Kisqali 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene succinato de ribociclib, equivalente a 200 mg de ribociclib.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,344 mg de lecitina de soja.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

 

Color violeta grisáceo claro, sin ranura, redondo, curvado con los bordes biselados (diámetro aproximado: 11,1 mm), grabado con «RIC» en una cara y «NVR» en la otra cara.

 

Cáncer de mama precoz

 

Kisqali en combinación con un inhibidor de la aromatasa está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama precoz, positivo para el receptor hormonal (HR), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con elevado riesgo de recaída (ver los criterios de selección en la sección 5.1).

 

En mujeres pre o perimenopáusicas, o en hombres, el inhibidor de la aromatasa se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).

 

Cáncer de mama avanzado o metastásico

 

Kisqali está indicado para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para HR, negativo para HER2, en combinación con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant como tratamiento hormonal inicial, o en mujeres que han recibido tratamiento hormonal previo.

 

En mujeres pre o perimenopáusicas el tratamiento hormonal se debe combinar con un agonista de LHRH.

 

El tratamiento con Kisqali lo debe iniciar un médico con experiencia en el uso de tratamientos para el cáncer.

 

Test HR positivo, HER2 negativo

 

La selección de pacientes para recibir tratamiento con Kisqali basada en la expresión de HR y HER2 en el tumor se debe valorar mediante un producto sanitario para diagnóstico in vitro (DIV) con marcado CE, con la correspondiente finalidad de uso. Si no está disponible un DIV con marcado CE, se debe utilizar un test alternativo validado.

 

Posología

 

Cáncer de mama precoz

La dosis recomendada es de 400 mg de ribociclib (dos comprimidos recubiertos con película de 200 mg) una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento, lo que completa el ciclo de 28 días. En pacientes con cáncer de mama precoz Kisqali se debe tomar hasta completar 3 años de tratamiento o hasta que se presente recaída de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

 

Cuando se utiliza Kisqali en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA), el IA se debe tomar por vía oral una vez al día de foma continuada durante el ciclo de 28 días. Para más información, consulte la Ficha Técnica (FT) del IA.

 

En mujeres pre o perimenopáusicas, o en hombres, el inhibidor de la aromatasa se debe combinar con un agonista de LHRH.

 

Cáncer de mama avanzado o metastásico

La dosis recomendada es de 600 mg de ribociclib (tres comprimidos recubiertos con película de 200 mg) una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento, lo que completa el ciclo de 28 días. En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento debe continuar mientras el paciente obtenga beneficio clínico de la terapia o hasta que se presente una toxicidad inaceptable.

 

Cuando se utiliza Kisqali en combinación con un IA, el IA se debe tomar por vía oral una vez al día de forma continuada durante todo el ciclo de 28 días. Para más información, consulte la Ficha Técnica (FT) del IA.

 

Cuando se utiliza Kisqali en combinación con fulvestrant, fulvestrant se administra por vía intramuscular los días 1, 15 y 29, y posteriormente una vez al mes. Para más información, consulte la Ficha Técnica (FT) de fulvestrant.

 

El tratamiento de mujeres pre y perimenopáusicas con las combinaciones aprobadas de Kisqali debe incluir también un agonista de LHRH de acuerdo con la práctica clínica local.

 

Modificaciones de dosis

El manejo de las reacciones adversas (RAs) graves o no tolerables puede requerir la interrupción temporal de la dosis, una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Kisqali. Si se necesita reducir la dosis, en la Tabla 1 se muestran las pautas de reducción de dosis recomendadas.

 

Tabla 1              Pautas de modificación de dosis recomendadas

 

	Kisqali
	Dosis	Número de comprimidos de 200 mg
Cáncer de mama precoz
Dosis inicial	400 mg/día	2
Reducción de dosis	200 mg*/día	1
Cáncer de mama avanzado o metastásico
Dosis inicial	600 mg/día	3
Primera reducción de dosis	400 mg/día	2
Segunda reducción de dosis	200 mg*/día	1
* Si se necesita reducir la dosis por debajo de 200 mg/día, se debe interrumpir el tratamiento de forma permanente.

 

Las Tablas 2, 3, 4, 5 y 6 resumen las recomendaciones para la interrupción, reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento con Kisqali, en el caso de RAs específicas. El criterio clínico del médico debe guiar el plan para cada paciente de acuerdo a la valoración del beneficio/riesgo individual (ver sección 4.4).

 

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali se debe realizar un hemograma completo (HC). Después de iniciar el tratamiento, se debe controlar el HC cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al inicio de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y posteriormente según esté clínicamente indicado.

 

Tabla 2              Modificación de la dosis y tratamiento – Neutropenia

 

	Grado 1 o 2* (RAN 1 000/mm3 ‑ ≤LIN)	Grado 3* (RAN 500‑ <1 000/mm3)	Grado 3* neutropenia febril**	Grado 4* (RAN <500/mm3)
Neutropenia	No se requiere ajuste de dosis	Interrumpir la dosis hasta la recuperación a grado ≤2. Reanudar el tratamiento con Kisqali al mismo nivel de dosis. Si recurre la toxicidad a grado 3: interrumpir la dosis hasta la recuperación a grado ≤2, después reanudar Kisqali y reducir en 1 nivel de dosis.	Interrumpir la dosis hasta la recuperación a grado ≤2. Reanudar el tratamiento con Kisqali y reducir en 1 nivel de dosis.	Interrupción de la dosis hasta la recuperación a grado ≤2. Reanudar el tratamiento con Kisqali y reducir en 1 nivel de dosis.
* Clasificación según CTCAE Versión 4.03 (CTCAE= Criterios Comunes de Terminología para Acontecimientos Adversos «Common Terminology Criteria for Adverse Events») ** Neutropenia de grado 3 con un episodio de fiebre >38,3 °C (o 38 °C y por encima durante más de una hora y/o infección concurrente) RAN = recuento absoluto de neutrófilos; LIN = límite inferior de la normalidad

 

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali se deben realizar pruebas de la función hepática (PFH). Después de iniciar el tratamiento se deben realizar PFHs cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al inicio de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y posteriormente según esté clínicamente indicado. Si se detectan anomalías de grado ≥2, se recomienda un control más frecuente.

 

Tabla 3              Modificación de la dosis y tratamiento – Toxicidad hepatobiliar

 

	Grado 1* (> LSN – 3 x LSN)	Grado 2* (>3 a 5 x LSN)	Grado 3* (>5 a 20 x LSN)	Grado 4* (>20 x LSN)
Elevaciones de AST y/o de ALT respecto al valor basal **, sin aumento de la bilirrubina total por encima de 2 x LSN	No se requiere ajuste de dosis.	Valor basal grado <2: Interrumpir la dosis hasta la recuperación a ≤ grado basal, después reanudar el tratamiento con Kisqali al mismo nivel de dosis. Si recurre el grado 2, reiniciar Kisqali al siguiente nivel de dosis inferior.	Interrumpir la dosis de Kisqali hasta la recuperación a ≤ grado basal, después reiniciar al próximo nivel de dosis inferior. Si recurre el grado 3, suspender el tratamiento con Kisqali.	Suspender el tratamiento con Kisqali.
		Valor basal = grado 2: No interrumpir la dosis.
Elevaciones combinadas de AST y/o ALT junto con un aumento de la bilirrubina total, en ausencia de colestasis	Si los pacientes desarrollan ALT y/o AST >3x LSN junto con bilirrubina total >2x LSN independientemente del grado basal, suspender el tratamiento con Kisqali.
* Clasificación según CTCAE Versión 4.03 (CTCAE= Criterios Comunes de Terminología para Acontecimientos Adversos «Common Terminology Criteria for Adverse Events») ** Valor basal = antes de iniciar el tratamiento LSN = límite superior de la normalidad

 

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali se debe evaluar el ECG en todos los pacientes.

 

Sólo se debe iniciar el tratamiento con Kisqali en pacientes con valores de QTcF inferiores a 450 ms. Después de iniciar el tratamiento, se debe repetir el ECG aproximadamente el día 14 del primer ciclo, y posteriormente según esté clínicamente indicado.

 

En caso de prolongación del QTcF durante el tratamiento, se recomienda un control más frecuente del ECG en pacientes con cáncer de mama precoz y con cáncer de mama avanzado o metastásico.

 

Tabla 4              Modificación de la dosis y tratamiento – Prolongación de QT

 

Prolongación de QTcF*	Cáncer de mama precoz	Cáncer de mama avanzado o metastásico
>480 ms y ≤500 ms	Interrupción del tratamiento con Kisqali hasta que se resuelva a QTcF <481 ms.
	Reanudar a la misma dosis.	Reducir al próximo nivel de dosis inferior.
	Si recurre el QTcF ≥481 ms, interrumpir el tratamiento con Kisqali hasta que el QTcF vuelva a <481 ms, entonces reanudar al próximo nivel de dosis inferior.
>500 ms	Interrumpir el tratamiento con Kisqali hasta que se resuelva a QTcF <481 ms, entonces reanudar al próximo nivel de dosis inferior. Si recurre el QTcF >500 ms, suspender el tratamiento con Kisqali.
Si el intervalo QTcF es superior a 500 ms o se observa un cambio de más de 60 ms respecto al valor inicial, combinado con torsade de pointes o taquicardia ventricular polimórfica o signos/síntomas de arritmia grave, suspender el tratamiento con Kisqali de forma permanente.
Nota: Si se necesita una reducción de dosis adicional a la dosis de 200 mg, se debe suspender el tratamiento con Kisqali. *QTcF = Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia.

 

 

Tabla 5              Modificación de la dosis y tratamiento – EPI/neumonitis

 

	Grado 1* (asintomático)	Grado 2* (sintomático)	Grado 3 o 4* (grave)
EPI/neumonitis	No se requiere ajuste de dosis. Iniciar el tratamiento médico adecuado y controlar según esté clínicamente indicado.	Interrumpir la dosis hasta la recuperación a grado ≤1, entonces reanudar el tratamiento con Kisqali al próximo nivel de dosis inferior**.	Suspender Kisqali.
* Clasificación según CTCAE Versión 4.03 (CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Acontecimientos Adversos «Common Terminology Criteria for Adverse Events») **Se debe realizar una evaluación individualizada del balance beneficio-riesgo al considerar reanudar el tratamiento con Kisqali. EPI = Enfermedad pulmonar intersticial

 

 

 

Consultar la FT del IA, de fulvestrant o del agonista de LHRH administrado conjuntamente para las instrucciones sobre modificación de dosis y otra información de seguridad relevante, en caso de toxicidad.

 

Modificación de la dosis para el uso de Kisqali con inhibidores potentes de CYP3A4

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe considerar un medicamento concomitante alternativo con menos potencial de inhibir CYP3A4. Si los pacientes tienen que recibir un inhibidor potente de CYP3A4 de forma concomitante con ribociclib, se debe reducir la dosis de Kisqali (ver sección 4.5).

 

En pacientes que toman 600 mg de ribociclib al día y para los que no se puede evitar iniciar la administración conjunta de un inhibidor potente de CYP3A4, se debe reducir la dosis a 400 mg.

 

En los pacientes que toman 400 mg de ribociclib diarios y para los que no se puede evitar la administración conjunta de un inhibidor potente de CYP3A4, se debe reducir de nuevo la dosis a 200 mg.

 

En los pacientes en los que se ha reducido la dosis a 200 mg de ribociclib diarios y para los que no se puede evitar la administración conjunta de un inhibidor potente de CYP3A4, se debe interrumpir el tratamiento con Kisqali.

 

Debido a la variabilidad interpaciente, los ajustes de dosis recomendados pueden no ser óptimos para todos los pacientes, por lo tanto se recomienda un control estrecho de los signos de toxicidad. Si se suspende el inhibidor potente, la dosis de Kisqali se debe cambiar a la dosis utilizada antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor potente de CYP3A4 después de, como mínimo, 5 vidas medias del inhibidor potente de CYP3A4 (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda una dosis inicial de 200 mg en pacientes con insuficiencia renal grave. No se ha estudiado el uso de Kisqali en pacientes con cáncer de mama con insuficiencia renal grave (ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cáncer de mama precoz con insuficiencia hepática (ver sección 5.2). En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase Child-Pugh A); los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase Child-Pugh B) y con insuficiencia hepática grave (clase Child-Pugh C) pueden presentar un aumento de la exposición a ribociclib (menos de 2 veces) y se recomienda una dosis inicial de 400 mg de Kisqali una vez al día (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kisqali en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos.

 

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de más de 65 años (ver sección 5.2).

