MAVENCLAD 10 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 10 mg de cladribina.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada comprimido contiene 64 mg de sorbitol.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Comprimido.

 

Comprimidos blancos, redondos, biconvexos, de 8,5 mm de diámetro, grabados con “C” en una cara y “10” en la otra.

 

 

MAVENCLAD está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente muy activa definida mediante características clínicas o de imagen (ver sección 5.1).

 

 

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

 

Posología

 

La dosis acumulada recomendada es de 3,5 mg/kg de peso corporal a lo largo de dos años, administrados en forma de un curso de tratamiento de 1,75 mg/kg por año. Cada curso de tratamiento consiste en dos semanas de tratamiento, una al inicio del primer mes y otra al inicio del segundo mes del año de tratamiento respectivo. Si fuese clínicamente necesario (p. ej., para la recuperación de los linfocitos), el curso de tratamiento del año 2 puede retrasarse hasta un máximo de seis meses. Cada semana de tratamiento consiste en cuatro o cinco días en los que el paciente recibe 10 mg o 20 mg (uno o dos comprimidos) como dosis diaria única, dependiendo del peso corporal. Ver detalles más abajo en las Tablas 1 y 2.

 

Tras la finalización de los dos cursos de tratamiento, no es necesario tratamiento ulterior con cladribina en los años 3 y 4 (ver sección 5.1). No se ha estudiado el reinicio de la terapia después del año 4.

 

Criterios para iniciar y continuar el tratamiento

 

El recuento de linfocitos debe ser:

•             normal antes de comenzar el tratamiento en el año 1,
•             de al menos 800 células/mm³ antes de comenzar el tratamiento en el año 2.

 

Si fuese necesario, el curso de tratamiento del año 2 puede retrasarse hasta un máximo de seis meses para permitir la recuperación de los linfocitos. Si esta recuperación tarda más de seis meses, el paciente no debe volver a tomar los comprimidos de cladribina.

 

Distribución de la dosis

 

En la Tabla 1 se proporciona la distribución de la dosis total durante los dos años de tratamiento. En el caso de algunos intervalos de peso, el número de comprimidos puede variar de una semana de tratamiento a la siguiente. No se ha estudiado el uso de cladribina por vía oral en los pacientes con un peso inferior a 40 kg.

 

Tabla 1 Dosis de cladribina por semana de tratamiento y por peso del paciente en cada año de tratamiento

Intervalo de peso	Dosis en mg (número de comprimidos) por semana de tratamiento
kg	Semana de tratamiento 1	Semana de tratamiento 2
40 a < 50	40 mg (4 comprimidos)	40 mg (4 comprimidos)
50 a < 60	50 mg (5 comprimidos)	50 mg (5 comprimidos)
60 a < 70	60 mg (6 comprimidos)	60 mg (6 comprimidos)
70 a < 80	70 mg (7 comprimidos)	70 mg (7 comprimidos)
80 a < 90	80 mg (8 comprimidos)	70 mg (7 comprimidos)
90 a < 100	90 mg (9 comprimidos)	80 mg (8 comprimidos)
100 a < 110	100 mg (10 comprimidos)	90 mg (9 comprimidos)
110 o más	100 mg (10 comprimidos)	100 mg (10 comprimidos)

 

En la Tabla 2 se muestra cómo se distribuye el número total de comprimidos por semana de tratamiento en el transcurso de los días. Se recomienda que las dosis diarias de cladribina de cada semana de tratamiento se tomen a intervalos de 24 horas, a aproximadamente la misma hora cada día. Si una dosis diaria consiste en dos comprimidos, ambos deben tomarse juntos como una dosis única.

 

Tabla 2 Número de comprimidos por día de la semana

 

Número total de comprimidos por semana	Día 1	Día 2	Día 3	Día 4	Día 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

 

Una dosis olvidada debe tomarse en cuanto se recuerde, en el mismo día, de acuerdo con la pauta de tratamiento.

 

Una dosis olvidada no debe tomarse junto con la siguiente dosis programada al día siguiente. En caso de una dosis olvidada, el paciente debe tomarla al día siguiente, y ampliar el número de días de esa semana de tratamiento. Si se olvidan dos dosis consecutivas, se aplica la misma regla y el número de días de la semana de tratamiento se amplía en dos días.

 

Uso simultáneo de otros medicamentos por vía oral

 

Se recomienda que la administración de cualquier otro medicamento por vía oral se separe de la de MAVENCLAD por lo menos tres horas durante el número limitado de días de administración de cladribina (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal.

 

En los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 60 a 89 ml/min), no se considera necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

 

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Por lo tanto, la cladribina está contraindicada en estos pacientes (ver sección 4.3).

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.

 

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepatica leve porque la importancia de la funcion hepatica para la eliminacion de la cladribina se considera insignificante (ver seccion 5.2)

 

No se recomienda el uso de cladribina en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de Child-Pugh > 6).

 

Pacientes de edad avanzada

 

Se recomienda precaución cuando se use cladribina en pacientes de edad avanzada, teniendo en cuenta la posibilidad de que haya una mayor frecuencia de función hepática o renal reducida, enfermedades concomitantes y otros tratamientos medicamentosos.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de MAVENCLAD en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

MAVENCLAD se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con agua y tragarse sin masticar. Los comprimidos se pueden tomar independientemente de la ingesta de alimentos.

 

Como los comprimidos no son recubiertos, deben tragarse inmediatamente una vez extraídos del blíster y no se deben dejar expuestos sobre superficies ni manipularse durante ningún período más prolongado del requerido para la administración de la dosis. Si se deja un comprimido sobre una superficie o si se libera un comprimido roto o fragmentado del blíster, la zona debe limpiarse bien.

 

Las manos del paciente deben estar secas al manipular los comprimidos y deben lavarse bien después.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

 

Infección crónica activa (tuberculosis o hepatitis).

 

Inicio del tratamiento con cladribina en pacientes inmunocomprometidos, incluidos los pacientes que reciben actualmente tratamiento inmunosupresor o mielosupresor (ver sección 4.5.).

 

Neoplasia maligna activa.

 

Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección 5.2).

