab 150 mg + FAMEs y placebo + FAMEs, respectivamente.

 

En la población de seguridad a largo plazo de sarilumab + FAMEs, las tasas de infecciones e infecciones graves fueron de 57,3 y 3,4 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente.

 

Las infecciones graves más frecuentemente observadas incluían la neumonía y la celulitis. Se han notificado casos de infección oportunista (ver sección 4.4).

 

Las tasas totales de infecciones e infecciones graves en la población en monoterapia con sarilumab muestran unos resultados consistentes con las tasas de la población con sarilumab + FAMEs.

 

Perforación gastrointestinal

Se notificó perforación gastrointestinal en pacientes con y sin diverticulitis. La mayoría de pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando de forma concomitante medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides o MTX. Se desconoce la contribución de estos medicamentos concomitantes en relación con sarilumab en el desarrollo de perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.4).

 

Reacciones de hipersensibilidad

En la población controlada con placebo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad fue más alta entre aquellos tratados con sarilumab (0,9 % en el grupo de 200 mg, 0,5 % en el grupo de 150 mg) que aquellos tratados con placebo (0,2 %). Las tasas de discontinuaciones debidas a hipersensibilidad en la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab mostraron resultados consistentes con los de la población controlada con placebo. En la población controlada con placebo, el 0,2 % de los pacientes tratados con sarilumab 200 mg cada dos semanas (C2S) + FAMEs comunicaron reacciones adversas graves de reacciones de hipersensibilidad y ninguna en el grupo con sarilumab 150 mg cada dos semanas (C2S) + FAMEs.

 

Reacciones en el lugar de la inyección

En la población controlada con placebo, las reacciones en el lugar de la inyección se notificaron en un 9,5 %, 8 % y 1,4 % de los pacientes con tratamiento de sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg y placebo respectivamente. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluidos eritema y prurito) fueron de leves a moderadas para la mayoría de los pacientes (99,5 %, 100 %, and 100 %, para sarilumab 200 mg, 150 mg y placebo respectivamente). Dos pacientes en tratamiento con sarilumab (0,2 %) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones en el lugar de la inyección.

 

Anomalías analíticas

Para permitir una comparación directa de la frecuencia de anomalías analíticas entre placebo y el tratamiento activo, se usaron los datos de las semanas 0-12, dado que estos se tomaron antes de que se permitiera a los pacientes cambiar de placebo a sarilumab.

 

Recuento de neutrófilos

Las disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l ocurrieron en el 6,4 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg + FAMEs y en el 3,6 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 150 mg + FAMEs, comparado con ningún paciente en el grupo de placebo + FAMEs. Las disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 0,5 × 109/l ocurrieron en el 0,8 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg + FAMEs y en el 0,6 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 150 mg + FAMEs. En pacientes que presentaron una disminución del recuento absoluto de neutrófilos (RAN), la modificación de la pauta posológica del tratamiento, como la interrupción de sarilumab o una reducción de la dosis, tuvieron como resultado un aumento o normalización del RAN (ver sección 4.2). La disminución del RAN no se asoció con una mayor incidencia de infecciones, incluidas infecciones graves.

 

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos en recuentos de neutrófilos fueron consistentes con los obtenidos en la población controlada con placebo (ver sección 4.4).

 

Recuento de plaquetas

Las disminuciones en los recuentos plaquetarios por debajo de 100 × 103/µl ocurrieron en el 1,2 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg + FAMEs y en el 0,6 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 150 mg + FAMEs, comparado con ningún paciente en el grupo de placebo + FAMEs.

 

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos en recuentos plaquetarios fueron consistentes con los obtenidos en la población controlada con placebo.

 

No se produjeron eventos de sangrado asociados a una disminución del recuento plaquetario.

 

Enzimas hepáticas

Las anomalías en las enzimas hepáticas se resumen en la Tabla 3. En pacientes que presentaron un aumento de las enzimas hepáticas, la modificación de la pauta posológica, como la interrupción del tratamiento o una reducción de la dosis, tuvieron como resultado una disminución o normalización de enzimas hepáticas (ver sección 4.2). Estos aumentos no se asociaron a elevaciones clínicamente significativas de la bilirrubina directa, ni se asociaron a evidencia clínica de hepatitis ni de insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

 

Tabla 3: Incidencia de anomalías en las enzimas hepáticas en estudios clínicos controlados

 

	Placebo + FAME N = 661	Sarilumab 150 mg + FAME N = 660	Sarilumab 200 mg + FAME N = 661	Sarilumab monoterapia cualquier dosis N = 467
AST
>3 x LSN – 5 x LSN	0 %	1,2 %	1,1 %	1,1 %
>5 x LSN	0 %	0,6 %	0,2 %	0 %
ALT
>3 x LSN – 5 x LSN	0,6 %	3,2 %	2,4 %	1,9 %
>5 x LSN	0 %	1,1 %	0,8 %	0,2 %

 

Lípidos

Los parámetros lipídicos (LDL, HDL y triglicéridos) se evaluaron por primera vez a las 4 semanas después de iniciar el tratamiento con sarilumab + FAMEs en la población controlada con placebo. En la semana 4, la media de LDL aumentó en 14 mg/dl; la media de triglicéridos aumentó en 23 mg/dl; y la media de HDL aumentó en 3 mg/dl. Después de la semana 4, no se observaron aumentos adicionales. No hubo diferencias significativas entre las dosis.