 

Forma de administración

 

Kisqali se debe tomar por vía oral una vez al día con o sin comida (ver sección 4.5). Se debe recomendar a los pacientes que tomen su dosis aproximadamente a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana. Si el paciente vomita después de tomar la dosis o bien si se olvida de tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional aquel día. Se debe tomar la siguiente dosis prescrita a la hora habitual.. Los comprimidos se deben tragar enteros y no se deben masticar, triturar o partir antes de tragar. No se debe ingerir ningún comprimido si está roto, agrietado o que no esté intacto.

Hipersensibilidad al principio activo o a cacahuetes, soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Enfermedad visceral crítica

 

No se ha estudiado la eficacia y seguridad de ribociclib en pacientes con enfermedad visceral crítica.

 

Neutropenia

 

En función de la gravedad de la neutropenia, el tratamiento con Kisqali se puede tener que interrumpir, reducir o suspender, tal como se describe en la Tabla 2 (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Toxicidad hepatobiliar

 

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con Kisqali. Después de iniciar el tratamiento se debe controlar la función hepática (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

En función de la gravedad de las elevaciones de transaminasas, el tratamiento con Kisqali se puede tener que interrumpir, reducir o suspender, tal como se describe en la Tabla 3 (ver las secciones 4.2 y 4.8). No se han establecido recomendaciones para los pacientes que presentan elevaciones de AST/ALT de grado ≥ 3 en el inicio del tratamiento.

 

Prolongación del intervalo QT

 

Se debe evitar el uso de Kisqali en pacientes que ya presentan o que tienen un riesgo significativo de presentar una prolongación del intervalo QTc. Esto incluye pacientes:

• con síndrome de QT largo;
• con enfermedad cardiaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable y bradiarritmias;
• con alteraciones de los electrolitos.

 

Se debe evitar el uso de Kisqali con medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QTc y/o con inhibidores potentes de CYP3A4, puesto que esto puede suponer una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTcF (ver las secciones 4.2, 4.5 y 5.1). Si no se puede evitar la administración conjunta de Kisqali con un inhibidor potente de CYP3A4, se debe cambiar la dosis de Kisqali, según se describe en la sección 4.2.

 

En base a los resultados del estudio E2301 (MONALEESA-7), no se recomienda el uso de Kisqali en combinación con tamoxifeno (ver secciones 4.8 y 5.1).

 

Cáncer de mama precoz

En el estudio O12301C (NATALEE), se observó un aumento del intervalo QTcF de >60 ms respecto al valor inicial en 19 pacientes (0,8%) que recibían Kisqali más IA.

 

Se debe evaluar el ECG antes de iniciar el tratamiento. Sólo se debe iniciar el tratamiento con Kisqali en pacientes con valores de QTcF inferiores a 450 ms. Se debe repetir el ECG aproximadamente el día 14 del primer ciclo, posteriormente según esté clínicamente indicado (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

En pacientes con cáncer de mama precoz, se debe realizar un control adecuado de los electrolitos séricos (incluyendo potasio, calcio, fósforo y magnesio) antes de iniciar el tratamiento, al inicio de los primeros 6 ciclos y posteriormente según esté clínicamente indicado. Se debe corregir cualquier anomalía antes de iniciar el tratamiento con Kisqali y durante el tratamiento con Kisqali.

 

En función de la prolongación de QT observada durante el tratamiento, se puede tener que interrumpir, reducir o suspender el tratamiento con Kisqali, tal como se describe en la Tabla 4 (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

 

Cáncer de mama avanzado o metastásico

En el estudio E2301 (MONALEESA-7) se observó un aumento del intervalo QTcF de >60 ms respecto al valor inicial en 14/87 pacientes (16,1%) que recibieron Kisqali más tamoxifeno y en 18/245 pacientes (7,3%) que recibieron Kisqali más un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (NSAI).

 

Se debe evaluar el ECG antes de iniciar el tratamiento. Sólo se debe iniciar el tratamiento con Kisqali en pacientes con valores de QTcF inferiores a 450 ms. Se debe repetir el ECG aproximadamente el día 14 del primer ciclo, posteriormente según esté clínicamente indicado (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, se debe realizar un control adecuado de los electrolitos séricos (incluyendo potasio, calcio, fósforo y magnesio) antes de iniciar el tratamiento, al inicio de los primeros 6 ciclos y posteriormente, según esté clínicamente indicado. Se debe corregir cualquier anomalía antes de iniciar el tratamiento con Kisqali y durante el tratamiento con Kisqali.

 

En función de la prolongación de QT observada durante el tratamiento, se puede tener que interrumpir, reducir o suspender el tratamiento con Kisqali, tal como se describe en la Tabla 4 (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

 

Reacciones cutáneas graves

 

Se ha notificado necrólisis epidérmica tóxica (NET) con el tratamiento con Kisqali. Si aparecen signos y síntomas que pueden sugerir reacciones cutáneas graves (p.ej. erupción cutánea generalizada progresiva, a menudo con ampollas o lesiones mucosas), se debe interrumpir el tratamiento con Kisqali inmediatamente.

 

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

 

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis con Kisqali. Se debe monitorizar la aparición de síntomas pulmonares en los pacientes que puedan ser indicativos de EPI/neumonitis, que pueden incluir hipoxia, tos y disnea y se deben realizar las modificaciones de dosis según lo descrito en la Tabla 5 (ver sección 4.2).

 

Dependiendo de la gravedad de la EPI/neumonitis, que puede ser mortal, puede ser necesario interrumpir, reducir la dosis o suspender el tratamiento según se describe en la Tabla 5 (ver sección 4.2).

 

Aumento de creatinina en sangre

 

Ribociclib puede causar un aumento de creatinina en la sangre al ser un inhibidor de los transportadores renales, el transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) y la proteína 1 de extrusión de toxinas y multifármacos (MATE1), que están implicados en la secreción activa de creatinina desde los túbulos proximales (ver sección 4.5). En caso de aumento de creatinina en la sangre durante el tratamiento, se recomienda realizar una evaluación más extensa de la función renal para excluir la insuficiencia renal.

 

Sustratos de CYP3A4

 

Ribociclib es un inhibidor potente de CYP3A4 a la dosis de 600 mg y un inhibidor moderado de CYP3A4 a la dosis de 400 mg. Por lo tanto, ribociclib puede interaccionar con medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4, lo que puede suponer un aumento en las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 (ver sección 4.5). Se recomienda precaución en caso de uso concomitante con sustratos de CYP3A4 sensibles con un estrecho margen terapéutico y se debe consultar la FT de los otros productos para las recomendaciones sobre la administración conjunta con inhibidores de CYP3A4.

 

Insuficiencia renal

 

La dosis de inicio recomendada de 200 mg para pacientes con insuficiencia renal grave se estima que supone una exposición un 45% inferior aproximadamente, comparado con la dosis de inicio estándar de 600 mg en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con función renal normal. No se ha estudiado la eficacia con esta dosis de inicio. Se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave con un control estrecho de los signos de toxicidad (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Mujeres en edad fértil

 

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deben usar un método efectivo de anticoncepción mientras están tomando Kisqali y durante al menos 21 días después de la última dosis (ver sección 4.6).

 

Lecitina de soja

 

Kisqali contiene lecitina de soja. Los pacientes que tienen hipersensibilidad al cacahuete o a la soja no deben tomar Kisqali (ver sección 4.3).

 

Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ribociclib

 

Ribociclib se metaboliza principalmente mediante CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que pueden influir sobre la actividad enzimática de CYP3A4 pueden alterar la farmacocinética de ribociclib. La administración conjunta en individuos sanos del inhibidor potente de CYP3A4 ritonavir (100 mg dos veces al día durante 14 días) con una dosis única de 400 mg de ribociclib, aumentó la exposición (AUCinf) y el pico de concentración (Cmax) de ribociclib 3,2 y 1,7 veces, respectivamente, comparado con una dosis única de 400 mg de ribociclib. Las Cmax y AUClast para LEQ803 (un metabolito importante de ribociclib que supone menos del 10% de la exposición original) disminuyeron en un 96% y 98%, respectivamente. Simulaciones farmacocinéticas con base fisiológica (PBPK, por sus siglas en inglés) con la administración conjunta de ritonavir (100 mg dos veces al día) estimaron que la Cmax y el AUC0-24h de ribociclib (400 mg una vez al día) en el estado estacionario aumentaron unas 1,5 y 1,8 veces, respectivamente.

 

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 incluyendo, aunque no exclusivamente, los siguientes: claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo y voriconazol (ver sección 4.4). Se deben considerar medicamentos concomitantes alternativos con menos potencial para inhibir CYP3A4 y se debe controlar a los pacientes para detectar las RAs relacionadas con ribociclib (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2)

 

Si no se puede evitar la administración conjunta de Kisqali con un inhibidor potente de CYP3A4, se debe cambiar la dosis de Kisqali tal como se describe en la sección 4.2. Sin embargo, no se dispone de datos clínicos con estos ajustes de dosis. Debido a la variabilidad interpaciente, los ajustes de dosis recomendados pueden no ser óptimos en todos los pacientes, por lo tanto se recomienda un control estrecho de las RAs relacionadas con ribociclib. En caso de aparición de toxicidad relacionada con ribociclib, se debe modificar la dosis o se debe interrumpir el tratamiento hasta que se resuelva la toxicidad (ver las secciones 4.2 y 5.2). Si se suspende el inhibidor potente de CYP3A4, después de al menos 5 vidas medias del inhibidor de CYP3A4 (consultar la ficha técnica del inhibidor de CYP3A4 en cuestión), Kisqali se debe reanudar a la misma dosis utilizada antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4.

 

Las simulaciones PBPK sugieren que a una dosis de 600 mg de ribociclib, un inhibidor moderado de CYP3A4 (eritromicina) puede aumentar la Cmax y AUC de ribociclib en el estado estacionario 1,1 veces y 1,1 veces, respectivamente. Las simulaciones PBPK sugieren que un inhibidor moderado de CYP3A4 puede aumentar la Cmax y AUC de ribociclib 400 mg en el estado estacionario 1,1 veces y 1,2 veces, respectivamente. El efecto a la dosis de 200 mg una vez al día previsto fue un aumento de 1,3 y 1,5 veces en la Cmax y AUC en el estado estacionario, respectivamente. No se requieren ajustes de dosis de ribociclib al inicio del tratamiento con inhibidores leves o moderados de CYP3A4. Sin embargo, se recomienda un control de las RAs relacionadas con ribociclib.

 

Se debe advertir a los pacientes que eviten tomar pomelo o zumo de pomelo. Se sabe que estos inhiben los enzimas del citocromo CYP3A4 y pueden aumentar la exposición de ribociclib.

 

Sustancias que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ribociclib

 

La administración conjunta en individuos sanos del inductor potente de CYP3A4 rifampicina (600 mg diarios durante 14 días) con una dosis única de 600 mg de ribociclib disminuyó las AUCinf y Cmax en un 89% y 81%, respectivamente, comparado con una dosis única de 600 mg de ribociclib administrada sola. La Cmax de LEQ803 aumentó 1,7 veces y la AUCinf disminuyó un 27%, respectivamente. Por lo tanto el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 puede suponer una disminución en la exposición y consecuentemente un riesgo de falta de eficacia. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4, incluyendo, aunque no exclusivamente, fenitoina, rifampicina, carbamacepina e Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se debe considerar un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con un mínimo potencial de inducir CYP3A4.

 

No se ha estudiado el efecto de un inductor moderado de CYP3A4 sobre la exposición de ribociclib. Las simulaciones PBPK sugieren que un inductor moderado de CYP3A4 (efavirenz) puede disminuir la Cmax y AUC de ribociclib en el estado estacionario en un 55% y un 74%, respectivamente, a la dosis de ribociclib de 400 mg, y en un 52% y 71%, respectivamente, a una dosis de ribociclib de 600 mg. Por lo tanto, el uso concomitante de inductores moderados de CYP3A4 puede suponer una disminución en la exposición y consecuentemente un riesgo de eficacia alterada, en particular en pacientes tratados con ribociclib a 400 mg o 200 mg una vez al día.

 

Sustancias a las que Kisqali puede alterar su concentración plasmática

 

Ribociclib es un inhibidor de CYP3A4 de moderado a potente y puede interaccionar con medicamentos que se metabolizan por vía CYP3A4, lo que puede suponer un aumento de las concentraciones plasmáticas del medicamento utilizado de forma concomitante.

 

La administración conjunta de midazolam (sustrato de CYP3A4) con dosis múltiples de Kisqali (400 mg) aumentó la exposición de midazolam en un 280% (3,80 veces) en individuos sanos, comparado con la administración de midazolam solo. Las simulaciones PBPK sugirieron que Kisqali administrado a la dosis de 600 mg se espera que aumente el AUC de midazolam unas 5,2 veces. Por lo tanto, en general, cuando se administra ribociclib de forma conjunta con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica del otro medicamento para comprobar las recomendaciones sobre la administración conjunta con inhibidores de CYP3A4. Se recomienda precaución en caso de uso concomitante con sustratos de CYP3A4 sensibles con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.4). Se puede tener que reducir la dosis de un sustrato de CYP3A4 sensible con un estrecho margen terapéutico, incluyendo, aunque no exclusivamente, alfentanilo, ciclosporina, everolimus, fentanilo, sirolimus y tacrolimus, puesto que ribociclib puede aumentar su exposición.