 

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

 

 

Control hematológico

 

El mecanismo de acción de la cladribina está ligado estrechamente a una disminución del recuento de linfocitos. El efecto sobre el recuento de linfocitos es dependiente de la dosis. En los ensayos clínicos se han observado también disminuciones del recuento de neutrófilos, del recuento de hematíes, del hematocrito, de la hemoglobina y del recuento de plaquetas, en comparación con los valores basales, aunque estos parámetros suelen mantenerse dentro de los límites de la normalidad.

 

Pueden esperarse reacciones adversas hematológicas aditivas si la cladribina se administra con anterioridad o simultáneamente a otras sustancias que afectan al perfil hematológico (ver sección 4.5).

 

Se deben determinar los recuentos de linfocitos

 

• antes del inicio del tratamiento en el año 1,
• antes del inicio del tratamiento en el año 2,
• dos y seis meses después del inicio del tratamiento en cada año de tratamiento. Si el recuento de linfocitos es inferior a 500 células/mm³, se debe vigilar activamente hasta que los valores aumenten de nuevo.

 

Para las decisiones terapéuticas basadas en los recuentos de linfocitos del paciente, ver sección 4.2 y subsección “Infecciones” más abajo.

 

Infecciones

 

La cladribina puede reducir las defensas inmunitarias del organismo y podría aumentar la probabilidad de las infecciones. Se debe descartar una infección por el VIH, tuberculosis activa y hepatitis activa antes del inicio del tratamiento con cladribina (ver sección 4.3).

 

Las infecciones latentes pueden activarse, incluidas la tuberculosis o la hepatitis. Por lo tanto, se deben hacer pruebas de detección de infecciones latentes, en particular de tuberculosis y hepatitis B y C, antes del inicio del tratamiento en el año 1 y el año 2. El inicio de MAVENCLAD debe retrasarse hasta que la infección haya sido adecuadamente tratada.

 

También se debe considerar un retraso en el inicio del tratamiento con cladribina en los pacientes con infección aguda hasta que ésta se haya controlado completamente.

 

Se recomienda prestar una atención especial a los pacientes que no tienen antecedentes de exposición al virus de la varicela zóster. Se recomienda vacunar a los pacientes con anticuerpos negativos antes del inicio del tratamiento con cladribina. El inicio del tratamiento con MAVENCLAD debe posponerse durante cuatro a seis semanas para permitir que la vacunación haga todo su efecto.

 

La incidencia de herpes zóster fue mayor en los pacientes en tratamiento con cladribina. Si los recuentos de linfocitos descienden por debajo de 200 células/mm³, se debe considerar la administración de profilaxis contra el herpes de acuerdo con las prácticas locales estándar durante el tiempo que dure la linfopenia de grado 4 (ver sección 4.8).

 

Se deben vigilar activamente los signos y síntomas que sugieran infecciones, en particular herpes zóster, en los pacientes que presenten recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm³. En caso de presentarse estos signos y síntomas, debe iniciarse un tratamiento antiinfeccioso, según esté clínicamente indicado. Puede considerarse la interrupción o el retraso del tratamiento con MAVENCLAD hasta la resolución de la infección.

 

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con cladribina parenteral por tricoleucemia con una pauta de tratamiento diferente.

 

Aunque no se notificó ningún caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva con los comprimidos de cladribina, se debe realizar una resonancia magnética basal antes de iniciar el tratamiento con los comprimidos de cladribina (habitualmente en un plazo de tres meses).

 

Neoplasias malignas

 

En los estudios clínicos, se observaron eventos correspondientes a neoplasias malignas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con cladribina que en los que recibieron placebo (ver sección 4.8).

 

MAVENCLAD está contraindicado en los pacientes con esclerosis múltiple que presentan neoplasias malignas activas (ver sección 4.3). Se debe realizar una evaluación individual del beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento en los pacientes con neoplasias malignas anteriores. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con cladribina que sigan las directrices estándar de pruebas para detectar el cáncer.

 

Función hepática

 

Se han notificado casos poco frecuentes de lesiones hepáticas, incluidos casos graves, en pacientes tratados con MAVENCLAD.

Antes de iniciar MAVENCLAD se debe realizar una anamnesis completa del paciente en cuanto a episodios anteriores de lesión hepática con otros medicamentos o trastornos hepáticos subyacentes.

Antes del inicio del tratamiento, en el año 1 y el año 2, se deben evaluar las concentraciones séricas de aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina total de los pacientes. Durante el tratamiento, se deben efectuar controles de las enzimas hepáticas y la bilirrubina en función de los signos y síntomas clínicos.

 

Si un paciente desarrolla signos clínicos, aumentos sin causa aparente de enzimas hepáticas o síntomas sugestivos de disfunción hepática (p. ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga o anorexia sin explicación, o ictericia y/u orina turbia), se deben medir sin demora las concentraciones séricas de transaminasas y bilirrubina total. El tratamiento con MAVENCLAD se debe interrumpir o suspender, según corresponda.

 

Anticoncepción

 

Antes del inicio del tratamiento tanto en el año 1 como en el año 2, se debe asesorar a las mujeres en edad fértil y a los varones que pudieran engendrar hijos con respecto a la posibilidad de riesgos graves para el feto y la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos efectivos (ver sección 4.6).

 

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis (ver sección 4.5).

 

Los pacientes varones deben tomar precauciones para evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis.

 

Transfusiones de sangre

 

En los pacientes que precisen una transfusión de sangre, se recomienda la irradiación de los componentes hemáticos celulares antes de la administración, con el fin de evitar la enfermedad de injerto contra huésped relacionada con la transfusión. Se aconseja consultar con un hematólogo.

 

Cambio de otro tratamiento a cladribina o desde cladribina a otro tratamiento

 

En los pacientes que han recibido tratamiento previo con medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores, se debe considerar el mecanismo de acción y la duración del efecto del otro medicamento antes del inicio del tratamiento. También se debe considerar un posible efecto aditivo sobre el sistema inmunitario cuando estos medicamentos se utilicen después del tratamiento (ver sección 4.5).