 

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos en parámetros lipídicos fueron consistentes con los observados en la población controlada con placebo.

 

Neoplasias malignas

En la población controlada con placebo, las neoplasias malignas ocurrieron con la misma tasa en pacientes recibiendo sarilumab + FAMEs que en pacientes recibiendo placebo + FAMEs (1,0 acontecimientos adversos por 100 pacientes-año).

 

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, las tasas de neoplasias malignas fueron consistentes con la tasa observada en la población controlada con placebo (ver sección 4.4).

 

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con sarilumab.

 

En la población controlada con placebo, un 4,0 %, un 5,6 % y un 2,0 % de los pacientes tratados con sarilumab 200 mg + FAMEs, sarilumab 150 mg + FAMEs y placebo + FAMEs, respectivamente, mostraron una respuesta positiva en el ensayo de anticuerpo-antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés). Las respuestas positivas en el ensayo de anticuerpos neutralizantes (AcN) se detectaron en el 1,0 %, 1,6 % y 0,2 % de los pacientes tratados con sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg y placebo, respectivamente

 

En la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos fueron consistentes con los de la población con sarilumab + FAMEs.

 

La formación de anticuerpos-antifármaco (ADA) puede afectar a la farmacocinética de sarilumab. No se pudo observar una correlación entre el desarrollo de ADA y la pérdida de eficacia o la aparición de reacciones adversas.

 

Polimialgia reumática

La seguridad de sarilumab se estudió en un estudio de fase 3 (SAPHYR) en 117 pacientes con PMR, de los cuales 59 recibieron sarilumab 200 mg por vía subcutánea (ver sección 5.1). La duración total en pacientes-año en la población con PMR tratada con sarilumab fue de 47,37 pacientes-año durante el estudio doble ciego controlado con placebo de 12 meses de duración. Se dispone de datos de seguridad hasta 1 año.

 

Infecciones

En el estudio SAPHYR, la proporción de pacientes con infecciones fue menor en el grupo de sarilumab 200 mg con reducción gradual de prednisona durante 14 semanas (37,3 %) en comparación con el grupo de placebo con reducción gradual de prednisona durante 52 semanas (50,0 %). Se notificaron infecciones graves en 3 (5,1 %) pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg con reducción gradual de prednisona durante 14 semanas (todos los cuales fueron casos de infecciones bacterianas) y 3 (5,2 %) pacientes en el grupo de placebo con reducción gradual de prednisona durante 52 semanas (todos los cuales fueron casos de infección por COVID-19).

 

Anomalías de laboratorio

 

Recuento de neutrófilos

En el estudio SAPHYR, se produjeron disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en 7 (12 %) pacientes del grupo de sarilumab, de los cuales 2 (3,4 %) fueron graves (disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 0,5 x 109/l).

 

Enzimas hepáticas

En el estudio SAPHYR, ningún paciente tratado con sarilumab presentó valores de ALT o AST superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). En el grupo placebo, 2 pacientes tuvieron elevaciones de ALT superiores a 3 veces el LSN.

 

Inmunogenicidad

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con sarilumab.

 

En la población de PMR, 1 (1,8 %) paciente tratado con sarilumab 200 mg presentó una respuesta persistente de anticuerpos antifármaco (ADA) y ninguno de los pacientes del grupo placebo presentó una respuesta de ADA. Se detectó una respuesta positiva en el ensayo de anticuerpos neutralizantes en el paciente con PMR con respuesta de ADA en sarilumab 200 mg. Debido a la baja incidencia de ADA, se desconoce el efecto de estos anticuerpos sobre la seguridad y/o la eficacia de sarilumab.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la jeringa precargada y la pluma precargada de sarilumab en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

No hay un tratamiento específico para la sobredosis con Kevzara. En el caso de una sobredosis, se debe controlar estrechamente al paciente, tratar los síntomas, e instaurar las medidas de soporte según se requieran.

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de interleucina, código ATC: L04AC14

 

Mecanismo de acción

 

Sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano (subtipo IgG1) que se une específicamente a los receptores IL-6 (IL-6Ra) tanto solubles como unidos a membrana, e inhibe la transmisión de señales mediadas por IL-6 lo que implica a la glicoproteína 130 transductora de señales (gp130), de distribución ubicua y al transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT-3).

 

Sarilumab en ensayos funcionales en células humanas, pudo bloquear la vía de señalización de IL-6, medida como inhibición de STAT-3, solo en presencia de IL-6.

 

IL-6 es una citocina pleotrópica que estimula diversas respuestas celulares como la proliferación, diferenciación, supervivencia y apoptosis y que puede activar los hepatocitos para liberar proteínas de la fase aguda, incluidas la proteína C-reactiva (PCR) y el amiloide A sérico. Se encuentran niveles elevados de IL­6 en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide (AR) y artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) y desempeñan un papel importante tanto en la inflamación patológica como en la destrucción articular, ambas manifestaciones características de la AR y AIJp. IL-6 forma parte de diversos procesos fisiológicos tales como la migración y activación de linfocitos T, linfocitos B, monocitos y osteoclastos, lo que lleva a una inflamación sistémica, inflamación sinovial y erosión del hueso en pacientes con AR y AIJp.