 

Se debe evitar la administración conjunta de ribociclib con los siguientes sustratos de CYP3A4: alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimocida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, midazolam, triazolam.

 

La administración conjunta de cafeína (sustrato de CYP1A2) con dosis múltiples de Kisqali (400 mg) aumentó la exposición de cafeína un 20% (1,20 veces), comparado con la administración de cafeína sola, en individuos sanos. A la dosis clínicamente relevante de 600 mg, las simulaciones que utilizan modelos PBPK predijeron sólo efectos inhibidores débiles de ribociclib sobre los sustratos de CYP1A2 (aumento del AUC de <2 veces).

 

Sustancias que son sustratos de transportadores

 

Las evaluaciones in vitro indican que ribociclib tiene un potencial para inhibir la actividad de los transportadores de fármacos P‑gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 y BSEP. Se recomienda precaución y un control de la toxicidad durante el tratamiento concomitante con sustratos sensibles de estos transportadores que muestran un estrecho margen terapéutico, incluyendo aunque no exclusivamente digoxina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y metformina.

 

Interacciones fármaco-alimentos

 

Kisqali se puede administrar con o sin comida (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Medicamentos que elevan el pH gástrico

 

Ribociclib muestra una alta solubilidad a un pH de 4,5 o inferior y en medios relevantes biológicamente (a pH 5,0 y 6,5). No se ha evaluado en un estudio clínico la administración conjunta de ribociclib con medicamentos que elevan el pH gástrico; sin embargo no se observó una absorción de ribociclib alterada en los análisis farmacocinéticos de la población y farmacocinéticos no compartimentales.

 

Interacción fármaco-fármaco entre ribociclib y letrozol

 

Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama y los análisis farmacocinéticos de la población, indican que no hay interacción de fármacos entre ribociclib y letrozol después de la administración conjunta de estos medicamentos.

 

Interacción fármaco-fármaco entre ribociclib y anastrozol

 

Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama indican que no hay interacción clínicamente relevante entre ribociclib y anastrozol después de la administración conjunta de estos medicamentos.

 

Interacción fármaco-fármaco entre ribociclib y fulvestrant

 

Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama indican que no se observan efectos clínicamente relevantes de fulvestrant sobre la exposición a ribociclib después de la administración conjunta de estos medicamentos.

 

Interacción fármaco-fármaco entre ribociclib y tamoxifeno

 

Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama indican que la exposición a tamoxifeno aumentó aproximadamente 2 veces después de la administración conjunta de ribociclib y tamoxifeno.

 

Interacción fármaco-fármaco entre ribociclib y anticonceptivos orales

 

No se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco entre ribociclib y anticonceptivos orales (ver sección 4.6).

 

Interacciones previstas

 

Medicamentos antiarrítmicos y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT

Se debe evitar la administración conjunta de Kisqali con medicamentos con un conocido potencial para prolongar el intervalo QT como medicamentos antiarrítmicos (incluyendo, aunque no exclusivamente, amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol), y otros medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QT (incluyendo, aunque no exclusivamente, cloroquina, halofantrina, claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, azitromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, bepridilo, pimocida y ondansetron intravenoso) (ver sección 4.4). No se recomienda tampoco el uso de Kisqali en combinación con tamoxifeno (ver las secciones 4.1, 4.4 y 5.1).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

 

Se debe verificar la ausencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Kisqali.

 

Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con Kisqali deben utilizar anticonceptivos efectivos (p.ej. anticoncepción de doble barrera) durante el tratamiento y durante al menos 21 días después de finalizar el tratamiento con Kisqali.

 

Embarazo

 

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En base a los hallazgos en animales, ribociclib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Kisqali durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si ribociclib está presente en la leche humana. No existen datos sobre los efectos de ribociclib en lactantes o los efectos de ribociclib sobre la producción de leche. Ribociclib y sus metabolitos pasan rápidamente a la leche de las ratas lactantes. Las pacientes que están tomando Kisqali no deben dar lactancia materna durante al menos 21 días después de la última dosis.

 

Fertilidad

 

No existen datos clínicos disponibles sobre los efectos de ribociclib en la fertilidad. En base a los estudios en animales, ribociclib puede alterar la fertilidad en hombres en edad fértil (ver sección 5.3).

 

La influencia de Kisqali sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas en caso que presenten fatiga, mareo o vértigo durante el tratamiento con Kisqali (ver sección 4.8).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Cáncer de mama precoz

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más inhibidor de aromatasa (IA) supera la frecuencia para IA solo, fueron neutropenia, infecciones, náuseas, cefalea, fatiga, leucopenia, y pruebas de la función hepática anormales.

 

Las RAMs de grado 3/4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥2%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más IA supera la frecuencia para IA solo, fueron neutropenia, pruebas de la función hepática anormales y leucopenia.

 

Se notificaron reducciones de dosis debidas a efectos adversos, independientemente de la causalidad, en un 22,8% de los pacientes que recibieron Kisqali más IA en el estudio clínico fase III. Se notificaron interrupciones permanentes del tratamiento en un 19,7% de los pacientes que recibieron Kisqali más IA en el estudio clínico fase III.

 

Cáncer de mama avanzado o metastásico

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más cualquier combinación supera la frecuencia de placebo más cualquier combinación fueron neutropenia, infecciones, náuseas, fatiga, diarrea, leucopenia, vómitos, cefalea, estreñimiento, alopecia, tos, erupción, dolor de espalda, anemia y pruebas de la función hepática anormales.

 

Las RAMs de grado 3/4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más cualquier combinación supera la frecuencia de placebo más cualquier combinación fueron neutropenia, leucopenia, pruebas de la función hepática anormales, linfopenia, infecciones, dolor de espalda, anemia, fatiga, hipofosfatemia y vómitos.

 

Se notificaron reducciones de dosis debido a efectos adversos, independientemente de la causalidad, en un 39,5% de los pacientes que recibieron Kisqali en los estudios clínicos fase III independientemente de la combinación. Se notificaron interrupciones permanentes del tratamiento en un 8,7% de los pacientes que recibieron Kisqali y cualquier combinación en los estudios clínicos fase III.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Cáncer de mama precoz

La evaluación de seguridad global de Kisqali está basada en el conjunto de datos agrupados de 2 525 pacientes que recibieron Kisqali en combinación con IA y que se incluyeron en el estudio clínico fase III, aleatorizado, abierto NATALEE.

 

La mediana de duración de exposición a ribociclib en el estudio fue de 33,0 meses, con un 69,4% de pacientes expuestos durante >24 meses, y un 42,8% de pacientes completando el régimen de 36 meses con ribociclib.

 

Cáncer de mama avanzado o metastásico

La evaluación de seguridad global de Kisqali está basada en el conjunto de datos agrupados de 1 065 pacientes que recibieron Kisqali en combinación con tratamiento hormonal (N=582 en combinación con un inhibidor de la aromatasa y N=483 en combinación con fulvestrant) y que fueron incluidos en los estudios clínicos fase III, controlados con placebo, doble-ciego, aleatorizados MONALEESA-2, MONALEESA-7 subgrupo de NSAI y MONALEESA-3.

 

La mediana de duración de exposición al tratamiento del estudio en el conjunto de datos agrupados de los estudios fase III fue de 19,2 meses, con un 61,7% de pacientes expuestos ≥12 meses.

 

Se enumeran las RAMs de los estudios clínicos de fase III (Tabla 7) en pacientes con cáncer de mama precoz y cáncer de mama avanzado o metastásico de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no  puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 7  Reacciones adversas al medicamento observadas en estudios clínicos de fase III y durante la experiencia poscomercialización

 

Frecuencia	Pacientes con cáncer de mama precoz con una dosis inicial de ribociclib de 400 mg	Pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con una dosis inicial de ribociclib de 600 mg
Infecciones e infectaciones
Muy frecuentes	Infecciones1	Infecciones1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	Neutropenia, leucopenia	Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia
Frecuentes	Anemia, trombocitopenia, linfopenia	Trombocitopenia, neutropenia febril
Poco frecuentes	Neutropenia febril	-
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	-	Disminución del apetito
Frecuentes	Hipocalcemia, hipocalemia, disminución del apetito	Hipocalcemia, hipocalemia, hipofosfatemia
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea	Cefalea, mareo
Frecuentes	Mareo	Vértigo
Trastornos oculares
Frecuentes	-	Aumento del lagrimeo, sequedad ocular
Trastornos cardiacos
Frecuentes	-	Síncope
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes	Tos	Disnea, tos
Frecuentes	Disnea, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis	Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal2	Náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal2, estomatitis, dispepsia
Frecuentes	Vómitos, estomatitis3	Disgeusia
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	Hepatotoxicidad4	Hepatotoxicidad4
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Alopecia	Alopecia, erupción5, prurito
Frecuentes	Erupción5, prurito	Sequedad en la piel, eritema, vitíligo
Raras	-	Eritema multiforme
Frecuencia no conocida	-	Necrólisis epidérmica tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	-	Dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	Fatiga, astenia, pirexia	Fatiga, edema periférico, pirexia, astenia
Frecuentes	Edema periférico, dolor orofaríngeo	Dolor orofaríngeo, boca seca
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes	Pruebas de función hepática anormales6	Pruebas de función hepática anormales 6
Frecuentes	Aumento de creatinina en la sangre, prolongación de QT en el electrocardiograma	Aumento de creatinina en la sangre, prolongación de QT en el electrocardiograma
1Infecciones: infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio, gastroenteritis (sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico), sepsis (<1% sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico). 2Dolor abdominal: dolor abdominal, dolor abdominal superior. 3Estomatitis en cáncer de mama precoz incluye: estomatitis, mucositis. 4Hepatotoxicidad: citolisis hepática, daño hepatocelular (sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico), daño hepático inducido por el fármaco (<1% sólo en pacientes con cáncer de mama precoz y cáncer de mama avanzado o metastásico), hepatotoxicidad, insuficiencia hepática (sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico), hepatitis autoinmune (un único caso en pacientes con cáncer de mama precoz y un único caso en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico). 5Erupción: erupción, erupción maculopapular, erupción prurítica. 6Pruebas de función hepática anómalas: aumento de ALT, aumento de AST, aumento de bilirrubina en sangre.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Neutropenia

En el estudio fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, la reacción adversa notificada de forma más frecuente fue neutropenia (62,5%) y se notificó una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 (en base a hallazgos de laboratorio) en un 45,1% de los pacientes que recibieron Kisqali más inhibidor de aromatasa (IA).

 

Entre los pacientes con cáncer de mama precoz que presentaron neutropenia de grado 2, 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 0,6 meses, para los pacientes que presentaron un acontecimiento. La mediana de tiempo hasta la resolución de grado ≥3 (hasta la normalización o grado <3) fue de 0,3 meses en el grupo de Kisqali más IA después de la interrupción y/o reducción de la dosis y/o suspensión del tratamiento. Se notificó neutropenia febril en un 0,3% de los pacientes expuesto a Kisqali más IA. La suspensión del tratamiento debido a neutropenia fue baja (1,1%) en pacientes que recibieron Kisqali más IA (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

En los estudios fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, la reacción adversa notificada de forma más frecuente fue neutropenia (75,4%) y se notificó una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 (en base a hallazgos de laboratorio) en un 62,0% de los pacientes que recibieron Kisqali más cualquier combinación.

 

Entre los pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico que presentaron neutropenia de grado 2, 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 17 días, para aquellos pacientes que presentaron un acontecimiento. La mediana de tiempo hasta la resolución del grado ≥3 (hasta la normalización o a grado <3) fue de 12 días en los grupos de Kisqali más cualquier combinación, después de la interrupción y/o reducción y/o suspensión del tratamiento. Se notificó neutropenia febril en alrededor del 1,7% de los pacientes expuestos a Kisqali en los estudios de fase III. La suspensión del tratamiento debido a neutropenia fue baja (0,8%) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Se debe advertir a todos los pacientes que notifiquen de forma rápida la aparición de fiebre.

 

Toxicidad hepatobiliar

En los estudios clínicos fase III en pacientes con cáncer de mama precoz y cáncer de mama avanzado o metastásico, se observaron aumentos de transaminasas.

