Tecentriq 840 mg concentrado para solución para perfusión.

Tecentriq 1 200 mg concentrado para solución para perfusión.

 

 

Tecentriq 840 mg concentrado para solución para perfusión

 

Un vial de 14 ml de concentrado contiene 840 mg de atezolizumab*

 

Tecentriq 1 200 mg concentrado para solución para perfusión

 

Un vial de 20 ml de concentrado contiene 1 200 mg de atezolizumab*

 

Tras diluir, la concentración final de la solución diluida debe estar entre 3,2 y 16,8 mg/ml (ver sección 6.6).

 

* Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de la inmunoglobulina G1 (IgG1) Fc modificado mediante ingeniería genética, anti ligando del receptor de muerte programada 1 (anti PD-L1), producido en células de ovario de hámster chino por tecnología del ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Concentrado para solución para perfusión.

 

Líquido transparente, de incoloro a ligeramente amarillento. La solución tiene un pH de 5,5-6,1y una osmolalidad de 129-229 mOsm/kg

 

Carcinoma urotelial (CU)

 

Tecentriq en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CU localmente avanzado o metastásico:

• después de quimioterapia previa que contenga platino o
• en los que no son considerados aptos para el tratamiento con cisplatino y cuyos tumores tengan una expresión de PDL1 > 5% (ver sección 5.1).

 

Estadio temprano de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

 

Tecentriq en monoterapia esta indicado como tratamiento adyuvante tras resección completa y quimioterapia basada en platino para pacientes adultos con CPNM con alto riesgo de recidiva, cuyos tumores expresen PD-L1 ≥ 50% en células tumorales (CT) que no presentan

mutaciones de EGFR o ALK positivo (ver sección 5.1 para los criterios de selección).  

 

CPNM Metastásico

 

Tecentriq, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de CPNM no escamoso metastásico en pacientes adultos.  En pacientes con mutaciones de EGFR o ALK positivo, Tecentriq en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino está indicado solamente tras fallo de las terapias dirigidas. (ver sección 5.1).

 

Tecentriq, en combinación con nab-paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de CPNM no escamoso metastásico en pacientes adultos que no presentan

mutaciones de EGFR o reordenamiento ALK (ver sección 5.1).

 

Tecentriq en monoterapia está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con CPNM metastásico cuyos tumores tengan una expresión de PD-L1 ≥ 50% en CT o ≥ 10% de células inmunes infiltrantes de tumor (CI) y que no tengan mutaciones EGFR o reordenamiento ALK (ver sección 5.1).

 

Tecentriq en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa. Los pacientes con mutaciones de EGFR o reordenamiento ALK deben haber sido tratados también con terapias dirigidas antes de ser tratados con Tecentriq (ver sección 5.1).

 

Cáncer de pulmón microcítico (CPM)

 

Tecentriq, en combinación con carboplatino y etopósido, está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-EE) en pacientes adultos (ver sección 5.1).

 

Cáncer de mama triple negativo (CMTN)

 

Tecentriq en combinación con nab-paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CMTN localmente avanzado irresecable o metastásico cuyos tumores tengan una expresión de PD-L1 ≥ 1% y que no hayan recibido quimioterapia previa frente a la metástasis.

 

Carcinoma hepatocelular (CHC)

 

Tecentriq, en combinación con bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CHC avanzado o irresecable  que no ha recibido terapia sistémica previa (ver sección 5.1).

 

 

Tecentriq se debe iniciar y supervisar por médicos experimentados en el tratamiento del cáncer.

 

Expresión de PD-L1 en CU o CMTN o CPNM

 

Tecentriq en monoterapia

 

Los pacientes tratados en primera línea (1L) con CU, estadio temprano de CPNM y CPNM metastásico se deben seleccionar de acuerdo a la expresión de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada (ver sección 5.1).

 

Tecentriq en terapia combinada

 

Los pacientes que no han sido previamente tratados de CMTN se deben seleccionar de acuerdo a la expresión de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada (ver sección 5.1).

 

Posología

 

La dosis recomendada de Tecentriq es tanto 840 mg administrados por vía intravenosa cada dos semanas, o 1 200 mg administrados por vía intravenosa cada tres semanas, o 1 680 mg administrados por vía intravenosa cada cuatro semanas, como se indica en la Tabla 1.

 

Cuando Tecentriq es administrado en terapia combinada, por favor consultar también la ficha técnica completa del otro producto combinado (ver también sección 5.1.).

 

Tabla 1. Dosis recomendada para Tecentriq en administración intravenosa

 

Indicación	Dosis recomendada y pauta	Duración del tratamiento
Tecentriq en monoterapia
1L CU	?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inmanejable.
1L CPNM metastásico
Estadio temprano de CPNM	?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas	Durante 1 año a menos que haya recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. No ha sido estudiada la duración de tratamiento mayor de 1 año.
2L CU	?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas	Hasta pérdida del beneficio clínico o aparición de toxicidad inmanejable.
2L CPNM
Tecentriq en combinación
1L CPNM no escamoso con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino	Fases de Inducción y Mantenimiento: ?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas   Tecentriq debe ser administrado primero cuando se da en el mismo día.   Fase de Inducción para los fármacos de la combinación que no son Tecentriq (cuatro o seis ciclos): Bevacizumab, paclitaxel, y luego carboplatino son administrados cada tres semanas   Fase de mantenimiento (sin quimioterapia): Bevacizumab cada 3 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inmanejable. Se han observado respuestas atípicas (p.ej., una progresión inicial de la enfermedad seguida de una reducción del tumor) en el tratamiento continuado con Tecentriq después de la progresión de la enfermedad. El tratamiento más allá de la progresión de la enfermedad puede considerarse según el criterio del médico.
1L CPNM no escamoso con nab-paclitaxel y carboplatino	Fases de inducción y mantenimiento: ?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas   Tecentriq debe ser administrado primero cuando se da en el mismo dia. Fase de Inducción para los fármacos de la combinación que no son Tecentriq (cuatro o seis ciclos): Nab-paclitaxel y carboplatino son administrados el día 1; Además, nab-paclitaxel se administra los días 8 y 15 de cada ciclo de 3 semanas.	Hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inmanejable. Se han observado respuestas atípicas (p.ej., una progresión inicial de la enfermedad seguida de una reducción del tumor) en el tratamiento continuado con Tecentriq después de la progresión de la enfermedad. El tratamiento más allá de la progresión de la enfermedad puede considerarse según el criterio del médico.
1L CPM-EE con carboplatino y etopósido	Fases de inducción y mantenimiento: ?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas   Tecentriq debe ser administrado primero cuando se da en el mismo día. Fase de Inducción para los fármacos de la combinación que no son Tecentriq (cuatro ciclos): Carboplatino, y luego etopósido son administrados el día 1; Etopósido es administrado también los días 2 y 3 de cada ciclo de 3 semanas.	Hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inmanejable. Se han observado respuestas atípicas (p.ej., una progresión inicial de la enfermedad seguida de una reducción del tumor) en el tratamiento continuado con Tecentriq después de la progresión de la enfermedad. El tratamiento más allá de la progresión de la enfermedad puede considerarse según el criterio del médico.
1L CMTN localmente avanzado irresecable o metastásico con nab-paclitaxel	?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas    Tecentriq se debe administrar anteriormene a nab-paclitaxel cuando se dan en el mismo día. Nab-paclitaxel debe ser administrado a 100 mg/ m2 en los días 1, 8, y 15 de cada ciclo de 28 días	Hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inmanejable.
CHC avanzado o irresecable con bevacizumab	?              840 mg cada 2 semanas o ?              1 200 mg cada 3 semanas o ?              1 680 mg cada 4 semanas    Tecentriq se debe administrar anteriormene a bevacizumab cuando se dan en el mismo día. Bevacizumab es administrado a 15 mg / kg de peso corporal (pc) cada 3 semanas.	Hasta pérdida del beneficio clínico o aparición de toxicidad inmanejable.

 

Retrasos u omisiones de dosis

 

En caso de olvidar una dosis planificada de Tecentriq, se debe administrar lo antes posible. La pauta de administración se debe ajustar para mantener un intervalo apropiado entre dosis.

 

Modificación de la dosis durante el tratamiento

 

No se recomiendan las reducciones de dosis de Tecentriq.

 

Retraso o suspensión de la dosis (ver también las secciones 4.4 y 4.8)

 

Tabla 2. Recomendación de modificaciones de dosis de Tecentriq

 

Reacción adversa inmunomediada	Gravedad	Modificación del tratamiento
Neumonitis	Grado 2	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento debe reanudarse cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día
	Grado 3 o 4	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Hepatitis en pacientes sin CHC	Grado 2: (ALT o AST > 3 a 5 x límite superior de normalidad [LSN]   o   bilirrubina en sangre > 1,5 a 3 x LSN)	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento se puede reanudar cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día
	Grado 3 o 4: (ALT o AST > 5 x LSN   o   bilirrubina en sangre > 3 x LSN)	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Hepatitis en pacientes con CHC	Si AST / ALT está dentro de los límites normales a nivel basal y aumenta a > 3x a ≤ 10x LSN   o   Si AST / ALT es > 1 a ≤ 3x LSN a nivel basal y aumenta a > 5 a ≤ 10x LSN   o   Si AST / ALT es > 3 a ≤ 5x LSN a nivel basal y aumenta a > 8 a ≤ 10x LSN	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento se puede  reanudar cuando el evento mejora a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticosteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg prednisona o equivalente al día
	Si AST / ALT aumenta a > 10x LSN   o   la bilirrubina total aumenta a > 3x LSN	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Colitis	Diarrea de Grado 2 o 3 (aumento de ≥ 4 deposiciones/día respecto al valor basal)   o   Colitis sintomática	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento se puede reanudar cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día
	Diarrea o colitis de Grado 4 (potencialmente mortal, intervención urgente indicada)	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Hipotiroidismo o hipertiroidismo	Sintomático	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   Hipotiroidismo: El tratamiento puede reanudarse cuando los síntomas estén controlados con terapia sustitutiva con hormona tiroidea y los niveles de TSH disminuyan   Hipertiroidismo: El tratamiento puede reanudarse cuando los síntomas estén controlados con medicación antitiroidea y la función tiroidea mejore
Insuficiencia suprarrenal	Sintomática	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento puede reanudarse cuando los síntomas mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día y el paciente esté estable con terapia de sustitución
Hipofisitis	Grado 2 o 3	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento puede reanudarse cuando los síntomas mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día y el paciente esté estable con terapia de sustitución
	Grado 4	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Diabetes mellitus tipo 1	Hiperglucemia de Grado 3 o 4 (glucosa en ayunas > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l)	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento se puede reanudar cuando se alcance el control metabólico con terapia de sustitución con insulina
Erupción cutánea/ Reacciones adversas cutáneas graves	Grado 3   O sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET)1	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento puede reanudarse cuando los síntomas mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día
	Grado 4   O sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET)1	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Síndrome miasténico/ miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré,  meningoencefalitis y parálisis facial	Parálisis facial grados 1 o 2	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento se puede reanudar si el evento está totalmente resuelto. Si durante la interrupción del  tratamiento con Tecentriq no se resuelve  completamente el evento,  suspenda el tratamiento con Tecentriq de forma permanente
	Todos los Grados de síndrome miastenico/ miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré y meningoencefalitis o parálisis facial grados 3 o 4	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Mielitis	Grado 2,3, o 4	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Pancreatitis	Aumento de los niveles séricos de amilasa o lipasa a Grado 3 o 4 (> 2 x LSN) o pancreatitis de Grado 2 o 3	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento puede reanudarse cuando los niveles séricos de amilasa y lipasa mejoren a Grado 0 o Grado 1 en 12 semanas, o los síntomas de pancreatitis se hayan resuelto, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día
	Grado 4 o cualquier grado de pancreatitis recurrente	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Miocarditis	Grado 2 o superior	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Nefritis	Grado 2: (nivel sérico de creatinina >1,5 a 3,0 x valor basal o > 1,5 a 3,0 x LSN)	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq   El tratamiento se puede reanudar cuando el acontecimiento mejore a Grado 0 o Grado 1 dentro de las 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día.
	Grado 3 o 4: (nivel sérico de creatinina >3,0 x valor basal o 3,0 x LSN)	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq.
Miositis	Grado 2 o 3	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq
	Miositis Grado 4 o Grado 3 recurrente	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Trastornos pericárdicos	Pericarditis grado 1	Interrumpir el tratamiento con Tecentriq2
	Grado 2 o superior	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Linfohistiocitosis hemofagocítica	Sospecha de linfohistiocitosis hemofagocítica1	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq
Otras reacciones adversas inmunomediadas	Grado 2 o Grado 3	Interrumpir hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grado 0-1 dentro de las 12 semanas, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día
	Grado 4 o Grado 3 recurrente	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq (excepto para las endocrinopatías controladas con hormonas de sustitución)
Otras reacciones adversas Reacciones relacionadas con la perfusión	Grado 1 o 2	Reducir la velocidad de perfusión o interrumpirla. El tratamiento puede ser reanudado cuando este evento sea resuelto
	Grado 3 o 4	Suspender de forma permanente el tratamiento con Tecentriq

Nota: La toxicidad debe clasificarse en grados conforme a la versión actual de Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Acontecimientos Adversos  (NCI- CTCAE ).

1 Independientemente de la severidad

2 Realizar una evaluación cardíaca detallada para determinar la etiología y tratar adecuadamente

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Tecentriq en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2 pero no esposible hacer ninguna recomendación sobre la posología.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, no es necesario un ajuste de dosis de Tecentriq en pacientes ≥ 65 años de edad de edad (ver las secciones 4.8 y 5.1).

 

Pacientes de raza asiática

 

Debido al aumento de toxicidades hematológicas observadas en los pacientes asiáticos durante el estudio IMpower150, se recomienda una dosis de inicio de paclitaxel de 175 mg/m2 cada tres semanas.

 

Insuficiencia renal

 

De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.

 

Insuficiencia hepática

 

De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Tecentriq no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

 

Puntuación de estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2

 

Los pacientes con un estado funcional ECOG ≥ 2 fueron excluidos de los ensayos clínicos en CPNM, CMTN, CPM-EE, en los ensayos clínicos de CU de segunda línea y CHC (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Forma de administración

 

Es importante revisar las etiquetas del producto para asegurar el uso de la formulación correcta (intravenosa o subcutánea) según lo prescrito antes de ser administrado al paciente.

 

La formulación intravenosa de Tecentriq no se puede utilizar para administración subcutánea, y se debe utilizar únicamente como perfusión intravenosa. 

Las perfusiones no se deben administrar en perfusión rápida o bolo intravenoso.

 

La dosis inicial de Tecentriq se debe administrar durante 60 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, las perfusiones posteriores pueden administrarse durante 30 minutos.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad a atezolizumab o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones adversas inmunomediadas

 

La mayoría de las reacciones inmunomediadas que ocurren durante el tratamiento con atezolizumab fueron reversibles al interrumpir la administración de atezolizumab e iniciar la administración de corticoesteroides y/o tratamientos de soporte. Se han observado reacciones adversas inmunomediadas que afectan a más de un sistema orgánico. Pueden ocurrir reacciones adversas inmunomediadas después de la última dosis de atezolizumab.

 

Para las sospechas de reacciones adversas inmunomediadas, debe realizarse una evaluación exhaustiva para confirmar la etiología o excluir otras causas. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe interrumpir el tratamiento con atezolizumab y administrar corticoesteroides. Tras la mejora a Grado ≤ 1, los corticoesteroides deben reducirse gradualmente durante ≥ 1 mes. Basándose en los datos limitados de los ensayos clínicos de pacientes que experimentaron reacciones adversas inmunomediadas y que no pudieron ser controlados con el uso de corticoides sistémicos.

 

Atezolizumab debe interrumpirse permanentemente en cualquier reacción adversa recurrente inmunomediada de Grado 3 y en cualquier reacción adversa inmunomediada de Grado 4, exceptuando las endocrinopatías controladas con hormonas de sustitución (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Los datos de estudios observacionales sugieren que, tras el tratamiento con un inhibidor de punto de control inmunitario, el riesgo de reacciones adversas inmunomediadas puede aumentar en pacientes con enfermedad autoinmune preexistente (AID por sus siglas en ingles), en comparación con el riesgo en pacientes sin  enfermedad autoinmune preexistente (AID por sus siglas en ingles). Adicionalmente, las exacerbaciones de las AIDs de base fueron frecuentes, pero la mayoría fueron leves y controlables.

 

Neumonitis inmunomediada

 

En los ensayos clínicos con atezolizumab, se han observado casos de neumonitis, incluyendo casos mortales, (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis y se deben descartar otras causas distintas a la neumonitis inmunomediada. 

 

Se debe interrumpir el tratamiento con atezolizumab en caso de neumonitis de Grado 2 y se debe comenzar con 1 a 2 mg/kg peso corporal (pc)/día de prednisona o equivalente. Si los síntomas mejoran a ≤ Grado 1, se debe disminuir gradualmente la dosis de corticoesteroides durante ≥ 1 mes. El tratamiento con atezolizumab puede reanudarse si el acontecimiento mejora a ≤ Grado 1 en 12 semanas, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día. El tratamiento con atezolizumab se debe suspender de forma permanente en caso de neumonitis de Grado 3 o 4.

 

Hepatitis inmunomediada

 

En los ensayos clínicos con atezolizumab, se han observado casos de hepatitis, algunos con desenlace mortal, (ver sección 4.8). Los pacientes se deben monitorizar en cuanto a los signos y síntomas de hepatitis.

 

Se debe monitorizar la aspartato aminotransferasa (AST), la alanina aminotransferasa (ALT) y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento, de forma periódica durante el tratamiento con atezolizumab y según esté indicado en función de la evaluación clínica.

 

Para pacientes sin CHC, el tratamiento con atezolizumab debe interrumpirse si el acontecimiento de Grado 2 (ALT o AST > 3 a 5 x LSN o bilirrubina en sangre > 1,5 a 3 x LSN) permanece durante más de 5 a 7 días y debe comenzarse con 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. Si los acontecimientos mejoran a ≤ Grado 1, se debe disminuir gradualmente la dosis de corticoesteroides durante ≥ 1 mes.

 

El tratamiento con atezolizumab puede reanudarse si el acontecimiento mejora a ≤ Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día. El tratamiento con atezolizumab se debe suspender de forma permanente en caso de acontecimientos de Grado 3 o Grado 4 (ALT o AST > 5,0 x LSN o bilirrubina en sangre > 3 x LSN).

 

Para los pacientes con CHC, el tratamiento con atezolizumab debe suspenderse si ALT o AST aumentan a > 3 a ≤ 10 x LSN desde los límites normales a nivel basal, o > 5 a ≤ 10 x LSN desde > 1 LSN a ≤ 3 x LSN a nivel basal, o > 8 a ≤ 10 x LSN de > 3 LSN a ≤ 5 x LSN a nivel basal, y persiste más de 5 a 7 días, se debe comenzar con 1 a 2 mg / kg pc/ día de prednisona o equivalente. Si el evento mejora a ≤ Grado 1, los corticosteroides deben reducirse durante ≥ 1 mes.

 

El tratamiento con atezolizumab puede reanudarse si el evento mejora a ≤ Grado 1 en 12 semanas y los corticosteroides se han reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente por día. Tratamiento con el atezolizumab debe suspenderse permanentemente si ALT o AST aumenta a > 10 x LSN o la

la bilirrubina total aumenta> 3 x LSN).

 

Colitis inmunomediada

 

En los ensayos clínicos con atezolizumab, se han observado casos de diarrea o colitis (ver sección 4.8). Los pacientes se deben monitorizar en cuanto a los signos y síntomas de colitis.