 

La actividad de sarilumab en la reducción de la inflamación se asocia a cambios analíticos, como la disminución del RAN y el aumento de lípidos (ver sección 4.4).

 

Efectos farmacodinámicos

 

Se observó una rápida disminución de los niveles de PCR después de la administración de una única dosis subcutánea (SC) de sarilumab 200 mg y sarilumab 150 mg en pacientes con AR. Los niveles se redujeron hasta niveles normales en solo 4 días después de iniciar el tratamiento. Después de la administración de una sola dosis de sarilumab, en pacientes con AR, el RAN disminuyó hasta el punto más bajo entre los 3 y 4 días y a partir de ahí se recuperó hasta el valor basal (ver sección 4.4). El tratamiento con sarilumab tuvo como resultado la disminución de fibrinógeno y amiloide A sérico, y aumentos de la hemoglobina y la albúmina sérica. El tratamiento con sarilumab en pacientes con PMR que toman 200 mg una vez cada 2 semanas tiene un efecto similar al de los pacientes con AR en los perfiles de biomarcadores de EP (PCR y RAN) a lo largo del tiempo.

 

Eficacia clínica

 

Artritis reumatoide (AR)

Se evaluó la eficacia y seguridad de sarilumab en tres estudios controlados multicéntricos, aleatorizados y doble ciego, (MOBILITY y TARGET fueron estudios controlados con placebo y MONARCH fue un estudio controlado con comparador activo) en pacientes mayores de 18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR, por sus siglas en inglés). Los pacientes tenían al menos 8 articulaciones dolorosas y 6 inflamadas al inicio.

 

Estudios controlados con placebo

MOBILITY evaluó 1.197 pacientes con AR que presentaban una respuesta clínica inadecuada a MTX. Los pacientes recibieron sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg o placebo cada 2 semanas con MTX concomitante. Las variables principales fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24, los cambios desde la situación inicial en la puntuación del Cuestionario de Evaluación de la Salud - Índice de Discapacidad (Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI, por sus siglas en inglés) ) en la semana 16, y el cambio desde la situación inicial en el Índice Total de Sharp modificado (van der Heijde-modified Total Sharp Score, (mTSS, por sus siglas en inglés)) en la semana 52.

 

TARGET evaluó 546 pacientes con AR que presentaban una respuesta clínica inadecuada o eran intolerantes a uno o más antagonistas de TNF-α. Los pacientes recibieron sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg o placebo cada 2 semanas con FAMEs convencionales (FAMEsc) concomitantes. Las variables principales fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24 y los cambios respecto del valor inicial en la puntuación HAQ-DI en la semana 12.

 

Respuesta clínica

Los porcentajes de pacientes tratados con sarilumab + FAMEs que alcanzaron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 en MOBILITY y TARGET se muestran en la tabla 4. En ambos estudios, los pacientes tratados tanto con sarilumab 200 mg + FAMEs como con sarilumab 150 mg + FAMEs cada dos semanas tuvieron tasas de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 más altas que los pacientes tratados con placebo en la semana 24. Estas respuestas continuaron durante 3 años de tratamiento en un estudio de extensión abierto.

 

En MOBILITY, una mayor proporción de pacientes tratados con sarilumab 200 mg o sarilumab 150 mg cada dos semanas más MTX alcanzaron remisión clínica, definida como Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP, por sus siglas en inglés) <2,6, comparado con placebo + MTX en la semana 52. Los resultados a las 24 semanas en TARGET fueron similares a los resultados a las 52 semanas en MOBILITY (ver Tabla 4).

Tabla 4: Respuesta clínica en los estudios clínicos controlados con placebo, MOBILITY y TARGET, en las semanas 12, 24 y 52.

 