 

Cuando el paciente haya sido tratado con otro medicamento para la esclerosis múltiple, se debe realizar una resonancia magnética basal (ver subsección “Infecciones” más arriba).

 

Insuficiencia hepática

 

No se recomienda el uso de cladribina en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de Child‑Pugh > 6) (ver sección 4.2).

 

Sorbitol

 

Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

 

El contenido en sorbitol en los medicamentos por vía oral puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos por vía oral que se administren de forma concomitante.

 

 

Este medicamento contiene hidroxipropilbetadex, que puede formar complejos con otros medicamentos, lo que puede causar un aumento de la biodisponibilidad de dichos medicamentos (especialmente los de baja solubilidad). Por lo tanto, se recomienda que la administración de cualquier otro medicamento por vía oral se separe de la de MAVENCLAD por lo menos tres horas durante el número limitado de días de administración de cladribina.

 

Medicamentos inmunosupresores

 

El inicio del tratamiento con cladribina está contraindicado en los pacientes inmunocomprometidos, incluidos los pacientes que reciben actualmente tratamiento inmunosupresor o mielosupresor con fármacos como el metotrexato, la ciclofosfamida, la ciclosporina o la azatioprina, o el uso crónico de corticoesteroides, a causa de un riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario (ver sección 4.3).

 

Durante el tratamiento con cladribina se puede administrar un tratamiento agudo y a corto plazo con corticoesteroides sistémicos.

 

Otros medicamentos modificadores de la enfermedad

 

El uso de cladribina con interferón beta provoca un aumento del riesgo de linfopenia. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la cladribina en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad para la esclerosis múltiple. No se recomienda el tratamiento concomitante.

 

Medicamentos hematotóxicos

 

Debido a la disminución del recuento de linfocitos inducida por cladribina, pueden esperarse reacciones adversas hematológicas aditivas si cladribina se administra con anterioridad o simultáneamente con otras sustancias que afectan al perfil hematológico (por ejemplo, carbamacepina). En estos casos, se recomienda una vigilancia estrecha de los parámetros hematológicos.

 

Vacunas vivas o vivas atenuadas

 

No se debe iniciar el tratamiento en las cuatro a seis semanas posteriores a la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas, debido al riesgo de infección por la vacuna activa. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas durante y después del tratamiento con cladribina, mientras los recuentos de leucocitos del paciente no se encuentren dentro de los límites de la normalidad.

 

Inhibidores potentes de los transportadores de ENT1, CNT3 y BCPR

 

A nivel de la absorción de la cladribina, la única vía de interacción posible de importancia clínica sería la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP o ABCG2). La inhibición de la BCRP en el tubo digestivo puede aumentar la biodisponibilidad oral y la exposición sistémica de la cladribina. Entre los inhibidores conocidos de la BCRP, que pueden alterar las propiedades farmacocinéticas de sustratos de la BCRP en un 20% in vivo, se encuentra el eltrombopag.

 

Los estudios in vitro indican que la cladribina es un sustrato de las proteínas de transporte del nucleósido equilibrativo (ENT1) y el nucleósido concentrativo (CNT3). Por consiguiente, los inhibidores potentes de los transportadores de ENT1 y CNT3, como dilazep, nifedipino, nimodipino, cilostazol, sulindaco o reserpina, pueden, en teoría, alterar la biodisponibilidad, la distribución intracelular y la eliminación renal de la cladribina. No obstante, los efectos netos en términos de posibles alteraciones de la exposición a la cladribina son difíciles de predecir.

 

Aunque se desconoce la importancia clínica de estas interacciones, se recomienda evitar la administración simultánea de inhibidores potentes de ENT1, CNT3 o BCRP durante el tratamiento de 4-5 días con cladribina. Si esto no fuera posible, debe plantearse la selección de otros medicamentos alternativos para su administración simultánea, que carezcan de propiedades de inhibición de los transportadores de ENT1, CNT3 o BCRP, o en los que estas propiedades sean mínimas. Si esto no es posible, se recomienda la disminución de la dosis hasta la mínima dosis obligatoria de los medicamentos que contengan estos compuestos, la separación del momento de administración y la vigilancia estricta del paciente.

 

Inductores potentes de los transportadores BCRP y gpP

 

No se han estudiado formalmente los efectos de los inductores potentes de los transportadores de flujo BCRP y glucoproteína P (gpP) sobre la biodisponibilidad y la eliminación de la cladribina. Se debe considerar una posible disminución de la exposición a la cladribina en caso de administración simultánea de inductores potentes de los transportadores BCRP (p. ej., corticoesteroides) o gpP (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan).

 

Anticonceptivos hormonales

 

La administracion concomitante de cladribina con anticonceptivos hormonales orales (etinilestradiol y levongestrel) no mostro una interaccion farmacocinetica clinicamente importante. Por consiguiente no se espera que el uso concomitante de cladribina disminuya la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver seccion 4.6)

 

 

Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Antes del inicio del tratamiento tanto en el año 1 como en el año 2, se debe asesorar a las mujeres en edad fértil y a los varones que pudieran engendrar hijos con respecto a la posibilidad de riesgos graves para el feto y la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos efectivos.

 

En las mujeres en edad fértil, debe descartarse un embarazo antes del inicio de MAVENCLAD en el año 1 y en el año 2 y evitarlo mediante el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis. Las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con MAVENCLAD deben suspender el tratamiento.

 

Dado que la cladribina interfiere con la síntesis del DNA, son de prever efectos adversos sobre la gametogénesis humana (ver sección 5.3). Por lo tanto, los pacientes varones deben tomar precauciones a fin de evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis.

 

Embarazo

 

Teniendo en cuenta los datos derivados de la experiencia en humanos con otras sustancias inhibidoras de la síntesis de DNA, la cladribina podría causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

MAVENCLAD está contraindicado en mujeres embarazadas (ver sección 4.3).

 

Lactancia

 

Se desconoce si la cladribina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños alimentados con lactancia materna, durante el tratamiento con MAVENCLAD y hasta una semana después de la última dosis la lactancia materna está contraindicada (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

 

En los ratones, no hubo efectos sobre la fertilidad ni sobre las funciones reproductivas de las crías. Sin embargo, se observaron efectos testiculares en ratones y monos (ver sección 5.3).