 

Se debe interrumpir el tratamiento con atezolizumab en caso de diarrea de Grado 2 o 3 (aumento a ≥ 4 deposiciones/día respecto al valor basal) o colitis (sintomática). En caso de diarrea o colitis de Grado 2, si los síntomas persisten > 5 días o recurren, debe comenzarse el tratamiento con 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. En caso de diarrea o colitis de Grado 3, se debe comenzar el tratamiento con corticoesteroides por vía intravenosa (1 a 2 mg/kg pc/día de metilprednisolona o equivalente). Una vez que los síntomas mejoren, se debe comenzar el tratamiento con 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. Si los síntomas mejoran a ≤ Grado 1, la dosis de corticoesteroides se debe disminuir gradualmente durante ≥ 1 mes. El tratamiento con atezolizumab puede reanudarse si el acontecimiento mejora a ≤ Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día. El tratamiento con atezolizumab debe suspenderse de forma permanente en caso de diarrea o colitis de Grado 4 (potencialmente mortal; intervención urgente indicada). Se debe tener en cuenta la posible complicación de perforación gastrointestinal asociada a colitis.

 

Endocrinopatías inmunomediadas

 

En los ensayos clínicos con atezolizumab, se ha observado hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis y diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética (ver sección 4.8).

 

Los pacientes se deben monitorizar en cuanto a los signos y síntomas clínicos de endocrinopatías. La función tiroidea debe ser monitorizada antes y de forma periódica durante el tratamiento con atezolizumab. Se deben considerar los pacientes con pruebas de función tiroidea anormales al inicio para su adecuado manejo.

 

Los pacientes asintomáticos con pruebas de función tiroidea anormales pueden tomar atezolizumab. En caso de hipotiroidismo sintomático, se debe interrumpir el tratamiento con atezolizumab e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea cuando sea necesario. Los casos de hipotiroidismo aislado pueden tratarse con terapia de sustitución y sin corticoesteroides. En caso de hipertiroidismo sintomático, se debe interrumpir el tratamiento con atezolizumab e iniciar tratamiento con medicación antitiroidea cuando sea necesario. El tratamiento con atezolizumab puede reanudarse cuando los síntomas estén controlados y la función tiroidea mejore.

 

En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, el tratamiento con atezolizumab debe interrumpirse y comenzar tratamiento con corticoesteroides intravenosos (1 a 2 mg/kg pc/día de metilprednisolona o equivalente). Una vez que los síntomas mejoren, se debe continuar con el tratamiento de 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. Si los síntomas mejoran a ≤Grado 1, se debe disminuir gradualmente la dosis de corticoesteroides durante ≥ 1 mes. Se puede reanudar el tratamiento si el acontecimiento mejora a ≤ Grado 1 en 12 semanas y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día y el paciente está estable con la terapia de sustitución (si fuera necesario).

 

Se debe suspender atezolizumab en hipofisitis de Grado 2 o Grado 3, debiéndose iniciar el tratamiento con corticoesteroides intravenosos (1 a 2 mg/kg pc/día de metilprednisolona o equivalente) e iniciar el tratamiento hormonal de sustitución según sea necesario. Una vez que los síntomas mejoren, se debe continuar el tratamiento con 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. Si los síntomas mejoran a ≤ Grado 1, se debe reducir gradualmente la administración de corticoesteroides durante ≥ 1 mes. El tratamiento puede reanudarse si el acontecimiento mejora a ≤ Grado 1 dentro de un periodo de 12 semanas, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día y el paciente se encuentra estable con la terapia de sustitución (si fuera necesaria). El tratamiento con atezolizumab debe interrumpirse de forma permanentemente en hipofisitis de Grado 4.

 

Se debe iniciar tratamiento con insulina en caso de diabetes mellitus tipo 1. Para hiperglicemia ≥ Grado 3 (glucosa en ayunas > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l), el tratamiento con atezolizumab debe interrumpirse. El tratamiento con atezolizumab puede reanudarse si se alcanza el control metabólico con terapia de sustitución de insulina.

 

Meningoencefalitis inmunomediada

 

En los ensayos clínicos con atezolizumab, se ha observado meningoencefalitis (ver sección 4.8). Se deben monitorizar los pacientes en cuanto a los signos y síntomas clínicos de meningitis o encefalitis.

 

El tratamiento con atezolizumab se debe suspender de forma permanente en caso de meningitis o encefalitis de cualquier grado. Se debe comenzar tratamiento con corticoesteroides intravenosos (1 a 2 mg/kg pc/día de metilprednisolona o equivalente). Una vez que los síntomas mejoren, se debe continuar el tratamiento con 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente.

 

Neuropatías inmunomediadas

 

Se ha observado síndrome miasténico/miastenia gravis o síndrome de Guillain-Barré, que pueden ser potencialmente mortal y parálisis facial en pacientes que reciben atezolizumab. Los pacientes se deben monitorizar en cuanto a los síntomas de neuropatía motora y sensorial.

 

Se ha observado mielitis en los ensayos clínicos con atezolizumab (ver sección 4.8). Los pacientes con signos y síntomas sugerentes de mielitis deben ser monitorizados estrechamente.

El tratamiento con atezolizumab se debe suspender de manera permanente para cualquier grado de síndrome miasténico/miastenia gravis o síndrome de Guillain-Barré. Se debe considerar el comienzo con corticoesteroides sistémicos (en una dosis de 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente).

 

El tratamiento con atezolizumab se debe interrumpir en casos de parálisis facial grado 1 o 2, y se debe considerar el tratamiento con corticoides sistémicos (1 o 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente). El tratamiento con atezolizumab se puede reanudar sólo si el evento ha quedado totalmente resuelto. El tratamiento con atezolizumab se debe suspender permanentemente si aparece un caso de parálisis facial grado 3 o 4, o cualquier otra neuropatía que no se resuelva por completo durante la interrupción del tratamiento con atezolizumab.

 

El tratamiento con atezolizumab se debe suspender de forma permanente para los casos de mielitis grados 2, 3 o 4.

 

Pancreatitis inmunomediada

 

En los ensayos clínicos con atezolizumab, se han observado casos de pancreatitis, incluyendo aumentos de los niveles séricos de amilasa y lipasa, (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados en cuanto a los signos y síntomas que sugieran una pancreatitis aguda.

 

El tratamiento con atezolizumab debe interrumpirse en caso de aumento de los niveles séricos de amilasa o lipasa de ≥ Grado 3 (>2,0 x LSN), o pancreatitis de Grado 2 o 3, y debe comenzarse el tratamiento con corticoesteroides intravenosos (1 a 2 mg/kg pc/día de metilprednisolona o equivalente). Una vez que los síntomas mejoren, se debe continuar el tratamiento con 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. El tratamiento con atezolizumab puede reanudarse cuando los niveles séricos de amilasa y lipasa mejoren a ≤ Grado 1 en 12 semanas, o los síntomas de pancreatitis se hayan resuelto, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día. El tratamiento con atezolizumab se debe suspender de forma permanente en caso de pancreatitis de Grado 4 o cualquier grado de pancreatitis recurrente.

 

Miocarditis inmunomediada

 

En pacientes tratados con atezolizumab, se han observado casos de miocarditis algunos con desenlace mortal (ver sección 4.8). Se deben monitorizar los pacientes en cuanto a los signos y síntomas de miocarditis. La miocarditis puede ser una manifestación clínica de miositis y debe ser tratada convenientemente.

 

En los pacientes con síntomas cardíacos o cardiopulmonares se debe valorar una potencial miocarditis, para asegurar que se inician las medidas apropiadas en una etapa temprana. Si se sospecha miocarditis, se debe suspender el tratamiento con atezolizumab, se debe iniciar de inmediato un tratamiento con corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg / kg pc / día de prednisona o equivalente, y se debe consultar rápidamente con cardiología para una evaluación diagnóstica de acuerdo con las guías clínicas vigentes. Una vez establecido el diagnóstico de miocarditis, el tratamiento con atezolizumab debe suspenderse permanentemente para miocarditis de grado ≥ 2 (ver sección 4.2).

 

Nefritis inmunomediada

 

En ensayos clínicos con atezolizumab, se ha observado nefritis (ver sección 4.8). Se deben vigilar los cambios en la función renal de los pacientes.

 

El tratamiento con atezolizumab se debe interrumpir en caso de nefritis de Grado 2, y se debe iniciar el tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. El tratamiento con atezolizumab se debe reanudar si el acontecimiento mejora a ≤ Grado 1 dentro de las 12 semanas, y los corticoesteroides se hayan reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con atezolizumab en nefritis de Grado 3 o 4.

 

Miositis inmunomediada

 

En pacientes tratados con atezolizumab, se han observado casos de miositis, algunos con desenlace mortal (ver sección 4.8). Se deben monitorizar los pacientes en cuanto a los signos y síntomas de miositis. Pacientes con posible miositis deben ser monitorizados para detectar signos de miocarditis.

 

Si un paciente desarrolla signos y síntomas de miositis, se debe monitorizar estrechamente y debe referirse al especialista para valoración y tratamiento sin demora. El tratamiento con atezolizumab se debe interrumpir en caso de miositis de Grado 2 o 3, y se debe iniciar el tratamiento con corticoesteroides a una dosis de 1 a 2 mg/kg pc/día de prednisona o equivalente. Si los síntomas mejoran a ≤ Grado 1, se debe disminuir gradualmente la dosis de corticoesteroides de acuerdo a lo clínicamente indicado. El tratamiento con atezolizumab se debe reanudar si el acontecimiento mejora a ≤ Grado 1 dentro de las 12 semanas, y los corticoesteroides se han reducido a ≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente al día. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con atezolizumab en miositis de Grado 4 o grado 3 de miositis recurrente o cuando no sea posible reducir la dosis de corticoesteroides a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día dentro de las 12 semanas desde el comienzo.

 

Reacciones adversas cutáneas severas mediadas con el sistema inmunitario

 

Se han notificado reacciones cutáneas graves mediadas por el sistema inmunitario (SCARs, por sus siglas en inglés), incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), en pacientes que recibieron atezolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en caso de sospecha de reacciones cutáneas graves y se deben descartar otras causas. En caso de sospecha de SCARs se debe derivar al paciente a un especialista para su diagnóstico y manejo.

 

De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, atezolizumab se debe suspender temporalmente por reacciones cutáneas de Grado 3 y debe comenzarse tratamiento con corticoesteroides sistémicos en una dosis de 1-2 mg/kg pc/día de prednisolona o equivalente. El tratamiento con atezolizumab puede ser reanudado si el evento mejora a ≤ Grado 1 en 12 semanas, y los corticoesteroides han sido reducidos a ≤ 10 mg de prednisolona o equivalente por día. El tratamiento con atezolizumab debe ser suspendido definitivamente por reacciones cutáneas de Grado 4, y se deben administrar corticoesteroides.

 

Si hay sospecha de SSJ o NET, atezolizumab se debe suspender temporalmente. Si se confirma SSJ o NET, atezolizumab se debe suspender definitivamente.

 

Se debe tener precaución cuando se considere el uso de atezolizumab en un paciente que haya

tenido previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales con un tratamiento

previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

 

Trastornos pericárdicos inmunomediados

 

Se han observado con atezolizumab trastornos pericárdicos, incluyendo pericarditis, derrame pericárdico y taponamiento cardíaco, algunos de los cuales tuvieron un desenlace mortal (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de trastornos pericárdicos.

 

En caso de sospecha de pericarditis de grado 1, se debe interrumpir el tratamiento con atezolizumab e iniciar rápidamente una consulta cardiológica con pruebas diagnósticas de acuerdo con las directrices clínicas vigentes. En caso de sospecha de trastornos pericárdicos de grado ≥2, se debe interrumpir el tratamiento con atezolizumab, iniciar inmediatamente el tratamiento con corticosteroides sistémicos en una dosis de 1 a 2 mg/kg de peso corporal/día de prednisona o equivalente e iniciar rápidamente una consulta cardiológica con pruebas diagnósticas de acuerdo con las directrices clínicas actuales. Una vez diagnosticado un evento de trastorno pericárdico, si es un trastorno pericárdico de grado ≥ 2 se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con atezolizumab (ver sección 4.2).

 

Linfohistiocitosis hemofagocítica

 

Se ha notificado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), incluidos casos mortales, en pacientes tratados con atezolizumab (ver sección 4.8). Debe considerarse la LHH cuando la presencia del síndrome de liberación de citosinas es atípica o prolongada. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de LHH. En caso de sospecha de LHH, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con atezolizumab y remitir a los pacientes a un especialista para su diagnóstico y tratamiento posterior.

 

Otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario

 

Dado el mecanismo de acción del atezolizumab, pueden producirse otras posibles reacciones adversas mediadaspor el sistema inmunitario, incluida la cistitis no infecciosa.

 

Se deben evaluar todas las sospechas de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario para excluir otras causas. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario y, en función de la gravedad de la reacción, se podrán tratar con modificaciones del tratamiento y corticosteroides según esté clínicamente indicado (ver secciones 4.2 y 4.8).

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Se han observado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) con atezolizumab (ver sección 4.8).

 

Se debe reducir la velocidad de perfusión o interrumpir el tratamiento en pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión de Grado 1 o 2. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con atezolizumab en pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión de Grado 3 o 4. Los pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión de Grado 1 o 2 pueden continuar recibiendo atezolizumab con estrecho seguimiento; pudiéndose considerar la pre-medicación con antipiréticos y antihistamínicos.

 

Precauciones específicas de la enfermedad

 

El uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en CPNM no escamoso metastásico.

 

Los médicos deben considerar, antes de iniciar el tratamiento, los riesgos asociados al uso de un régimen de cuatro fármacos, atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel y carboplatino (ver sección 4.8).

 

Uso de atezolizumab en combinación con nab-paclitaxel en CMTN

 

Durante el tratamiento con atezolizumab y nab-paclitaxel se produjo neutropenia y neuropatías periféricas, pudiendo ser reversibles con la interrupción de nab-paclitaxel. Los médicos deben consultar los apartados de precauciones especiales y contraindicaciones de la ficha técnica de nab-paclitaxel.

 

Uso de atezolizumab en CU para pacientes no tratados previamente que no son considerados aptos para la terapia con cisplatino

 

Las características clínicas y factores pronósticos de la población incluida en la Cohorte 1 del estudio IMvigor 210 se consideran similares a las características de los pacientes que en la práctica clínica no son candidatos a cisplatino, y sin embargo son candidatos a combinaciones de quimioterapia basada en carboplatino. No existen datos concluyentes para el subgrupo de pacientes no aptos para tratamiento quimioterápico alguno; por lo tanto, se recomienda utilizar atezolizumab con precaución tras una cuidadosa evaluación individual del balance riesgo/beneficio en estos pacientes.

 

Uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino

 

Los pacientes con CPNM que presentaban infiltración tumoral clara en grandes vasos torácicos o cavitación clara de lesiones pulmonares, detectadas en las pruebas de diagnóstico por imagen, fueron excluidos del ensayo clínico pivotal IMpower150 después de que se observaran varios casos de hemorragia pulmonar mortal, que es un factor de riesgo conocido del tratamiento con bevacizumab.

 

En ausencia de datos, atezolizumab debe ser usado con precaución en estas poblaciones después de una cuidadosa evaluación del balance de los beneficios y los riesgos para el paciente.

 

Uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en pacientes EGFR positivo con CPNM que hayan progresado con erlotinib más bevacizumab

 

En el estudio IMpower150, no hay datos sobre la eficacia de atezolizumab en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en pacientes con EGFR positivo que hayan progresado previamente con erlotinib más bevacizumab.

 

Uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab en CHC

 

Los datos en pacientes con CHC clase B según la escala Child-Pugh de enfermedad hepática, tratados con atezolizumab en combinación con bevacizumab, son muy limitados y actualmente no hay datos disponibles de pacientes clase C según la escala de Child-Pugh.

 

Los pacientes tratados con bevacizumab han aumentado el riesgo de hemorragia, en pacientes con CHC tratados con atezolizumab y bevacizumab se notificaron casos graves, incluyendo casos mortales. En pacientes con CHC, el cribado y el tratamiento posterior de las várices esofágicas deben realizarse según la práctica clínica antes de iniciar el tratamiento con la combinación de atezolizumab y bevacizumab. Si esta recibiendo tratamiento con la combinación, el tratamiento con Bevacizumab se debe suspender de forma permanente en pacientes que experimentan sangrados con grados 3 o 4. Por favor consltar ficha técnica de bevacizumab.

 

Durante el tratamiento de atezolizumab en combinación con bevacizumab puede aparecer diabetes melitus. El médico debe monitorizar los niveles de glucosa en sangre antes de iniciar el tratamiento con atezolizumab en combinación con bevacizumab y de forma periódica durante el tratamiento, según lo clínicamente indicado

 

Uso de atezolizumab en monoterapia en primera línea del tratamiento de CPNM metastásico

 

Los médicos deben considerar la aparición tardía del efecto de atezolizumab antes de iniciar el tratamiento en primera línea con monoterapia en pacientes con CPNM. Se observó un mayor número de muertes dentro de los 2,5 meses posteriores a la aleatorización seguida de un beneficio de la supervivencia a largo plazo con atezolizumab en comparación con la quimioterapia. No se pudieron identificar factor(es) específico(s) asociado(s) con muertes prematuras (ver sección 5.1).

 

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

 

Los pacientes con las siguientes condiciones fueron excluidos de los ensayos clínicos: antecedentes de enfermedad autoinmune, antecedentes de neumonitis, metástasis cerebrales activas, VIH, infecciones por hepatitis B o hepatitis C (en pacientes sin CHC), enfermedad cardiovascular significativa y pacientes con una hematología inadecuada o con una función alterada de órgano. Los pacientes que habían recibido una vacuna viva atenuada, dentro de los 28 días previos a la entrada en el estudio; agentes inmunoestimuladores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la entrada en el estudio o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la entrada en el estudio, tratamiento con antibióticos orales o intravenosos en las dos semanas previas al inicio del estudio.

 

Tarjeta de información para el paciente

 

El prescriptor debe discutir el riesgo del tratamiento con Tecentriq con el paciente. Al paciente se le facilitará la tarjeta de información para el paciente y se le indicará que lleve la tarjeta en todo momento.

 

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacocinéticas con atezolizumab. Como atezolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones metabólicas medicamentosas.

 

Se debe evitar el uso de corticoesteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con atezolizumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de atezolizumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticoesteroides sistémicos u otros inmunosupresores para tratar las reacciones adversas inmunomediadas, después de comenzar el tratamiento con atezolizumab (ver sección 4.4).

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y 5 meses después de haber finalizado el tratamiento con atezolizumab.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de atezolizumab en mujeres embarazadas. No se realizaron estudios sobre el desarrollo y la reproducción con atezolizumab. Los estudios en animales demostraron que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 en modelos de gestación murinos puede conducir al rechazo inmune del feto en desarrollo, resultando en la muerte fetal (ver sección 5.3). Estos resultados indican un riesgo potencial, de acuerdo a su mecanismo de acción, de que la administración de atezolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos.

 

Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G1 (IgG1) atraviesan la barrera placentaria y atezolizumab es una IgG1; por lo tanto, atezolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo.

 

Atezolizumab no se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con atezolizumab.

 

Lactancia

 

Se desconoce si atezolizumab se excreta en la leche materna. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal y se espera que esté presente en la leche de los primeros días y en bajos niveles después. No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Tecentriq, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos clínicos relativos a los posibles efectos de atezolizumab sobre la fertilidad. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva y de desarrollo con atezolizumab; sin embargo, de acuerdo al estudio de toxicidad de dosis repetida de 26 semanas, atezolizumab tuvo un efecto en los ciclos menstruales a un AUC estimado de aproximadamente 6 veces el AUC de pacientes que reciben la dosis recomendada y resultó reversible (ver sección 5.3). No hubo efectos en los órganos reproductores masculinos.

 

La influencia de Tecentriq sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A los pacientes que experimenten fatiga, se les debe aconsejar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas disminuyan (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de atezolizumab en monoterapia se basa en datos agrupados en 4.739 pacientes con tumores de varios tipos. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron fatiga (29,9%), disminución del apetito (20,0%), erupción cutánea (20,0%), náuseas (19,4%), diarrea (18,4%), pirexia (18,3%), tos (18,1%), artralgia (16,6%), disnea (16,4%), prurito (13,7%), astenia (12,9%), dolor de espalda (12,5%), vómitos (11,9%), infección del tracto urinario (11,1%) y cefalea (10,5%).