	Porcentaje de pacientes
	MOBILITY Respondedores inadecuados a MTX			TARGET Respondedores inadecuados a antagonistas del TNF
	Placebo + MTX N = 398	Sarilumab 150 mg + MTX N = 400	Sarilumab 200 mg + MTX N = 399	Placebo + FAMEsc* N = 181	Sarilumab 150 mg + FAMEsc* N = 181	Sarilumab 200 mg + FAMEsc* N = 184
Semana 12
DAS28-PCR remisión (< 2,6)	4,8 %	18,0 %†††	23,1 %†††	3,9 %	17,1 %†††	17,9 %†††
ACR20	34,7 %	54,0 %†††	64,9 %†††	37,6 %	54,1 %†	62,5 %†††
ACR50	12,3 %	26,5 %†††	36,3 %†††	13,3 %	30,4 %†††	33, 2%†††
ACR70	4,0 %	11,0 %††	17,5 %†††	2, 2%	13,8 %†††	14,7 %†††
Semana 24
DAS28-PCR remisión (< 2,6)	10,1 %	27,8 %†††	34,1 %†††	7,2 %	24,9 %†††	28,8 %†††
ACR20‡	33,4 %	58,0 %†††	66,4 %†††	33,7 %	55,8 %†††	60,9 %†††
ACR50	16,6 %	37,0 %†††	45,6 %†††	18,2 %	37,0 %†††	40,8 %†††
ACR70	7,3 %	19,8 %†††	24,8 %†††	7,2 %	19,9 %††	16,3 %†
Semana 52
DAS28-PCR remisión (< 2,6)	8,5 %	31,0 %†††	34,1 %†††	NA§	NA§	NA§
ACR20	31,7 %	53,5 %†††	58,6 %†††
ACR50	18,1 %	40,0 %†††	42,9 %†††
ACR70	9,0 %	24,8 %	26,8 %
Respuesta clínica mayor¶	3,0 %	12,8 %†††	14,8 %†††
* FAMEsc en TARGET incluido MTX, sulfasalazine, leflunomida e hidroxicloroquina † valor de p <0,01 frente a placebo †† valor de p <0,001 frente a placebo ††† valor de p <0,0001 frente a placebo ‡ Variable principal § NA=No Aplica dado que TARGET fue un estudio de 24 semanas ¶ Respuesta clínica mayor = mantenimiento de la respuesta ACR 70 al menos 24 semanas consecutivas durante un periodo de 52 semanas

Tanto en MOBILITY como en TARGET se observaron tasas de respuestas ACR20 superiores comparado con placebo en dos semanas y se mantuvieron durante la duración de los estudios (ver Figuras 1 y 2).

 

Figura 1: Porcentaje de respuesta ACR20 por visita para MOBILITY

 

        Semana del Estudio

                   

 

Figura 2: Porcentaje de respuesta ACR20 por visita para TARGET

 

 

                    

            Semana del Estudio

 

 

 

Los resultados de los componentes del criterio de respuesta ACR en la semana 24 para MOBILITY y TARGET se muestran en la Tabla 5. Los resultados a las 52 semanas en MOBILITY fueron similares a los resultados a las 24 semanas para TARGET.

 

 

 

 

Tabla 5: Reducciones medias desde el valor inicial a la semana 24 en los componentes de la puntuación ACR

 

	MOBILITY			TARGET
Componente (rango)	Placebo + MTX (N = 398)	Sarilumab 150 mg C2S* + MTX (N = 400)	Sarilumab 200 mg C2S* + MTX (N = 399)	Placebo +  FAMEsc (N = 181)	Sarilumab     150 mg C2S* +  FAMEsc (N = 181)	Sarilumab 200 mg C2S* + FAMEsc (N = 184)
Articulaciones dolorosas (0‑68)	‑14,38	‑19,25†††	‑19,00†††	-17,18	‑17,30†	-20,58†††
Articulaciones inflamadas (0‑66)	‑8,70	‑11,84†††	‑12,43†††	‑12,12	‑13,04††	‑14,03†††
Dolor EVA† (0‑100 mm)	‑19,43	‑30,75†††	‑34,35†††	‑27,65	‑36,28††	‑39,60†††
Evaluación  global médico EVA‡ (0‑100 mm)	‑32,04	‑40,69†††	‑42,65†††	‑39,44	‑45,09†††	‑48,08†††
Evaluación global  paciente EVA‡ (0‑100 mm)	‑19,55	‑30,41†††	‑35,07†††	-28,06	‑33,88††	‑37,36†††
HAQ‑DI (0‑3)	‑0,43	‑0,62†††	‑0,64†††	‑0,52	‑0,60†	‑0,69††
PCR	‑0,14	‑13,63†††	‑18,04†††	‑5,21	‑13,11†††	‑29,06†††
* C2S = cada 2 semanas ‡ Escala visual analógica † valor de p <0,01 frente a placebo †† valor de p <0,001 frente a placebo ††† valor de p <0,0001 frente a placebo

Respuesta radiográfica

En MOBILITY, se evaluo´ radiogra´ficamente el dan~o estructural articular y se expresó´ como un cambio en el Índice Total de Sharp modificado (mTSS, por sus siglas en inglés) y sus componentes, la puntuación de erosio´n y la puntuación de estrechamiento del espacio articular en la semana 52. Se obtuvieron radiografías de pies y manos al inicio, a las 24 semanas y a las 52 semanas y se puntuaron de forma independiente por al menos dos evaluadores expertos a los que se le enmascaró el grupo de tratamiento y el número de visita.

 

Ambas dosis de sarilumab + MTX fueron superiores al placebo + MTX en cuanto al cambio respecto del valor inicial en mTSS a las 24 y a las 52 semanas (ver Tabla 6). Se registró una menor progresión en las puntuaciones de erosión y de estrechamiento del espacio articular a las 24 y 52 semanas en los grupos tratados con sarilumab respecto de los grupos con placebo.

 

El tratamiento con sarilumab  + MTX se asoció a una progresión radiográfica del daño estructural articular significativamente menor comparada con placebo. En la semana 52, un 55,6 % de los pacientes que recibía sarilumab 200 mg y un 47,8 % de los pacientes que recibía sarilumab 150 mg no presentaba progresión del daño estructural articular (definida por un cambio en TSS ≤ 0) comparado con un 38,7 % de los pacientes que recibía placebo.