 

Dado que la cladribina interfiere con la síntesis del DNA, son de prever efectos adversos sobre la gametogénesis humana. Por lo tanto, los pacientes varones deben tomar precauciones a fin de evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis (ver más arriba).

 

 

La influencia de MAVENCLAD sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas de mayor relevancia clínica son linfopenia (25,6%) y herpes zóster (3,0%). La incidencia de herpes zóster fue mayor durante el periodo de linfopenia de grado 3 o 4 (< 500 a 200 células/mm³ o < 200 células/mm³) que durante el tiempo en el que los pacientes no presentaron linfopenia de grado 3 o 4 (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas que se describen en la siguiente lista se derivan del conjunto de datos de los ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple en los que se utilizó cladribina por vía oral en monoterapia en una dosis acumulada de 3,5 mg/kg. La base de datos de seguridad de estos ensayos comprende 923 pacientes. Las reacciones adversas identificadas durante la vigilancia poscomercialización se indican con un asterisco [*].

 

 

Las siguientes definiciones se aplican a la terminología de frecuencia usada en adelante:

 

Las siguientes definiciones se aplican a la terminología de frecuencia usada en adelante: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Infecciones e infestaciones

 

Frecuentes:              Herpes oral, herpes zóster en dermatomas.

 

Muy raras:              Tuberculosis (ver sección 4.4).

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Muy frecuentes:     Linfopenia.

Frecuentes:             Disminución del recuento de neutrófilos.

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

Frecuentes:              Hipersensibilidad* incluyendo prurito, urticaria, erupción cutánea y casos raros de angioedema.

 

Trastornos hepatobiliares

 

Poco frecuentes:              Lesión hepática*.

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Frecuentes:              Erupción cutánea, alopecia.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Linfopenia

 

En los ensayos clínicos, del 20% al 25% de los pacientes tratados con una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg a lo largo de dos años en monoterapia presentaron linfopenia transitoria de grado 3 o 4. La linfopenia de grado 4 se observó en menos del 1% de los pacientes. La mayor proporción de pacientes con linfopenia de grado 3 o 4 se observó dos meses después de la primera dosis de cladribina de cada año (4,0% de los pacientes con linfopenia de grado 3 en el año 1 y 11,3% en el año 2, 0% de los pacientes con linfopenia de grado 4 en el año 1 y 0,4% en el año 2). Se prevé que en la mayoría de los pacientes se produzca la recuperación a recuentos de linfocitos normales o a linfopenia de grado 1 en un plazo de nueve meses.

 

Para reducir el riesgo de linfopenia grave, se deben realizar recuentos de linfocitos antes, durante y después del tratamiento con cladribina (ver sección 4.4) y seguir criterios estrictos para el inicio y la continuación del mismo (ver sección 4.2).

 

Neoplasias malignas

 

En los ensayos clínicos y en el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con una dosis acumulada de 3,5 mg/kg de cladribina oral, se observaron eventos correspondientes a neoplasias malignas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con cladribina (10 eventos en 3.414 años -pacientes [0,29 eventos por 100 años-pacientes]) que en los que recibieron placebo (3 eventos en 2.022 años-pacientes [0,15 eventos por 100 años-pacientes]) (ver sección 4.4).

 

Hipersensibilidad

 

En los ensayos clínicos con pacientes tratados con una dosis acumulada de 3,5 mg/kg de cladribina oral, se observaron episodios de hipersensibilidad con mayor frecuencia en los pacientes tratados con cladribina (11,8%) que en los pacientes que recibieron placebo (8,4%). Se observaron episodios graves de hipersensibilidad en el 0,3% de los pacientes tratados con cladribina y en ninguno de los pacientes que recibieron placebo. Los episodios de hipersensibilidad dieron lugar a la interrupción del tratamiento en el 0,4% de los pacientes tratados con cladribina y en el 0,3% de los pacientes que recibieron placebo.

 

Lesión hepática

 

Durante la experiencia poscomercialización se notificaron eventos poco frecuentes de lesiones hepáticas en relación temporal con MAVENCLAD, incluyendo casos graves y casos que provocaron la suspensión del tratamiento.

Las elevaciones transitorias de las transaminasas séricas fueron normalmente superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Se observaron casos aislados de elevaciones transitorias de las transaminasas séricas de hasta 40 veces el LSN y/o hepatitis sintomática con elevación transitoria de la bilirrubina e ictericia.

El tiempo hasta la aparición fue variable, presentándose la mayor parte de los casos dentro de las 8 semanas siguientes al primer ciclo de tratamiento (ver sección 4.4).

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

 

 

Existe experiencia limitada con la sobredosis de cladribina por vía oral. Se sabe que la linfopenia es dependiente de la dosis (ver secciones 4.4 y 4.8).

 

En especial, se recomienda una vigilancia estrecha de los parámetros hematológicos en los pacientes que han estado expuestos a una sobredosis de cladribina.

 

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de cladribina. El tratamiento consiste en la observación meticulosa y el inicio de las medidas de apoyo adecuadas. Puede ser necesario considerar la suspensión de MAVENCLAD. Debido a su rápida y amplia distribución intracelular y tisular, es improbable que cladribina se elimine en un grado significativo mediante hemodiálisis.

 

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos; código ATC: L04AA40

 

Mecanismo de acción

 

La cladribina es un análogo nucleósido de la desoxiadenosina. Una sustitución con cloro en el anillo purínico protege a la cladribina de la degradación por la adenosina desaminasa, aumentando el tiempo de residencia intracelular del profármaco cladribina. La subsiguiente fosforilación de la cladribina a su forma trifosfato activa, la 2-clorodesoxiadenosina trifosfato (Cd-ATP), se logra de una forma particularmente eficiente en los linfocitos debido a sus niveles constitucionalmente altos de desoxicitidina cinasa (DCK) y relativamente bajos de 5'-nucleotidasa (5'-NTasa). Un cociente DCK/5'-NTasa elevado favorece la acumulación del Cd-ATP, lo que hace a los linfocitos particularmente propensos a la muerte celular. Como consecuencia de un cociente DCK/5'-NTasa más bajo, otras células derivadas de la médula ósea se ven menos afectadas que los linfocitos. DCK es la enzima limitante de la velocidad de conversión del profármaco cladribina a su forma trifosfato activa, lo que lleva a una depleción selectiva de las células T y B en proceso de división o no.