 

En el estudio fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, se observaron acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en una proporción mayor de pacientes en el grupo de Kisqali más IA frente al grupo de IA solo (26,4% frente a 11,2%, respectivamente), con más efectos adversos de grado 3/4 notificados en pacientes tratados con Kisqali más IA (8,6% frente a 1,7%, respectivamente). Se notificaron elevaciones concurrentes de ALT o AST superiores a tres veces el límite superior de la normalidad y de bilirrubina total superiores a dos veces el límite superior de la normalidad, con niveles normales de fosfatasa alcalina en 8 pacientes tratados con Kisqali más IA (en 6 pacientes los niveles de ALT o AST volvieron a la normalidad en un periodo de 65 a 303 días después de la suspensión de Kisqali).

 

Se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en un 12,4% de los pacientes con cáncer de mama precoz tratados con Kisqali más IA, principalmente debidos al aumento de ALT (10,1%) y/o aumento de AST (6,8%). Se notificaron ajustes de dosis debido a acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en un 2,6% de los pacientes tratados con Kisqali más IA, principalmente debido al aumento de ALT (1,9%) y/o aumento de AST (0,6%). Se reportó suspensión del tratamiento con Kisqali debido a alteraciones en las pruebas de función hepática o hepatotoxicidad en un 8,9% y 0,1% de los pacientes, respectivamente (ver las secciones 4.2 y 4.4)

 

En el estudio clínico fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, el 80,9% (165/204) de acontecimientos de aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 aparecieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Entre los pacientes que presentaron aumento de ALT/AST de grado 3, la mediana de tiempo hasta el inicio fue de 2,8 meses en el grupo de Kisqali más IA. La mediana de tiempo hasta la resolución (normalización o grado ≤2) fue de 0,7 meses en el grupo de Kisqali más IA.

 

En los estudios clínicos de fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, se observaron acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en una proporción de pacientes mayor en los grupos de Kisqali más cualquier combinación que en los grupos de placebo más cualquier combinación (27,3% frente a 19,6%, respectivamente), con más efectos adversos de grado 3/4 notificados en los pacientes tratados con Kisqali más cualquier combinación (13,2% frente a 6,1%, respectivamente). Se notificaron aumentos de grado 3 o 4 de ALT (11,2% frente a 1,7%) y de AST (7,8% frente a 2,1%) en los grupos de Kisqali y placebo respectivamente. Se notificaron elevaciones concurrentes de ALT o AST superiores a tres veces el límite superior de la normalidad y de bilirrubina total de más de dos veces el límite superior de la normalidad, con fosfatasa alcalina normal, en ausencia de colestasis, en 6 pacientes (4 pacientes en el Estudio A2301 [MONALEESA-2], cuyos niveles recuperaron la normalidad en 154 días y 2 pacientes en el Estudio F2301 [MONALEESA-3] cuyos niveles recuperaron la normalidad en 121 y 532 días, respectivamente, después de interrumpir el tratamiento con Kisqali). No se notificó ninguno de estos casos en el Estudio E2301 (MONALEESA-7).

 

Se notificaron interrupciones y/o ajustes de la dosis debidos a acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en un 12,3% de los pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico tratados con Kisqali más cualquier combinación, principalmente debidos al aumento de ALT (7,9%) y/o aumento de AST (7,3%). Se observaron interrupciones del tratamiento con Kisqali más cualquier combinación debidas a pruebas de la función hepática anormales o hepatotoxicidad en un 2,4% y 0,3% de los pacientes respectivamente (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

En los estudios clínicos de fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el 70,9% (90/127) de los eventos de aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 aparecieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Entre los pacientes que presentaron elevaciones de ALT/AST de grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 92 días para los grupos de Kisqali más cualquier combinación. La mediana de tiempo hasta la resolución (hasta la normalización o a grado ≤2) fue de 21 días en los grupos de Kisqali más cualquier combinación.

 

Prolongación de QT

En el estudio fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, se notificaron eventos de prolongación del intervalo QT en el 5,3% de los pacientes en el grupo de Kisqali más IA y el 1,4% de pacientes en el grupo de IA solo. En el grupo de Kisqali más IA los eventos de prolongación del intervalo QT se presentaron principalmente por un QT prolongado en el ECG (4,3%), que fue la única reacción adversa confirmada con Kisqali. Se notificaron interrupciones del tratamiento debidas al QT prolongado en el ECG y síncope en un 1,1% de los pacientes tratados con Kisqali. Se notificaron ajustes de dosis debidos al QT prolongado en el ECG en un 0,1% de los pacientes tratados con Kisqali.

 

Un análisis centralizado de los datos de ECG mostró 10 pacientes (0,4%) y 4 pacientes (0,2%) con al menos un QTcF >480 ms post-basal en el grupo de Kisqali más IA y en el grupo de IA solo, respectivamente. Entre los pacientes que presentaron una prolongación del intervalo QTcF de >480 ms en el grupo de Kisqali más IA, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 15 días y estos cambios fueron reversibles con la interrupción de la dosis y/o el ajuste de la dosis. Se observó un cambio en el intervalo QTcF >60 ms respecto al valor inicial en 19 pacientes (0,8%) en el grupo de Kisqali más IA y se observó un intervalo QTcF >500 ms tras el inicio del tratamiento en 3 pacientes (0,1%) en el grupo de Kisqali más IA.

 

En el estudio E2301 (MONALEESA-7) en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el aumento medio de QTcF observado respecto al valor inicial fue aproximadamente 10 ms superior en el subgrupo de tamoxifeno más placebo comparado con el subgrupo de NSAI más placebo, sugiriendo que tamoxifeno solo tenía un efecto de prolongación de QTcF que puede contribuir a los valores de QTcF observados en el grupo de Kisqali más tamoxifeno. En el grupo de placebo apareció un aumento del intervalo QTcF de >60 ms respecto al valor inicial en 6/90 pacientes (6,7%) que recibieron tamoxifeno y en ningún paciente que recibía un NSAI (ver sección 5.2). Se observó un aumento del intervalo QTcF de >60 ms respecto al valor inicial en 14/87 pacientes (16,1%) que recibía Kisqali más tamoxifeno y en 18/245 pacientes (7,3%) que recibía Kisqali más un NSAI. No se recomienda el uso de Kisqali en combinación con tamoxifeno (ver sección 5.1).

 

En los estudios clínicos de fase III el 9,3% de los pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico en los grupos de Kisqali más inhibidor de aromatasa o fulvestrant y el 3,5% en los grupos de placebo más inhibidor de aromatasa o fulvestrant presentaron al menos un acontecimiento de prolongación del intervalo QT (incluyendo QT prolongado del ECG y síncope). La revisión de los datos de ECG mostró que 15 pacientes (1,4%) presentó un valor de QTcF post basal de >500 ms, y 61 pacientes (5,8%) presentaron un aumento de >60 ms respecto al valor inicial en los intervalos QTcF. No se notificó ningún caso de torsade de pointes. Se notificaron interrupciones/ajustes de dosis en un 2,9% de los pacientes tratados con Kisqali más inhibidor de aromatasa o fulvestrant debido al QT prolongado del electrocardiograma y síncope.

 

El análisis de los datos de ECG mostró 55 pacientes (5,2%) y 12 pacientes (1,5%) con al menos un QTcF post-basal >480 ms en los grupos de Kisqali más inhibidor de aromatasa o fulvestrant y los grupos de placebo más inhibidor de aromatasa o fulvestrant, respectivamente. Entre los pacientes que presentaron una prolongación del QTcF >480 ms, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 15 días independientemente de la combinación y estos cambios fueron reversibles con la interrupción y/o la reducción de la dosis (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

 

Pacientes con insuficiencia renal

En el estudio clínico fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, se trataron con ribociclib 983 pacientes con insuficiencia renal leve y 71 pacientes con insuficiencia renal moderada. No se incluyó ningún paciente con insuficiencia renal grave (ver sección 5.1).

 

En los tres estudios pivotales, se trataron con ribociclib 341 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con insuficiencia renal leve y 97 pacientes con insuficiencia renal moderada. No se incluyó ningún paciente con insuficiencia renal grave (ver sección 5.1). Se observó una correlación entre el grado de insuficiencia renal al inicio del tratamiento y los valores de creatinina en sangre durante el tratamiento. En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se observaron ligeros aumentos en las tasas de prolongación del intervalo QT y trombocitopenia. Para consultar las recomendaciones de ajuste de dosis y monitorización de estas toxicidades ver las secciones 4.2 y 4.4.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Sólo existe experiencia limitada con casos notificados de sobredosis con Kisqali. En caso de sobredosis, pueden aparecer síntomas como náuseas y vómitos. Además, puede aparecer toxicidad hematológica (p.ej. neutropenia, trombocitopenia) y posible prolongación del QTc. Se deben iniciar medidas de soporte general en todos los casos de sobredosis según sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01EF02

Ribociclib es un inhibidor selectivo de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6, que da lugar a unos valores de 50% de inhibición (IC50) de 0,01 (4,3 ng/ml) y 0,039 μM (16,9 ng/ml) en los ensayos bioquímicos, respectivamente. Estas quinasas se activan con la unión a las ciclinas D y desempeñan un papel fundamental en las vías de señalización que conducen a la progresión del ciclo celular y a la proliferación celular. El complejo ciclina D-CDK4/6 regula la progresión del ciclo celular a través de la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb).

 

In vitro, ribociclib disminuyó la fosforilación de pRb, lo que supuso la detención del ciclo celular en la fase G1 del ciclo, redujo la proliferación celular y originó un fenotipo senescente en modelos derivados de cáncer de mama. In vivo, el tratamiento con ribociclib como agente único produjo regresiones tumorales que se correlacionaban con la inhibición de la fosforilación de pRb.

 

En los estudios in vivo que utilizaron un modelo de tejido de pacientes con cáncer de mama positivo para receptor estrogénico, las combinaciones de ribociclib y antiestrógenos (es decir, letrozol) provocaron una inhibición del crecimiento del tumor con una regresión sostenida del tumor y un retraso en el crecimiento de nuevo del tumor después de interrumpir la dosis, superior a las de cada sustancia sola. Cuando se administra ribociclib a pacientes también puede ser inmunomodulador, disminuyendo las células T y los niveles relativos de CD3+en las células T. Adicionalmente, se evaluó la actividad antitumoral in vivo de ribociclib en combinación con fulvestrant en ratones inmunodeficientes con tejidos de cáncer de mama humano RE+ con ZR751 y la combinación con fulvestrant resultó en una inhibición completa del crecimiento del tumor.

 

Cuando se estudió ribociclib en un panel de líneas celulares de cáncer de mama con estado conocido del RE, ribociclib demostró ser más efectivo en líneas celulares de cáncer de mama con RE+ que en las de RE-. En los modelos preclínicos estudiados hasta ahora, se requirió una pRb intacta para la actividad de ribociclib.

 

Electrofisiología cardiaca

Se recogieron ECGs en serie, por triplicado, después de una dosis única y en el estado estacionario, para evaluar el efecto de ribociclib sobre el intervalo QTc en pacientes con cáncer avanzado. Un análisis farmacocinético-farmacodinámico incluyó un total de 997 pacientes tratados con ribociclib a dosis entre 50 y 1 200 mg. El análisis sugirió que ribociclib causa aumentos en el intervalo QTc dependientes de la concentración.

 

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico el cambio medio estimado de QTcF respecto al inicio para 600 mg de Kisqali en combinación con NSAI o fulvestrant fue de 22,0 ms (IC 90%: 20,56-23,44) y 23,7 ms (IC 90%: 22,31-25,08), respectivamente, a la Cmax media geométrica observada en el estado estacionario comparado con 34,7 ms (IC 90%: 31,64-37,78) en combinación con tamoxifeno (ver sección 4.4).

 

En pacientes con cáncer de mama precoz se presenta un aumento similar del intervalo QTc dependiente de la concentración. Se estima que el cambio medio del QTcF estimado respecto al valor basal es menor en pacientes con cáncer de mama precoz tratados con 400 mg de Kisqali comparado con pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico tratados con 600 mg de Kisqali.

Cáncer de mama precoz

Estudio CLEE011O12301C (NATALEE)

Se evaluó Kisqali en un estudio clínico de fase III multicéntrico, abierto, aleatorizado, para el tratamiento de mujeres pre y posmenopáusicas, y hombres, con cáncer de mama precoz positivo para HR, negativo para HER2, con un estadio anatómico II o III, independientemente de la afectación ganglionar, con un alto riesgo de recaída, en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA, letrozol o anastrozol) frente a IA solo, que presentan:

• Estadio anatómico grupo IIB-III, o
• Estadio anatómico grupo IIA con:
• • Ganglios positivos o
  • Ganglios negativos, con
  • • Grado 3 histológico, o
    • Grado 2 histológico, con alguno de los siguientes criterios:
    • • Ki67 ≥20%
      • Alto riesgo por pruebas de firma genética

 

Las mujeres premenopáusicas y los hombres recibieron también goserelina. Aplicando los criterios TNM, el estudio NATALEE incluyó pacientes con cualquier afectación de ganglios linfáticos (excluyendo afectación ganglionar microscópica), o en caso de no haber afectación ganglionar, con un tamaño del tumor de >5 cm, o bien un tamaño del tumor de 2-5 cm con grado 2 (y alto riesgo genómico o Ki67 ≥20%) o grado 3.