 

La seguridad de atezolizumab administrado en combinación con otros medicamentos, se ha evaluado en 4.535 pacientes con tumores de varios tipos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) fueron anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), naúseas (35,5%), fatiga (33,1%), alopecia (28,1%), erupción cutánea (27,8%), diarrea (27,6%), trombocitopenia (27,1%), estreñimiento (25,8%) disminución del apetito (24,7%) y neuropatía periférica (24,4%).

 

El uso de atezolizumab en el entorno adyuvante de CPNM

 

El perfil de seguridad de atezolizumab en el entorno adyuvante de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en la población del estudio (IMpower010) fue en general consistente con el perfil de seguridad global de monoterapia en el contexto avanzado. No obstante, la incidencia de reacciones adversas inmunomediadas de atezolizumab en el IMpower010 fue de 51,7% comparado con 38,4% del grupo de población en monoterapia dentro del entorno de enfermedad avanzada. No se identificaron nuevas reacciones adversas inmunomediadas en el entorno adyuvante.

 

Uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino

 

En el estudio de primera línea de CPNM (IMpower150), se observó una mayor frecuencia general de eventos adversos en el régimen de los cuatro fármacos atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en comparación con atezolizumab, paclitaxel y carboplatino, incluyendo los eventos de Grado 3 y 4 (63,6% en comparación con 57,5%), eventos de Grado 5 (6,1% en comparación con 2,5%), eventos adversos de especial interés para atezolizumab (52,4% en comparación con 48,0%), así como eventos adversos que llevaron a la retirada de cualquiera de los tratamientos del estudio (33,8% en comparación con 13,3%) Náuseas, diarrea, estomatitis, fatiga, pirexia, inflamación de la mucosa, disminución del apetito, disminución de peso, hipertensión y proteinuria fueron más notorias (diferencia > 5%) en pacientes que recibieron atezolizumab en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino. Otros eventos adversos clínicamente significativos que se observaron con mayor frecuencia en el grupo de atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel y carboplatino fueron epistaxis, hemoptisis, accidente cerebrovascular, incluidos eventos mortales.

 

Se presentan más detalles de las reacciones adversas graves en la sección 4.4.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) se enumeran según la clasificación por órganos y  sistemas de MedDRA y por categoría de frecuencia en la Tabla 3 para atezolizumab administrado en monoterapia o en tratamiento combinado. Las reacciones adversas conocidas con atezolizumab o con quimioterapias cuando son administradas solas, pueden ocurrir también durante el tratamiento con estos medicamentos administrados en combinación, incluso si estas reacciones no han sido notificadas en los ensayos clínicos del tratamiento combinado. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 3. Tabla de las reacciones adversas ocurridas en pacientes tratados con atezolizumab

 

Atezolizumab en monoterapia		Atezolizumab en tratamiento combinado
Infecciones e Infestaciones
Muy frecuente	Infecciones del tracto urinarioa	Infección pulmonarb
Frecuente		sepsisaj
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente		Anaemia, trombocitopeniad, neutropeniae, leucopeniaf
Frecuente	Trombocitopeniad	Linfopeniag
Raro	Linfohistiocitosis hemofagocítica	Linfohistiocitosis hemofagocítica
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	Reacciones relacionadas con la perfusiónh	reacciones relacionadas con la perfusiónh
Trastornos endocrinos
Muy frecuente		Hipotiroidismoi
Frecuente	Hipotiroidismoi, Hipertiroidismoj	Hipertiroidismoj
Poco frecuente	Diabetes mellitusk, insuficiencia suprarrenall
Raro	Hipofisitism
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuente	Disminución del apetito	Disminución del apetito
Frecuente	Hipopotasemiaae, hiponatremiaaf, hiperglucemia	Hipopotasemiaae, hiponatremiaaf hipomagnesemian
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente	Cefalea	Neuropatía periféricao, cefalea
Frecuente		Síncope, mareo
Poco frecuente	Síndrome de Guillain-Barrép, meningoencefalitisq
Raro	Síndrome miasténicor, parálisis facial, mielitis	Parálisis facial
Trastornos oculares
Raro	uveítis
Trastornos cardiacos
Raro	miocarditiss
Frecuente	Trastornos pericárdicosao
Poco frecuente		Trastornos pericárdicosao
Trastornos vasculares
Muy Frecuente		Hipertensiónai
Frecuente	Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuente	Disnea, tos	Disnea, tos, rinofaringitisam
Frecuente	Neumonitist, hipoxiaag,  rinofaringitisam	Disfonía
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	Náusea, vómitos, diarreau	Náuseas, vómitos, diarreau, estreñimiento,
Frecuente	Colitisv , dolor abdominal, disfagia, dolor orofaríngeow, sequedad de boca	Estomatitis, disgeusia
Poco frecuente	Pancreatitisx
Trastornos hepatobiliares
Frecuente	Elevación de AST, elevación de ALT, hepatitisy	Elevación de AST, elevación de ALT
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuente	Erupción cutáneaz, prurito	Erupción cutáneaz, prurito, alopeciaah
Frecuentes	Sequedad de piel
Poco frecuente	Reacciones cutáneas adversas graves ak, psoriasisan	Reacciones cutáneas adversas graves ak , psoriasisan,
Raro	penfigoide	penfigoide
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuente	Artralgia, dolor de espalda,	Artralgia, dolor musculoesqueléticoaa, dolor de espalda
Frecuente	dolor musculoesqueléticoaa
Poco frecuente	Miositisab
Trastornos renales y urinarios
Frecuente	Aumento de creatinina en sangrec	Proteinuriaac, Aumento de creatinina en sangrec
Poco frecuente	Nefritisad
Frecuencia no conocida	Cistitis no infecciosaal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuente	Pirexia, fatiga, astenia	Pirexia, fatiga, astenia, edema periférico
Frecuente	Enfermedad de tipo gripal, escalofríos
Análisis
Frecuente		Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

a Incluye notificaciones de infección del tracto urinario, cistitis, pielonefritis, infección del tracto urinario por escherichia, infección bacteriana del tracto urinario, infección renal, pielonefritis aguda, pielonefritis crónica, pielitis, absceso renal, infección estreptocócica del tracto urinario, uretritis, infección fúngica del tracto urinario, infección del tracto urinario por pseudomona.

b Incluye notificaciones de neumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio bajo, derrame pleural infeccioso, traqueobronquitis, neumonía atípica, absceso pulmonar, exacerbación infecciosa de la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonía paracancerosa, pioneumotórax, infección de la pleura, neumonía postprocedimiento.

c Incluye notificaciones de aumento de creatinina en sangre, hipercreatininemia.

d Incluye notificaciones de trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido.

e Incluye notificaciones de neutropenia, recuento de neutrófilos disminuído, neutropenia febril, sepsis neutropénica y granulocitopenia.

f Incluye notificaciones de recuento de glóbulos blancos disminuido, leucopenia.

g Incluye notificaciones de limfopenia, recuento de linfocitos disminuido.

h Incluye notificaciones de reaciones relacionadas con la perfusión, síndrome de liberación de citoquinas, hipersensibilidad, anafilaxis. 

i Incluye notificaciones de anticuerpos antitiroideos positivos, hipotiroidismo autoinmune, tiroiditis autoinmune, hormona estimulante de la tiroides anormal en sangre, hormona estimulante de la tiroides disminuida en sangre, hormona estimulante de la tiroides aumentada en sangre, síndrome del enfermo eutiroideo, bocio, hipotiroidismo, hipotiroidismo inmunomediado, mixedema, coma mixedematoso, hipotiroidismo primario, trastorno tiroideo, descenso de hormonas tiroideas, prueba de función tiroidea anormal, tiroiditis, tiroiditis aguda, tiroxina disminuida, tiroxina libre disminuida, tiroxina libre aumentada, tiroxina aumentada, triyodotironina disminuida, triyodotironina libre anormal, triyodotironina libre disminuida, triyodotironina libre aumentada, tiroiditis silente, tiroiditis crónica.

j Incluye notificaciones de hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, oftalmopatía endocrina, exoftalmos.

k Incluye notificaciones de diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, cetoacidosis.

l Incluye notificaciones de insuficiencia suprarrenal, disminución de corticotropina en sangre, deficiencia de glucocorticoides, e insuficiencia suprarrenal primaria, insuficiencia adrenocortical secundaria.

m Incluye notificaciones de hipofisitis y trastorno de la regulación de la temperatura.

n Incluye notificaciones de hipomagnesemia, disminución de magnesio en sangre.

o Incluye notificaciones de neuropatía periférica, neuropatía autoinmune, neuropatía sensorial periférica, polineuropatía, herpes zóster, neuropatía motora periférica, amiotrofia neurálgica, neuropatía sensoriomotora periférica, neuropatía tóxica, neuropatía axonal, plexopatía lumbosacra, artropatía neuropática, infección de nervio periférico, neuritis, neuropatía inmunomediada.

p Incluye notificaciones del síndrome de Guillain-Barré y de polineuropatía desmielinizante.

q Incluye notificaciones de encefalitis, encefalitis autoinmune, meningitis y fotofobia.

r Incluye notificaciones de miastenia gravis.

s Incluye notificaciones de miocarditis, miocarditis autoinmune y miocarditis inmunomedida.

t Incluye notificaciones de neumonitis, infiltración pulmonar, bronquiolitis, neumonitis inmunomediada, enfermedad pulmonar intersticial, alveolitis, opacidad pulmonar, toxicidad pulmonar, neumonitis por irradiación.

u Incluye notificaciones de diarrea, urgencia defecatoria, deposiciones frecuentes, diarrea hemorrágica, hipermotilidad gastrointestinal.

v Incluye notificaciones de colitis, colitis autoinmune, colitis isquémica, colitis microscópica, colitis ulcerosa, colitis por desviación, enterocolitis inmunomediada.

w Incluye notificaciones de dolor orofaríngeo, molestia orofaríngea, irritación de garganta.

x Incluye notificaciones de pancreatitis autoinmune, pancreatitis, pancreatitis aguda, lipasa elevada, amilasa elevada.

y Incluye notificaciones de ascitis, hepatitis autoinmune, lesión hepatocelular, hepatitis, hepatitis aguda, hepatitis tóxica, hepatotoxicidad, insuficiencia hepática, lesión hepática inducida por fármacos, fallo hepático, estenosis hepática, lesión hepática, varices esofágicas hemorrágicas, varices esofágicas.

z Incluye notificaciones de acné, acné pustular, ampollas, ampollas con sangre, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa, erupción por medicamentos, eczema, eczema infectado, eritema, eritema de los párpados, erupción en los párpados, erupción fija, foliculitis, forúnculo, dermatitis en las manos, ampollas en los labios, ampollas con sangre orales, síndrome de eritrodisestesia palmo plantar, penfigoide, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculo-papular, erupción papular, erupción papuloescamosa , erupción prurítica, erupción pustular, erupción vesicular, dermatitis escrotal, dermatitis seborreica, exfoliación de la piel, toxicidad en la piel, úlceras cutáneas.

aa Incluye la notificación de dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de huesos.

ab Incluye notificaciones de miositis, rabdomiolitis, polimialgia reumática, dermatomiositis, absceso muscular, mioglobina en orina.

ac Incluye notificaciones de proteinuria, presencia de proteína en orina, hemoglobinuria, orina anómala, síndrome nefrótico, albuminuria.

ad Incluye notificaciones de nefritis, nefritis autoinmune, nefritis por Púrpura de Schonlein-Henoch, glomerulonefritis paraneoplásica, nefritis tubulointersticial.

ae Incluye notificaciones de hipocalemia, potasio en sangre disminuido.

af Incluye notificaciones de hiponatremia, sodio en sangre disminuido.

ag Incluye notificaciones de hipoxia, saturación de oxígeno disminuida, pO2 disminuida.

ah Incluye notificaciones de alopecia, madarosis, alopecia areata, alopecia total, hipotricosis.

ai Incluye notificaciones de hipertensión, aumento en la presión arterial, crisis hipertensiva, aumento en la presión sistólica, hipertensión diastólica, presión sanguínea no controlada, retinopatía hipertensiva, neuropatía hipertensiva, hipertensión esencial, hipertensión ortostática.

aj Incluye notificaciones de sepsis, schock septico, urosepsis, sepsis neutropénica, sepsis pulmonar, sepsis bacteriana, sepsis por Klebsiella, sepsis abdominal, sepsis por candida, sepsis por escherichia, sepsis pseudomónica, sepsis estafilocócica.

ak Incluye notificaciones de dermatitis bulbosa, erupción exfoliativa, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa generalizada, erupción cutánea tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, reacción por sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos, necrólisis epidérmica tóxica, vasculitis cutánea.

al Incluye notificaciones de cistitis no infecciosa y cistitis inmunomediada.

am Incluye notificaciones de nasofaringitis, congestión nasal y rinorrea

an Incluye notificaciones de psoriasis, dermatitis psoriásica, psoriasis en gota

aoIncluye notificaciones de pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardíaco y pericarditis constrictiva.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Los siguientes datos reflejan la información sobre las reacciones adversas significativas con atezolizumab en monoterapia en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Los detalles de las reacciones adversas significativas con atezolizumab administrado en combinación se presentan cuando se detectaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con atezolizumab en monoterapia. Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en las secciones 4.2 y 4.4.

 

Neumonitis inmunomediada

 

Se produjo neumonitis en el 2,9% (138/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. De los 138 pacientes, dos experimentaron acontecimiento mortal. La mediana de tiempo de aparición fue de 4,0 meses (rango: 3 días a 29,8 meses). La mediana de duración fue de 1,8 meses (rango: 1 día a 27,8+ meses; + como valor censurado). La neumonitis provocó la suspensión de atezolizumab en 32 (0,7%) pacientes. La neumonitis que precisó del uso de corticoesteroides se produjo en 1,7% (80/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia.

 

Hepatitis inmunomediada

 

Se produjo hepatitis en 1,7% (81/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. De los 81 pacientes, dos experimentaron un acontecimiento mortal. La mediana de tiempo de aparición fue de 1,9 meses (rango: 6 días a 18,8 meses). La mediana de duración fue de 1,9 meses (rango: 1 día a 32,4 + meses; + como valor censurado). La hepatitis provocó la suspensión de atezolizumab en 16 (0,3%) pacientes. La hepatitis que precisó del uso de corticoesteroides se produjo en 0,6% (27/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia.

 

Colitis inmunomediada

 

Se produjo colitis en 1,2% (59/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 4,9 meses (rango: 15 días a 17,2 meses). La mediana de duración fue de 1,4 meses (rango: 3 días a 50,2+ meses; + como valor censurado). La colitis provocó la suspensión de atezolizumab en 22 (0,5%) pacientes. La colitis que precisó del uso de corticoesteroides se produjo en 0,6% (27/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia.

 

Endocrinopatías inmunomediadas

 

Transtornos tiroideos

 

Se produjo hipotiroidismo en 8,4% (400/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 4,2 meses (rango: 1 día a 34,5 meses).

Se produjo hipotiroidismo en 17,4% (86/495) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia en el entorno adyuvante de CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 4,0 meses (rango: 22 días a 11,8 meses).

 

Se produjo hipertiroidismo en 2,4% (114/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 2,76 meses (rango: 1 día a 24,3 meses).

Se produjo hipertiroidismo en 6,5% (32/495) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia en el entorno adyuvante de CPNM. La mediana de tiempo de aparición fue de 2,8 meses (rango: 1 día a 9,9 meses).

 

Insuficiencia suprarrenal

 

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 0,5% (23/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 6,3 meses (rango: 3 días a 21,4 meses).. La insuficiencia suprarrenal provocó la suspensión de atezolizumab en 5 (0,1%) pacientes. La insuficiencia suprarrenal que precisó del uso de corticoesteroides se produjo en el 0,4% (19/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia.

 

Hipofisitis

 

Se produjo hipofisitis en 0,1% (5/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 6,9 meses (rango: 24 días a 13,7 meses) . Cuatro pacientes (< 0,1%) precisaron del uso de corticoesteroides y se suspendió el tratamiento con atezolizumab en 1 de los pacientes (< 0,1%).

 

Se produjo hipofisitis en 0.8% (3/393) de los pacientes que recibieron atezolizumab con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino. La mediana del tiempo de aparición fue de 7,7 meses (rango: 5,0 a 8,8 meses). Dos pacientes precisaron del uso de corticoesteroides.

 

Se produjo hipofisitis en 0,4% (2/473) de los pacientes que recibieron atezolizumab en combinación con nab-paclitaxel y carboplatino. La mediana del tiempo de aparición fue de 5,2 meses (rango: 5,1 a 5,3 meses). Ambos pacientes precisaron del uso de corticoesteroides.

 

Diabetes mellitus

 

Se produjo diabetes mellitus en 0,5% (26/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo hasta aparición fue 5,4 meses (rango: 3 días a 29,0 meses). La diabetes mellitus llevó a la suspensión del tratamiento con atezolizumab en < 0,1 % (3/4.739) pacientes.

 

Se produjo diabetes mellitus en 2,0% (10/493) de los pacientes con CHC que recibieron atezolizumab en combinación con bevacizumab. La mediana de tiempo hasta aparición fue 4,4 meses (rango: 1,2 meses a 8,3 meses). Ningún evento de diabetes mellitus llevó a discontinuar el tratamiento con atezolizumab.

 

Meningoencefalitis inmunomediada

 

Se produjo meningoencefalitis en 0,5% (22/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana del tiempo de aparición fue de 16 días (rango: 1 día a 12,5 meses). La mediana de duración fue de 24 días (rango: 6 días a 14,5+ meses; + como valor censurado).

 

Se produjo meningoencefalitis que precisó del uso de corticoesteroides en 0,3% (12/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab y ocho pacientes (0,2%) suspendieron atezolizumab.

 

Neuropatías inmunomediadas

 

Sindrome de Guillain-Barré y polineuropatía desmielinizante

 

Se produjo el síndrome de Guillain-Barré y la polineuropatía desmielinizante en el 0,1% (6/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 4,1 meses (rango: 18 días a 8,1 meses). La mediana de duración fue de 8,0 meses (rango: 18 días a 24,5+ meses; + como valor censurado). El síndrome de Guillain-Barré condujo a la suspensión de atezolizumab en 1 paciente (< 0,1%). El síndrome de Guillain-Barré que precisó del uso de corticoesteroides se produjo en < 0,1% (3/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia.

 

Parálisis facial inmunomediada

 

Se produjo parálisis facial en < 0,1% (1/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue 29 días. La duración fue 1,1 mes. No se requirió uso de corticoides y no requirió la interrupción de atezolizumab.

 

Mielitis inmunomediadas

 

Se produjo mielitis en <0,1% (1/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue 3 días. Requirió el uso de corticosteroides pero no la interrupción de atezolizumab.

 

Síndrome miasténico

 

Se produjo miastenia gravis en < 0,1% (1/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. El tiempo de aparición fue de 1,2 meses.

 

Pancreatitis inmunomediada

 

Se produjo pancreatitis, incluida la elevación de amilasas y lipasas, en el 0,8% (37/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 5,5 meses (rango: 1 día a 24,8 meses). La mediana de duración fue de 1 mes (rango: 3 días a 40,4+ meses; + como valor censurado). La pancreatitis condujo a la suspensión de atezolizumab en 3 (< 0,1%) pacientes. La pancreatitis que precisó del uso de corticoesteroides se produjo en 0,1% (7/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia.

 

Miocarditis inmunomediada

 

Se produjo miocarditis en < 0,1% (4/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. De los 4 pacientes, uno experimentó un acontecimiento fatal en el entorno adyuvante de CPNM. La mediana del tiempo de aparición fue de 3,4 meses (rango: 1,5 a 4,9 meses). La media de duración fue de 15 días (rango 12 días a 2,8 meses). La miocarditis condujo a la suspensión de atezolizumab en 3 pacientes (< 0,1%). Dos pacientes (<0,1%) requirieron el uso de corticosteroides.

 

Nefritis inmunomediada

 

Se produjo nefritis en 0,2% (11/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab. La mediana del tiempo de aparición fue de 5,1 meses (rango: 3 días a 17,5 meses). La nefritis condujo a la suspensión de atezolizumab en 5 (0,1%) de los pacientes. Cinco ( 0,1%) pacientes precisaron del uso de corticoesteroides.

 

Miositis inmunomediada

 

Se produjo miositis en 0,5% (25/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo de aparición fue de 3,5 meses (rango: 12 días a 11,5 meses). La mediana de duración fue de 3,2 meses (rango:9 días a 51,1+ meses; + como valor censurado). La miositis condujo a la suspensión de atezolizumab en 6 ( 0,1%) pacientes. Siete pacientes (0,1%) tuvieron que ser tratados con corticoesteroides.

 

Reacciones adversas cutáneas severas mediadas por el sistema inmunitario

 

Se produjeron reacciones adversas cutáneas graves (SCARs) en el 0,6% (30/4.739) de pacientes que recibieron atezolizumab como monoterapia. De los 30 pacientes, uno sufrió un evento mortal. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas reacciones fue de 4,8 meses (rango: 3 días a 15,5 meses). La mediana de duracion fue de 2,4 meses (rango: 1 día a 37,5 +meses;+denota un valor censurado). Las reacciones cutáneas graves condujeron a la suspensión definitiva de atezolizumab en 3 (< 0,1%) de los pacientes. El requerimiento de usar corticoesteroides sistémicos por SCARs ocurrió en el 0,2% (9/4.739) de los pacientes recibiendo atezolizumab en monoterapia.

 

Trastornos pericárdicos inmunomediados

 

Se produjeron trastornos pericárdicos en el 1,0 % (48/4.739) de los pacientes que recibieron atezolizumab en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: de 6 días a 17,5 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (rango: de 1 día a 51,5+ meses; + indica un valor censurado). Los trastornos pericárdicos motivaron la suspensión de Tecentriq en 3 (< 0,1 %) pacientes. Se produjeron trastornos pericárdicos que precisaron el uso de corticoesteroides en el 0,1 % (7/4.739) de los pacientes.

 

Inmunogenicidad

 

A lo largo de múltiples estudios de fase II y III, del 13,1% al 54,1% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-atezolizumab (AAFs) surgidos durante el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron AAFs durante el tratamiento, presentaban en general peores características basales relacionadas con su salud y su enfermedad. Estos desequilibrios en las características basales pueden confundir la interpretación de los análisis farmacocinéticos (PK), de eficacia y de seguridad. Se realizaron análisis exploratorios ajustando los desequilibrios en las características basales de salud y enfermedad para evaluar el efecto de los AFFs en la eficacia. Estos análisis no excluyeron la posible disminución del beneficio de la eficacia en los pacientes que desarrollaron AFFs en comparación con los pacientes que no los desarrollaron. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de AFFs osciló entre (o en un rango de) 3 y 5 semanas.

 

En el pool de pacientes tratados con atezolizumab en monoterapia (N=3.460) y en el de pacientes tratados en combinación (N=2.285), se han observado las siguientes tasas de Efectos Adversos (EAs) para la población con AFFs positivos comparado con la población de AFFs negativos, respectivamente: Pacientes tratados en monoterapia Grado 3-4 EAs 46,2% vs 39,4%, Efectos Adversos Graves (SAEs por sus siglas en ingles) 39,6% vs 33,3%. EAs que conducen a la retirada del tratamiento 8,5% vs 7,8% (para monoterapia), Grado 3-4 EAs 63,9% vs 60,9%, Efectos Adversos Graves (SAEs por sus siglas en ingles) 43,9% vs 35,6%, EAs que conducen a la retirada del tratamiento 22,8% vs 18,4% (pacientes tratados en combinación) Sin embargo, los datos disponibles, no permiten sacar conclusiones firmes sobre los posibles patrones de efectos adversos.

 

Población pediátrica

 

No ha sido establecida la seguridad de atezolizumab en niños y adolescentes. No se observaron nuevas señales de seguridad en un ensayo clínico con 69 pacientes pediátricos (<18 años) y el perfil de seguridad fue comparable al de los adultos.

 

Pacientes de edad avanzada

 

En general no se observaron diferencias en seguridad entre pacientes ≥ 65 años de edad y pacientes más jóvenes recibiendo atezolizumab en monoterapia. En el estudio Impower150, la edad ≥ 65 años fue asociada con un aumento del riesgo de sufrir acontecimientos adversos en pacientes que recibían atezolizumab en combinación con bevacizumab, carboplatino y paclitaxel.

 

En los estudios IMpower150, IMpower133 e IMpower110, los datos en pacientes ≥ 75 años son muy limitados para extraer conclusiones en esta población.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay información acerca de la sobredosis con atezolizumab.

 

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en cuanto a signos o síntomas de reacciones adversas y debe instaurarse tratamiento sintomático adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales e inhibidores de la PD-1/PD-L1 (Proteína 1 de muerte celular programada/ligando 1 de muerte programada). Código ATC: L01FF05

 

Mecanismo de acción

 

El ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) puede expresarse en las células tumorales y/o células inmunes infiltrantes de tumor, y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmune antitumoral en el microambiente tumoral. La unión de PD-L1 a los receptores PD-1 y B7.1 que se encuentran en las células T y las células presentadoras de antígenos suprime la actividad citotóxica de las células T, la proliferación de células T y la producción de citoquinas.

 

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1), Fc-modificado, que se une directamente a PD-L1 y proporciona un bloqueo doble de los receptores PD-1 y B7.1, generando la inhibición mediada por PD-L1/PD-1 de la respuesta inmune, incluyendo la reactivación de la respuesta inmune antitumoral sin inducir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. Atezolizumab promueve la interacción PD-L2/PD-1 permitiendo que persistan las señales inhibitorias mediadas por PD- L2/PD-1.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Carcinoma urotelial

 

IMvigor211 (GO29294): Ensayo clínico aleatorizado en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico que han sido previamente tratados con quimioterapia.

 

Ensayo clínico fase III, (IMvigor211), abierto, multicéntrico, internacional, aleatorizado, que

fue realizado para evaluar la eficacia y seguridad de atezolizumab en comparación con quimioterapia (vinflunina, docetaxel o paclitaxel a criterio del investigador) en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico en progresión durante o tras un régimen que contuviera platino. Este estudio excluyó a los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune; metástasis cerebrales activas o dependientes de la administración de corticoesteroides; administración de una vacuna viva, atenuada dentro de los 28 días previos a su entrada en el estudio; administración de agentes inmunoestimuladores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a su entrada en el estudio o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a su entrada en el estudio. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 9 semanas durante las primeras 54 semanas, y posteriormente cada 12 semanas. Las muestras de tejido tumoral se evaluaron prospectivamente para la detección de la expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes de tumor (CI) y los resultados se utilizaron para definir los subgrupos de expresión de PD-L1 en los análisis descritos a continuación.

 

Se reclutó un total de 931 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a atezolizumab o quimioterapia. La aleatorización se estratificó por quimioterapia (vinflunina vs. taxanos), niveles de expresión de PD-L1 en CI (<5% vs. ≥ 5%), número de factores de riesgo pronósticos (0 vs. 1-3), y metástasis hepáticas (sí vs. no). Los factores de riesgo pronósticos incluyeron el tiempo desde la administración de la quimioterapia previa < 3 meses, el estado funcional según el ECOG > 0 y la hemoglobina < 10 g/dl.

 

Atezolizumab se administró a una dosis fija de 1 200 mg por perfusión intravenosa cada 3 semanas. No se permitió la reducción de dosis de atezolizumab. Los pacientes se trataron hasta la pérdida del beneficio clínico evaluada según el criterio del investigador, o hasta toxicidad inaceptable. Se administró vinflunina 320 mg/m2 mediante perfusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se administró paclitaxel 175 mg/m2 por perfusión intravenosa durante 3 horas el día 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Docetaxel se administró 75 mg/m2 por perfusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para todos los pacientes tratados, la mediana de duración de tratamiento fue de 2,8 meses para el grupo de atezolizumab; 2,1 meses para los grupos de vinflunina y paclitaxel y 1,6 meses para el grupo de docetaxel.

 

Las características demográficas y basales de la enfermedad en la población del análisis primario estuvieron bien balanceadas entre los diferentes grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 67 años (rango: 31 a 88), y el 77,1% de los pacientes eran varones. La mayoría de los pacientes eran blancos (72,1%), el 53,9% de los pacientes tratados con quimioterapia recibieron vinflunina, el 71,4% tenían al menos un factor de riesgo pronóstico desfavorable y el 28,8% tenían metástasis hepáticas al inicio. El 45,6% de los pacientes presentaron un estado funcional inicial ECOG 0 y el 54,4% ECOG1. La localización del tumor primario fue la vejiga en el 71,1% mientras que un 25,4% de los pacientes presentaban CU del tracto superior. Se incluyeron un 24,2% de pacientes que habían recibido únicamente tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo con una terapia basada en platino a la que progresaron antes de 12 meses.

 

En el ensayo IMvigor211 la variable primaria de eficacia es la supervivencia global (SG). Las variables secundarias  de eficacia evaluadas por el investigador según el criterio de evaluación para tumores sólidos (RECIST) v1.1 son la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la duración de la respuesta (DR). La SG se comparó entre el grupo de tratamiento y el grupo control en las poblaciones CI2/3, CI1/2/3, y la población con ITT (Intención de tratar, es decir, en todos los participantes del estudio ); estas poblaciones se analizaron utilizando un procedimiento jerárquico de secuencia fija basado en el test de log-rank estratificado bilateral 5% como se indica a continuación: análisis 1) población CI2/3; análisis 2) población CI1/2/3; análisis 3) todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1. El resultado de la SG en los análisis 2 y 3 sólo se podrían realizar en el caso de que el primer análisis el resultado de la SG fuese estadísticamente significativo.

 

La mediana de la supervivencia fue de 17 meses. En el estudio IMvigor211 los análisis primarios no alcanzaron la variable primaria de SG. En pacientes con CU localmente avanzado o metastásico previamente tratados, atezolizumab no demostró una mejora en la supervivencia estadísticamente significativa en comparación con la quimioterapia. Siguiendo el procedimiento jerárquico de análisis anteriormente especificado, la población con CI2/3 se analizó primero, con una HR de la SG de 0,87 (IC 95%: 0,63; 1,21; mediana de SG de 11,1 meses vs. 10,6 meses para atezolizumab y quimioterapia respectivamente). El valor p del test log-rank estratificado fue de 0,41 y por lo tanto, los resultados se consideraron estadísticamente no significativos en esta población. Como consecuencia, no se pudieron realizar ensayos formales de significación estadística de la SG en la población CI1/2/3 o en todos los participantes del estudio, y los resultados de esos análisis se considerarán exploratorios. Los resultados más importantes de todos los participantes incluidos en el estudio se resumen en la Tabla 4. La curva de Kaplan-Meier de la SG en todos los participantes del estudio se muestra en la Figura 1.

 

Se realizó una actualización exploratoria del análisis de supervivencia, con una mediana de duración del seguimiento de 34 meses en la población ITT. La mediana de SG fue de 8,6 meses (IC 95%: 7,8, 9,6) en el grupo de atezolizumab y de 8,0 meses (IC 95%: 7,2, 8,6) en el grupo de quimioterapia con un hazard ratio de 0,82 (IC 95%: 0,71, 0,94). En consonancia con la tendencia observada en el análisis primario de las tasas de SG a los 12 meses, se observaron tasas de SG numéricamente más altas a los 24 y 30 meses para los pacientes en el grupo de atezolizumab en comparación con el grupo de quimioterapia en la población ITT. El porcentaje de pacientes vivos a los 24 meses (estimación KM) fue del 12,7% en el grupo de quimioterapia y del 22,5% en el grupo de atezolizumab; y a los 30 meses (estimación KM) fue del 9,8% en el grupo de quimioterapia y del 18,1% en el grupo de atezolizumab.

 

Tabla 4. Resumen de la eficacia del ensayo (IMvigor211) en todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1

 

Variable de eficacia	Atezolizumab (n = 467)	Quimioterapia (n = 464)
Variable primaria de eficacia
SG*
Número de muertes (%)	324 (69,4%)	350 (75,4%)
Mediana de duración hasta los eventos (meses)	8,6	8,0
IC 95%	7,8; 9,6	7,2; 8,6
Hazard ratio estratificada? (IC 95%)	0,85 (0,73; 0,99)
SG a los12 meses (%)**	39,2%	32,4%
Variables secundaria y exploratoria
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)
Número de eventos (%)	407 (87,2%)	410 (88,4%)
Mediana de duración de SLP (meses)	2,1	4,0
IC 95%	2,1; 2,2	3,4; 4,2
Hazard ratio estratificada (IC 95%)	1,10 (0,95; 1,26)
TRO evaluada por el investigador (RECIST v1.1)         n = 462                                        n = 461
Número de respondedores confirmados (%)	62 (13,4%)	62 (13,4%)
IC 95%	10,45; 16,87	10,47; 16,91
Número de respuestas completas (%)	16 (3,5%)	16 (3,5%)
Número de respuestas parciales (%)	46 (10,0%)	46 (10,0%)
Número de enfermedades estables (%)	92 (19,9%)	162 (35,1%)
DR evaluada por el investigador (RECIST v1.1)             n = 62		n = 62
Mediana en meses ***	21,7	7,4
IC 95%	13,0; 21,7	6,1; 10,3

IC=intervalo de confianza; DR=duración de la respuesta; TRO=tasa de respuesta objetiva; SG=supervivencia global; SLP=supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.

* En el análisis de SG en toda la población basado en el test de log-rank estratificado y el resultado que proporciona únicamente con fines descriptivos (p=0,0378); de acuerdo con la jerarquía de análisis preespecificada, el valor de p para el análisis de la SG en todos los sujetos del estudio no puede considerarse estadísticamente significativo.

? Estratificado por quimioterapia (vinflunina vs. taxano), estatus de CI (< 5% vs. ≥ 5%), número de factores de riesgo pronósticos (0 vs. 1-3) y metástasis hepáticas (sí vs. no).

** Basado en la estimación de Kaplan-Meier.

*** Las respuestas se mantienen en el 63% de los respondedores en el grupo de atezolizumab y en el 21% de los respondedores en el grupo de quimioterapia.

 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global (IMvigor211)

 

 

IMvigor210 (GO29293): Ensayo de grupo único en pacientes con carcinoma urotelial que no fueron tratados previamente y que fueron considerados no aptos para la terapia con cisplatino y en pacientes con carcinoma urotelial previamente tratados con quimioterapia

 

Ensayo clínico fase II, IMvigor210, multicéntrico, internacional, de dos cohortes, con un solo grupo, en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico (también conocido como cáncer urotelial de vejiga).

 

El estudio incluyó un total de 438 pacientes y tuvo dos cohortes de pacientes. La Cohorte 1 incluyó pacientes con CU localmente avanzado o metastásico no tratados previamente, que fueron considerados no aptos para la quimioterapia basada en cisplatino o que tuvieron progresión de la enfermedad al menos 12 meses después del tratamiento con un régimen de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contenga platino. La Cohorte 2 incluyó pacientes que recibieron al menos un régimen de quimioterapia basada en platino para el CU localmente avanzado o metastásico o tuvieron progresión de la enfermedad en los 12 meses de tratamiento con un régimen de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contenga platino.

 

En la Cohorte 1, fueron tratados 119 pacientes con atezolizumab 1 200 mg por perfusión intravenosa cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de edad fue de 73 años. La mayoría de los pacientes fueron hombres (81%), y la mayoría de los pacientes eran de raza blanca (91%).

 

La Cohorte 1, incluyó a 45 pacientes (38%) con estado funcional ECOG de 0, 50 pacientes (42%) con estado funcional ECOG de 1, y 24 pacientes (20%) con estado funcional ECOG de 2, 35 pacientes (29%) sin factores de riesgo de Bajorin (estado funcional ECOG ≥ 2 y metástasis visceral), 66 pacientes (56%) con un factor de riesgo de Bajorin y 18 pacientes (15 %) con dos factores de riesgo de Bajorin, 84 pacientes (71%) con deterioro de la función renal (tasa de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min), y 25 pacientes (21%) con metástasis hepática.

 

La variable primaria de eficacia para la Cohorte 1 fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada según la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI) usando RECIST v1.1.

 

El análisis primario se realizó cuando todos los pacientes tenían al menos 24 semanas de seguimiento. La mediana de duración de tratamiento fue de 15,0 semanas y la mediana de duración del seguimiento de la supervivencia fue de 8,5 meses en todos los sujetos del estudio. Se mostraron TRO evaluadas por el CRI mediante RECIST v1.1 clínicamente significativas; sin embargo, cuando se comparó con una tasa de respuesta de control histórico preestablecida del 10%, no se alcanzó significación estadística para la variable primaria. Las TRO confirmadas por CRI-RECIST v1.1 fueron del 21,9% (IC 95%: 9,3; 40,0) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (IC 95%: 10,9; 29,0) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1%, y 19,3% (IC 95%: 12,7; 27,6) en todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1. No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (DR) en ningún subgrupo de expresión de PD-L1 ni en la población de todos los participantes incluidos en el estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1. La SG no fue madura con una proporción de eventos por paciente de aproximadamente el 40%. La mediana de SG para todos los subgrupos de pacientes (expresión de PD-L1 ≥ 5% y ≥ 1%) y en la de todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1, fue de 10,6 meses.

 

Se realizó un análisis actualizado con una mediana de duración del seguimiento de la supervivencia de 17,2 meses para la Cohorte 1 y se resume en la Tabla 5. No se alcanzó la mediana de DR en ningún subgrupo de expresión de PD-L1 ni en la de todos los sujetos del estudio.

 

Tabla 5. Resumen de la eficacia actualizada (Cohorte 1 del ensayo IMvigor210)

 

Variable de eficacia	Expresión de PD-L1 de ≥ 5% en CI	Expresión de PD-L1 de ≥ 1% en CI	Todos los participantes del estudio
TRO (evaluado por CRI; RECIST v1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Nº de respondedores (%)	9 (28,1%)	19 (23,8%)	27 (22,7%)
IC 95%	13,8; 46,8	15,0; 34,6	15,5; 31,3
Nº de respuestas completas (%) IC 95%	4 (12,5%) (3,5; 29,0)	8 (10,0%) (4,4; 18,8)	11 (9,2%) (4,7; 15,9)
Nº de respuestas parciales (%) IC 95%	5 (15,6%) (5,3; 32,8)	11 (13,8%) (7,1; 23,3)	16 (13,4%) (7,9; 20,9)
DR (evaluado por CRI; RECIST v1.1)	n = 9	n = 19	n = 27
Pacientes con evento (%)	3 (33,3%)	5 (26,3%)	8 (29,6%)
Mediana (meses) (IC 95%)	NE (11,1; NE)	NE (NE)	NE (14,1;NE)
SLP (evaluado por CRI; RECIST v1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Pacientes con evento (%)	24 (75,0%)	59 (73,8%)	88 (73,9%)
Mediana (meses) (IC 95%)	4,1 (23; 11,8)	2,9 (2,1; 5,4)	2,7 (2,1; 4,2)
SG	n = 32	n = 80	n = 119
Pacientes con evento (%)	18 (56,3%)	42 (52,5%)	59 (49,6%)
Mediana (meses) (IC 95%)	12,3 (6,0; NE)	14,1 (9,2; NE)	15,9 (10,4; NE)
Tasa SG a los 12 meses (%)	52,4%	54,8%	57,2%

IC=intervalo de confianza; DR=duración de la respuesta; CI= células inmunes infiltrantes de tumor; CRI= comité de revisión independiente; NE=no estimable; TRO=tasa de respuesta objetiva; SG= supervivencia global; SLP= supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.

 

En el momento del análisis final de la Cohorte 1, la mediana del tiempo de seguimiento de supervivencia de los pacientes fue de 96,4 meses. La mediana de la SG fue de 12,3 meses (IC: 95% : 6,0, 49,8) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 5% ( pacientes incluidos en la indicación terapéutica).

 

En la Cohorte 2, las variables coprimarias  de la eficacia fueron TRO confirmada evaluado por CRI utilizando RECIST v1.1 y TRO evaluada por el investigador de acuerdo al criterio de los RECIST Modificado (mRECIST). En la Cohorte 2, 310 pacientes fueron tratados con una dosis de atezolizumab de 1 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la pérdida del beneficio clínico. El análisis primario de la Cohorte 2 se realizó cuando todos los pacientes tenían al menos 24 semanas de seguimiento. El estudio alcanzó sus variables coprimarias  en la Cohorte 2, demostrando TRO por RECIST v1.1 evaluado por el CRI y mRECIST evaluado por el investigador estadísticamente significativas en comparación con una tasa de respuesta de control histórico preestablecida del 10%.

 

Se realizó además un análisis con una mediana de duración del seguimiento de la supervivencia de 21,1 meses para la Cohorte 2. La TRO confirmada por CRI-RECIST v1.1 fue de 28,0% (IC 95%: 19,5; 37,9) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 5%, de 19,3% (IC 95%: 14,2; 25,4) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1%, y de 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,4) en todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1. La TRO confirmada evaluada por el investigador según mRECIST fue de 29,0% (IC 95%: 20,4; 38,9) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 5%, de 23,7% (IC 95%: 18,1; 30,1) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1%, y de 19,7% (IC 95%: 15,4; 24,6) en todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1. La tasa de respuesta completa por CRI-RECIST v1.1 en la población total fue del 6,1% (IC 95%: 3,7; 9,4). Para la Cohorte 2, la mediana de DR no se alcanzó en ninguno de los subgrupos de expresión de PD-L1 ni en la de todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1, sin embargo se alcanzó en pacientes con expresión de PD-L1 < 1% (13,3 meses; IC 95% 4,2; NE). La tasa de SG a los 12 meses fue del 37% en todos los sujetos del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1.

 

En el momento del análisis final de la cohorte 2, la mediana de tiempo de seguimiento de supervivencia de los pacientes fue de 46,2 meses. La mediana de SG fue de 11,9 meses (IC: 95%: 9,0, 22,8) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 5%, de 9,0 meses (IC 95%: 7,1-11,1) en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1%, y de 7,9 meses (IC 95%: 6,7- 9,3) en todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresión de PD-L1.

 

IMvigor 130 (WO30070): Estudio fase III de atezolizumab en monoterapia y en combinación con quimioterapia basada en platino en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no han sido previamente tratados

 

Estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, parcialmente ciego (grupos A y C únicamente), IMvigor 130, se llevó a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de atezolizumab + quimioterapia basada en platino (es decir, cisplatino o carboplatino con gemcitabina), grupo A, o atezolizumab en monoterapia (grupo B abierto) en comparación con placebo + quimioterapia basada en platino (grupo C) en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico no tratados previamente con terapia sistémica previa en el contexto metastásico. Las variables co-primarias de eficacia fueron supervivencia libre de progresión (SLP) medida por investigador del grupo A en comparación con grupo C, y supervivencia global (SG) se comparaba el grupo A versus grupo C y posteriormente grupo B versus grupo C en base al resultado del análisis jerárquico establecido. La supervivencia global no fue estadísticamente significativa para la comparación del grupo A versus grupo C y, por tanto, no pudieron realizarse más análisis formales de los resultados dado el orden jerárquico predefinido.

 

En base a la recomendación del Comité independiente de Monitorización de datos (iDMC) después de una revisión temprana de los datos de supervivencia, se paró la inclusión de los pacientes con baja expresión de PDL1 (menos del 5% de células teñidas por inmunohistoquímica utilizando el test de Ventana PD-L1 (SP142)) en el grupo de atezolizumab en monoterapia, después de observar un descenso en la supervivencia global de ese subgrupo en un análisis inicial que no estaba planificado, sin embargo, esto ocurrió cuando la mayoría de los pacientes ya estaban incluidos.

 

De los 719 pacientes incluidos en los grupos de atezolizumab en monoterapia (n=360) y de quimioterapia sola (n=359), 50 y 43 pacientes respectivamente fueron no elegibles a cisplatino según los criterios de Galsky y con tumores con expresión alta de PD-L1 (tinción positiva para PD-L1 ≥????en células inmunes por inmunohistoquímica utilizando el test de Ventana PD-L1 (SP142). En un análisis exploratorio en este subgrupo de pacientes, el HR no estratificado para supervivencia global fue 0,56 (IC del 95%: 0,34; 0,91). La mediana de supervivencia global fue 18,6 meses (IC del 95%: 14,0; 49,4) en el grupo de atezolizumab en monoterapia comparado con 10,0 meses (IC del 95%: 7,4; 18,1) en el grupo de quimioterapia sóla (ver Figura 2).

 

Figura 2 Kaplan-Meier Plot de Supervivencia Global en pacientes no aptos para recibir cisplatino cuyos tumores expresan PD-L1 alto (Grupo B vs. Grupo C)

 

 

Cáncer de pulmón no microcítico

 

Tratamiento adyuvante para estadio temprano de CPNM

 

IMpower010 (GO29527): Estudio fase III aleatorizado en pacientes con CPNM resecado tras quimioterapia basada en cisplatino

 

IMpower010 (GO29527) ensayo de fase III, abierto, aleatorizado, multicéntrico se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de atezolizumab para el tratamiento adyuvante en pacientes con estadio IB (tumores ≥ 4 cm)- IIIA de CPNM (según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC)/ International Union for Cancer Control (UICC), 7 edición).

 

Los siguientes criterios de selección definen a los pacientes con alto riesgo de recidiva que se incluyen en la indicación terapéutica y reflejan la población de pacientes con estadio II - IIIA según el sistema de estadificación de la 7ª edición:

 

Tamaño del tumor ≥ 5 cm; o tumores de cualquier tamaño que se acompañan de un estado N1 o N2; o tumores que son invasivos de las estructuras torácicas (invaden directamente la pleura parietal, la pared torácica, el diafragma, el nervio frénico, la pleura mediastínica, el pericardio parietal, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina); o tumores que afectan al bronquio principal < 2 cm distal a la carina pero sin afectación de la carina; o tumores que se asocian a atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón; o tumores con nódulo(s) separado(s) en el mismo lóbulo o en un lóbulo ipsilateral diferente al primario.

 

El estudio no incluye pacientes con estatus N2 con tumores que invadían el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina, o con nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.

 

Se incluyeron un total de 1.280 pacientes que se sometieron a una resección completa del tumor y fueron elegibles para recibir hasta 4 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino. Los regímenes de quimioterapia con cisplatino se describen en la tabla 6.

 

Tabla 6. Regímenes de quimoterapia adyuvante (IMpower010)

 

Quimioterapia adyuvante basada en cisplatino:  Cisplatino 75 mg/m2 intravenoso el día 1 de cada ciclo de 21 días con uno de los siguientes regimenes de tratamiento	Vinorelbina 30 mg/m2 intravenosa, días 1 y 8
	Docetaxel 75 mg/m2 intravenoso día 1
	Gemcitabina 1250 mg/m2 intravenosa días 1 y 8
	Pemetrexed 500 mg/m2intravenoso, día 1 (no escamosos)

 

Después de completar la quimioterapia basada en cisplatino (hasta 4 ciclos) un total de 1005 pacientes fueron aleatorizados en un ratio 1:1 a recibir atezolizumab (grupo A) o la mejor terapia soporte (BSC) (grupo B). Atezolizumab fue administrado a una dosis fija de 1200 mg mediante una perfusión intravenosa cada 3 semanas, durante 16 ciclos a menos que hubiese recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratifico en función del sexo, estadio de la enfermedad, histología, y expresión de PD-L1.

 

Los pacientes fueron excluidos en caso de antecedentes de enfermedad autoinmune, administración de una vacuna con virus vivos atenuados en los 28 días previos a la aleatorización, administración de fármacos inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas previas o medicamentos inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas a la aleatorización Las evaluaciones del tumor se realizaron al inicio de la fase de aleatorización y cada 4 meses durante el primer año después del ciclo 1, día 1, y luego cada 6 meses hasta el quinto año, y después anualmente.

 

Las características demográficas y las características basales de la enfermedad en la población ITT estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 62 años (rango: 26 a 84) y el 67% de los pacientes fueron del sexo masculino. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (73%), el 24% asiáticos. La mayor parte de los pacientes eran fumadores o lo habían sido (78%) y con estado funcional ECOG 0 (55%) o 1 (44%). En general el estadio de la enfermedad era el 12% de los pacientes estadio IB, el 47% estadio II y el 41% estadio IIIA. El porcentaje de pacientes que tenían tumores con una expresión de PD-L1 ≥ 1% y ≥ 50% en  CT, medida por el ensayo VENTANA PD-L1 (SP263), fue del 55% y el 26%, respectivamente.

 

La variable primaria de eficacia fue supervivencia libre de enfermedad (SLE) evaluada por el investigador. La SLE se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de aparición de cualquiera de los siguientes factores: primera recidiva documentada de la enfermedad, nuevo CPNM primario o fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurra primero. La variable  de eficacia primaria fue evaluar la SLE en la población de pacientes con PD-L1 ≥ 1% de CT estadio II-IIIA. Las variables  de eficacia secundarios fueron evaluar la SLE en la población de pacientes con PD-L1 ≥ 50% de CT en estadio II- IIIA y la supervivencia global (SG) en la población ITT.

 

En el momento del análisis intermedio de SLE, el estudio alcanzo la variables  primaria. La mediana de tiempo de seguimiento fue de aproximadamente 32 meses. En el análisis de los pacientes con PD-L1 ≥ 50% CT estadios II-IIIA sin mutaciones EGFR o reordenamiento ALK (n=209) se demostró un beneficio clinicamente significativo en SLE en el grupo de atezolizumab comparado con el grupo de mejor terapia soporte (tabla 7). Los datos de supervivencia global eran inmaduros en el momento que se realizo el análisis intermedio de SLE con aproximadamente el 16,3% de muertes totales informadas en la población de pacientes PD-L1 ≥ 50% CT estadios II-IIIA sin mutaciones EGFR o reordenamiento ALK. Un análisis exploratorio de SG sugiere una tendencia favorable a favor de atezolizumab versus BSC, con un HR estratificado de 0,39 (IC 95%: 0,18- 0,82) en esta población de pacientes.

 

Los principales resultados de eficacia para la población PD-L1 ≥ 50% CT estadios II– IIIA sin mutaciones EGFR o reordenamiento ALK, están incluidos en la tabla 7. La curva de Kaplan-Meier para SLE está en la figura 3.

 

Tabla 7: Resumen de resultados de eficacia para la población PD-L1 ≥ 50% CT estadios II– IIIA sin mutaciones EGFR o reordenamiento ALK  (IMpower010)

 

Variable de eficacia	Grupo A (Atezolizumab)	Grupo B (Mejor terapia soporte)
SLE evaluada por investigador	n = 106	n = 103
No. de acontecimientos (%)	24 (22,6%)	45 (43,7%)
Mediana de duración de SLE (meses)	NE	37,3
IC 95%	NE, NE	30,1- NE
Hazard ratio estratificado (IC 95%)	0.49 (0.29, 0.81)
Tasa SLE a los 3 años (%)	75,1	50,4

 

SLE = Supervivencia Libre de Enfermedad; IC = intervalo de confianza; NE = no estimable

 

Figura 3: Curva Kaplan-Meier para supervivencia libre de enfermedad en población PD-L1 ≥ 50% CT estadios II– IIIA sin mutaciones EGFR o reordenamiento ALK  (IMpower010)

 

La mejoría observada en SLE en el grupo de atezolizumab comparada con el grupo de mejor terapia de soporte se mostró de forma consistente en la mayoría de los subgrupos preespecificados en la población de pacientes con PD-L1 ≥ 50% de CT  estadio II - IIIA sin mutaciones EGFR o reordenamientos ALK, incluyendo tanto a los pacientes con CPNM no escamoso (HR no estratificado de 0,35, IC del 95%: 0,18, 0,69; mediana de SLE NE frente a 35,7 meses) como a los pacientes con CPNM escamoso (HR no estratificado de 0,60, IC del 95%: 0,29, 1,26; mediana de SLE 36,7 frente a NE meses).

 

Tratamiento de primera línea para CPNM metastásico

 

IMpower150 (GO29436): Ensayo en combinación con paclitaxel y carboplatino con o sin bevacizumab, aleatorizado de fase III en pacientes con CPNM no escamoso metastásico que no han sido tratados previamente con quimioterapia.

 

IMpower150, ensayo de fase III abierto, aleatorizado, multicéntrico e internacional, se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de atezolizumab en combinación con paclitaxel y carboplatino, con o sin bevacizumab, en pacientes con CPNM no escamoso metastásico que no habían sido tratados previamente con quimioterapia.

 

Los pacientes fueron excluidos en caso de antecedentes de enfermedad autoinmune, administración de una vacuna con virus vivos atenuados en los 28 días previos a la aleatorización, administración de fármacos inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas previas o medicamentos inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas a la aleatorización, metástasis en el SNC activas o no tratadas, infiltración tumoral clara en  grandes vasos torácicos o cavitación clara de lesiones pulmonares observadas en las pruebas de diagnóstico por imagen. Se llevaron a cabo evaluaciones tumorales cada 6 semanas durante las primeras 48 semanas tras el día 1 del ciclo 1 y cada 9 semanas en adelante. Se evaluaron muestras tumorales para la expresión de PD-L1 en las células tumorales (CT) y células inmunes infiltrantes del tumor (CI)y los resultados se utilizaron para definir los subgrupos de expresión de PD-L1 para los análisis descritos a continuación.

 

Se incluyó a un total de 1.202 pacientes, que fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir uno de los regímenes de tratamiento descritos en la Tabla 8. La aleatorización se estratificó por sexo, presencia de metástasis hepáticas y expresión tumoral de PD-L1 en CT y CI.

 

Tabla 8. Regímenes de tratamiento intravenoso (IMpower150)

 

Régimen de tratamiento	Inducción (cuatro o seis ciclos de 21 días)	Mantenimiento (ciclos de 21 días)
A	Atezolizumaba (1 200 mg) + paclitaxel (200 mg/m2)b,c + carboplatinoc (AUC 6)	Atezolizumaba (1 200 mg)
B	Atezolizumaba (1 200 mg) + bevacizumabd (15 mg/kg pc) + paclitaxel (200 mg/m2)b,c + carboplatinoc (AUC 6)	Atezolizumaba (1 200 mg) + bevacizumabd (15 mg/kg pc)
C	Bevacizumabd (15 mg/kg pc) + paclitaxel (200 mg/m2)b,c + carboplatinoc (AUC 6)	Bevacizumabd (15 mg/kg pc)

a Atezolizumab se administra hasta pérdida del beneficio clínico, según la evaluación del investigador.

b La dosis inicial de paclitaxel en los pacientes de raza/etnia asiática fue de 175 mg/m2 debido a que el nivel global de toxicidad hematológica era más alta en los pacientes de países asiáticos que en los que provenían de países no asiáticos.

c Paclitaxel y carboplatino se administran hasta terminar 4 o 6 ciclos, progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, lo que ocurra antes.

d.Bevacizumab se administra hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Las características demográficas y las características basales de la enfermedad de la población de estudio estaban bien equilibradas en los diferentes grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 63 años (rango: 31 a 90) y el 60% de los pacientes eran de sexo masculino. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (82%). Aproximadamente el 10% de los pacientes presentaba mutación conocida de EGFR, el 4% tenía reordenamientos conocidos de ALK, el 14% tenía metástasis hepática en el momento basal y la mayoría de los pacientes eran fumadores o ex fumadores (80%). El estado funcional ECOG basal era 0 (43%) o 1 (57%). El 51% de los tumores de los pacientes tenía expresión   para PD-L1 ≥ 1% TC o ≥ 1% IC y el 49% de los tumores de los pacientes tenía expresión para PD-L1 de < 1% TC y < 1% IC.

 

En el momento del análisis final de la SLP, los pacientes habían sido objeto de seguimiento durante una mediana de 15,3 meses. La población ITT, incluidos los pacientes con mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK que deberían haber recibido tratamiento previamente con inhibidores de tirosina quinasa, mostró una mejora clínicamente significativa de la SLP en el grupo B en comparación con el grupo C (HR: de 0,61, [ 95%: 0,52, 0,72], mediana de la SLP, 8,3 frente a 6,8 meses).

 

En el momento del análisis intermedio de la SG, los pacientes habían sido objeto de seguimiento durante una mediana de 19,7 meses. Los resultados clave de este análisis así como un análisis de SLP actualizado en la población ITT se resumen en las Tablas 9 y 10. La curva de Kaplan-Meier de SG en la población ITT se presenta en la Figura 4. En la Figura 5 se resumen los resultados de SG en los subgrupos de ITT y PD-L1. Los resultados actualizados de la SLP se presentan también en las Figuras 6 y 7.

 

Tabla 9. Resumen de la eficacia actualizada en población ITT (IMpower150)

 

Variable de eficacia	Grupo A (Atezolizumab + Paclitaxel + Carboplatino)	Grupo B (Atezolizumab + Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatino)			Grupo C (Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatino)
Variables  secundarias#
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)*	n = 402	n = 400			n = 400
N.º de acontecimientos (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)			355 (88,8%)
Mediana de la duración de la SLP (meses)	6,7	8,4			6,8
IC 95%	(5,7; 6,9)	(8,0 ; 9,9)			(6,0; 7,0)
Hazard ratio estratificada‡ ^(IC 95%) Valor de p1,2	0,91 (0,78 ; 1,06) 0,2194		0,59 (0,50 ; 0,69) < 0,0001	---
SLP a 12 meses (%)	24	38			20
Análisis intermedio de la SG*	n = 402	n = 400			n = 400
N.º de muertes (%) Mediana del tiempo hasta los acontecimientos (meses) IC 95%	206 (51,2%) 19,5   (16,3 ; 21,3)	192 (48,0%) 19,8   (17,4  ;24,2)			230 (57,5%) 14,9   (13,4 ; 17,1)
Hazard ratio estratificada‡^ (IC 95%) Valor de p 1,2	0,85 (0,71 : 1,03) 0,0983	0,76 (0,63 ; 0,93) 0,006			---
SG a 6 meses (%)	84	85			81
SG a 12 meses (%)	66	68			61
Mejor respuesta global evaluada por el investigador3* (RECIST 1.1)	n = 401	n = 397			n = 393
N.º de pacientes con respuesta (%)	163 (40,6%)	224 (56,4%)			158 (40,2%)
IC 95%	(35,8 ; 45,6)	(51,4 ; 61,4)			(35,3 ; 45,2)
N.º de respuestas completas (%)	8 (2,0%)	11 (2,8%)			3 (0,8%)
N.º de respuestas parciales (%)	155 (38,7%)	213 (53,7%)			155 (39,4%)
DOR* evaluada por el investigador (RECIST v1.1)	n = 163	n = 224			n = 158
Mediana en meses	8,3	11,5			6,0
IC 95%	(7,1 ; 11,8)	(8,9 ; 15,7)			(5,5 ; 6,9)

# Las variables primarias  de eficacia fueron la SLP y la SG que se analizaron en la población ITT (WT-wild-type) sin mutaciones, excluyendo a los pacientes con mutaciones EGFR o reordenamientos de ALK

1Basado en la prueba del orden logarítmico estratificada

2 Para fines informativos; en la población ITT, las comparaciones entre el Grupo B y el Grupo C así como entre el Grupo A y el Grupo C no se probaron formalmente conforme a la jerarquía de análisis predeterminada

3 Mejor respuesta global para la respuesta completa y la respuesta parcial

‡ Estratificado por sexo, presencia de metástasis hepáticas y expresión tumoral de PD-L1 en CT y CI

^El Grupo C es el grupo de comparación para todos los hazard ratios

*Los análisis de SLP actualizados y análisis intermedio de SG a fecha de corte 22 de Enero de 2018

SLP = supervivencia libre de progresión; RECIST = Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, v1.1.

IC = intervalo de confianza; DOR = duración de la respuesta; SG = supervivencia global.