 

El principal mecanismo de acción inductor de la apoptosis del Cd-ATP ejerce acciones directas e indirectas sobre la síntesis de DNA y la función mitocondrial. En las células en proceso de división, el Cd-ATP interfiere con la síntesis de DNA a través de la inhibición de la ribonucleótido reductasa y compite con la desoxiadenosina trifosfato por la incorporación al DNA mediante las DNA polimerasas. En las células en reposo, la cladribina causa rupturas monocatenarias del DNA, un rápido consumo del nicotinamida adenina dinucleótido, agotamiento del ATP y muerte celular. Existen datos indicativos de que la cladribina también puede causar apoptosis directa dependiente e independiente de la caspasa a través de la liberación del citocromo c y del factor inductor de la apoptosis en el citosol de las células que no se encuentran en proceso de división.

 

La patogenia de la esclerosis múltiple implica una compleja cadena de eventos en los que distintos tipos de células inmunitarias, incluidas las células T y B autorreactivas, desempeñan un papel clave. El mecanismo mediante el que la cladribina ejerce sus efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple no está completamente esclarecido, pero se cree que su efecto predominante sobre los linfocitos B y T interrumpe la cascada de eventos inmunitarios centrales a la esclerosis múltiple.

 

Las variaciones en los niveles de expresión de DCK y 5'-NTasa entre los subtipos de células inmunitarias pueden explicar las diferencias en la sensibilidad de dichas células a la cladribina. Debido a estos niveles de expresión, las células del sistema inmunitario innato se ven menos afectadas que las del sistema inmunitario adaptativo.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Se ha demostrado que la cladribina ejerce un efecto de larga duración mediante la acción dirigida preferencial sobre los linfocitos y los procesos autoinmunitarios que intervienen en la fisiopatología de la esclerosis múltiple.

 

En los ensayos, la mayor proporción de pacientes con linfopenia de grado 3 o 4 (< 500 a 200 células/mm³ o < 200 células/mm³) se observó dos meses después de la primera dosis de cladribina de cada año, lo que indica un lapso de tiempo entre las concentraciones plasmáticas de cladribina y su máximo efecto hematológico.

 

En los ensayos clínicos, los datos con la dosis acumulada propuesta de 3,5 mg/kg de peso corporal demuestran una mejoría gradual en la mediana de los recuentos de linfocitos hasta el rango de la normalidad en la semana 84 después de la primera dosis de cladribina (aproximadamente 30 semanas después de la última dosis de cladribina). Los recuentos de linfocitos de más del 75% de los pacientes retornaron al rango de la normalidad en la semana 144 después de la primera dosis de cladribina (aproximadamente 90 semanas después de la última dosis de cladribina).

 

El tratamiento con cladribina por vía oral genera una rápida disminución de las células T CD4+ y T CD8+ circulantes. Las células T CD8+ presentan una disminución menos pronunciada y una recuperación más rápida que las células T CD4+, lo que da lugar a una reducción temporal del cociente CD4 a CD8. La cladribina reduce las células B CD19+ y las células asesinas naturales (natural killers) CD16+/CD56+, que también se recuperan más rápido que las células T CD4+.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

 

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de la cladribina por vía oral en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo (CLARITY) en 1.326 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente. Los objetivos del estudio eran evaluar la eficacia de la cladribina frente al placebo en la reducción de la tasa anualizada de brotes (TAB) (variable primaria), el enlentecimiento de la progresión de la discapacidad y la reducción de las lesiones activas en la resonancia magnética.

 

Los pacientes recibieron o bien placebo (n = 437), o una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg (n = 433) o de 5,25 mg/kg de peso corporal (n = 456) a lo largo del periodo del estudio de 96 semanas (dos años) en dos cursos de tratamiento. Los pacientes asignados aleatoriamente a la dosis acumulada de 3,5 mg/kg recibieron un primer curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del primer año y un segundo curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del segundo año. Los pacientes asignados aleatoriamente a la dosis acumulada de 5,25 mg/kg recibieron tratamiento adicional en las semanas 9 y 13 del primer año. La mayoría de los pacientes de los grupos de tratamiento con placebo (87,0%) y con 3,5 mg/kg (91,9%) y 5,25 mg/kg (89,0%) de cladribina completaron las 96 semanas del estudio.

 

Era necesario que los pacientes hubieran presentado al menos un brote en los 12 meses anteriores. En la población total del estudio, la mediana de edad fue de 39 años (rango de 18 a 65), y la relación entre mujeres y hombres fue de aproximadamente 2:1. La duración media de la esclerosis múltiple antes de la inclusión en el estudio fue de 8,7 años y la mediana de la discapacidad neurológica inicial según la escala EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke) en todos los grupos de tratamiento fue de 3,0 (rango de 0 a 6,0). Más de dos tercios de los pacientes del estudio no habían recibido nunca fármacos modificadores de la enfermedad (FME) para la esclerosis múltiple. Los demás pacientes habían recibido tratamiento previo con interferón beta-1a, interferón beta-1b, acetato de glatiramero o natalizumab

 

En comparación con los pacientes tratados con placebo, los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente que recibieron 3,5 mg/kg de cladribina mostraron mejorías estadísticamente significativas en la tasa anualizada de brotes, la proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas, la proporción de pacientes sin discapacidad sostenida durante 96 semanas y el tiempo hasta la progresión confirmada en la escala EDSS a los 3 meses (ver la Tabla 3).

 

Tabla 3. Resultados clínicos en el estudio CLARITY (96 semanas)

Parámetro	Placebo (n = 437)	Dosis acumulada de cladribina
		3,5 mg/kg (n = 433)	5,25 mg/kg (n = 456)
Tasa anualizada de brotes (IC 95%)	0,33 (0,29; 0,38)	0,14* (0,12; 0,17)	0,15* (0,12; 0,17)
Reducción relativa (cladribina frente a placebo)		57,6%	54,5%
Proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas	60,9%	79,7%	78,9%
Tiempo hasta la progresión en la escala EDSS a los 3 meses, percentil 10 (meses)	10,8	13,6	13,6
Hazard ratio (IC 95%)		0,67 (0,48; 0,93) p = 0,018	0,69 (0,49; 0,96) p = 0,026

*              p < 0,001 en comparación con placebo

 

Además, el grupo de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina fue significativamente superior, en términos estadísticos, al placebo, con respecto al número y a la disminución relativa de las lesiones Gd+ en T1, las lesiones activas en T2 y las lesiones únicas combinadas, según se demuestra en la resonancia magnética cerebral durante las 96 semanas del estudio. Los pacientes que tomaron cladribina, en comparación con los que recibieron placebo, presentaron una reducción relativa del 86% del número medio de lesiones Gd+ en T1 (el número medio ajustado para los grupos de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina y placebo fue de 0,12 y 0,91, respectivamente), una reducción relativa del 73% del número medio de lesiones activas en T2 (el número medio ajustado para los grupos de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina y placebo fue de 0,38 y 1,43, respectivamente) y una reducción relativa del 74% del número medio de lesiones únicas combinadas, por paciente y por exploración (el número medio ajustado para los grupos de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina y placebo fue de 0,43 y 1,72, respectivamente) (p < 0,001 en los tres resultados de resonancia magnética).

 

El análisis a posteriori del tiempo hasta la progresión confirmada en la escala EDSS a los 6 meses mostró una reducción del 47% en el riesgo de progresión a discapacidad en el grupo tratado con 3,5 mg/kg de cladribina frente al placebo (hazard ratio = 0,53, IC 95% [0,36; 0,79], p < 0,05); el percentil 10 se alcanzó a los 245 días en el grupo placebo y no se alcanzó en ningún momento durante el periodo del estudio en el grupo tratado con 3,5 mg/kg de cladribina.

 

Tal como se muestra arriba en la Tabla 3, las dosis acumuladas más altas no añadieron beneficios clínicamente significativos, pero se asociaron a una mayor incidencia de linfopenia de grado ≥ 3 (44,9% en el grupo tratado con 5,25 mg/kg frente a 25,6% en el grupo tratado con 3,5 mg/kg).

 

Los pacientes que habían completado el estudio CLARITY pudieron inscribirse en el estudio de extensión del CLARITY, en el que 806 pacientes recibieron placebo o una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg (en una pauta similar a la utilizada en el estudio CLARITY) durante el periodo del estudio de 96 semanas. El objetivo principal de este estudio fue la seguridad, mientras que las variables de la eficacia eran exploratorias.

 

La magnitud del efecto de la reducción de la frecuencia de los brotes y del enlentecimiento de la progresión a discapacidad en los pacientes tratados con la dosis de 3,5 mg/kg a lo largo de dos años se mantuvo en los años 3 y 4 (ver sección 4.2).

 

Eficacia en los pacientes con actividad alta de la enfermedad

 

Se realizaron análisis de la eficacia por subgrupos a posteriori en los pacientes con actividad alta de la enfermedad tratados con cladribina por vía oral con la dosis acumulada recomendada de 3,5 mg/kg. Entre ellos se encontraban

• pacientes con un brote en el año anterior y al menos una lesión Gd+ en T1 o nueve o más lesiones en T2, durante el tratamiento con otros FME,
• pacientes con dos o más brotes en el año anterior, estuviesen o no en tratamiento con FME.

 

En los análisis de los datos del estudio CLARITY, se observó un efecto terapéutico uniforme sobre los brotes con una tasa anualizada de brotes de 0,16 a 0,18 en los grupos tratados con cladribina y de 0,47 a 0,50 en el grupo tratado con placebo (p < 0,0001). En comparación con la población global, se observó un efecto mayor sobre el tiempo hasta la discapacidad sostenida a los seis meses, con una reducción del riesgo de progresión a discapacidad del 82% con cladribina (hazard ratio = 0,18, IC 95% [0,07; 0,47]). El percentil 10 para la progresión a discapacidad se alcanzó entre las semanas 16 y 23 para el placebo, mientras que para los grupos tratados con cladribina no se alcanzó durante la totalidad del estudio.

 

Esclerosis múltiple progresiva secundaria con brotes

 

Un estudio de apoyo en pacientes tratados con cladribina añadida a interferón beta frente a placebo + interferón beta también incluyó un número limitado de pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (26 pacientes). En estos pacientes, el tratamiento con cladribina en dosis de 3,5 mg/kg produjo una reducción de la tasa anualizada de brotes en comparación con el placebo (0,03 frente a 0,30; razón de riesgos: 0,11; p < 0,05). No se observó una diferencia en la tasa anualizada de brotes entre los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente y los pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria con brotes. No pudo demostrarse un efecto sobre la progresión a discapacidad en ninguno de los subgrupos.

 

Se excluyó del estudio CLARITY a los pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria. Sin embargo, un análisis a posteriori de una cohorte mixta que incluía a pacientes de los estudios CLARITY y ONWARD, definida por una puntuación basal en la escala EDSS ≥ 3,5 como sustituto de esclerosis múltiple progresiva secundaria, mostró una reducción similar de la tasa anualizada de brotes en comparación con los pacientes que tenían una puntuación inferior a 3 en la escala EDSS.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MAVENCLAD en todos los grupos de la población pediátrica en la esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

 

La cladribina es un profármaco que tiene que fosforilarse a nivel intracelular para hacerse biológicamente activo. Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de la cladribina después de su administración por vía oral e intravenosa en pacientes con esclerosis múltiple y en pacientes con neoplasias malignas, y en sistemas in vitro.

 

Absorción

 

Después de la administración por vía oral de cladribina, esta se absorbe rápidamente. La administración de 10 mg de cladribina produjo una Cmax media de cladribina dentro del intervalo de 22 a 29 ng/ml y un AUC medio correspondiente dentro del intervalo de 80 a 101 ng·h/ml (medias aritméticas de varios ensayos).

 

Cuando se administró por vía oral cladribina en ayunas, la mediana de la Tmax fue de 0,5 horas (rango de 0,5 a 1,5 horas). Cuando cladribina se administró con una comida rica en grasas, su absorción se retrasó (mediana de la Tmax, 1,5 h, rango de 1 a 3 h) y la Cmax disminuyó un 29% (basado en la media geométrica), mientras que el AUC no se modificó. La biodisponibilidad de 10 mg de cladribina por vía oral fue de aproximadamente un 40%.

 

Distribución

 

El volumen de distribución es grande, lo que indica una amplia distribución tisular y captación intracelular. Los estudios mostraron un volumen medio de distribución de la cladribina en el rango de 480 a 490 l. La unión de la cladribina a las proteínas plasmáticas es del 20% y es independiente de la concentración plasmática.

 

La distribución de la cladribina a través de las membranas biológicas se ve facilitada por diversas proteínas transportadoras, incluidas ENT1, CNT3 y BCRP.

 

Los estudios in vitro indican que el flujo de cladribina solo está relacionado con la gpP de forma mínima. No se prevén interacciones clínicamente relevantes con inhibidores de la gpP. No se han estudiado formalmente las posibles consecuencias de la inducción de la gpP sobre la biodisponibilidad de la cladribina.

 

Los estudios in vitro mostraron una captación insignificante de la cladribina en los hepatocitos humanos mediada por transportadores.

 

La cladribina puede penetrar la barrera hematoencefálica. Un pequeño estudio en pacientes con cáncer ha demostrado un cociente de concentraciones en el líquido cefalorraquídeo/plasma de aproximadamente 0,25.

 

La cladribina y/o sus metabolitos fosforilados se acumulan y retienen de forma sustancial en los linfocitos humanos. In vitro, se constataron cocientes de acumulación intracelular frente a extracelular de aproximadamente 30 a 40 una hora después de la exposición a la cladribina.

 

Biotransformación

 

Se estudió el metabolismo de la cladribina en pacientes con esclerosis múltiple después de la administración de un único comprimido de 10 mg y también después de una dosis única de 3 mg por vía intravenosa. Después de la administración tanto oral como intravenosa, el principal componente presente en el plasma y la orina fue el compuesto original cladribina. El metabolito 2-cloroadenina fue un metabolito menor tanto en el plasma como en la orina, representando solo una tasa ≤ 3% de la exposición plasmática al fármaco original tras la administración oral. Solo pudieron encontrarse trazas de otros metabolitos en el plasma y la orina.

 

En sistemas hepáticos in vitro se observó un metabolismo insignificante de la cladribina (al menos el 90% fue cladribina inalterada).

 

La cladribina no es un sustrato relevante de las enzimas del citocromo P450 y no muestra un potencial significativo de actuar como inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. No se prevé que la inhibición de estas enzimas o polimorfismos genéticos (p. ej., CYP2D6, CYP2C9 o CYP2C19) dé lugar a efectos clínicamente significativos sobre las propiedades farmacocinéticas de la cladribina ni sobre la exposición al fármaco. La cladribina no tiene un efecto inductor clínicamente significativo sobre las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

 

Después de entrar en las células diana, la cladribina es fosforilada a monofosfato de cladribina (Cd-AMP) por la DCK (y también por la desoxiguanosina cinasa en las mitocondrias). Posteriormente, el Cd-AMP es fosforilado a difosfato de cladribina (Cd-ADP) y trifosfato de cladribina (Cd-ATP). La desfosforilación y la desactivación del Cd-AMP son catalizadas por la 5´-NTasa citoplasmática. En un estudio de las propiedades farmacocinéticas intracelulares del CdAMP y el CdATP en pacientes con leucemia mieloide crónica, los niveles de Cd-ATP fueron aproximadamente la mitad de los de Cd-AMP.

 

La semivida intracelular del Cd-AMP fue de 15 horas. La semivida intracelular del Cd-ATP fue de 10 horas.

 

Eliminación

 

De acuerdo con los datos farmacocinéticos poblacionales agregados de diversos estudios, las medianas de los valores de eliminación fueron de 22,2 l/h para el aclaramiento renal y de 23,4 l/h para el aclaramiento no renal. El aclaramiento renal superó a la tasa de filtración glomerular, lo que indica una secreción tubular renal activa de cladribina.

 

La porción no renal de la eliminación de la cladribina (aproximadamente el 50%) consiste en un metabolismo hepático insignificante y en una amplia distribución intracelular y atrapamiento del principio activo de cladribina (Cd-ATP) dentro del compartimento intracelular diana (es decir, los linfocitos) y la consiguiente eliminación del Cd-ATP intracelular según el ciclo vital y las vías de eliminación de estas células.

 

La semivida terminal estimada para un paciente típico del análisis farmacocinético poblacional es de aproximadamente un día. Sin embargo, esto no genera una acumulación del fármaco tras la administración en dosis única diaria, ya que esta semivida solo representa una pequeña porción del AUC.

 

Dependencia de la dosis y del tiempo

 

Después de la administración por vía oral de cladribina en un intervalo de dosis de 3 a 20 mg, la Cmax y el AUC aumentaron de manera proporcional a la dosis, lo que sugiere que la absorción no se ve afectada por procesos limitados por la tasa de absorción o eliminación o limitados por la capacidad de las vías metabólicas, hasta una dosis de 20 mg por vía oral.

 

No se ha observado una acumulación significativa de las concentraciones plasmáticas de la cladribina después de la administración repetida. No hay datos indicativos de que las propiedades farmacocinéticas de la cladribina puedan cambiar de manera dependiente del tiempo tras la administración repetida.

 

Poblaciones especiales

 

No se ha realizado ningún estudio para evaluar las propiedades farmacocinéticas de la cladribina en pacientes con esclerosis múltiple de edades avanzadas o pediátricas, ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

 

Un análisis farmacocinético poblacional no mostró ningún efecto relacionado con la edad (rango de 18 a 65 años) ni el sexo sobre las propiedades farmacocinéticas de la cladribina.