 

Se aleatorizaron un total de 5 101 pacientes, incluyendo 20 hombres, en una proporción de 1:1 para recibir o bien 400 mg de Kisqali + IA (n=2 549) o bien IA solo (n=2 552). La aleatorización al tratamiento se estratificó según estadio anatómico (grupo II [n=2 154 (42,2%)] frente a grupo III [n=2 947 (57,8%)]), según tratamiento previo (quimioterapia neoadyuvante/adyuvante Si [n=4 432 (86,9%)] frente a No [n=669 (13,1%)]), según el estado menopáusico (mujeres premenopáusicas y hombres [n=2 253 (44,2%)] frente a mujeres posmenopáusicas [n=2 848 (55,8%)]) y según la región (América del Norte/Europa Occidental/Oceanía [n=3 128 (61,3%)] frente a resto del mundo [n=1 973 (38,7%)]). Kisqali se administró por vía oral a una dosis de 400 mg una vez al día durante 21 días consecutivos seguido de 7 días sin tratamiento, en combinación con 2,5 mg de letrozol o 1 mg de anastrozol por vía oral una vez al día durante 28 días. Se administró goserelina a una dosis de 3,6 mg como implante subcutáneo inyectable el día 1 de cada ciclo de 28 días. El tratamiento con Kisqali continuó hasta completar 3 años de tratamiento desde la fecha de aleatorización (aproximadamente 39 ciclos).

 

Los pacientes que se incluyeron en este estudio tenían una mediana de edad de 52 años (intervalo 24 a 90). El 15,2% de los pacientes tenían 65 años o mayores, incluyendo 123 pacientes (2,4%) de 75 años o mayores. Los pacientes incluidos eran caucásicos (73,4%), asiáticos (13,2%) y negros o americano africanos (1,7%). Todos los pacientes presentaban un estado funcional ECOG de 0 o 1. Un total de 88,2% de pacientes habían recibido quimioterapia en el contexto neoadyuvante o adyuvante y el 71,6% habían recibido tratamiento hormonal en el contexto neoadyuvante o adyuvante en los 12 meses previos a la entrada en el estudio.

 

La variable primaria del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (invasive disease-free survival, iDFS por sus siglas en inglés), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición de: recaída invasiva local en la mama, recaída invasiva regional, recaída a distancia, muerte (por cualquier causa), cáncer de mama invasivo contralateral, o segundo cáncer de mama invasivo distinto del de mama primario (excluyendo carcinomas de la piel de células basales y escamosas).

 

La variable primaria del estudio se alcanzó en el análisis primario (fecha de corte 11 de enero de 2023). Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la iDFS (HR: 0,748, IC 95%: 0,618, 0,906; ensayo de log-rank estratificado unilateral con valor de p 0,0014) en pacientes que recibieron Kisqali más IA respecto a IA solo. Se observaron resultados consistentes entre los diferentes subgrupos de estadio anatómico, estado menopáusico, región, afectación ganglionar, edad, raza y quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o terapia hormonal previas.

 

En la Tabla 8 se resumen los datos de un análisis posterior (fecha de corte 21 de julio de 2023), y en la Figura 1 se presenta la curva de Kaplan-Meier para iDFS. La mediana de duración del tratamiento en el momento del análisis final de iDFS fue de aproximadamente 30 meses, con una mediana de tiempo de seguimiento para iDFS de 33,3 meses en los dos grupos del estudio. La supervivencia global (SG) se considera todavía inmadura. Un total de 172 pacientes (3,5%) fallecieron (83/2 525 en el grupo de ribociclib, frente a 89/2 442 en el grupo de IA solo, HR 0,892, IC 95%: 0,661, 1,203).

 

Tabla 8              NATALEE – Resultados de eficacia (iDFS) basados en la valoración del investigador (FAS) (fecha de corte 21 julio 2023)

	Kisqali más IA* N=2 549	IA N=2 552
Supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFSa)
Número de pacientes con un acontecimiento (n, %)	226 (8,9%)	283 (11,1%)
Hazard ratio (IC 95%)	0,749 (0,628, 0,892)
Valor de pb	0,0006
iDFS a 36 meses (%, IC 95%)	90,7 (89,3, 91,8)	87,6 (86,1, 88,9)
IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes. a iDFS definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de: recaída local invasiva en la mama, recaída a distancia, muerte (por cualquier causa), cáncer de mama invasivo contralateral, o segundo cáncer invasivo distinto del de mama primario (excluyendo carcinomas de la piel de células basales y escamosas) b valor de p nominal se obtiene del ensayo de log-rank estratificado unilateral. * Letrozol o anastrozol

 

 

IA = inhibidor de la aromatasa (letrozol o anastrozol)

Valor de p de un ensayo log-rank estratificado unilateral.

 

Se observaron 204 (8,0%) eventos de supervivencia libre de enfermedad distante (distant disease-free survival, DDFS por sus siglas en inglés) en el grupo de Kisqali más IA comparado con 256 (10%) eventos en el grupo de IA solo (HR: 0,749, IC 95%: 0,623, 0,900).

 

Cáncer de mama avanzado

Estudio CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Se evaluó Kisqali en un estudio clínico de fase III multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para el receptor hormonal, negativo para HER2 que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad avanzada, en combinación con letrozol, frente a letrozol solo.

 

Se aleatorizaron un total de 668 pacientes en una proporción de 1:1 para recibir o bien 600 mg de Kisqali y letrozol (n=334) o bien placebo y letrozol (n=334), estratificados según la presencia de metástasis en hígado y/o pulmón (Sí [n=292 (44%)]) frente a No [n=376 (56%)]). Las características demográficas y de la enfermedad al inicio estaban equilibradas y eran comparables entre los grupos del estudio. Kisqali se administró por vía oral a una dosis de 600 mg diarios durante 21 días consecutivos seguidos por 7 días sin tratamiento, junto con 2,5 mg de letrozol una vez al día durante 28 días. No se permitió a los pacientes que pasaran de placebo a Kisqali durante el estudio ni después de la progresión de la enfermedad.

 

Los pacientes que se incluyeron en este estudio tenían una mediana de edad de 62 años (intervalo 23 a 91). El 44,2% de los pacientes tenían 65 años de edad o mayores, incluyendo 69 pacientes mayores de 75 años. Los pacientes incluidos eran caucásicos (82,2%), asiáticos (7,6%), y negros (2,5%). Todos los pacientes presentaban un estado funcional ECOG de 0 o 1. En el grupo de Kisqali el 46,6% de los pacientes habían recibido quimioterapia en el contexto neoadyuvante o adyuvante y el 51,3% habían recibido tratamiento antihormonal en el contexto neoadyuvante o adyuvante antes de la entrada en el estudio. El 34,1% de los pacientes eran de novo. El 22,0% de los pacientes tenían enfermedad sólo ósea y el 58,8% de los pacientes presentaban enfermedad visceral. Los pacientes con tratamiento (neo) adyuvante previo con anastrazol o letrozol debían haber completado este tratamiento al menos 12 meses antes de la aleatorización al estudio.

 

Análisis primario

La variable primaria del estudio se alcanzó en el análisis intermedio planificado que se llevó a cabo después de observar el 80% de los eventos planeados de supervivencia libre de progresión (SLP), utilizando la escala de Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST v1.1), basado en la valoración del investigador en la población total (todos los pacientes aleatorizados), y confirmado por una valoración radiológica central independiente y ciega.

 

Los resultados de eficacia demostraron una mejora estadísticamente significativa de la SLP en los pacientes que recibieron Kisqali más letrozol comparado con los pacientes que recibieron placebo más letrozol en el grupo de análisis completo (hazard ratio de 0,556, IC 95%: 0,429, 0,720, ensayo de log-rank estratificado unilateral con valor de p 0,00000329), con un efecto del tratamiento clínicamente significativo.

 

Los datos del estado de salud global/Calidad de vida «QoL» no mostraron diferencias significativas entre el grupo de Kisqali más letrozol y el grupo de placebo más letrozol.

 

En las Tablas 9 y 10 se presenta una actualización de los datos de eficacia más maduros (fecha de corte 02 Enero 2017).

 

La mediana de SLP fue de 25,3 meses (IC 95%: 23,0, 30,3) para los pacientes tratados con ribociclib más letrozol y 16,0 meses (IC 95%: 13,4, 18,2) para los pacientes que recibieron placebo más letrozol. Se estimó que el 54,7% de los pacientes que recibieron ribociclib más letrozol estaban libres de progresión a los 24 meses comparado con el 35,9% en el grupo de placebo más letrozol.

 

Tabla 9              MONALEESA-2 – Resultados de eficacia (SLP) en base a la valoración radiológica del investigador (fecha de corte 02 Enero 2017)

 

	Análisis actualizado
	Kisqali más letrozol N=334	Placebo más letrozol N=334
Supervivencia libre de progresión
Mediana de SLP [meses] (IC 95%)	25,3 (23,0, 30,3)	16,0 (13,4, 18,2)
Hazard ratio (IC 95%)	0,568 (0,457, 0,704)
Valor de pa	9,63×10-8
IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes avalor de p se obtiene del test de log-rank estratificado unilateral.

 

 

Figura 2              MONALEESA-2 - Gráfico de Kaplan-Meier de SLP en base a la valoración del investigador (fecha de corte 02 Enero 2017)

 

Se llevaron a cabo una serie de análisis de SLP por subgrupos pre-especificados de acuerdo a los factores pronósticos y las características iniciales, para investigar la consistencia interna del efecto del tratamiento. Se observó una reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en favor del grupo de Kisqali más letrozol en todos los subgrupos de pacientes individuales por edad, raza, quimioterapia previa adyuvante o neoadyuvante o terapia hormonal, afectación del hígado y/o pulmón y enfermedad metastásica sólo ósea. Esto fue evidente en pacientes con metástasis en el hígado y/o pulmón (HR de 0,561 [IC 95%: 0,424, 0,743], mediana de supervivencia libre de progresión [mSLP] 24,8 meses para Kisqali más letrozol frente a 13,4 meses para letrozol solo) o sin metástasis en el hígado y/o pulmón (HR de 0,597 [IC 95%: 0,426, 0,837], mPFS 27,6 meses frente a 18,2 meses).

 

En la Tabla 10 se presentan los resultados actualizados de respuesta global y las tasas de beneficio clínico.

 

Tabla 10              MONALEESA-2 - Resultados de eficacia (ORR, CBR) basados en la valoración del investigador (fecha de corte 02 enero 2017)

 

Análisis	Kisqali más letrozol (%, IC 95%)	Placebo más letrozol (%, IC 95%)	Valor de pc
Conjunto de análisis completo	N=334	N=334
Tasa de respuesta globala	42,5 (37,2, 47,8)	28,7 (23,9, 33,6)	9,18 × 10-5
Tasa de beneficio clínicob	79,9 (75,6, 84,2)	73,1 (68,3, 77,8)	0,018
Pacientes con enfermedad medible	n=257	n=245
Tasa de respuesta globala	54,5 (48,4, 60,6)	38,8 (32,7, 44,9)	2,54 × 10-4
Tasa de beneficio clínicob	80,2 (75,3, 85,0)	71,8 (66,2, 77,5)	0,018
a ORR (de las siglas en inglés Overall response rate): Tasa de respuesta global = proporción de pacientes con respuesta completa + respuesta parcial b CBR (de las siglas en inglés: Clinical benefit rate): Tasa de beneficio clínico = proporción de pacientes con respuesta completa + respuesta parcial (+ enfermedad estable o respuesta no completa/enfermedad sin progresión ≥24 semanas) c Valores de p se obtienen del test chi cuadrado Cochran-Mantel-Haenszel unilateral

 

Análisis final de SG

En la Tabla 11 y la Figura 3 se presentan los resultados de este análisis final de SG sobre la población global del estudio.

 

Tabla 11              MONALEESA‑2 – Resultados de eficacia (SG) (fecha de corte 10 junio 2021)

 

Supervivencia global, población global del estudio	Kisqali más letrozol N=334	Placebo más letrozol N=334
Número de eventos – n [%]	181 (54,2)	219 (65,6)
Mediana de SG [meses] (IC 95%)	63.9 (52,4, 71,0)	51,4 (47,2, 59,7)
Hazard ratioa (IC 95%)	0.765 (0,628, 0,932)
Valor de pb	0.004
Tasa de SG libre de eventos, (%) (IC 95%)
24 meses	86.6 (82.3, 89.9)	85.0 (80.5, 88.4)
60 meses	52.3 (46.5, 57.7)	43.9 (38.3, 49.4)
72 meses	44.2 (38.5, 49.8)	32.0 (26.8, 37.3)
IC=intervalo de confianza a Hazard ratio se obtiene a partir de un modelo estratificado de Cox PH b valor de p se obtiene del ensayo de log rank unilateral (p<0,0219 para determinar una eficacia superior). Estratificación realizada según el estado de metástasis en pulmón y/o hígado por TRI (tecnología de respuesta interactiva).