 

Tabla 10. Resumen de la eficacia actualizada para el Grupo A en comparación con el Grupo B en la población ITT (IMpower150)

 

Variable de eficacia	Grupo A ( Atezolizumab + Paclitaxel + Carboplatino)	Grupo B (Atezolizumab + Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatino)
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)	n = 402	n = 400
N.º de acontecimientos (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)
Mediana de la duración de la SLP (meses)	6.7	8.4
95% IC	(5,7, 6,9)	(8,0, 9,9)
Hazard ratio estratificada‡^ (IC 95%) Valor de p 1,2	0,67 (0,57, 0,79) < 0.0001
Análisis intermedio de la SG*	n = 402	n = 400
N.º de muertes (%) Mediana tiempo hasta acontecimientos (meses) IC 95%	206 (51,2%) 19,5 (16,3, 21,3)	192 (48,0%) 19,8 (17,4, 24,2)
Hazard ratio estratificada‡^ (IC 95%) Valor de p 1,2	0,90 (0,74, 1,10) 0,3000

1Basado en la prueba del orden logarítmico estratificada

2 Para fines informativos; en la población ITT, las comparaciones entre el Grupo A y el Grupo B no se incluyeron en la jerarquía de análisis predeterminada

‡ Estratificado por sexo, presencia de metástasis hepáticas y expresión tumoral de PD-L1 en CT y CI

*Los análisis de SLP actualizados y análisis intermedio de SG a fecha de corte 22 de enero de 2018

^El Grupo A es el grupo de comparación para todos los hazard ratios

 

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global en la población ITT (IMpower150)

 

 

Figura 5: Forest plot de la supervivencia global por expresión de PD-L1 en la población ITT, Grupo B frente a C (IMpower150)

 

 

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en la población ITT (IMpower150)

 

 

Figura 7: Forest plot de la supervivencia libre de progresión por expresión de PD-L1 en la población ITT, Grupo B frente a C (IMpower150)

 

 

En el grupo B en comparación con el C, en el análisis intermedio de la SG, los subgrupos predeterminados revelaron una mejora de la SG en pacientes con mutaciones EGFR o reordenamiento de ALK (hazard ratio [HR] de 0,54, 95% IC: 0,29, 1,03; mediana de SG no alcanzada frente a. 17,5 meses) y metástasis hepáticas (HR de 0,52, 95% IC: 0,33, 0,82; mediana de la SG 13,3 frente a 9,4 meses). También se observaron mejoras de la SLP en los pacientes con mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK (HR de 0,55, 95% IC: 0,35, 0,87; mediana de SLP 10,0 vs. 6,1 meses) y metástasis hepáticas (HR de 0,41, 95% IC: 0,26, 0,62; mediana de SLP 8,2 frente a. 5,4 meses) para pacientes en los subgrupos de edades < 65 y ≥ 65 respectivamente. Los datos en pacientes ≥ 75 años son muy limitados para extraer conclusiones en esta población. No se planificaron análisis estadísticos para todos los subgrupos.

 

IMpower130 (GO29537): Ensayo clínico fase III aleatorizado en combinación con nab-paclitaxel y carboplatino en pacientes con CPNM metastásico no escamoso no tratados previamente con quimioterapia.

 

Un ensayo clínico fase III, GO29537 (IMpower130), aleatorizado, abierto, fue llevado a cabo para evaluar la eficacia y la seguridad de atezolizumab en combinación con nab-paclitaxel y carboplatino, en pacientes con CPNM metastásico no escamoso no tratados previamente con quimioterapia. Los pacientes con mutaciones EGFR o reordenamientos ALK deben haber sido previamente tratados con inhibidores de la tirosina quinasa.

 

Los pacientes se clasificaron de acuerdo con los criterios de la 7ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Los pacientes fueron excluidos si: tenían antecedentes de una enfermedad autoinmune, se les había administrado una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o agentes inmunoestimuladores dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, y si presentaban metástasis activas o no tratadas en el SNC. No se eligieron pacientes que habían recibido tratamiento previo con agonistas CD137 o terapias inhibidoras de punto de control inmunitario (anticuerpos terapéuticos anti-PD-1, y anti-PD-L1). Sin embargo, pacientes que habían recibido tratamiento previo anti-CTLA-4 pudieron ser reclutados, siempre y cuando la última dosis fuera recibida al menos 6 semanas antes de la aleatorización, y no tuvieran antecedentes de acontecimientos adversos inmunomediados graves frente a anti-CTLA-4 (Grado 3 y 4 NCI CTCAE). Las evaluaciones de los tumores se llevaron a cabo cada 6 semanas durante las primeras 48 semanas tras el Ciclo 1, posteriormente cada 9 semanas. Las muestras de tumores se evaluaron para determinar la expresión de PD-L1 en células tumorales (CT) y células inmunes infiltrantes de tumor (CI) y los resultados fueron utilizados para definir los subgrupos con expresión PD-L1 empleados en el análisis descrito a continuación.

 

Se reclutaron pacientes, incluidos aquellos con mutaciones EGFR o reordenamientos ALK, y se aleatorizaron en una ratio 2:1 para recibir uno de los regímenes de tratamiento descritos en la Tabla 11. La aleatorización fue estratificada por sexo, presencia de metástasis hepáticas y expresión de PD-L1 en CT y CI. Los pacientes que recibieron el régimen de tratamiento B pudieron cambiar de grupo de tratamiento y recibir atezolizumab en monoterapia tras la progresión de la enfermedad.

 

Tabla 11: Regímenes de tratamiento intravenoso (IMpower130)

 

Régimen de tratamiento	Inducción (Cuatro o seis ciclos de 21 días cada uno)	Mantenimiento (Ciclos de 21 días)
A	Atezolizumab (1 200 mg)a + nab‑paclitaxel (100 mg/m2)b,c + carboplatino (AUC 6)c	Atezolizumab (1 200 mg)a
B	Nab‑paclitaxel (100 mg/m2)b,c + carboplatino (AUC 6)c	Mejor tratamiento de soporte o pemetrexed

a Se administró Atezolizumab hasta la pérdida de beneficio clínico evaluado por el investigador

b Se administró Nab‑paclitaxel los días 1, 8, y 15 de cada ciclo

c Se administró Nab‑paclitaxel y carboplatino hasta completar 4-6 ciclos o progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable cualquiera que ocurra primero

 

Las características demográficas y basales de la enfermedad en la población de estudio definida como ITT-WT (n=679) estuvieron bien balanceadas entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 64 años (rango de 18 a 86 años). La mayoría de los pacientes fueron hombres (59%) y blancos (90%). Catorce coma siete por ciento de los pacientes presentaron metástasis hepáticas al inicio, y la mayoría de los pacientes eran fumadores o lo habían sido (90%). La mayoría de los pacientes presentaron un estado funcional ECOG basal de 1 (59%) y una expresión de PD-L1 < 1% (52% aproximadamente). Entre los 107 pacientes del Grupo de tratamiento B que tenían un estatus de respuesta de enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa después de la terapia de inducción, 40 cambiaron a terapia de mantenimiento con pemetrexed.

 

El análisis primario fue llevado a cabo en todos los pacientes definidos como población ITT-WT (n=679), excluyendo aquellos con mutaciones EGFR o reordenamientos ALK. Los pacientes presentaron una mediana del tiempo de seguimiento de la supervivencia de 18,6 meses y mostraron mejoras de la SG y de la SLP con atezolizumab, nab-paclitaxel y carboplatino en comparación con las del control. Los datos más relevantes se resumen en la Tabla 12 y las curvas Kaplan-Meier para la SG y la SLP se presentan en las Figuras 8 y 10, respectivamente. Los resultados exploratorios para la SG y la SLP en pacientes con expresión PD-L1 se incluyen en las Figuras 9 y 11, respectivamente. Los pacientes con metástasis hepáticas tratados con atezolizumab, nab-paclitaxel y carboplatino no mostraron una SLP o SG mejorada en comparación con los pacientes tratados con nab-paclitaxel y carboplatino (HR de 0,93, IC 95%: 0,59 ; 1,47 para SLP y HR de 1,04, IC 95%: 0,63 ; 1,72 para SG, respectivamente).

 

El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes del grupo de tratamiento con nab-paclitaxel y carboplatino recibió alguna terapia inmunooncológica después del progreso de la enfermedad, que incluyó atezolizumab como tratamiento cruzado (41% de los pacientes), en comparación con el 7,3% de los pacientes del grupo de tratamiento con atezolizumab, nab-paclitaxel y carboplatino.

 

En un análisis exploratorio con un seguimiento más largo (mediana: 24,1 meses), la mediana de SG para ambos grupos de tratamiento fue invariante en relación al análisis primario, con HR =0,82 (IC 95%: 0,67; 1,01).

 

Tabla 12. Resumen de la eficacia en el análisis poblacional primario (IMpower130) (población ITT-WT)

 

Variables de eficacia	Grupo A Atezolizumab + nab‑paclitaxel + carboplatino	Grupo B Nab‑paclitaxel + carboplatino
Variables coprimarias
SG	n=451	n=228
Número de muertes (%)	226 (50,1%)	131 (57,5%)
Mediana de duración hasta los eventos (meses)	18,6	13,9
IC 95%	(16,0 ; 21,2)	(12,0 ; 18,7)
Hazard ratio estratificada‡ (IC 95%)	0,79 (0,64 ; 0,98)
p-valor	0,033
SG a los 12 meses (%)	63	56
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)	n=451	n=228
Número de eventos (%)	347 (76,9%)	198 (86,8%)
Mediana de duración de la SLP (meses)	7,0	5,5
IC 95%	(6,2 ; 7,3)	(4,4 ; 5,9)
Hazard ratio estratificada‡ (IC 95%)	0,64 (0,54 ; 0,77)
p-valor	< 0,0001
SLP a los 12 meses (%)	29%	14%
Otras variables
TRO evaluada por el investigador (RECIST v1.1)^	n=447	n=226
Número de respondedores confirmados (%)	220 (49,2%)	72 (31,9%)
IC 95%	(44,5 ; 54,0)	(25,8 ; 38,4)
Número de respuestas completas (%)	11 (2,5%)	3 (1,3%)
Número de respuestas parciales (%)	209 (46,8%)	69 (30,5%)
DR confirmada evaluada por el investigador (RECIST 1.1) ^	n=220	n=72
Mediana en meses	8,4	6,1
IC 95%	(6,9 ; 11,8)	(5,5 ; 7,9)

‡ Estratificado por  sexo y expresión PD‑L1 en CT y CI

^La TRO y la DR confirmadas son variables exploratorias

SLP=supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.; IC=intervalo de confianza; TRO=tasa de respuesta objetiva; DR=duración de la respuesta; SG=supervivencia global

 

Figura 8: Curvas Kaplan-Meier para la supervivencia global (IMpower130)

 

 

Figura 9: Forest plot de la supervivencia global por expresión PD‑L1 (IMpower130)

 

 

Figura 10: Curvas Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (IMpower130)

 

 

Figura 11: Forest plot de la supervivencia libre de progresión para expresión PD‑L1 (IMpower130)

 

 

IMpower 110 (GO29431): Ensayo de fase III aleatorizado en pacientes con CPNM metastásico no tratados previamente con quimioterapia

 

El estudio fase III, IMpower110, abierto, multicéntrico, aleatorizado, fue realizado para evaluar la eficacia y la seguridad de atezolizumab en pacientes con CPNM metastásico no tratados previamente con quimioterapia. Los pacientes presentaron una expresión de PD-L1 ≥ 1% en CT (PD-L1 ≥ 1% en células tumorales) o ≥ 1% de CI (PD-L1 de células inmunes infiltrantes de tumor que cubre ≥1% del área del tumor) de acuerdo con el ensayo VENTANA PD-L1 (SP142).

 

Un total de 572 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir atezolizumab (Grupo A) o quimioterapia (Grupo B). Se administró atezolizumab a una dosis fija de 1 200 mg mediante perfusión intravenosa cada 3 semanas hasta la pérdida de beneficio clínico evaluada por el investigador o toxicidad inaceptable. Los regímenes de quimioterapia están descritos en la Tabla 13. La aleatorización fue estratificada por sexo, estado funcional ECOG, histología, y expresión de PD-L1 en CT y CI.

 

Tabla 13. Regímenes de tratamiento de quimioterapia intravenosa (IMpower110)

 

Régimen de tratamiento	Inducción (Cuatro o Seis ciclos de 21 días)	Mantenimiento (ciclos de 21 días)
B (No escamoso)	Cisplatinoa (75 mg/m²) + pemetrexeda (500 mg/m²) o carboplatinoa(AUC 6) + pemetrexeda (500 mg/m²)	Pemetrexedb,d (500 mg/m²)
B (Escamoso)	Cisplatinoa (75 mg/m²) + gemcitabinaa,c (1.250 mg/m2) o carboplatinoa (AUC 5) + gemcitabinaa,c (1.000 mg/m2)	Mejor tratamiento de soported

a Se administró cisplatino, carboplatino, pemetrexed y gemcitabina hasta completar 4 o 6 ciclos, o progresión de la enfermedad, o toxicidad inaceptable

b Se administró pemetrexed como régimen de mantenimiento cada 21 días hasta progresión de la enfermedad, o toxicidad inaceptable

c Se administró gemcitabina los días 1 y 8 de cada ciclo

d No se permitió cruzar del grupo control (quimioterapia basada en platino) al grupo de tratamiento con atezolizumab (Grupo A)

 

Los pacientes fueron excluidos si tenían antecedentes de enfermedad autoinmune; se les había administrado una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o agentes inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización o presentaban metástasis en SNC no tratadas o activas. Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 6 semanas durante las 48 primeras semanas desde el día 1 del Ciclo 1, y cada 9 semanas a partir de entonces.

 

Las características demográficas y basales de la enfermedad en los pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1% en CT o ≥ 1% de CI sin mutaciones EGFR o reordenamientos ALK (n=554), estuvieron bien balanceadas entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 64,5 años (rango: 30 a 87), y el 70% de los pacientes fueron varones. La mayoría de los pacientes eran blancos (84%) y asiáticos (14%). La mayoría de los pacientes eran fumadores o lo habían sido (87%) y el estado funcional ECOG basal en los pacientes fue 0 (36%) o 1 (64%). En general, el 69% de los pacientes tenía histología no escamosa y el 31% de los pacientes tenía histología escamosa. Las características demográficas y basales de la enfermedad en pacientes con alta expresión de PD-L1 (PD-L1 ≥ 50% en CT o ≥ 10% de CI) sin mutaciones EGFR o reordenamientos ALK (n = 205) fueron por lo general representativas de la población total del estudio y estuvieron balanceadas entre los grupos de tratamiento.

 

La variable primaria fue la supervivencia global (SG). En el momento del análisis intermedio de la SG, los pacientes con una alta expresión de PD-L1, excluyendo aquellos con mutaciones EGFR o reprodenamientos ALK (n=205), mostraron una mejora estadísticamente significativa de la SG para los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con atezolizumab (Grupo A) en comparación con el de quimioterapia (Grupo B) (HR de 0,59, IC del 95%: 0,40; 0,89; mediana de SG de 20,2 meses vs 13,1 meses) con un p-valor de dos colas de 0,0106. La mediana del tiempo de seguimiento de la supervivencia en pacientes con alta expresión de PD-L1 fue de 15,7 meses.

 

En un análisis exploratorio de SG con un seguimiento más prolongado (mediana: 31,3 meses) para estos pacientes, la mediana de SG para el grupo de atezolizumab no cambió en relación con el análisis intermedio primario de la SG (20,2 meses) y fue de 14,7 meses para el grupo de quimioterapia (HR de 0,76, IC del 95%: 0,54; 1,09). Los principales resultados del análisis exploratorio se resumen en la Tabla 14. Las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP en pacientes con alta expresión de PD-L1 se presentan en las Figuras 12 y 13. Una mayor proporción de pacientes murió en los primeros 2,5 meses en el grupo de tratamiento con atezolizumab (16/107, 15,0%) en comparación con el grupo de quimioterapia (10/98, 10,2%). No se pudieron identificar factor(es) específico(s) asociado(s) con las muertes tempranas.

 

Tabla 14. Resumen de la eficacia en pacientes con alta expresión de PD-L1≥50% en CT o ≥10% de CI (IMpower110)

 

Variables de eficacia	Grupo A (Atezolizumab)		Grupo B (Quimioterapia)
Variable primaria
Supervivencia global	n = 107		n = 98
Nº de muertes (%)	64 (59,8%)		64 (65,3%)
Mediana de tiempo hasta acontecimientos (meses)	20,2		14,7
IC del 95%	(17,2; 27,9)		(7,4; 17,7)
Hazard ratio estratificado‡ (IC del 95%)	0,76 (0,54; 1,09)
SG a los 12 meses (%)	66,1		52,3
Variables secundarias
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)	n = 107		n = 98
Nº de acontecimientos (%)	82 (76,6%)		87 (88,8%)
Mediana de duración de la SLP (meses)	8,2		5,0
IC del 95%	(6,8; 11,4)		(4,2; 5,7)
Hazard ratio estraficado‡ (IC del 95%)	0,59 (0,43; 0,81)
SLP a los 12 meses (%)	39,2	19,2
TRO evaluada por el investigador (RECIST v1.1)	n = 107		n = 98
Nº de respondedores (%)	43 (40,2%)		28 (28,6%)
IC del 95%	(30,8; 50,1)		(19,9; 38,6)
Nº de respuestas completas (%)	1 (0,9%)		2 (2,0%)
Nº de respuestas parciales (%)	42 (39,3%)		26 (26,5%)
DR evaluada por el investigador (RECIST v1.1)	n = 43		n = 28
Mediana en meses	38,9		8,3
IC del 95%	(16,1; NE)		(5,6; 11,0)

‡ Estratificado por sexo y estado funcional ECOG (0 vs. 1)

SLP = supervivencia libre de progresión; RECIST = Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.; IC = intervalo de confianza; TRO = tasa de respuesta objetiva; DR = duración de la respuesta; SG = supervivencia global; NE = no estimable

 

Figura 12: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en pacientes con alta expresión de PD-L1 ≥50% en CT o ≥10% de CI (IMpower110)

 

 

Figura 13: Curva Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en pacientes con alta expresión de PD-L1 ≥50% en CT o ≥10% de CI (IMpower110)

 

 

La mejora de la SG observada en el grupo de tratamiento con atezolizumab en comparación con el grupo de quimioterapia se mostró de manera consistente en los subgrupos de pacientes con alta expresión de PD-L1, incluidos los pacientes con CPNM no escamoso (hazard ratio [HR] de 0,62; IC del 95%: 0,40; 0,96; mediana de SG de 20,2 frente a 10,5 meses) y pacientes con CPNM escamoso (HR de 0,56, IC del 95%: 0,23; 1,37; mediana de SG no alcanzada frente a 15,3 meses). Los datos para pacientes ≥ 75 años y pacientes que nunca fueron fumadores son demasiado limitados para sacar conclusiones en estos subgrupos.

 

Tratamiento de segunda línea para CPNM

 

OAK (GO28915): Ensayo de fase III aleatorizado en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico previamente tratados con quimioterapia

 

Un estudio de fase III, OAK, abierto, multicéntrico, internacional, aleatorizado, fue realizado para evaluar la eficacia y seguridad de atezolizumab en comparación con docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que progresaron durante o después de un régimen que contenga platino. Este estudio excluyó a los pacientes que tenían historia de enfermedad autoinmune, metástasis cerebrales activas o dependientes de corticoesteroides, si se les había administrado una vacuna viva, atenuada dentro de los 28 días anteriores al reclutamiento, si se les habían administrado agentes inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas anteriores al reclutamiento o medicamentos inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas anteriores al reclutamiento. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas durante las 36 primeras semanas, y cada 9 semanas después. Las muestras de tumor se evaluaron prospectivamente para la detección de la expresión de PD-L1 en células tumorales (CT) y células inmunes infiltrantes del tumor (CI).

 

Se incluyó un total de 1.225 pacientes, y de acuerdo al plan de análisis los primeros 850 pacientes aleatorizados se incluyeron en el análisis primario de eficacia. La aleatorización se estratificó por el estado de expresión de PD-L1 en CI, por el número de regímenes previos de quimioterapia, y por histología. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir atezolizumab o docetaxel.

 

Se administró atezolizumab en una dosis fija de 1 200 mg mediante perfusión intravenosa cada 3 semanas. No se permitió la reducción de dosis. Los pacientes fueron tratados hasta pérdida del beneficio clínico según la evaluación del investigador. Se administró docetaxel 75 mg/m2 mediante perfusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta progresión de la enfermedad. Para todos los pacientes tratados, la mediana de duración del tratamiento fue de 2,1 meses para el grupo de docetaxel y 3,4 meses para el grupo de atezolizumab.

 

Las características demográficas y basales de la enfermedad en la población del análisis primario estuvieron bien balanceadas entre los diferentes grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 64 años (rango: 33 a 85), y el 61% de los pacientes eran hombres. La mayoría de los pacientes eran blancos (70%). Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tuvieron histología no escamosa (74%), el 10% tuvieron mutación EGFR conocida, el 0,2% tuvieron reordenamiento de ALK conocidas, el 10% tuvieron metástasis del SNC al inicio, y la mayoría de los pacientes eran fumadores actuales o previos (82%). El estado funcional ECOG inicial fue 0 (37%) o 1 (63%). El setenta y cinco por ciento de los pacientes recibieron solo un régimen terapéutico previo basado en platino.

 

La variable primaria de eficacia fue la SG. Los resultados clave de este estudio con una mediana de seguimiento de la supervivencia de 21 meses, se resumieron en la Tabla 15. Las curvas de Kaplan-Meier para la SG en la población ITT se presentan en la Figura 14. La Figura 15 resume los resultados de SG en ITT y los subgrupos de PD-L1, demostrando el beneficio de la SG con atezolizumab en todos los subgrupos, incluyendo aquellos con expresión de PD-L1 <1% en CT y CI.

 

Tabla 15. Resumen de la eficacia en la población del análisis primario (independientemente del nivel de expresión de PD-L1)* (OAK)

 

Variable de eficacia		Atezolizumab (n = 425)	Docetaxel (n = 425)
Variable de eficacia primaria
SG
Número de muertes (%)		271 (64%)	298 (70%)
Mediana de duración SG (meses)		13,8	9,6
IC 95%		(11,8;15,7)	(8,6; 11,2)
Hazard ratio estratificada? (IC 95%)		0,73 (0,62; 0,87)
Valor-p**		0,0003
SG a los 12 meses (%)***	218 (55%)		151 (41%)
SG a los 18 meses (%)***	157 (40%)		98 (27%)
Variables secundarias
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)
Número de acontecimientos (%)		380 (89%)	375 (88%)
Mediana de duración de SLP (meses)		2,8	4,0
IC 95%		(2,6; 3,0)	(3,3; 4,2)
Hazard ratio estratificada (IC 95%)		0,95 (0,82; 1,10)
TRO evaluada por el investigador (RECIST v1.1)
Número de respondedores (%)		58 (14%)	57 (13%)
IC 95%		(10,5; 17,3)	(10,3; 17,0)
DR evaluada por el investigador (RECIST v1.1)       n = 58			n = 57
Mediana en meses		16,3	6,2
IC 95%		(10,0; NE)	(4,9; 7,6)

IC=intervalo de confianza; DR=duración de la respuesta; NE=no estimable; TRO=tasa de respuesta objetiva; SG= supervivencia global; SLP= supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.

* La población del análisis primario consiste en los primeros 850 pacientes aleatorizados

?Estratificado por la expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes de tumor, el número de regímenes de quimioterapia previos, y la histología.

** Basado en el test de log-rank estratificado

*** Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier

 

Figura 14: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en la población del análisis primario (independientemente del nivel de expresión de PD-L1) (OAK)

 

 

Figura 15: Forest plot de la supervivencia global en función de la expresión de PD-L1 en la población del análisis primario (OAK)

 

 

Se observó una mejoría en la SG con atezolizumab en comparación con docetaxel en ambos grupos de pacientes, en pacientes con CPNM no escamoso (hazard ratio [HR] de 0,73, IC 95%: 0,60, 0,89; mediana de SG de 15,6 frente a 11,2 meses para atezolizumab y docetaxel, respectivamente) y en pacientes con CPNM escamoso (HR de 0,73, IC 95%: 0,54; 0,98; mediana de SG de 8,9 frente a 7,7 meses para atezolizumab y docetaxel, respectivamente). La mejora en SG observada fue consistente con la demostrada a través de los subgrupos de pacientes incluyendo aquellos con metástasis cerebrales al inicio (HR de 0,54, IC 95%: 0,31; 0,94; mediana de SG de 20,1 frente a 11,9 meses para atezolizumab y docetaxel respectivamente) y pacientes que nunca fueron fumadores (HR de 0,71, IC 95%: 0,47; 1,08; mediana de SG de 16,3 frente a 12,6 meses para atezolizumab y docetaxel, respectivamente). Sin embargo, los pacientes con mutaciones de EGFR no mostraron mejoría en la SG con atezolizumab en comparación con docetaxel (HR de 1,24, IC 95%: 0,71; 2,18; mediana de SG de 10,5 frente a 16,2 meses para atezolizumab y docetaxel, respectivamente).

 

Atezolizumab prolongó el tiempo hasta el deterioro del dolor referido por el paciente en el pecho medido por la escala EORTC QLQ-LC13 en comparación con docetaxel (HR de 0,71, IC 95%: 0,49; 1,05; la mediana no se alcanzó en ninguno de los dos grupos). El tiempo hasta el deterioro en otros síntomas del cáncer de pulmón (p.ej. tos, disnea, y dolor de brazo/hombro) medido por la escala EORTC QLQ-LC13 fue similar entre atezolizumab y docetaxel. Estos resultados deben ser interpretados con cautela debido al diseño abierto del estudio.

 

POPLAR (GO28753): Estudio fase II aleatorizado en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que han sido previamente tratados con quimioterapia

 

Estudio fase II, multicéntrico, internacional, aleatorizado, abierto, controlado, que se llevó a cabo en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que progresaron durante o después de un régimen que contenía platino, independientemente de la expresión de PD-L1. El principal parámetro de eficacia fue la supervivencia global. Un total de 287 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir atezolizumab (1 200 mg mediante perfusión intravenosa cada 3 semanas hasta pérdida del beneficio clínico) o docetaxel (75 mg/m2 mediante perfusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta progresión de la enfermedad). Se estratificó la aleatorización según el estado de expresión de PD-L1 en CI, por el número de regímenes de quimioterapia previos y por histología. Un análisis actualizado con un total de 200 muertes observadas y una mediana de seguimiento de la supervivencia de 22 meses mostró una mediana de SG de 12,6 meses en pacientes tratados con atezolizumab, frente a 9,7 meses en pacientes tratados con docetaxel (HR de 0,69, IC de 95%: 0,52; 0,92). La TRO fue de 15,3% frente a 14,7% y la mediana de DR fue de 18,6 meses frente a 7,2 meses para atezolizumab frente a docetaxel respectivamente.

 

Cáncer de Pulmón Microcítico

 

IMpower133 (GO30081): Ensayo clínico fase I/III aleatorizado en combinación con carboplatino y etopósido en pacientes con CPM en estadio extendido no tratados previamente con quimioterapia

 

Un ensayo clínico fase I/III, IMpower133, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, se llevó a cabo para evaluar la eficacia y la seguridad de atezolizumab en combinación con carboplatino y etopósido en pacientes con CPM-EE no tratados previamente con quimioterapia.

 

Los pacientes fueron excluidos si: presentaban metástasis en el SNC activas o no tratadas; antecedentes de enfermedad autoinmune; se les había administrado una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización; o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de la 1 semana previa a la aleatorización. Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 48 semanas tras el día 1 del Ciclo 1, y cada 9 semanas a partir de entonces. En aquellos pacientes que cumplían el criterio establecido y estuvieron de acuerdo en ser tratados más allá de la progresión de la enfermedad, las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 6 semanas hasta la suspensión del tratamiento. 

 

Se reclutaron un total de 403 pacientes y fueron aleatorizados (1:1) para recibir uno de los regímenes de tratamiento descritos en la Tabla 16. La aleatorización fue estratificada por sexo, estado funcional ECOG, y presencia de metástasis cerebrales.

 

Tabla 16. Régimen de tratamiento intravenoso (IMpower133)

 

Régimen de tratamiento		Inducción (Cuatro Ciclos de 21 días cada uno)	Mantenimiento (Ciclos de 21 días)
A	atezolizumab (1 200 mg)a + carboplatino (AUC 5)b + etopósido (100 mg/m2)b,c		atezolizumab (1 200 mg) a
B	placebo + carboplatino (AUC 5)b + etopósido (100 mg/m2)b,c		placebo

a Se administró Atezolizumab hasta la pérdida de beneficio clínico evaluado por el investigador

bSe administró carboplatino y etopósido hasta completer 4 ciclos, o progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, cualquiera que ocurra primero

cSe administró etopósido los días 1, 2 y 3 de cada ciclo

 

Las características demográficas y basales de la enfermedad en la población de estudio estuvieron bien balanceadas entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 64 años (rango: 26 a 90 años) con un 10% de pacientes de edad ≥75 años. La mayoría de los pacientes fueron hombres (65%), blancos (80%), y 9% con metástasis cerebrales y la mayoría de los pacientes eran actuales fumadores o lo habían sido (97%). El estado funcional ECOG basal fue 0 (35%) o 1 (65%).

 

En el momento del análisis principal, los pacientes presentaron una mediana del tiempo de seguimiento de la supervivencia de 13,9 meses. Se observó una mejora estadísticamente significativa de la SG con atezolizumab en combinación con carboplatino y etopósido en comparación con el grupo control (HR de 0,70, IC95%: 0,54, 0,91; mediana de la SG de 12,3 meses vs. 10,3 meses). En el análisis exploratorio final de la SG con un seguimiento más largo (mediana: 22,9 meses), la mediana de la SG para ambos grupos de tratamiento no cambió respecto al interin análisis primario de la SG. Los resultados más relevantes de la SLP, TRO y DR para el análisis primario, así como para el análisis exploratorio final de la SG se resumen en la Tabla 17. Las curvas Kaplan-Meier para la SG y la SLP se presentan en las Figuras 16 y la 17. Los datos de los pacientes con metástasis cerebrales son demasiado limitados para sacar conclusiones sobre esta población.

 

Tabla 17. Resumen de la eficacia (IMpower133)

 

Variables de eficacia	Grupo A (Atezolizumab + carboplatino + etopósido)		Grupo B (Placebo + carboplatino + etopósido)
Variables coprimarias
Analisis de la SG*	n=201		n=202
Número de muertes (%)	142 (70,6%)		160 (79,2%)
Mediana de duración hasta los eventos (meses)	12,3		10,3
IC 95%	(10,8 ; 15,8)		(9,3 ; 11,3)
Hazard ratio estratificada‡ (IC 95%)	0,76 (0,60 ; 0,95)
p-valor	0,0154***
SG a los 12 meses (%)	51,9		39,0
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)**	n=201		n=202
Número de eventos (%)	171 (85,1%)		189 (93,6%)
Mediana de duración de la SLP (meses)	5,2		4,3
IC 95%	(4,4 ; 5,6)		(4,2 ; 4,5)
Hazard ratio estratificada‡ (IC 95%)	0,77 (0,62 ; 0,96)
p-valor	0,0170
SLP a los 6 meses (%) SLP a los 12 meses (%)	30,9 12,6	22,4 5,4
Otras variables
TRO evaluada por el investigador (RECIST 1.1) **^	n=201		n=202
Número de respondedores (%)	121 (60,2%)		130 (64,4%)
IC 95%	(53,1 ; 67,0)		(57,3 ; 71,0)
Número de respuestas completas (%)	5 (2,5%)		2 (1,0%)
Número de respuestas parciales (%)	116 (57,7%)		128 (63,4%)
DR evaluada por el investigador (RECIST 1.1)** ^	n =121		n = 130
Mediana en meses	4,2		3,9
IC 95%	(4,1 ; 4,5)		(3,1 ; 4,2)

SLP=supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.; IC=intervalo de confianza; TRO=tasa de respuesta objetiva; DR=duración de la respuesta; SG=supervivencia global

‡ Estratificado por sexo y estado funcional ECOG

* Análisis exploratorio final de la SG punto de corte 24 de enero 2019

** Análisis de la SLP, TRO y DR punto de corte 24 de abril 2018

*** Sólo con propósitos descritivos

^ La TRO y la DR confirmadas son variables exploratorias

 

Figura 16: Curva Kaplan-Meier para la supervivenvia global (IMpower133)

 

 

Figure 17: Curva Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (IMpower133)

 

 

Cáncer de mama triple negativo

 

IMpassion130 (WO29522): Ensayo clínico fase III aleatorizado en pacientes con CMTN localmente avanzado o metastásico previamente no tratados para la enfermedad metastásica

 

Un ensayo clínico fase III, IMpassion130, doble ciego, de dos grupos de tratamiento, multicéntrico, internacional, aleatorizado, controlado con placebo, fue llevado a cabo para evaluar la eficacia y la seguridad de atezolizumab en combinación con nab-paclitaxel, en pacientes con CMTN localmente avanzado irresecable o metastásico, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Los pacientes debían ser elegibles para la monoterapia con taxano (es decir, ausencia de progresión clínica rápida, metástasis viscerales potencialmente mortales o necesidad de rápido control sintomático y/o de la enfermedad) y siendo excluidos aquellos que: habían recibido quimioterapia previa neoadyuvante o adyuvante dentro de los 12 últimos meses, tenían antecedentes de enfermedad autoinmune; se les había administrado una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o agentes inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización; presentaban metástasis cerebrales no tratadas, sintomáticas o dependientes de corticoesteroides. Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 8 semanas (± 1 semana) durante los 12 primeros meses tras el día 1 del Ciclo 1, y cada 12 semanas (± 1 semana) a partir de entonces.

 

Se reclutaron un total de 902 pacientes y se estratificaron por metástasis hepáticas, tratamiento previo con taxanos y niveles de expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes de tumor (CI) (expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes de tumor teñidas [CI] <1% del área del tumor vs. ≥ 1% del área del tumor) evaluada mediante el ensayo VENTANA PD-L1 (SP142).

 

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir atezolizumab 840 mg o placebo, mediante perfusión intravenosa los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, más nab-paclitaxel (100 mg/m2) administrado en forma de perfusión intravenosa los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes recibieron tratamiento hasta que se observó progresión de la enfermedad medible, mediante evaluación radiográfica de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, o toxicidad inaceptable. El tratamiento con atezolizumab podría continuarse cuando el tratamiento con nab-paclitaxel se pare debido a toxicidad inaceptable. La mediana del número de ciclos de tratamiento fue 7 para atezolizumab y 6 para nab-paclitaxel en cada grupo de tratamiento.

 

Las características demográficas y basales de la enfermedad en la población de estudio estuvieron bien balanceadas entre los diferentes grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes fueron mujeres (99,6%), de las cuales 67,5% fueron blancas y 17,8% asiáticas. La mediana de edad fue de 55 años (rango: 20 a 86). El estado basal ECOG fue 0 (58,4%) o 1 (41,3%). En general, el 41% de los pacientes reclutados presentaron una expresión PD-L1 ≥ 1%, el 27% presentaron metástasis hepáticas y el 7% presentaron metástasis cerebrales asintomáticas al inicio. Aproximadamente, la mitad de los pacientes habían recibido tratamiento (neo)adyuvante con taxanos (51%) o antraciclinas (54%). Las características demográficas y basales de la enfermedad tumoral en los pacientes con expresión PD-L1 ≥1% fueron representativas de la población general del estudio.

 

Las variables coprimarias de eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador en la población ITT y en pacientes con expresión PD-L1 ≥1%, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, así como supervivencia global (SG) en población ITT y en pacientes con expresión PD-L1 ≥1%. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR) de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.

 

Los resultados de las variables SLP, TRO y DR del estudio IMpassion130 para pacientes con expresión PD-L1 ≥1% en el momento del análisis final de SLP con una mediana de seguimiento de la supervivencia de 13 meses se resumen en la Tabla 18 con curvas de Kaplan-Meier para la SG, que se presentan en la Figura 18. Los pacientes con expresión PD-L1 <1% no mostraron mejoría de la SLP cuando atezolizumab fue añadido al tratamiento con nab-paclitaxel ((HR de 0,94, 95% IC 0,78, 1,13).

 

Se realizó un análisis final de la SG en pacientes con expresión PD-L1 ≥ 1% con una mediana de seguimiento de 19,12 meses. Los resultados de la SG se presentan en la Tabla 18 y en la curva de Kaplan-Meier de la Figura 19. Los pacientes con expresión PD-L1 <1% no mostraron mejoría de la SG cuando se añadió atezolizumab a nab-paclitaxel (HR de 1,02, 95% CI 0,84, 1,24).

 

Se realizaron análisis de subgrupos exploratorios en pacientes con expresión PD-L1≥ 1%, explorando el tratamiento previo (neo)adyuvante, la mutación BRCA1/2 y las metástasis cerebrales asintomáticas al inicio.

En pacientes que habían recibido tratamiento previo (neo)adyuvante (n=242), el hazard ratio para la SLP primaria (final) fue 0,79 y 0,77 para la SG final, mientras que en pacientes que no habían recibido tratamiento previo (neo)adyuvante (n=127), el hazard ratio para la SLP primaria (final) fue 0,44 y 0,54 para la SG final.

 

En el estudio IMpassion 130, de los 614 pacientes analizados, 89 (15%) portaron mutaciones patogénicas BRCA 1/2, Del subgrupo con mutaciones PD-L1+/BRCA 1/2, 19 pacientes recibieron atezolizumab más nab-paclitaxel y 26 placebo más nab-paclitaxel. En base al análisis exploratorio y al reconocimiento del pequeño tamaño de muestra, la presencia de la mutación BRCA1/2 no parece afectar el beneficio clínico de la SLP de atezolizumab y nab-paclitaxel. 

 

Debido al bajo número de pacientes incluidos con metástasis cerebrales al inicio, no hubo evidencia de eficacia, la mediana de SLP fue de 2,2 meses en el grupo de tratamiento de atezolizumab más nab-paclitaxel (n=15) en comparación con 5,6 meses en el grupo de placebo más nab-paclitaxel (n=11) (HR 1,40; IC 95% 0,57; 3,44).

 

Tabla 18: Resumen de la eficacia del ensayo (IMpassion130) en pacientes con expresión PD-L1 ≥1%

 

Variables de eficacia	Atezolizumab + nab-paclitaxel	Placebo + nab-paclitaxel
Variables primarias de eficacia	n=185	n=184
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)3
Número de eventos (%)	138 (74,6%)	157 (85,3%)
Mediana de duración de SLP (meses)	7,5	5,0
IC 95%	(6,7;9,2)	(3,8;5,6)
Hazard ratio estratificada ‡ (IC 95%)	0,62 (0,49; 0,78)
Valor-p1	<0,0001
SLP a los 12 meses (%)	29,1		16,4
SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1) – Análisis exploratorio actualizado4
Número de eventos (%)	149 (80,5%)		163 (88,6%)
Mediana de duración de SLP (meses)	7,5		5,3
IC 95%	(6,7; 9,2)		(3,8; 5,6)
Hazard ratio estratificada ‡ (IC 95%)	0,63 (0,50-0,80)
Valor-p1	<0,0001
SLP a los 12 meses (%)	30,3		17,3
SG1,2,5
Número de muertes (%)	120 (64,9%)	139 (75,5%)
Mediana de duración hasta los eventos (meses)	25,4	17,9
IC 95%	(19,6;30,6)	(13,6;20,3)
Hazard ratio estratificada ‡ (IC 95%)	0,67 (0,53; 0,86)
Variables secundaria y exploratoria
TRO evaluada por el investigador (RECIST 1.1)3	n=185	n=183
Número de respondedores (%)	109 (58,9%)	78 (42,6%)
IC 95%	(51,5;66,1)	(35,4;50,1)
Número de respuestas completas (%)	19 (10,3%)	2 (1,1%)
Número de respuestas parciales (%)	90 (48,6%)	76 (41,5%)
Número de enfermedades estables	38 (20,5%)	49 (26,8%)
DR evaluada por el investigador3	n=109	n=78
Mediana en meses	8,5	5,5
IC 95%	(7,3;9,7)	(3,7;7,1)
Basado en el test log-rank estratificado. Las comparaciones de la SG entre los grupos de tratamiento en pacientes con expresión PD-L1 ≥1% no se testaron formalmente, de acuerdo con la jerarquía de análisis preespecificada. 17 de abril 2018 punto de corte para el análisis final de SLP, TRO, DR y el primer análisis intermedio de SG. 2 de enero de 2019 punto de corte para el análisis exploratorio de SLP 14 de abril de 2020 punto de corte para el análisis final de SG ‡ Estratificado por presencia de metástasis hepáticas, y por tratamiento previo con taxanos. SLP=supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.; IC=intervalo de confianza; TRO=tasa de respuesta objetiva; DR=duración de la respuesta; SG=supervivencia global, NE=no estimable

 

Figura 18: Curva Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en pacientes con expresión PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

 

 

Figura 19: Curva de Kaplan-Meier para la Supervivencia Global en pacientes con expresión PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

 

 

El tiempo hasta el deterioro (declive sostenido ≥10 puntos desde la puntuación inicial) de paciente que informaron de estados basales de salud global/calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) medido por el EORTC QLQ-C30 fue similar en ambos grupos de tratamiento, indicando que todos los pacientes mantuvieron su CVRS basal durante un tiempo comparable.

 

Carcinoma Hepatocelular

 

Imbrave150 (YO40245): Estudio fase III aleatorizado en pacientes con CHC irresecable que no han sido previamente tratados con terapia sistémica, en combinación con bevacizumab

 

Un estudio fase III (Imbrave150), aleatorizado, multicéntrico, internacional, abierto, fue llevado a cabo para evaluar la eficacia y la seguridad de atezolizumab en combinación con bevacizumab, en pacientes con CHC localmente avanzado metastásico y/o irresecable, que no habían recibido tratamiento sistémico previo. Se reclutaron un total de 501 pacientes y fueron aleatorizados (2:1) para recibir atezolizumab (1 200 mg) y 15 mg/kg pc de bevacizumab cada 3 semanas administrados mediante perfusión intravenosa, o sorafenib 400 mg oral dos veces por día. La aleatorización fue estratificada por región geográfica, invasión macrovascular y/o diseminación extrahepática, α- fetoproteína basal (AFP) y estado funcional ECOG. Los pacientes de ambos grupos recibieron tratamiento hasta la pérdida de beneficio clínico o toxicidad inaceptable. Los pacientes podían suspender el tratamiento con atezolizumab o bevacizumab (por ejemplo, debido a eventos adversos) y continuar con un solo agente terapéutico hasta la pérdida de beneficio clínico o toxicidad inaceptable asociada con dicho agente.

 

El estudio incluyó adultos cuya enfermedad no era susceptible o no progreso después de cirugía o de terapias locorregionales, clase A en la escala de Child-Pugh, ECOG 0/1 y que no habían recibido tratamiento sistémico previo. El sangrado (incluidos los eventos mortales) es una reacción adversa conocida de bevacizumab y el sangrado del tracto superior gastrointestinal es una complicación común y potencialmente mortal en pacientes con CHC. Por ello, en los pacientes debía ser evaluada la presencia de varices dentro de los 6 meses previos al tratamiento, y fueron excluidos si tenían sangrado varicoso dentro de los 6 meses previos al tratamiento, varices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Pacientes con hepatitis B activa se requirió ADN VHB < 500 IU/mL en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, y tratamiento estándar anti-VHB durante un mínimo de 14 días antes del ingreso al estudio y durante la duración del mismo.

 

Los pacientes también fueron excluidos si: presentaban ascitis moderada o grave; antecedentes de encefalopatía hepática; CHC fibrolamelar conocido; CHC sarcomatoide, colangiocarcinoma mixto y CHC; coinfección activa de VHB y VHC; antecedentes de enfermedad autoinmune; si se les había administrado una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a aleatorización; o agentes inmunoestimuladores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización; o presentaban metástasis cerebrales sin tratamiento o dependiente de corticosteroides. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 54 semanas tras el día 1 del Ciclo 1, y cada 9 semanas a partir de entonces.

 

Las características demográficas y basales de la enfermedad en la población de estudio estuvieron bien balanceadas entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 65 años (rango: 26 a 88 años) y el 83% fueron hombres. La mayoría de los pacientes fueron asiáticos (57%) y blancos (35%). El 40% fueron de Asia (excluyendo Japón), mientras que el 60% fueron del resto del mundo. Aproximadamente el 75% de los pacientes presentaron invasión macrovascular y/o diseminación extrahepática y el 37% tenía una AFP basal ≥ 400 ng / ml. El estado funcional ECOG basal fue 0 (62%) o 1 (38%). Los principales factores de riesgo para el desarrollo de CHC fueron: infección por el virus de la hepatitis B en el 48% de los pacientes, infección por el virus de la hepatitis C en el 22% de los pacientes y enfermedad no viral en el 31% de los pacientes. El CHC fue categorizado de acuerdo al Estadiaje BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) como estadio C en el 82% de los pacientes, estadio B en el 16% de los pacientes y estadio A en el 3% de los pacientes.

 

Las variables coprimarias de eficacia fueron SG y SLP evaluados por un comité de revisión independiente (CRI) mediante RECIST v1.1. En el momento del análisis primario, los pacientes tuvieron una mediana de duración del seguimiento de la supervivencia de 8,6 meses. Los datos demostraron una mejora estadísticamente significativa en SG y SLP con atezolizumab + bevacizumab en comparación con sorafenib según lo evaluado por el CRI mediante RECIST v1.1. También se observó una mejora estadísticamente significativa en la tasa de respuesta objetiva confirmada (TRO) evaluado por el CRI mediante RECIST v1.1. y los criterios RECIST modificados de CHC (mRECIST). Los resultados clave de eficacia del análisis primario se resumen en la Tabla 19.

 

Se realizó un análisis de eficacia descriptivo actualizado con una mediana del tiempo de seguimiento de la supervivencia de 15,6 meses. La mediana de la SG fue 19,2 meses (IC 95%: 17,0 – 23,7) en el grupo de atezolizumab + bevacizumab versus 13,4 meses (IC 95%: 11,4 – 16,9) en el grupo de sorafenib, con un HR de 0,66 (IC 95%: 0,52 – 0,85). La mediana de la SLP evaluada por CRI mediante RECIST v1.1 fue 6.9 meses (IC 95%: 5,8 – 8,6) en el grupo de atezolizumab + bevacizumab versus 4,3 meses (IC 95%: 4,0 – 5,6) en el grupo de sorafenib, con un HR de 0,65 (IC 95%: 0,53 – 0,81).

 

La TRO evaluada por CRI mediante RECIST v1.1 fue 29,8% (IC 95%: 24,8 – 35,0) en el grupo de atezolizumab + bevacizumab y 11,3% (IC 95%: 6,9 – 17,3) en el grupo de sorafenib. La mediana de la duracion de la respuesta (DR) evaluada por CRI mediante RECIST v1.1 en los respondedores confirmados fue de 18,1 meses (IC 95%: 14,6 – NE) en el grupo de atezolizumab + bevacizumab comparado con 14,9 meses (IC 95%: 4,9 – 17,0) en el grupo de sorafenib.

 

Las curvas de Kaplan-Meier para SG (análisis actualizado) y SLP (análisis primario) se presentan en las Figuras 20 y 21, respectivamente.

 

Tabla 19: Resumen de eficacia (Análisis primario IMbrave150)

 

Variables de eficacia claves	Ateolizumab + Bevacizumab	Sorafenib
SG	n=336	n=165
Número de muertes (%)	96 (28,6%)	65 (39,4%)
Mediana de duración hasta los eventos (meses)	NE	13,2
IC 95%	(NE, NE)	(10,4; NE)
Hazard ratio estratificado‡ (IC 95%)	0,58 (0.42; 0,79)
p-valor1	0,0006
SG a los 6 meses (%)	84,8%	72,3%
SLP evaluada por CRI, RECIST 1.1	n=336	n=165
Número de eventos (%)	197 (58,6%)	109 (66,1%)
Mediana de duración de SLP (meses)	6,8	4,3
IC 95%	(5.8, 8.3)	(4.0, 5.6)
Hazard ratio estratificado‡ (IC 95%)	0.59 (0.47, 0.76)
p-valor	<0.0001
SLP a los 6 meses	54,5%	37,2%
TRO evaluada por CRI, RECIST 1.1	n=326	n=159
Número de respondedores confirmados (%)	89 (27,3%)	19 (11,9%)
IC 95%	(22.5, 32.5)	(7.4, 18.0)
p-valor2	<0.0001
Número de respuestas completas (%)	18 (5,5%)	0
Número de respuestas parciales (%)	71 (21,8%)	19 (11,9%)
Número de enfermedad estable (%)	151 (46,3%)	69 (43,4%)
DR evaluada por CRI, RECIST 1.1	n=89	n=19
Mediana en meses	NE	6.3
IC 95% Rango (meses)	(NE, NE) (1.3+, 13.4+)	(4.7, NE) (1.4+, 9.1+)
TRO evaluada por CRI, mRECIST en CHC	n=325	n=158
Número de respondedores confirmados (%)	108 (33,2%)	21 (13,3%)
IC 95%	(28.1, 38.6)	(8.4, 19.6)
p-valor2	<0.0001
Número de respuestas completas (%)	33 (10,2%)	3 (1,9%)
Número de respuestas parciales (%)	75 (23,1%)	18 (11,4%)
Número de enfermedad estable (%)	127 (39,1%)	66 (41,8%)
DR evaluada por CRI, mRECIST en CHC	n=108	n=21
Mediana en meses	NE	6.3
IC 95% Rango (meses)	(NE, NE)	(4.9, NE)
	(1.3+, 13.4+)	(1.4+, 9.1+)
‡ Stratificado por región geográfica (Asia excluyendo Japón vs resto del mundo), invasión macrovascular y/o diseminación extrahepática (presencia vs. ausencia), y AFP basal (<400 vs. ≥400 ng/ml) 1. Basado en un test bilateral log-rank estratificado 2. Basado en un test bilateral Cochran-Mantel-Haenszel + valor censurado SLP = supervivencia libre de progresión; RECIST = Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1; CHC mRECIST = Evaluación RECIST modificado para el carcinoma hepatocelular; CI = intervalo de confianza; TRO = tasa de respuesta objetiva; DR = duración de la respuesta; SG = supervivencia global; NE = no estimable; N / A = no aplicable

 

Figura 20: Curva Kaplan Meier para la supervivencia global en la población ITT (Análisis actualizado IMbrave 150)

 

 

Figura 21: Curva Kaplan-Meier para la SLP evaluada por un CRI mediante RECIST v1.1 en población ITT (Análisis primario IMbrave150)

 

 

Eficacia en pacientes de edad avanzada

 

En general no se observaron diferencias de eficacia entre los pacientes ≥ 65 años de edad y los más jóvenes que estaban recibiendo atezolizumab en monoterapia. En el estudio Impower150, la edad de ≥ 65 años fue asociada con un menor efecto de atezolizumab en pacientes tratados con atezolizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel.

 

En los estudios IMpower150, IMpower133 e IMpower110, los datos de pacientes ≥ 75 años son muy limitados para extraer conclusiones en esta población.

 

Población pediátrica

 

Un estudio de fase temprana abierto multicéntrico fue llevado a cabo en población pediátrica (< 18 años, n=69) y pacientes adultos jóvenes (18-30 años, n=18) con tumores sólidos recidivantes o progresivos, así como con linfoma Hodgkin y no Hodgkin, para evaluar la seguridad y la farmacocinética de atezolizumab. Los pacientes fueron tratados con 15 mg/kg pc de atezolizumab intravenoso cada 3 semanas (ver sección 5.2).

 

 

La exposición a atezolizumab aumentó proporcionalmente la dosis por encima del rango de dosis de 1 mg/kg pc a 20 mg/kg pc incluyendo la dosis fija de 1 200 mg administrados cada 3 semanas. Un análisis de la población que incluía 472 pacientes describió la farmacocinética de atezolizumab para el rango de dosis: 1 a 20 mg/kg pc con un modelo lineal bicompartimental con eliminación de primer orden. Las propiedades farmacocinéticas de 840 mg de atezolizumab  intravenoso administrado cada 2 semanas, 1 200 mg administrado cada 3 semanas y 1 680 mg administrado cada 4 semanas son las mismas; se espera obtener con estos tres regímenes de dosificación una exposición total comparable. Un análisis farmacocinético de la población sugiere que se obtiene el estado estable después de 6 a 9 semanas de las mútiples dosisificaciones. La acumulación sistémica en el área bajo la curva, la concentración máxima y la concentración mínima fue de 1,91; 1,46 y 2,75 veces, respectivamente.

 

 

Absorción

 

Atezolizumab se administra como una perfusión intravenosa.

 

Distribución

 

Un análisis farmacocinético de la población indica que el volumen de distribución del compartimento central es de 3,28 l y el volumen en el estado estacionario es de 6,91 l en el paciente habitual.

 

Biotransformación

 

No se ha estudiado directamente el metabolismo de atezolizumab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo.

 

Eliminación

 

Un análisis farmacocinético de la población indica que el aclaramiento de atezolizumab es de 0,200 l/día y la semivida de eliminación terminal habitual es de 27 días.

 

Poblaciones especiales

 

De acuerdo con un análisis de farmacocinética poblacional y la exposición basada en el análisis de respuesta, la edad (21-89 años), la región, la etnia, la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática leve, el nivel de expresión de PD- L1, o el estado ECOG no tienen efecto sobre la farmacocinética de atezolizumab. El peso corporal, el sexo, el estado AAF positivo, los niveles de albúmina, la carga tumoral, son estadísticamente significativos, pero no clínicamente relevantes para la farmacocinética de atezolizumab. No se requirió ajuste de dosis.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se han realizado estudios específicos de atezolizumab en pacientes de edad avanzada. El efecto de la edad sobre la farmacocinética de atezolizumab se evaluó en un análisis farmacocinético de la población. La edad no se identificó como una covariable significativa que influye en la farmacocinética de atezolizumab en base a los pacientes de rango de edad de 21-89 años (n?472), y la mediana de 62 años de edad. No se observaron diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de atezolizumab entre los pacientes < 65 años (n?274), los pacientes de 65?75 años (n?152) y los pacientes > 75 años (n?46) (ver sección 4.2).

 

Población pediátrica

 

Los resultados de farmacocinética de un estudio de fase temprana, abierto, multicéntrico que se llevo a cabo en población pediátrica (< 18 años, n=69) y pacientes adultos jóvenes (18-30 años, n=18), muestra que el aclaramiento y el volumen de distribución de atezolizumab fueron comparables entre pacientes pediátricos que recibieron 15 mg/kg pc y pacientes adultos jóvenes que recibieron 1 200 mg de atezolizumab cada 3 semanas cuando se normalizó según el peso corporal, con una tendencia de exposición menor en pacientes pediátricos a medida que disminuye el peso corporal. Estas diferencias no se asociaron con una disminución en las concentraciones de atezolizumab por debajo del objetivo terapéutico de exposición. Los datos para niños < 2 años son limitados, por lo que no se pueden establecer conclusiones definitivas.

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios específicos de atezolizumab en pacientes con insuficiencia renal. En el análisis farmacocinético de la población, no se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de atezolizumab en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 60 a 89 ml/min/1,73 m2; n?208) o moderada (TFG de 30 a 59 ml/min/1,73 m2; n?116), en comparación con pacientes con una función renal normal (TFG mayor o igual a 90 ml/min/1,73 m2; n?140). Solo unos pocos pacientes tenían insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2; n?8) (ver sección 4.2). Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de atezolizumab.

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios específicos de atezolizumab en pacientes con insuficiencia hepática. En el análisis farmacocinético de la población, no hubo diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de atezolizumab observado en  los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina ? LSN y AST ? LSN o bilirrubina > 1,0 ? a 1,5 ? LSN y cualquier AST) o insuficiencia hepática moderada (bilirrubina > 1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST) en comparación con pacientes con función hepática normal (bilirrubina ≤ LSN y AST ≤ LSN ). No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 X LSN y cualquier valor de AST). La insuficiencia hepática fue definida según los criterios de disfunción hepática del Instituto Nacional del Cáncer (INC) (National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) (ver sección 4.2). Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave bilirrubina ≥ 3 × LSN y cualquier valor de AST) sobre la farmacocinética de atezolizumab.

Carcinogenicidad

 

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad para establecer el potencial carcinogénico de atezolizumab.

 

Mutagenicidad

 

No se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad para establecer el potencial mutagénico de atezolizumab. Sin embargo, no se espera que los anticuerpos monoclonales alteren el ADN o los cromosomas.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios de fertilidad con atezolizumab; sin embargo, se incluyó la evaluación de los órganos reproductores de hembras y machos del mono cynomolgus en el estudio de toxicidad crónica. La administración semanal de atezolizumab a monos hembra a un AUC de aproximadamente 6 veces el AUC de pacientes que reciben la dosis recomendada originó un patrón irregular del ciclo menstrual y una falta de cuerpos lúteos recién formados en los ovarios que fueron reversibles. No hubo ningún efecto sobre los órganos reproductores en machos.

 

Teratogenicidad

 

No se han realizado estudios de reproducción o teratogenicidad en animales con atezolizumab. Los estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-L1/PD-1 puede conducir a un rechazo inmunomediado en el desarrollo del feto con resultado de muerte fetal. La administración de atezolizumab podría causar daño fetal, incluida la letalidad embrio-fetal.

 

L-histidina

Ácido acético glacial

Sacarosa

Polisorbato 20

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

Vial cerrado

 

3 años.

 

Solución diluida

 

Se ha demostrado la estabilidad química y física del producto en uso de hasta 24 horas a ≤ 30 ºC y hasta 30 días entre 2 ºC y 8 ºC a partir del momento de la preparación.

 

Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y en general, no deben ser superiores a 24 horas entre 2 °C y 8 °C o de 8 horas a temperatura de ambiente (≤ 25 °C), a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

14 ml o 20 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial de vidrio tipo I con tapón de goma de butilo y un sello de aluminio con una cápsula de cierre extraíble   de plástico de color gris o agua.

 

Tamaño de envase de 1 vial.

 

 

Tecentriq no contiene ningún conservante antimicrobiano o agente bacterioestático y debe ser preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica para garantizar la esterilidad de las diluciones preparadas. Use una aguja y jeringa estéril para preparar Tecentriq.

 

Preparación, manejo y almacenamiento aséptico

 

Se debe garantizar un manejo aséptico al preparar la perfusión, la preparación debe ser:

• realizada en condiciones asépticas por profesional cualificado de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente con respecto a la preparación aséptica de productos parenterales.
• preparada en una campana de flujo laminar o en una cabina de seguridad biológica con precauciones estándar para el manejo seguro de los agentes intravenosos.
• seguido de un almacenamiento adecuado de la solución preparada para perfusión intravenosa para garantizar el mantenimiento de las condiciones asépticas.

 

No agitar.

 

Instrucciones para la dilución

 

Para la dosis recomendada de 840 mg: se deben extraer 14 ml de concentrado de Tecentriq del vial y diluirlo en una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), poliolefina (PO), polietileno (PE), o polipropileno (PP) que contiene una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio.

 

Para la dosis recomendada de 1 200 mg: se deben extraer 20 ml de concentrado de Tecentriq del vial y diluirlo en una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), poliolefina (PO), polietileno (PE), o polipropileno (PP) que contiene una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio.

 

Para la dosis recomendada de 1 680 mg: se deben extraer 28 ml de concentrado de Tecentriq de dos viales de Tecentriq 840 mg y se diluyen en una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), poliolefina (PO), polietileno (PE), o polipropileno (PP) que contiene una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio.

 

Después de la dilución, la concentración final de la solución diluida debe estar entre 3,2 y 16,8 mg/ml.

 

La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución con el fin de evitar la formación de espuma. Una vez preparada la perfusión debe administrarse inmediatamente (ver sección 6.3).

 

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y cambios de color antes de su administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución no debe ser utilizada.

 

No se han observado incompatibilidades entre Tecentriq y la bolsa de perfusión de PVC, PO, PE, o PP. Además, no se han observado incompatibilidades con filtro en línea con membranas compuestas de polietersulfona o polisulfona, ni con sets de perfusión ni con otras herramientas de perfusión de PVC, PE, polibutadieno, o polieteruretano. El uso del filtro en línea con membranas es opcional.

 

No administrar simultáneamente con otros medicamentos a través de la misma línea de perfusión

 

Eliminación

 

La liberación de Tecentriq en el medio ambiente debe reducirse al mínimo.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.