 

El tratamiento con sarilumab  200 mg y sarilumab 150 mg + MTX inhibió la progresión del daño estructural en un 91 % y en un 68 %, respectivamente, comparado con placebo + MTX en la semana 52.

 

La eficacia de sarilumab con FAMEs concomitantes en la inhibición de la progresión radiográfica que fue evaluada como parte de las variables principales en la semana 52 en MOBILITY se mantuvo hasta los tres años desde el inicio del tratamiento.

 

Tabla 6: Cambios radiográficos medios desde el valor inicial a la semana 24 y semana 52 en MOBILITY

 

	MOBILITY Respondedores inadecuados a MTX
	Placebo  + MTX (N = 398)	Sarilumab 150 mg C2S*  + MTX (N = 400)	Sarilumab 200 mg C2S*  + MTX (N = 399)
Cambio medio a la semana 24
Índice Total de Sharp modificado (mTSS)	1,22	0,54†	0,13††
Puntuación de erosión (0-280)	0,68	0,26†	0,02††
Puntuación del estrechamiento del espacio articular	0,54	0,28	0,12†
Cambio medio a la semana 52
Índice Total de Sharp modificado (mTSS) ‡	2,78	0,90††	0,25††
Puntuación de erosión (0-280)	1,46	0,42††	0,05††
Puntuación del estrechamiento del espacio articular	1,32	0,47†	0,20††
* C2S=cada dos semanas † valor de p <0,001 †† valor de p <0,0001 ‡ Variable principal

Respuesta de la función física

En MOBILITY y TARGET, la función física y la discapacidad se evaluaron mediante el Cuestionario de Evaluación de la Salud - Índice de Discapacidad (HAQ-DI). Los pacientes que recibían sarilumab 200 mg o sarilumab 150 mg + FAMEs cada dos semanas consiguieron una mejora mayor de la función física con respecto a la situación inicial comparada con placebo en la semana 16 de MOBILITY y en la semana 12 de TARGET.

 

MOBILITY demostró una mejora significativa de la función física, medida por el HAQ-DI en la semana 16 comparado con placebo (-0,58, -0,54 y -0,30 para sarilumab 200 mg + MTX, sarilumab 150 mg + MTX y placebo + MTX, cada dos semanas, respectivamente). TARGET demostró una mejora significativa en el índice HAQ-DI en la semana 12 comparado con placebo (-0,49, -0,50 y -0,29 para sarilumab 200 mg + FAMEs, sarilumab 150 mg + FAMEs y placebo + FAMEs, cada dos semanas, respectivamente).

 

En MOBILITY, la mejora de la función física medida por el HAQ-DI se mantuvo hasta la semana 52 (-0,75, -0,71 y -0,46 para los grupos de tratamiento con sarilumab 200 mg + MTX, sarilumab 150 mg + MTX y placebo + MTX, respectivamente).

 

Los pacientes tratados con sarilumab + MTX (un 47,6 % en el grupo de tratamiento con 200 mg y un 47,0 % en el grupo de tratamiento con 150 mg) alcanzaron una mejora clínicamente relevante en HAQ-DI (cambio respecto del valor inicial de ≥0,3 unidades) en la semana 52 comparado con un 26,1 % del grupo de tratamiento con placebo + MTX.

 

Resultados comunicados por el paciente

El estado general de salud se evaluó mediante el Cuestionario de Salud Abreviado 36) (Short Form Health Survey 36, (SF-36, por sus siglas en inglés)). En MOBILITY y TARGET, los pacientes que recibían sarilumab 200 mg + FAMEs o sarilumab 150 mg + FAMEs cada dos semanas demostraron una mejora mayor en el resumen del componente físico (PCS) (physical component summary) con respecto de la situación inicial y comparado con placebo + FAMEs, y ningún empeoramiento en el resumen del componente mental (MCS) (mental component summary) en la semana 24. Los pacientes que recibían sarilumab 200 mg + FAMEs informaron de una mejora mayor respecto del placebo en las áreas de funcionamiento físico, rol físico, dolor corporal, percepción general de la salud, vitalidad, funcionamiento social y salud mental.

 

Se evaluó la fatiga mediante la escala FACIT-Fatigue. En MOBILITY y TARGET, los pacientes que recibían sarilumab 200 mg + FAMEs o sarilumab 150 mg + FAMEs cada dos semanas demostraron una mayor mejora respecto de la situación inicial comparado con los pacientes que recibían placebo + FAMEs.

 

Estudio controlado con comparador activo

MONARCH fue un estudio aleatorizado doble ciego y doble simulación de 24 semanas que comparaba sarilumab 200 mg en monoterapia con adalimumab 40 mg en monoterapia administrados por vía subcutánea cada dos semanas en 369 pacientes con AR activa de moderada a grave que no eran adecuados para el tratamiento con MTX, incluidos aquellos intolerantes o con respuesta inadecuada al tratamiento con MTX.