 

 

Figura 3              MONALEESA‑2 – Gráfico de Kaplan-Meier de SG en la población global (fecha de corte 10 junio 2021)

 

El test de Log-rank y el modelo Cox PH se estratifican por metástasis de hígado y/o pulmón según TRI.

El valor de p unilateral se obtiene del ensayo log rank estratificado.

 

Estudio CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Se evaluó Kisqali en un estudio clínico de fase III multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, para el tratamiento de mujeres pre y perimeopáusicas con cáncer de mama avanzado, positivo para el receptor hormonal, negativo para HER2 en combinación con un NSAI o tamoxifeno más goserelina frente a placebo en combinación con un NSAI o tamoxifeno más goserelina. Los pacientes en el estudio MONALEESA-7 no habían recibido tratamiento hormonal previo para el cáncer de mama avanzado.

 

Se aleatorizaron un total de 672 pacientes en una proporción de 1:1 para recibir o bien Kisqali 600 mg más NSAI/tamoxifeno más goserelina (n=335) o placebo más NSAI/tamoxifeno más goserelina (n=337), estratificado según: la presencia de metástasis en el hígado y/o pulmón (Si [n=344 (51,2%)] frente a No [n=328 (48,8%)], quimioterapia previa para enfermedad avanzada (Si [n=120 (17,9%)] frente a No [n=552 (82,1%)], y la combinación hormonal (NSAI y goserelina [n=493 (73,4%)] frente a tamoxifeno y goserelina [n=179 (26,6%)]. Las características demográficas y de la enfermedad al inicio estaban equilibradas y eran comparables entre los grupos del estudio. Kisqali se administró por vía oral a una dosis de 600 mg diarios durante 21 días consecutivos seguido por 7 días sin tratamiento, en combinación con NSAI (letrozol 2,5 mg o anastrozol 1 mg) o tamoxifeno (20 mg) por vía oral diariamente durante 28 días, y goserelina (3,6 mg) por vía subcutánea cada 28 días, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. No se permitió a los pacientes que pasaran de placebo a Kisqali durante el estudio o después de la progresión de la enfermedad. Tampoco se permitió el cambio entre los medicamentos de la combinación hormonal.

 

Los pacientes incluidos en este estudio tenían una mediana de edad de 44 años (intervalo de 25 a 58) y el 27,7% de los pacientes tenían menos de 40 años. La mayoría de pacientes incluidos eran caucásicos (57,7%), asiáticos (29,5%) o negros (2,8%) y casi todos los pacientes (99,0%) tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1. Antes de entrar en el estudio, de estos 672 pacientes, el 14% había recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, 32,6% de los pacientes habían recibido quimioterapia en adyuvancia y el 18,0% en el marco neoadyuvante; el 39,6% habían recibido tratamiento hormonal en el contexto adyuvante y 0,7% en el neoadyuvante. En el estudio E2301 el 40,2% de los pacientes presentaban una enfermedad metastásica de novo, el 23,7% tenían enfermedad sólo ósea, y el 56,7% tenían enfermedad visceral.

 

La variable primaria del estudio se alcanzó en el análisis primario realizado después de 318 eventos de supervivencia libre de progresión (SLP) basado en la valoración del investigador, utilizando los criterios de RECIST v1.1 en el conjunto del análisis completo (todos los pacientes aleatorizados). Los resultados primarios de eficacia fueron apoyados por los resultados de SLP basados en una evaluación radiológica central, independiente y ciega. La mediana de tiempo de seguimiento en el momento del análisis primario de SLP fue de 19,2 meses.

 

En la población global del estudio, los resultados de eficacia demostraron una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en pacientes que recibieron Kisqali más NSAI/tamoxifeno más goserelina comparado con pacientes que recibían placebo más NSAI/tamoxifeno más goserelina (hazard ratio de 0,553, IC 95%: 0,441, 0,694, ensayo de log-rank estratificado unilateral con un valor de p 9,83x10-8) con un efecto del tratamiento clínicamente significativo.

 

La mediana de SLP fue de 23,8 meses (IC 95%: 19,2, NE) para los pacientes tratados con Kisqali más NSAI/tamoxifeno más goserelina y 13,0 meses (IC 95%: 11,0, 16,4) para pacientes que reciben placebo más NSAI/tamoxifeno más goserelina.

 

La distribución de la SLP se resume en la curva de Kaplan Meier para SLP en la Figura 4.

 

Figura 4              MONALEESA-7 – Gráfico de Kaplan-Meier de SLP en la población global en base a la valoración del investigador

 

 

Los resultados para la SLP en base a una evaluación radiológica central independiente ciega de un subgrupo seleccionado aleatoriamente de aproximadamente un 40% de los pacientes aleatorizados apoyaron los resultados primarios de eficacia en base a la valoración del investigador (hazard ratio de 0,427; IC 95%: 0,288, 0,633).

 

En el momento del análisis primario de SLP los datos de supervivencia global no era maduros, con 89 muertes (13%) (HR 0,916 [IC 95%: 0,601, 1,396]).

 

La tasa de respuesta global (ORR) por valoración del investigador basado en RECIST v1.1 fue superior en el grupo de Kisqali (40,9%; IC 95%: 35,6, 46,2) comparado con el grupo de placebo (29,7%; IC 95%: 24,8, 34,6, p=0,00098). La tasa de beneficio clínico observado (CBR) fue superior en el grupo de Kisqali (79,1%; IC 95%: 74,8, 83,5) comparado con grupo de placebo (69,7%; IC 95%: 64,8, 74,6, p=0,002).

 

En el análisis del subgrupo pre-especificado de 495 pacientes que habían recibido Kisqali o placebo en combinación con NSAI más goserelina, la mediana de SLP fue de 27,5 meses (IC 95%: 19,1-NE) en el subgrupo de Kisqali más NSAI y 13,8 meses (IC 95%: 12,6-17,4) en el subgrupo de placebo más NSAI [HR: 0,569; IC 95%: 0,436-0,743]. En la Tabla 12 se resumen los resultados de eficacia y en la Figura 5 se presentan las curvas de Kaplan-Meier para la SLP.

 

Tabla 12              MONALEESA-7 – Resultados de eficacia (SLP) en pacientes que recibieron NSAI

 

	Kisqali más NSAI más goserelina N=248	Placebo más NSAI más goserelina N=247
Supervivencia libre de progresióna
Mediana de SLP [meses] (IC 95%)	27,5 (19,1, NE)	13,8 (12,6, 17,4)
Hazard ratio (IC 95%)	0,569 (0,436, 0,743)
IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes; NE = No estimable. a – SLP basada en la evaluación radiológica del investigador

 

 

Figura 5              MONALEESA-7 – Gráfico Kaplan-Meier de SLP en base a la valoración del investigador en pacientes que recibieron NSAI

 

 

En la Tabla 13 se muestran los resultados de eficacia para la tasa de respuesta global (ORR) y la tasa de beneficio clínico (CBR) según la valoración del investigador en base a RECIST v1.1.

 

Tabla 13              MONALEESA-7 – Resultados de eficacia (ORR, CBR) en base a la valoración del investigador en pacientes que recibieron NSAI

 

Análisis	Kisqali más NSAI más goserelina (%, IC 95%)	Placebo más NSAI más goserelina (%, IC 95%)
Conjunto de análisis completo	N=248	N=247
Tasa de respuesta global (ORR)a	39,1 (33,0, 45,2)	29,1 (23,5, 34,8)
Tasa de beneficio clínico (CBR)b	80,2 (75,3, 85,2)	67,2 (61,4, 73,1)
Pacientes con enfermedad medible	n=192	n=199
Tasa de respuesta globala	50,5 (43,4, 57,6)	36,2 (29,5, 42,9)
Tasa de beneficio clínicob	81,8 (76,3, 87,2)	63,8 (57,1, 70,5)
aORR: proporción de pacientes con respuesta completa + respuesta parcial bCBR: proporción de pacientes con respuesta completa + respuesta parcial + (enfermedad estable o respuesta no completa/Enfermedad no progresiva ≥24 semanas)

 

Los resultados en el subgrupo de Kisqali más NSAI fueron consistentes entre los subgrupos de edad, raza, quimioterapia previa adyuvante/neoadyuvante o terapias hormonales, afectación de hígado y/o pulmón y enfermedad metastásica sólo ósea.

 

En la Tabla 14 y en las Figuras 6 y 7 se presenta una actualización más madura de los datos de supervivencia global (fecha de corte 30 de Noviembre de 2018).

 

En el segundo análisis de SG el estudio alcanzó su variable secundaria principal demostrando una mejoría estadísticamente significativa en la SG.

 

Tabla 14              MONALEESA‑7 – Resultados de eficacia (SG) (fecha de corte 30 noviembre 2018)

 

	Análisis actualizado
Supervivencia global, población global del estudio	Kisqali 600 mg N=335	Placebo N=337
Número de eventos – n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
Mediana de SG [meses] (IC 95%)	NE (NE, NE)	40,9 (37,8, NE)
Hazard ratio (IC 95%)	0,712 (0,535, 0,948)
Valor de pa	0,00973
Supervivencia global, subgrupo NSAI	Kisqali 600 mg n=248	Placebo n=247
Número de eventos – n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
Mediana de SG [meses] (IC 95%)	NE (NE, NE)	40,7 (37.4, NE)
Hazard ratio (IC 95%)	0,699 (0,501, 0,976)
IC=intervalo de confianza, NE=no estimable, N=número de pacientes; ael valor de p se obtiene del test log-rank unilateral estratificado por metástasis de pulmón y/o de hígado, quimioterapia previa para enfermedad avanzada, y tratamiento endocrino por TRI (tecnología de respuesta interactiva).

 

Figura 6              MONALEESA-7 – Gráfico de Kaplan-Meier de análisis de SG final (punto de corte 30 noviembre 2018)

 

 

El test de Log-rank y el modelo Cox están estratificados por metástasis de pulmón y/o hígado, quimioterapia previa para enfermedad avanzada, y tratamiento endocrino de combinación por TRI.

 

Figura 7              MONALEESA-7 – Gráfico de Kaplan-Meier de análisis de SG final en pacientes que recibieron NSAI (fecha de corte 30 noviembre 2018)

 

Hazard ratio está basado en un modelo Cox no estratificado.

 

Además, en la población global del estudio la probabilidad de progresión a la siguiente línea de tratamiento o muerte (SLP2) en pacientes que en el estudio recibieron ribociclib previo fue más baja que en los pacientes del grupo de placebo, con un HR de 0,692 (IC 95%: 0,548, 0,875). La SLP2 mediana fue de 32,3 meses (IC 95%: 27,6, 38,3) en el grupo de placebo y no se alcanzó en el grupo de ribociclib (IC 95%: 39,4, NE). Se observaron unos resultados similares en el subgrupo con NSAI, con un HR de 0,660 (IC 95%: 0,503, 0,868) y una SLP2 de 32,3 meses (IC 95%: 26,9, 38,3) en el grupo con placebo frente a no alcanzado en el grupo de ribociclib (IC 95%: 39,4, NE).

 

Estudios CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Se evaluó Kisqali en un estudio clínico fase III multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado en proporción de 2:1, en 726 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para el receptor hormonal, negativo para HER2 que no han recibido ningún tratamiento hormonal previo o bien han recibido sólo una línea de tratamiento hormonal previo, en combinación con fulvestrant frente a fulvestrant solo.

 

Los pacientes incluidos en este estudio tenían una mediana de edad de 63 años (intervalo 31 a 89). El 46,7% de los pacientes tenían 65 años o más, incluyendo un 13,8% de 75 años o más. Los pacientes incluidos eran caucásicos (85,3%), asiáticos (8,7%) o negros (0,7%) y casi todos los pacientes (99,7%) tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1. Se incluyeron en este estudio pacientes de primera y segunda línea (de los cuales el 19,1% presentaban enfermedad metastásica de novo). Antes de entrar en el estudio el 42,7% de los pacientes habían recibido quimioterapia adyuvante y 13,1% neoadyuvante, mientras el 58,5% habían recibido tratamiento hormonal adyuvante y el 1,4% neoadyuvante y el 21% habían recibido tratamiento hormonal previo para cáncer de mama avanzado. En el estudio F2301 el 21,2% presentaban enfermedad sólo ósea y el 60,5% enfermedad visceral.