 

Insuficiencia renal

 

Se ha observado que el aclaramiento de la cladribina depende del de la creatinina. A partir de un análisis farmacocinético de la población, en el que se incluyeron pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve, se prevé que el aclaramiento total en los pacientes con insuficiencia renal leve (CLCR = 60 ml/min) disminuya moderadamente, con un aumento resultante de la exposición

del 25%.

 

Insuficiencia hepática

 

El papel de la función hepática para la eliminación de la cladribina se considera insignificante.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

En un estudio de interacciones en pacientes con esclerosis múltiple se demostró que la biodisponibilidad de la cladribina con dosis de 10 mg por vía oral no se alteraba cuando se administraba simultáneamente con pantoprazol.

 

La evaluación farmacológica y toxicológica de la seguridad preclínica de la cladribina en modelos animales relevantes para la evaluación de la seguridad de la cladribina no reveló hallazgos significativos distintos de los esperados por el mecanismo farmacológico de la cladribina. Los principales órganos diana identificados en los estudios de toxicología con dosis repetidas por vías parenterales (intravenosa o subcutánea) de hasta 1 año de duración en ratones y monos fueron los sistemas linfático y hematopoyético. Otros órganos diana tras una administración más prolongada (14 ciclos) de cladribina a monos por vía subcutánea fueron los riñones (cariomegalia del epitelio tubular renal), las glándulas suprarrenales (atrofia cortical y disminución de la vacuolización), el tracto gastrointestinal (atrofia de la mucosa) y los testículos. También se observaron efectos sobre los riñones en ratones.

 

Mutagenicidad

 

La cladribina se incorpora a las cadenas del DNA e inhibe la síntesis y reparación de este. La cladribina no indujo mutaciones genéticas en las bacterias ni en las células de mamífero, pero fue clastogénica, causando daños cromosómicos, en las células de mamífero in vitro en una concentración que era 17 veces superior a la Cmax clínica prevista. Se detectó clastogenicidad in vivo en ratones con una dosis de 10 mg/kg, la dosis más baja estudiada.

 

Carcinogenicidad

 

El potencial carcinogénico de la cladribina fue evaluado en un ensayo a largo plazo de 22 meses de duración con administración subcutánea en ratones y en un ensayo a corto plazo de 26 semanas de duración por vía oral en ratones transgénicos.

• En el ensayo de carcinogenicidad a largo plazo en ratones, la dosis más alta utilizada fue 10 mg/kg, que se constató genotóxica en el ensayo de micronúcleos de ratón (equivalente aproximadamente a 16 veces la exposición humana prevista en términos de AUC en los pacientes tratados con la dosis diaria máxima de 20 mg de cladribina). No se observó una incidencia aumentada de trastornos linfoproliferativos ni de otros tipos de tumor (aparte de tumores de las glándulas de Harder, predominantemente adenomas) en los ratones. Los tumores de las glándulas de Harder no se consideran clínicamente relevantes, ya que los seres humanos carecen de estructuras anatómicas comparables.

 

• En el ensayo de carcinogenicidad a corto plazo en ratones Tg rasH2, no se observó un aumento relacionado con la cladribina en la incidencia de trastornos linfoproliferativos ni de otros tipos de tumores en ninguna de las dosis investigadas de hasta 30 mg/kg al día (equivalente aproximadamente a 25 veces la exposición humana prevista en términos de AUC en los pacientes tratados con la dosis diaria máxima de 20 mg de cladribina).

 

La cladribina también se evaluó en un ensayo de 1 año de duración en monos por vía subcutánea. En este ensayo, no se observó una incidencia aumentada de trastornos linfoproliferativos ni de tumores.

 

Aunque la cladribina puede tener potencial genotóxico, los datos a largo plazo en ratones y monos no proporcionaron indicios de un incremento relevante del riesgo de carcinogenicidad en los seres humanos.

 

Toxicidad para la reproducción

 

Si bien no se halló ningún efecto sobre la fertilidad de los ratones hembra, la función reproductiva ni las funciones generales de las crías, se demostró que la cladribina fue letal para el embrión cuando se administró a ratones hembra preñadas, y el compuesto fue teratógeno en ratones (también tras el tratamiento solamente de los machos) y conejos. Los efectos letales para el embrión y teratógenos observados son congruentes con los mecanismos farmacológicos de la cladribina. En un estudio de fertilidad en ratones macho, se observaron fetos malformados con agenesia de porciones de uno o ambos apéndices distales del húmero y/o el fémur. La incidencia de fetos de ratón afectados en este estudio estuvo en el mismo intervalo de incidencia espontánea de amelia y focomelia en esta cepa de ratones. No obstante, teniendo en cuenta la genotoxicidad de la cladribina, no se pueden descartar efectos relacionados con una posible alteración genética de las células espermáticas en fase de diferenciación mediados por los machos.

 

La cladribina no afectó a la fertilidad de los ratones macho; sin embargo, los efectos testiculares observados fueron la disminución del peso de los testículos y el aumento de la cantidad de espermatozoides no móviles. En el mono también se observaron degeneración testicular y una disminución reversible de los espermatozoides con una motilidad progresiva rápida. Histológicamente, solo se observó degeneración testicular en un mono macho en un ensayo de toxicidad subcutánea de un año de duración.

 

 

 

Hidroxipropilbetadex (2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina)

 

Sorbitol

Estearato de magnesio

 

No procede.

 

4 años.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

 

Blíster de poliamida orientada (OPA)/aluminio (Al)/cloruro de polivinilo (PVC) – aluminio (Al) sellado en un soporte de cartón y encajado en un estuche exterior a prueba de niños. Tamaños del envase: 1, 4, 5, 6, 7 u 8 comprimidos.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Merck Europe B.V.

 

Gustav Mahlerplein 102

 

1082 MA Amsterdam

 

Países Bajos

 

 

EU/1/17/1212/001

 

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EU/1/17/1212/005

EU/1/17/1212/006

 

 

Fecha de la primera autorización: 22/agosto/2017

Fecha de la última renovación: 25/abril/2022

 

11/2023

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.