 

Sarilumab 200 mg fue superior a adalimumab 40 mg en lo que respecta a la reducción de la actividad de la enfermedad y a la mejora de la función física, con más pacientes que alcanzaron la remisión clínica en un período de 24 semanas (ver Tabla 7).

 

Tabla 7: Resultados de eficacia para MONARCH

 

	Adalimumab 40 mg C2S* (N=185)	Sarilumab 200 mg C2S (N=184)
DAS28-VSG (Variable principal)       valor de p vs. adalimumab	-2,20 (0,106)	-3,28 (0,105) < 0,0001
DAS28-VSG remisión (< 2,6), n (%)       valor de p vs. adalimumab	13 (7,0 %)	49 (26,6 %) < 0,0001
Respuesta ACR20, n (%)       valor de p vs. adalimumab	108 (58,4 %)	132 (71,7 %) 0,0074
Respuesta ACR50, n (%)       valor de p vs. adalimumab	55 (29,7 %)	84 (45,7 %) 0,0017
Respuesta ACR70, n (%)       valor de p vs. adalimumab	22 (11,9 %)	43 (23,4 %) 0,0036
HAQ-DI       valor de p vs. adalimumab	-0,43 (0,045)	-0,61(0,045) 0,0037

*Incluye pacientes que incrementaron la frecuencia de dosis de adalimumab 40 mg semanal debido a una respuesta inadecuada

 

Polimialgia reumática (PMR)

Se evaluó la eficacia y la seguridad de sarilumab en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (SAPHYR) en pacientes de 50 años de edad o más con PMR, diagnosticados según los criterios de clasificación del American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism (ACR/EULAR, por sus siglas en inglés). Los pacientes tuvieron al menos un episodio inequívoco de exacerbación de PMR mientras intentaban reducir gradualmente los corticosteroides.

 

En el estudio SAPHYR, los pacientes con PMR activa fueron aleatorizados para recibir sarilumab 200 mg cada dos semanas con una reducción gradual predefinida de prednisona de 14 semanas (n = 60) o placebo cada dos semanas con una reducción gradual predefinida de prednisona de 52 semanas (n = 58). Un paciente fue aleatorizado pero no tratado en el grupo de sarilumab 200 mg. El número de pacientes que completaron el período de tratamiento del estudio fue de 42 (70 %) y 36 (62,1 %) en el grupo de sarilumab y el grupo placebo, respectivamente. Los pacientes que experimentaron una exacerbación de la enfermedad o que no se pudieron adherir al programa de reducción de prednisona asignado, pudieron recibir corticosteroides como terapia de rescate.

 

Por diseño, las reducciones graduales de prednisona en los grupos de tratamiento fueron diferentes. La dosis total acumulada real de corticosteroides equivalente a prednisona en el grupo de sarilumab (mediana de 777 mg) fue menor en comparación con el placebo (mediana de 2044 mg).

La variable principal fue la proporción de pacientes con remisión sostenida en la semana 52. La remisión sostenida se definió como el logro de la remisión de la enfermedad no más tarde de la semana 12, la ausencia de exacerbación de la enfermedad desde la semana 12 hasta la semana 52, la reducción sostenida de la PCR (a <10 mg/l) desde la semana 12 hasta la semana 52 y la adherencia con éxito a la reducción de prednisona desde la semana 12 hasta la semana 52. Otras criterios de valoración incluyeron la dosis total acumulada de corticosteroides durante 52 semanas, el tiempo hasta el primer episodio de exacerbación de PMR y los resultados comunicados por el paciente.

 

Respuesta clínica

Una mayor proporción de pacientes en el grupo de sarilumab alcanzó una remisión sostenida en la semana 52 en comparación con el grupo de placebo (p = 0,0193). A las 52 semanas, una mayor proporción de pacientes en el grupo de sarilumab alcanzó cada componente de la variable de remisión sostenida en comparación con placebo. La dosis acumulada de corticosteroide durante el período de tratamiento de 52 semanas fue menor en el grupo de sarilumab en comparación con placebo (ver Tabla 8).

Tabla 8: Respuesta clínica en adultos con PMR activa (estudio SAPHYR)

 

			Placebo (N = 58)	Sarilumab (N = 60)	Valor de p vs  placebo
Remisión mantenida en la semana 52
	Número de pacientes con remisión sostenida	n (%)	6 (10,3)	17 (28,3)
	Diferencia proporcional (IC del 95 %) frente al placebo			18,0 (4,15, 31,82)	0,0193
Componentes de la remisión sostenida en la semana 52
	Ausencia de signos y síntomas y PCR <10 mg/l (remisión de la enfermedad*) a más tardar en la semana 12	n (%)	22 (37,9)	28 (46,7)	NC †
	Ausencia de exacerbación de la enfermedad‡ desde la semana 12 hasta la semana 52	n (%)	19 (32,8)	33 (55,0)	NC
	Reducción sostenida de la PCR (<10 mg/l) desde la semana 12 hasta la semana 52	n (%)	26 (44,8)	40 (66,7)	NC
	Adherencia con éxito de la reducción gradual de prednisona desde la semana 12 hasta la semana 52	n (%)	14 (24,1)	30 (50,0)	NC

*La remisión de la enfermedad se define como la resolución de los signos y síntomas de PMR y la normalización de la PCR (<10 mg/l).