 

Análisis primario

La variable primaria del estudio se alcanzó en el análisis primario llevado a cabo después de 361 eventos de supervivencia libre de progresión en base a la valoración del investigador y utilizando los criterios de RECIST v1.1 en el análisis completo (todos los pacientes aleatorizados, fecha de corte 03 de Noviembre de 2017). La mediana de tiempo de seguimiento en el momento del análisis de SLP primario fue de 20,4 meses.

 

Los resultados primarios de eficacia demostraron una mejoría estadísticamente significativa en la SLP en pacientes que recibieron Kisqali más fulvestrant comparado con pacientes que recibieron placebo más fulvestrant en el conjunto de análisis completo (hazard ratio de 0,593, IC 95%: 0,480-0,732, ensayo de log-rank estratificado unilateral con valor de p 4,1x10‑7), con una reducción estimada del 41% en el riesgo relativo de progresión o muerte en favor del grupo de Kisqali más fulvestrant.

 

Una evaluación radiológica central independiente y ciega llevada a cabo en una inspección centralizada aleatoria de un subgrupo de 40% de imágenes (hazard ratio de 0,492; IC 95%: 0,345, 0.703) apoyó los resultados primarios de eficacia.

 

En el segundo análisis intermedio de SG se realizó una actualización descriptiva de la SLP, y en la Tabla 15 se resumen los resultados actualizados de SLP en la población global y en los subgrupos según el tratamiento hormonal previo y en la Figura 8 se presenta la curva de Kaplan-Meier.

 

Tabla 15              MONALEESA-3 (F2301) – Resultados de SLP actualizados en base a la valoración del investigador (fecha de corte 03 junio 2019)

 

	Kisqali más fulvestrant N=484		Placebo más fulvestrant N=242
Supervivencia libre de progresión población global del estudio
Número de eventos- n [%]	283 (58,5)		193 (79,8)
Mediana de SLP [meses] (IC 95%)	20,6 (18,6, 24,0)		12,8 (10,9–16,3)
Hazard ratio (IC 95%)	0,587 (0,488, 0,705)
Subgrupo de tratamiento en primera lineaa	Kisqali más fulvestrant n=237	Placebo más fulvestrant n=128
Número de eventos- n [%]	112 (47,3)	95 (74,2)
Mediana de SLP [meses] (IC 95%)	33,6 (27,1, 41,3)	19,2 (14,9, 23,6)
Hazard ratio (IC 95%)	0,546 (0,415, 0,718)
Subgrupo de tratamiento en segunda línea o recaída tempranab	Kisqali más fulvestrant n=237	Placebo más fulvestrant n=109
Número de eventos- n [%]	167 (70,5)	95 (87,2)
Mediana de SLP [meses] (IC 95%)	14,6 (12,5, 18,6)	9,1 (5,8, 11,0)
Hazard ratio (IC 95%)	0,571 (0,443, 0,737)
IC=intervalo de confianza a pacientes con cáncer de mama avanzado de novo sin tratamiento hormonal previo, y pacientes con recaída después de 12 meses de haber completado el tratamiento hormonal (neo)adyuvante. b pacientes con enfermedad en recaída durante el tratamiento adyuvante o dentro de los 12 meses de haber completado el tratamiento hormonal (neo)adyuvante, y pacientes que han progresado después de una línea de tratamiento hormonal para enfermedad avanzada.

 

 

Figura 8              MONALEESA-3 (F2301)– Gráfico de Kaplan-Meier de SLP en base a la valoración del investigador (FAS) (fecha de corte 03 junio 2019)

 

En la Tabla 16 se presentan los resultados de eficacia para la tasa de respuesta global (ORR) y la tasa de beneficio clínico (CBR) por valoración del investigador en base a RECIST v1.1.

 

Tabla 16              MONALEESA-3 – Resultados de eficacia (OOR, CBR) en base a la valoración del investigador (fecha de corte 03 noviembre 2017)

 

Análisis	Kisqali más fulvestrant (%, 95% CI)	Placebo más fulvestrant (%, 95% CI)
Conjunto de análisis completo	N=484	N=242
Tasa de respuesta global (ORR)a	32,4 (28,3-36,6)	21,5 (16,3-26,7)
Tasa de beneficio clínico (CBR)b	70,2 (66,2-74,3)	62,8 (56,7-68,9)
Pacientes con enfermedad medible	n=379	n=181
Tasa de respuesta globala	40,9 (35,9-45,8)	28,7 (22,1-35,3)
Tasa de beneficio clínicob	69,4 (64,8-74,0).	59,7 (52,5-66,8)
aORR: proporción de pacientes con respuesta completa + respuesta parcial bCBR: proporción de pacientes con respuesta completa + respuesta parcial + (enfermedad estable o respuesta no completa/enfermedad no progresiva ≥24 semanas)

 

Los hazard ratios basados en los análisis de subgrupos pre-especificados de los pacientes tratados con Kisqali más fulvestrant mostraron un beneficio consistente entre los diferentes subgrupos incluyendo edad, tratamiento previo (temprano o avanzado), quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o tratamientos hormonales previos, afectación hepática y/o pulmonar y enfermedad metastásica sólo ósea.

 

Análisis de SG

En el segundo análisis de SG el estudio alcanzó su variable secundaria, demostrando una mejoría estadísticamente significativa en SG.

 

En la Tabla 17 y la Figura 9 se presentan los resultados de este análisis final de SG sobre la población global del estudio y los análisis por subgrupos.

 

Tabla 17              MONALEESA-3 (F2301) – Resultados de eficacia (SG) (fecha de corte 03 junio 19)

 

	Kisqali más fulvestrant	Placebo más fulvestrant
Población global del estudio	N=484	N=242
Número de eventos - n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
Mediana de SG [meses] (IC 95%)	NE, (NE, NE)	40 (37, NE)
HR (IC 95%)a	0,724 (0,568, 0,924)
Valor de pb	0,00455
Subgrupo de tratamiento en primera línea	n=237	n=128
Número de eventos - n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
HR (IC 95%)c	0,700 (0,479, 1,021)
Subgrupo de tratamiento en segunda línea o recaída temprana	n=237	n=109
Número de eventos - n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
HR (IC 95%)c	0,730 (0,530, 1,004)
NE = No estimable a Hazard ratio se obtiene a partir del modelo Cox PH estratificado por metástasis de pulmón y/o hígado, tratamiento endocrino previo. b El valor de p unilateral se obtiene a partir del test log-rank estratificado por metástasis de pulmón y/o hígado, tratamiento endocrino previo por IRT (radioterapia intersticial). El valor de p es unilateral y se compara frente al valor límite de 0,01129 determinado por la función de consumo alfa de Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) para un nivel de significación global de 0,025. c Hazard ratio se obtiene a partir del modelo Cox PH no estratificado.

 

Figura 9              MONALEESA-3 (F2301) – Gráfico de Kaplan‑Meier de SG (full analysis set [FAS]) (fecha de corte 03 junio 2019)

 

El test log-rank y el modelo Cox están estratificados por metástasis de pulmón y/o hígado, quimioterapia previa para enfermedad avanzada, y agente de combinación hormonal por IRT

 

El tiempo hasta la progresión a la siguiente línea de tratamiento o la muerte (SLP2) en los pacientes del grupo de Kisqali fue más largo comparado a los pacientes en el grupo de placebo (HR: 0,670 [IC 95%: 0,542, 0,830]) en la población global del estudio. La mediana de SLP2 fue de 39,8 meses (IC 95%: 32,5, NE) para el grupo de Kisqali y 29,4 meses (IC 95%: 24,1, 33,1) en el grupo de placebo.

 

Pacientes de edad avanzada

De todos los pacientes que recibieron Kisqali en los estudios MONALEESA-2 y MONALEESA-3, una proporción significativa de pacientes tenían ≥65 años y ≥75 años (ver sección 5.1). No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia de Kisqali entre estos pacientes y pacientes más jóvenes (ver sección 4.2).

 

Pacientes con insuficiencia renal

En los tres estudios pivotales (MONALEESA-2, MONALEESA-3 y MONALEESA-7), se trataron con ribociclib 510 pacientes (53,8%) con función renal normal, 341 pacientes (36%) con insuficiencia renal leve y 97 pacientes (10,2%) con insuficiencia renal moderada. No se incluyó ningún paciente con insuficiencia renal grave. Los resultados de SLP fueron consistentes en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada que recibieron ribociclib a la dosis inicial de 600 mg comparado a los que tenían función renal normal. El perfil de seguridad fue generalmente consistente entre las cohortes renales (ver sección 4.8).

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Kisqali en todos los grupos de la población pediátrica en cáncer de mama (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Se investigó la farmacocinética de ribociclib en pacientes con cáncer avanzado después de dosis diarias por vía oral de 50 mg a 1 200 mg. Individuos sanos recibieron dosis únicas orales de entre 400 mg y 600 mg o dosis diarias repetidas (8 días) a 400 mg.

 

Absorción

 

La media geométrica de biodisponibilidad absoluta de ribociclib después de una dosis oral única de 600 mg fue de 65,8% en individuos sanos.

 

El tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) después de la administración oral de ribociclib fue de entre 1 y 4 horas. Ribociclib mostró aumentos en la exposición ligeramente sobre proporcionales (Cmax y AUC) dentro del rango de dosis ensayado (50 a 1 200 mg). Tras dosis diarias únicas repetidas, se alcanzó el estado estacionario generalmente después de 8 días y ribociclib se acumuló con una media geométrica de proporción de acumulación de 2,51 (intervalo: 0,97 a 6,40).

 

Efecto de la comida

La administración oral de una dosis única de 600 mg de ribociclib comprimidos recubiertos con película con una comida de alto contenido graso, alto valor calórico, no supuso ningún efecto sobre la tasa y la magnitud de la absorción de ribociclib en comparación con el estado de ayunas.

 

Distribución

 

La unión de ribociclib a proteínas plasmáticas in vitro fue de aproximadamente un 70% y fue independiente de la concentración (10 a 10 000 ng/ml). Ribociclib se distribuyó igualmente entre los glóbulos rojos y el plasma con una media de proporción sangre a plasma in vivo de 1,04. El volumen de distribución aparente en el estado estacionario (Vss/F) fue de 1 090 L en base al análisis de la población farmacocinética.

 

Biotransformación

 

Los estudios in vitro e in vivo indican que ribociclib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático principalmente a través del CYP3A4 en humanos. Tras la administración oral de una dosis única de 600 mg de [14C] ribociclib en humanos, las principales vías metabólicas para ribociclib implicaron oxidación (dealquilación, oxigenación C y/o N, oxidación (-2H)) y combinaciones de las mismas. Los conjugados de la fase II de los metabolitos de fase I de ribociclib implicaron N-acetilación, sulfatación, conjugación con cisteina, glucosilación y glucouronidación. Ribociclib fue la principal entidad derivada del fármaco circulante en el plasma. Los principales metabolitos circulantes incluyeron los metabolitos M13 (CCI284, N-hidroxilación), M4 (LEQ803, N-desmetilación), y M1 (glucurónido secundario). La actividad clínica de ribociclib (farmacológica y de seguridad) fue debida principalmente al fármaco original, con una contribución insignificante de los metabolitos circulantes.

 

Ribociclib se metabolizó extensivamente, representando el fármaco inalterado un 17,3% y un 12,1% de la dosis en heces y orina, respectivamente. El metabolito LEQ803 fue un metabolito significativo en la excreción y representó aproximadamente un 13,9% y un 3,74% de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. Se detectaron otros numerosos metabolitos en heces y orina en pequeñas cantidades (≤2,78% de la dosis administrada).

 

Eliminación

 

La media geométrica de la vida media efectiva en el plasma (de acuerdo a la proporción de acumulación) fue de 32,0 horas (63% CV) y la media geométrica del aclaramiento oral aparente (CL/F) fue 25,5 l/hr (66% CV) en el estado estacionario con dosis de 600 mg en pacientes con cáncer avanzado. En base a un análisis farmacocinético de la población, la exposición a ribociclib en pacientes con cáncer de mama precoz se espera que sea ligeramente más baja que en pacientes con cáncer de mama avanzado tratados con la misma dosis. La media geométrica de la vida media terminal plasmática aparente (T1/2) de ribociclib osciló de 29,7 a 54,7 horas y la media geométrica de CL/F de ribociclib osciló entre 39,9 a 77,5 l/hr con 600 mg en los estudios en sujetos sanos.

 

Ribociclib y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía fecal, con una pequeña contribución de la vía renal. En 6 voluntarios sanos varones, se recuperó el 91,7% de la dosis total radioactiva administrada tras una dosis única oral de [14C] ribociclib, en 22 días; siendo las heces la principal vía de excreción (69,1%), con un 22,6% de la dosis recuperada en orina.