†NC: No calculado

‡La exacerbación se define como la recurrencia de los signos y síntomas atribuibles a la PMR activa que requiere un aumento de la dosis de corticosteroides, o la elevación de la VSG atribuible a la PMR activa más un aumento de la dosis de corticosteroides.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Kevzara (sarilumab) en todos los grupos de población pediátrica en polimialgia reumática (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso pediátrico).

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kevzara (sarilumab) en uno o más grupos de población pediátrica en artritis crónica idiopática (incluidas artritis reumatoide, espondiloartritis, artritis psoriásica y artritis idiopática juvenil) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso pediátrico).

 

Artritis reumatoide

 

La farmacocinética de sarilumab se caracterizó en 2186 pacientes adultos con AR tratados con sarilumab que incluía 751 pacientes tratados con 150 mg y 891 pacientes tratados con 200 mg con dosis subcutáneas cada dos semanas hasta 52 semanas.

 

Absorción

 

La biodisponibilidad absoluta para sarilumab después de la inyección SC se estimó en un 80 % por un análisis FC poblacional. La mediana de tmáx después de una sola dosis subcutánea se observó en un plazo de 2 a 4 días. Después de múltiples dosis de 150 mg a 200 mg cada dos semanas, el estado estacionario se alcanzó en el intervalo de 12 a 16 semanas con una acumulación de 2 a 3 veces, comparado con una exposición de una sola dosis.

 

Para la pauta posológica de 150 mg cada dos semanas, la media estimada (± desviación estándar, DE) en estado estacionario del área bajo la curva (AUC), Cmín y Cmáx de sarilumab fueron de 210 ± 115 mg.día/l, 6,95 ± 7,60 mg/l y 20,4 ± 8,27 mg/l, respectivamente.

 

Para la pauta posológica de 200 mg cada dos semanas, la media estimada (± DE) en estado estacionario del AUC, Cmín y Cmáx de sarilumab fueron de 396 ± 194 mg. día/l, 16,7 ± 13,5 mg/l y 35,4 ± 13,9 mg/l, respectivamente.

 

En un estudio de usabilidad la exposición a sarilumab 200 mg C2S fue ligeramente superior (Cmáx +24-34 %, AUC(0-2w) +7-21 %) después del uso de la pluma precargada comparado con la jeringa precargada.

 

Distribución

En pacientes con AR, el volumen de distribución aparente en estado estacionario fue de 8,3 l.

 

Biotransformación

No se ha caracterizado la vía metabólica de sarilumab. Como anticuerpo monoclonal, se espera que sarilumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas del mismo modo que la IgG endógena.

 

Eliminación

Sarilumab se elimina paralelamente a través de las vías lineales y no lineales. A concentraciones más altas, la eliminación ocurre principalmente a través de la vía proteolítica lineal no saturable, mientras que en concentraciones más bajas predomina la eliminación no lineal saturable mediada por células diana saturables. Estas vías de eliminación paralelas derivan en una semivida inicial de 8 a 10 días y se estima una semivida efectiva en estado estacionario de 21 días.

 

Después de la última dosis en estado estacionario de 150 mg y de 200 mg de sarilumab, la mediana de tiempos hasta la concentración no detectable es de 30 y 49 días, respectivamente.

Los anticuerpos monoclonales no se eliminan por vía renal ni hepática.

 

Linealidad/no linealidad

Se observó un incremento de la exposición farmacocinética más alto de lo proporcional respecto de la dosis en pacientes con AR. En estado estacionario, la exposición durante el intervalo de la dosis medido por el AUC, aumentó aproximadamente dos veces, con un aumento en una proporción de 1,33 de la dosis de 150 mg a 200 mg cada dos semanas.

 

Interacciones con sustratos de CYP450

Simvastatina es un sustrato de CYP3A4 y OATP1B1. En 17 pacientes con AR, una semana después de la administración subcutánea de una sola dosis de 200 mg de sarilumab, la exposición de simvastatina y del ácido de simvastatina disminuyó un 45 % y 36 %, respectivamente (ver sección 4.5).

 

Polimialgia reumática

 

Las características farmacocinéticas de sarilumab subcutáneo en pacientes con PMR se determinaron utilizando un análisis farmacocinético poblacional que incluía escasas observaciones de concentraciones Cvalle recogidas de 58 pacientes con PMR tratados con la administración subcutánea repetida de sarilumab 200 mg cada dos semanas. Para esta pauta posológica, la media estimada (± DE) en estado estacionario del AUC, Cmín y Cmáx de sarilumab fueron de 551 ± 321 mg/día/l, 27,0 ± 21,5 mg/l y 46,5 ± 23,0 mg/l, respectivamente. Los análisis de datos FC sugieren que la mediana de tiempo hasta el estado estacionario en pacientes con PMR es de aproximadamente 24 semanas. Se produjo una acumulación de sarilumab después de la administración subcutánea, con un ratio de acumulación de 5-6 veces basado en la media de concentraciones valles.

 

Poblaciones especiales

 

Edad, sexo, etnia y peso corporal

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes adultos con AR (con un intervalo de edad desde los 18 a los 88 años, con un 14 % de más de 65 años) mostraron que la edad, sexo y raza no tuvieron una influencia significativa sobre la farmacocinética de sarilumab.

 

El peso corporal influyó sobre la farmacocinética de sarilumab en pacientes adultos. Dosis de 150 mg y 200 mg demostraron eficacia en pacientes con peso corporal mayor (> 100 kg); sin embargo, los pacientes que pesaban > 100 kg tuvieron un mayor beneficio terapéutico con la dosis de 200 mg.

 

Insuficiencia renal

No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de sarilumab. La insuficiencia renal leve o moderada no afectó la farmacocinética de sarilumab. No es necesario un ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal de leve o moderada. No se estudiaron pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de sarilumab (ver sección 4.2).

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas, la evaluación del riesgo carcinogénico y la toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para establecer el potencial carcinogénico de sarilumab. El peso de la evidencia de la inhibición de IL-6Rα indica principalmente efectos antitumorales mediados por múltiples mecanismos que implican de manera principal la inhibición de STAT-3. Los estudios in vitro e in vivo con sarilumab usando líneas celulares de tumores humanos mostraron inhibición de la activación de STAT-3 e inhibición del crecimiento tumoral en modelos animales de xenotrasplante de tumores humanos.

 

Los estudios de fertilidad realizados en ratones macho y hembra usando un sustituto murino de anticuerpo frente IL-6Ra de ratón no mostraron trastornos de la fertilidad.

 

En un estudio aumentado de la toxicidad para el desarrollo pre-/posnatal, se les administró sarilumab a macacas embarazadas una vez por semana por vía intravenosa, desde la gestación temprana hasta el parto natural (aproximadamente, 21 semanas). La exposición maternal, que era de hasta, aproximadamente, 83 veces la exposición humana, y se basaba en el AUC tras dosis subcutáneas de 200 mg cada 2 semanas, no provocó efectos maternos ni embriofetales. Sarilumab no tuvo efectos en la continuación del embarazo ni en los neonatos evaluados hasta 1 mes tras el nacimiento a partir de mediciones del peso corporal, de parámetros de desarrollo funcional o morfológico incluidas evaluaciones del esqueleto, de determinación de inmunofenotipos en los linfocitos de la sangre periférica y de evaluaciones microscópicas. Se detectó sarilumab en el suero sanguíneo de neonatos de hasta 1 mes de edad. La excreción de sarilumab en la leche de macaca no se ha estudiado.

 

Histidina

Arginina

Polisorbato 20 (E 432)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

 

Kevzara 150 mg solución inyectable en jeringa precargada, Kevzara 150 mg solución inyectable en pluma precargada, Kevzara 200 mg solución inyectable en jeringa precargada y Kevzara 200 mg solución inyectable en pluma precargada

 

3 años.

 

Una vez fuera de la nevera, Kevzara se debe administrar en los 14 días siguientes y no se debe conservar a temperatura superior a 25 ºC.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Las plumas precargadas y las jeringas precargadas contienen 1,14 ml de solución en una jeringa (vidrio de tipo 1) equipada con una aguja de acero inoxidable insertada y un tapón del émbolo de elastómero.

 

Kevzara 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

La jeringa precargada de un solo uso tiene un capuchón de la aguja de goma blanda de estireno-butadieno y está equipada con un émbolo de poliestireno de color blanco y unas alas de sujeción de polipropileno de color naranja claro.

 

Kevzara 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

La jeringa precargada de un solo uso tiene un capuchón de la aguja de goma blanda de estireno-butadieno y está equipada con un émbolo de poliestireno de color blanco y unas alas de sujeción de polipropileno de color naranja oscuro.

 

Kevzara 150 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Los componentes de la jeringa están pre-ensamblados en una pluma precargada de un solo uso con una cubierta amarilla de la aguja y un capuchón de color naranja claro.

 

Kevzara 200 mg solución inyectable en pluma precargada 

 

Los componentes de la jeringa están pre-ensamblados en una pluma precargada de un solo uso con una cubierta amarilla de la aguja y un capuchón de color naranja oscuro.

 

Tamaño de envases:

• 1 jeringa precargada
• 2 jeringas precargadas
• Envase múltiple que contiene 6 jeringas precargadas (3 envases de 2)
• 1 pluma precargada
• 2 plumas precargadas
• Envase múltiple que contiene 6 plumas precargadas (3 envases de 2)

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Se debe revisar la solución antes de su uso. La solución no se debe utilizar si está turbia, decolorada o contiene partículas, o si alguna parte del dispositivo parece estar dañada.

 

Después de retirar la jeringa precargada/pluma precargada de la nevera, se debe permitir alcanzar la temperatura ambiente (<25 ºC) esperando 30 minutos para la jeringa precargada o 60 minutos para la pluma precargada según corresponda, antes de inyectar Kevzara.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Después de usar, se debe colocar la jeringa precargada/pluma precargada en un contenedor para desechar objetos punzantes y deshacerse de él de acuerdo con la normativa local.

 

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francia

 

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Fecha de la primera autorización: 23 junio 2017

Fecha de la última revalidación: 25 abril 2022

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.