 

Linealidad/No-linealidad

 

Ribociclib mostró aumentos en la exposición ligeramente sobre proporcionales (Cmax y AUC) en el rango de dosis de 50 mg a 1 200 mg después de dosis únicas y dosis repetidas. Este análisis está limitado por el pequeño tamaño de la muestra de la mayoría de los grupos de dosis con una mayoría de los datos provenientes del grupo de dosis de 600 mg.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

Se evaluó el efecto de la función renal sobre la farmacocinética de ribociclib en un estudio de insuficiencia renal que incluyó 14 individuos sanos con función renal normal (Tasa de Filtración Glomerular absoluta [aGFR] ≥90 ml/min), 8 individuos con insuficiencia renal leve (aGFR 60 a <90 ml/min), 6 individuos con insuficiencia renal moderada (aGFR 30 a <60 ml/min),  7 individuos con insuficiencia renal grave (aGFR 15 a <30 ml/min) y 3 individuos con enfermedad renal en fase terminal (ESRD) (aGFR <15 ml/min) con una dosis única de ribociclib de 400 mg.

 

En individuos con insuficiencia renal leve, moderada y grave la AUCinf aumentó 1,6 veces, 1,9 veces y 2,7 veces y la Cmax aumentó 1,8 veces , 1,8 veces y 2,3 veces respecto a la exposición en individuos con función renal normal. Puesto que los estudios de eficacia y seguridad de ribociclib incluyeron una gran proporción de pacientes con insuficiencia renal leve (ver sección 5.1), los datos de los individuos con insuficiencia renal moderada o grave en el estudio de insuficiencia renal se compararon también con los datos agrupados para los individuos con función renal normal e insuficiencia renal leve. En individuos con insuficiencia renal moderada o grave el AUCinf aumentó 1,6 veces y 2,2 veces y la Cmax aumentó 1,5 veces y 1,9 veces, respectivamente, comparado con los datos agrupados de los sujetos con función renal normal e insuficiencia renal leve. No se calculó la diferencia para sujetos con ESRD debido al bajo número de individuos, pero los resultados indican un aumento en la exposición similar o algo superior en la exposición a ribociclib comparado con individuos con insuficiencia renal grave.

 

El efecto de la función renal sobre la farmacocinética de ribociclib también se evaluó en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico incluidos en los estudios de eficacia y seguridad donde los pacientes recibieron una dosis inicial de 600 mg (ver sección 5.1). En un análisis de subgrupos de datos farmacocinéticos a partir de estudios en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico tras la administración oral de 600 mg de ribociclib como una dosis única o dosis repetidas, la AUCinf y Cmax de ribociclib en pacientes con insuficiencia renal leve (n=57) o moderada (n=14) fue comparable a la AUCinf y Cmax en pacientes con función renal normal (n=86), sugiriendo que no existe efecto clínicamente significativo de la insuficiencia renal leve o moderada sobre la exposición a ribociclib.

 

Insuficiencia hepática

De acuerdo a un estudio farmacocinético en individuos sin cáncer con insuficiencia hepática, la insuficiencia hepática leve no tuvo ningún efecto sobre la exposición de ribociclib (ver sección 4.2). La exposición media de ribociclib aumentó menos de dos veces en pacientes con insuficiencia hepática moderada (proporción de media geométrica [GMR]: 1,44 para Cmax; 1,28 para AUCinf) y grave (GMR: 1,32 para Cmax; 1,29 para AUCinf) (ver sección 4.2).

 

Según un análisis farmacocinético de la población que incluyó 160 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con función hepática normal y 47 pacientes con insuficiencia hepática leve, la insuficiencia hepática leve no tuvo ningún efecto sobre la exposición a ribociclib, lo que apoya los datos obtenidos del estudio específico de insuficiencia hepática. No se ha estudiado ribociclib en pacientes con cáncer de mama con insuficiencia hepática moderada o grave.

 

Efecto de la edad, peso, sexo y raza

El análisis farmacocinético de la población mostró que no hay efectos clínicamente relevantes de la edad, el peso corporal o el sexo sobre la exposición sistémica de ribociclib que requieran un ajuste de dosis. Los datos sobre las diferencias en la farmacocinética debidas a la raza son demasiado limitados para extraer conclusiones.

 

Datos de interacción in vitro

 

Efecto de ribociclib sobre los enzimas del citocromo P450

In vitro, ribociclib es un inhibidor reversible de CYP1A2, CYP2E1 y CYP3A4/5 y un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A4/5, a concentraciones clínicamente relevantes. Evaluaciones in vitro indicaron que ribociclib no tiene potencial para inhibir las actividades de CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. Ribociclib no tiene potencial para inhibir de forma dependiente del tiempo CYP1A2, CYP2C9, y CYP2D6.

 

Los datos in vitro indican que Kisqali no tiene potencial para inducir los enzimas UGT o los enzimas CYP, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 por la vía PXR. Por lo tanto, no es probable que Kisqali afecte los sustratos de estos enzimas. Los datos in vitro no son suficientes para excluir el potencial de ribociclib para inducir CYP2B6 vía CAR.

 

Efecto de los transportadores sobre ribociclib

Ribociclib es un sustrato de P-gp in vitro, pero de acuerdo a los datos de balance de masas la inhibición de P-gp o BCRP es improbable que afecte la exposición de ribociclib a dosis terapéuticas. Ribociclib no es un sustrato para los transportadores hepáticos de captación OATP1B1, OATP1B3 o OCT-1 in vitro.

 

Efecto de ribociclib sobre los transportadores

Las evaluaciones in vitro indican que ribociclib tiene un potencial para inhibir la actividad de los transportadores de fármacos P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 y BSEP. Ribociclib no inhibió OAT1, OAT3 o MRP2 a concentraciones clínicamente relevantes in vitro.

 

Farmacología de seguridad

 

Estudios de seguridad cardiaca in vivo en perros demostraron una prolongación del intervalo QTc relacionada con la dosis y la concentración, a una exposición que se esperara que se alcance en pacientes tras la dosis recomendada de 600 mg. También existe un potencial para inducir contracciones ventriculares prematuras (CVPs) a exposiciones elevadas (aproximadamente 5 veces la Cmax clínica esperada).

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas (pauta de tratamiento de 3 semanas con fármaco/1 semana sin fármaco) de hasta 27 semanas de duración en ratas y de hasta 39 semanas de duración en perros, revelaron que el sistema hepatobiliar como el órgano diana principal de toxicidad de ribociclib (cambios proliferativos, colestasis, cálculos en la vesícula de tipo arenoso, y bilis más espesa). Los órganos diana asociados con la acción farmacológica de ribociclib en los estudios de dosis repetida incluyen médula ósea (hipocelularidad), sistema linfoide (depleción linfoide), mucosa intestinal (atrofia), piel (atrofia), huesos (disminución en la formación ósea), riñón (degeneración y regeneración concurrente de las células epiteliales tubulares) y testículos (atrofia). A parte de los cambios atróficos observados en los testículos, que mostraron una tendencia hacia la reversibilidad, todos los demás cambios fueron completamente reversibles después de un periodo de libre de tratamiento de 4 semanas. La exposición a ribociclib en animales en los estudios de toxicidad fue generalmente menor o igual a la observada en pacientes que reciben dosis múltiples de 600 mg/día (en base a la AUC).

 

Toxicidad para la reproducción/Fertilidad

 

Ribociclib mostró fetotoxicidad y teratogenicidad a dosis que no mostraron toxicidad materna en ratas o conejos. Después de la exposición prenatal, se observó un aumento en la incidencia de pérdidas post-implantación y de pesos fetales reducidos en ratas y ribociclib fue teratogénico en conejos a exposiciones inferiores a 1,5 veces la exposición en humanos, respectivamente, a la dosis más alta recomendada de 600 mg/día en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico en base a la AUC.

 

En ratas, se detectaron reducción del peso en los fetos acompañado por cambios esqueléticos, que se consideraron transitorios y/o relacionados con el menor peso fetal. En conejos, se observaron efectos adversos en el desarrollo embriofetal tal como se evidenció al aumentar la incidencia de anormalidades fetales (malformaciones y variantes externas, viscerales y esqueléticas) y de crecimiento fetal (pesos fetales más bajos). Estos hallazgos incluyeron lóbulos del pulmón reducidos/pequeños y vasos adicionales en el arco aórtico y hernia diafragmática, lóbulo accesorio ausente o lóbulos del pulmón (parcialmente) fusionados y lóbulo del pulmón accesorio reducido/pequeño (30 y 60 mg/kg), trece costillas rudimentarias/extra e hioides deforme y número reducido de falanges en el pulgar. No hubo evidencia de mortalidad embrio-fetal.

 

En un estudio de fertilidad en ratas hembras, ribociclib no afectó la función reproductora, la fertilidad o el desarrollo embriológico temprano, a ninguna dosis hasta 300 mg/kg/día (que es probablemente una exposición menor o igual a la exposición clínica en pacientes a la dosis más alta recomendada de 600 mg/día en base a AUC).

 

No se ha evaluado ribociclib en estudios de fertilidad en hombres. Sin embargo, se notificaron cambios atróficos en los testículos en estudios de toxicidad en ratas y perros a exposiciones que fueron inferiores o iguales a la exposición humana a la dosis diaria más alta recomendada de 600 mg/día en base a la AUC. Estos efectos pueden estar ligados a efectos antiproliferativos directos sobre las células germinales testiculares causando atrofia de los túbulos seminíferos.

 

Ribociclib y sus metabolitos se excretan rápidamente a la leche materna. La exposición a ribociclib fue superior en leche que en plasma.

 

Genotoxicidad

 

Estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas in vitro e in vivo en mamíferos con o sin activación metabólica, no revelaron ninguna evidencia de potencial genotóxico de ribociclib.

 

Carcinogénesis

 

Se evaluó la carcinogenicidad de ribociclib en un estudio en ratas de 2 años de duración.

 

La administración oral de ribociclib durante 2 años supuso un aumento en la incidencia de tumores epiteliales de endometrio e hiperplasia escamosa y glandular en el útero/cuello del útero de ratas hembras a dosis de ≥300 mg/kg/día así como un aumento en la incidencia de tumores foliculares en las glándulas tiroides de ratas macho a una dosis de 50 mg/kg/día. La exposición media en el estado estacionario (AUC0-24h) en ratas macho y hembra en las que se observaron cambios neoplásicos fue de 1,2 y 1,4 veces la alcanzada en pacientes a la dosis recomendada de 600 mg/día, respectivamente. La exposición media en el estado estacionario (AUC0-24h) en ratas macho y hembra en las que se observaron cambios neoplásicos fue de 2,2 y 2,5 veces la alcanzada en pacientes a la dosis de 400 mg/día, respectivamente.

 

Cambios proliferativos no neoplásicos adicionales consistieron en un aumento de focos alterados en el hígado (células basófilas y células claras) e hiperplasia celular intersticial testicular (Leydig) en ratas macho a dosis de ≥5 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, respectivamente.

 

El mecanismo para los hallazgos de tiroides en ratas macho es probable que implique una inducción enzimática microsomal en el hígado específica en roedores, que se considera que no tiene relevancia en humanos. Los efectos en el útero/cuello del útero y en las células intersticiales testiculares (Leydig) están relacionados con una hipoprolactinemia secundaria a la inhibición por CDK4 de la función celular lactotrófica en la glándula pituitaria, alterando el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal.

 

Cualquier potencial aumento de la proporción estrógeno/progesterona en humanos por este mecanismo sería compensada por una acción inhibitoria de la terapia antiestrogénica concomitante sobre la síntesis de estrógenos, ya que en humanos Kisqali está indicado en combinación con agentes que disminuyen el nivel de estrógenos.

 

Considerando las diferencias importantes entre roedores y humanos respecto a la síntesis y el papel de la prolactina, este modo de acción no se espera que tenga consecuencias en humanos.

Núcleo del comprimido

 

Celulosa microcristalina

Crospovidona tipo A

Hidroxipropil celulosa de bajo grado de sustitución

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

 

Cubierta pelicular

 

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Lecitina de soja (E322)

Alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado)

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Goma xantana

No procede.

1 año.

 

Farmacia: Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) durante un periodo de hasta 10 meses.

Paciente: Conservar por debajo de 25 ºC durante un periodo de hasta 2 meses. Conservar en el envase original.

 

 

Blísters de PVC/PCTFE (polivinilcloruro/policlorotrifluoroetileno) o PA/alu/PVC (poliamida/aluminio/polivinilcloruro) que contienen 14 o 21 comprimidos recubiertos con película.

 

Envases unitarios que contienen 21, 42 o 63 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 63 (3 envases de 21), 126 (3 envases de 42) o 189 (3 envases de 63) comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublín 4

Irlanda

EU/1/17/1221/001-012

Fecha de la primera autorización: 22 agosto 2017

Fecha de la última renovación: 04 abril 2022

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu