Dupixent 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

Dupixent 200 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Dupilumab 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada de un solo uso contiene 200 mg de dupilumab en 1,14 ml de solución (175 mg/ml).

 

Dupilumab 200 mg solución inyectable en pluma precargada 

 

Cada pluma precargada de un solo uso contiene 200 mg de dupilumab en 1,14 ml de solución (175 mg/ml).

 

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano producido por tecnología de ADN recombinante en las células de Ovario de Hámster Chino (OHC).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable)

 

Solución estéril transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido, sin partículas visibles, con un pH de aproximadamente 5,9.

 

Dermatitis atópica

 

Adultos y adolescentes

Dupixent está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años que son candidatos a tratamiento sistémico.

 

Niños de 6 meses a 11 años de edad

Dupixent está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica grave en niños de 6 meses a 11 años que son candidatos a tratamiento sistémico.

 

Asma

 

Adultos y adolescentes

Dupixent está indicado en adultos y adolescentes a partir de 12 años como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o elevada fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), ver sección 5.1, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

 

Niños de 6 a 11 años de edad

Dupixent está indicado en niños de 6 a 11 años como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o elevada fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), ver sección 5.1, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis medias a altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

 

El tratamiento se debe iniciar por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades para las que está indicado dupilumab (ver sección 4.1).

 

Posología

 

Dermatitis atópica

 

Adultos

La dosis recomendada de dupilumab para pacientes adultos es una dosis inicial de 600 mg (dos inyecciones de 300 mg), seguida de 300 mg cada dos semanas administrados mediante inyección subcutánea.

 

Adolescentes (de 12 a 17 años de edad)

La dosis recomendada de dupilumab para pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad se especifica en la Tabla 1.

 

Tabla 1: Dosis de dupilumab para administración subcutánea en pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica

Peso corporal del paciente	Dosis inicial	Dosis posteriores (cada dos semanas)
menos de 60 kg	400 mg (dos inyecciones de 200 mg)	200 mg
60 kg o más	600 mg (dos inyecciones de 300 mg)	300 mg

 

Niños de 6 a 11 años de edad

La dosis recomendada de dupilumab para niños de 6 a 11 años de edad se especifica en la Tabla 2.

 

Tabla 2: Dosis de dupilumab para administración subcutánea en niños de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica

Peso corporal del paciente	Dosis inicial	Dosis posteriores
15 kg a menos de 60 kg	300 mg (una inyección de 300 mg) en el día 1, seguidos de 300 mg en el día 15	300 mg cada 4 semanas (C4S)*, comenzando 4 semanas después de la dosis del día 15
60 kg o más	600 mg (dos inyecciones de 300 mg)	300 mg cada dos semanas (C2S)

* la dosis se puede aumentar a 200 mg C2S en pacientes con un peso corporal de 15 kg a menos de 60 kg según la evaluación del médico.

 

Niños de 6 meses a 5 años de edad

La dosis recomendada de dupilumab para niños de 6 meses a 5 años de edad se especifica en la Tabla 3.

 

Tabla 3: Dosis de dupilumab para administración subcutánea en niños de 6 meses a 5 años de edad con dermatitis atópica

Peso corporal del paciente	Dosis inicial	Dosis posteriores
5 kg a menos de 15 kg	200 mg (una inyección de 200 mg)	200 mg cada 4 semanas (C4S)
15 kg a menos de 30 kg	300 mg (una inyección de 300 mg)	300 mg cada 4 semanas (C4S)

 

Dupilumab se puede utilizar con o sin corticosteroides tópicos. Se pueden utilizar inhibidores tópicos de la calcineurina, pero se deben reservar solo para áreas problemáticas, como la cara, el cuello, las áreas intertriginosas y genitales.

 

Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no han mostrado respuesta después de 16 semanas de tratamiento para la dermatitis atópica. Algunos pacientes con respuesta parcial inicial pueden mejorar posteriormente con el tratamiento continuado después de 16 semanas. Si la interrupción del tratamiento con dupilumab se hace necesaria, los pacientes aún pueden ser tratados nuevamente con éxito.

 

Asma

 

Adultos y adolescentes

La dosis recomendada de dupilumab para adultos y adolescentes (a partir de 12 años de edad) es:

• Una dosis inicial de 400 mg (dos inyecciones de 200 mg), seguida de 200 mg cada dos semanas administrados mediante inyección subcutánea.
•                  Para pacientes con asma grave y que toman corticosteroides orales o para pacientes con asma grave y dermatitis atópica comórbida de moderada a grave o adultos con rinosinusitis crónica comórbida grave con poliposis nasal, una dosis inicial de 600 mg (dos inyecciones de 300 mg), seguida de 300 mg cada dos semanas administrados mediante inyección subcutánea.

 

Niños de 6 a 11 años de edad

La dosis recomendada de dupilumab para pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad se especifica en la Tabla 4.

 

Tabla 4: Dosis de dupilumab para administración subcutánea en niños de 6 a 11 años de edad con asma

Peso corporal	Dosis inicial y posteriores
15 kg a menos de 30 kg	300 mg cada cuatro semanas (C4S)
30 kg a menos de 60 kg	200 mg cada dos semanas (C2S) o 300 mg cada cuatro semanas (C4S)
60 kg o más	200 mg cada dos semanas (C2S)

 

Para pacientes pediátricos (de 6 a 11 años) con asma y dermatitis atópica comórbida grave, según la indicación aprobada, se debe seguir la dosis recomendada en la Tabla 2.

 

Los pacientes que reciben corticosteroides orales concomitantes pueden reducir su dosis de esteroides una vez que se produce una mejora clínica con dupilumab (ver sección 5.1). Las reducciones de esteroides se deben realizar gradualmente (ver sección 4.4).

Dupilumab está indicado para el tratamiento a largo plazo. Se debe considerar la necesidad de un tratamiento continuo al menos durante un año, según lo determine la evaluación del médico sobre el nivel de control del asma del paciente.

 

Dosis olvidada

 

Si se olvida una dosis de la pauta semanal, la dosis se debe administrar tan pronto como sea posible, empezando una nueva pauta en función de esta fecha.

 

Si se olvida una dosis de la pauta cada dos semanas, administre la inyección dentro de los 7 días siguientes a la dosis olvidada y luego siga con la pauta original del paciente. Si la dosis olvidada no se administra dentro de los 7 días, espere hasta la siguiente dosis de la pauta original.

 

Si se olvida una dosis de la pauta cada 4 semanas, administre la inyección dentro de los 7 días siguientes a la dosis olvidada y luego siga con la pauta original del paciente. Si la dosis olvidada no se administra dentro de los 7 días, administre la dosis, empezando una nueva pauta en función de esta fecha.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se dispone de datos muy limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Peso corporal

No se recomienda un ajuste de dosis según el peso corporal en pacientes con asma a partir de 12 años de edad o en adultos con dermatitis atópica (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dupilumab en niños con dermatitis atópica menores de 6 meses. No se ha establecido la seguridad y eficacia de dupilumab en niños con un peso corporal < 5 kg. No hay datos disponibles.

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dupilumab en niños con asma grave menores de 6 años. No hay datos disponibles.

 

Forma de administración

 

Vía subcutánea

 

La pluma precargada de dupilumab es para uso en adultos y pacientes pediátricos a partir de 2 años de edad. La jeringa precargada de dupilumab es para uso en adultos y pacientes pediátricos a partir de 6 meses de edad. La pluma precargada de dupilumab no está diseñada para su uso en niños menores de 2 años de edad.

 

Dupilumab se administra por inyección subcutánea en el muslo o abdomen, evitando el área  de unos  5 cm alrededor del ombligo. Si alguien le administra la inyección, también se puede usar la parte superior del brazo.

 

Cada jeringa precargada o pluma precargada es para un solo uso.

 

Para la dosis inicial de 400 mg, administrar dos inyecciones consecutivas de 200 mg en diferentes lugares de inyección.

 

Se recomienda rotar el lugar de la inyección con cada inyección. No se debe inyectar dupilumab en la piel sensible, dañada o con hematomas o cicatrices.

 

Si el profesional sanitario lo considera oportuno, el paciente se puede autoinyectar dupilumab o bien se lo puede administrar el cuidador. Se debe asegurar que los pacientes y/o cuidadores reciben la formación adecuada sobre la preparación y administración de dupilumab antes de su uso de acuerdo con las Instrucciones de Uso (IDU) al final del prospecto. En niños a partir de 12 años de edad, se recomienda que dupilumab se administre por o bajo la supervisión de un adulto. En niños de 6 meses a menos de 12 años de edad, dupilumab se debe administar por un cuidador.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Exacerbaciones agudas de asma

 

No se debe usar dupilumab para tratar síntomas agudos de asma o exacerbaciones agudas. No se debe usar dupilumab para tratar el broncoespasmo agudo o la crisis asmática.

 

Corticosteroides

 

No se deben interrumpir bruscamente los corticosteroides sistémicos, tópicos o inhalados tras iniciar el tratamiento con dupilumab. Las reducciones en la dosis de corticosteroide, si es apropiado, deben ser graduales y se deben realizar bajo la supervisión directa de un médico. La reducción de la dosis de corticosteroide se puede asociar con síntomas sistémicos de retirada y/o desenmascarar situaciones previamente suprimidas por la terapia corticosteroide sistémica.

 

Los biomarcadores de la inflamación de tipo 2 se pueden suprimir con el uso de corticosteroides sistémicos. Esto se debe tener en cuenta para determinar el estado tipo 2 en pacientes que toman corticosteroides orales (ver sección 5.1).

 

Hipersensibilidad

 

Si se produce una reacción de hipersensibilidad sistémica (inmediata o retardada), se debe suspender inmediatamente la administración de dupilumab e iniciar un tratamiento apropiado. Se han notificado casos de reacción anafiláctica, angioedema y de enfermedad del suero/reacción tipo enfermedad del suero. Han ocurrido reacciones anafilácticas y de angioedema desde minutos después de la inyección de dupilumab hasta siete días después de la misma (ver sección 4.8).

 

Enfermedades eosinofílicas

 

Se han notificado casos de neumonía eosinofílica y casos de vasculitis compatible con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) en pacientes adultos tratados con dupilumab que participaron en el programa de desarrollo del asma. Se han notificado casos de vasculitis compatible con GEPA con dupilumab y placebo en pacientes adultos con asma comórbida en el programa de desarrollo de RSCcPN. Los médicos deben estar atentos a la erupción vasculítica, el empeoramiento de los síntomas pulmonares, las complicaciones cardíacas y/o neuropatía que se presenten en sus pacientes con eosinofilia. Los pacientes que reciben tratamiento para el asma pueden presentar eosinofilia sistémica grave que a veces presenta características clínicas de neumonía eosinofílica o vasculitis compatible con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, enfermedades que a menudo se tratan con terapia con corticosteroides sistémicos. Estos acontecimientos generalmente, pero no siempre, se pueden asociar con la reducción de la terapia con corticosteroides orales.

 

Infección helmíntica

 

Los pacientes con infecciones helmínticas conocidas se excluyeron de la participación en los estudios clínicos. Dupilumab puede influir en la respuesta inmune contra las infecciones helmínticas mediante la inhibición de la señalización de IL-4/IL-13. Antes de iniciar el tratamiento con dupilumab, se debe tratar a los pacientes con infecciones helmínticas previas. Si los pacientes se infectan mientras reciben el tratamiento con dupilumab y no responden al tratamiento antihelmíntico, se debe interrumpir el tratamiento con dupilumab hasta que se resuelva la infección. Se notificaron casos de enterobiasis en niños de 6 a 11 años que participaron en el programa de desarrollo del asma pediátrico (ver sección 4.8).

 

Acontecimientos relacionados con conjuntivitis y queratitis

 

Se han notificado acontecimientos relacionados con conjuntivitis y queratitis con dupilumab, principalmente en pacientes con dermatitis atópica. Algunos pacientes notificaron alteraciones visuales (p. ej. visión borrosa) asociadas con conjuntivitis o queratitis (ver sección 4.8).

 

Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen la aparición o el empeoramiento de nuevos síntomas oculares a su profesional sanitario.

Los pacientes tratados con dupilumab que desarrollan conjuntivitis que no se resuelve tras el tratamiento estándar o signos y síntomas que sugieren queratitis, se deben someter a un examen oftalmológico, según corresponda (ver sección 4.8).

 

Pacientes con asma comórbida

 

Los pacientes que reciben dupilumab y que también tienen asma comórbida no deben ajustar o interrumpir sus tratamientos de asma sin consultar con sus médicos. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con asma comórbida después de la interrupción de dupilumab.

 

Vacunaciones

El uso simultáneo de las vacunas vivas y vivas atenuadas con dupilumab se debe evitar, ya que no se han establecido la seguridad y la eficacia clínica. Se recomienda actualizar a los pacientes con inmunizaciones vivas y vivas atenuadas de acuerdo con las guías de vacunación actuales antes del tratamiento con dupilumab. No hay datos clínicos disponibles para respaldar una guía más específica para la administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes tratados con dupilumab. Se evaluaron las respuestas inmunitarias a la vacuna TdaP y la vacuna meningocócica de polisacárido (ver sección 4.5).

 

Contenido en sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 200 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Las respuestas inmunes a la vacunación se evaluaron en un estudio en el que los pacientes con dermatitis atópica se trataron una vez por semana durante 16 semanas con 300 mg de dupilumab. Después de 12 semanas de administración de dupilumab, los pacientes fueron vacunados con una vacuna Tdap (dependiente de células T), y una vacuna meningocócica de polisacárido (independiente de células T) y las respuestas inmunes se evaluaron 4 semanas más tarde. Las respuestas de anticuerpos tanto para la vacuna contra el tétanos como para la vacuna meningocócica de polisacárido fueron similares en los pacientes tratados con dupilumab y los tratados con placebo. No se observaron interacciones adversas entre cualquiera de las vacunas muertas y dupilumab en el estudio.

 

Por lo tanto, los pacientes que reciben dupilumab pueden recibir simultáneamente vacunas inactivadas o muertas. Para información sobre vacunas vivas ver sección 4.4.

En un estudio clínico de pacientes con dermatitis atópica, se evaluaron los efectos de dupilumab en la farmacocinética (FC) de los sustratos del CYP. Los datos recogidos de este estudio no indicaron efectos clínicamente relevantes de dupilumab sobre la actividad del CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9.

 

No se espera un efecto del dupilumab en la FC de los medicamentos administrados conjuntamente. Según el análisis de la población, los medicamentos frecuentemente administrados conjuntamente no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de dupilumab en pacientes con asma de moderada a grave.

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de dupilumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Solamente se debe utilizar dupilumab durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si dupilumab se excreta en la leche materna o si se absorbe sistémicamente después de su ingestión. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con dupilumab teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales mostraron que no se producía deterioro de la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de dupilumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes en dermatitis atópica, asma y RSCcPN son reacciones en el lugar de la inyección (incluye eritema, edema, prurito, dolor e hinchazón), conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, artralgia, herpes oral y eosinofilia. Se notificó una reacción adversa adicional de hematomas en el lugar de la inyección en EEo. Se han notificado casos raros de enfermedad del suero, reacción tipo enfermedad del suero, reacción anafiláctica y queratitis ulcerosa (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Los datos de seguridad de dupilumab presentados en la Tabla 5 derivaron predominantemente de 12 ensayos aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeron pacientes con dermatitis atópica, asma y RSCcPN. Estos estudios en los que participaron 4.206 pacientes que recibieron dupilumab y 2.326 pacientes que recibieron placebo durante el periodo controlado son representativos del perfil de seguridad general de dupilumab.

 

En la tabla 5 se enumeran las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y/o ámbito poscomercialización según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 5: Lista de reacciones adversas

Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA	Frecuencia	Reacción Adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Conjuntivitis* Herpes oral*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Eosinofilia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes Raras	Angioedema# Reacción anafiláctica Enfermedad del suero Reacción tipo enfermedad del suero
Trastornos oculares	Frecuentes Poco frecuentes       Raras	Conjuntivitis alérgica* Queratitis*# Blefaritis*† Prurito ocular*† Ojo seco*† Queratitis ulcerosa*†#
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Erupción facial#
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Artralgia#
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacciones en el lugar de la inyección (incluye eritema, edema, prurito, dolor, hinchazón y hematomas)

  * los trastornos oculares y el herpes oral se produjeron predominantemente en los estudios de dermatitis atópica.

  † las frecuencias para prurito ocular, blefaritis y ojo seco fueron frecuentes y la queratitis ulcerosa fue poco frecuente en los estudios de dermatitis atópica.

# a partir de informes de poscomercialización.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacción anafiláctica, angioedema y de enfermedad del suero/reacción tipo enfermedad del suero después de la administración de dupilumab (ver sección 4.4).

 

Acontecimientos relacionados con conjuntivitis y queratitis

La conjuntivitis y queratitis se produjeron con mayor frecuencia en pacientes con dermatitis atópica que recibieron dupilumab en comparación con placebo en los estudios de dermatitis atópica. La mayoría de los pacientes con conjuntivitis o queratitis se recuperaron o se fueron recuperando durante el periodo de tratamiento. En el estudio de dermatitis atópica OLE a largo plazo (AD-1225) a 5 años, las tasas respectivas de conjuntivitis y queratitis se mantuvieron similares a las del grupo de dupilumab en los estudios de dermatitis atópica controlados con placebo. Entre los pacientes con asma, la frecuencia de conjuntivitis y queratitis fue baja y similar entre dupilumab y placebo. Entre los pacientes con RSCcPN y PN, la frecuencia de conjuntivitis fue mayor en dupilumab que en placebo, aunque menor que la observada en pacientes con dermatitis atópica. No se notificaron casos de queratitis en el programa de desarrollo de RSCcPN o PN. Entre los pacientes con EEo, la frecuencia de conjuntivitis fue baja y similar entre los grupos de dupilumab y placebo. No hubo casos de queratitis en el programa de desarrollo de EEo (ver sección 4.4).

 

Eccema herpético

En los estudios con el medicamento en monoterapia de dermatitis atópica en adultos de 16 semanas de duración, se notificó eccema herpético en < 1 % de los pacientes en los grupos de dupilumab y en < 1 % de los pacientes en el grupo placebo. En el estudio de dupilumab + CET de dermatitis atópica en adultos de 52 semanas de duración, se notificó eccema herpético en el 0,2 % de los pacientes en el grupo de dupilumab + CET y en el 1,9 % de los pacientes en el grupo placebo + CET. Estas tasas se mantuvieron estables a los 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

 

Eosinofilia

Los pacientes tratados con dupilumab tuvieron un mayor aumento inicial medio respecto al inicio en el recuento de eosinófilos en comparación con los pacientes tratados con placebo en las indicaciones de dermatitis atópica, asma y RSCcPN. Los recuentos de eosinófilos disminuyeron hasta cerca de los niveles basales durante el tratamiento del estudio y regresaron al valor basal durante el estudio de seguridad de extensión abierto para el asma (TRAVERSE). Los niveles medios de eosinófilos en sangre disminuyeron por debajo del valor basal en la semana 20 y se mantuvieron hasta 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225). En comparación con el placebo, no se observó aumento en los recuentos medios de eosinófilos en sangre en PN (PRIME y PRIME2). La media y la mediana de los recuentos de eosinófilos en sangre disminuyeron hasta cerca de los niveles basales o se mantuvieron por debajo de los niveles basales en la EEo (TREET Partes A y B) durante el tratamiento del estudio.

 

Se notificaron casos de eosinofilia durante el tratamiento (≥ 5.000 células/μl) en < 3 % de los pacientes tratados con dupilumab y en < 0,5 % en los pacientes tratados con placebo (estudios SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST y VOYAGE, SINUS-24 y SINUS-52, PRIME y PRIME2, TREET Partes A y B).

 

Se notificaron casos de eosinofilia durante el tratamiento (≥ 5.000 células/μl) en el 8,4 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 0 % en los pacientes tratados con placebo en el estudio AD-1539, con la mediana de recuentos de eosinófilos que desciende por debajo del nivel basal al final del periodo de tratamiento.

 

Infecciones

En los estudios clínicos con el medicamento en monoterapia de dermatitis atópica en adultos de 16 semanas de duración, se notificaron infecciones graves en el 1,0 % de los pacientes tratados con placebo y en el 0,5 % de los pacientes tratados con dupilumab. En el estudio CHRONOS de dermatitis atópica en adultos de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 0,6 % de los pacientes tratados con placebo y en el 0,2 % de los pacientes tratados con dupilumab. Las tasas de infecciones graves se mantuvieron estables a los 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

 

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de asma. En el grupo de seguridad de 24 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,0 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 1,1 % de los pacientes tratados con placebo. En el estudio QUEST de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 1,4 % de los pacientes tratados con placebo.

 

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de RSCcPN. En el estudio SINUS-52 de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y el 1,3 % de los pacientes tratados con placebo.

 

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de PN. En el grupo de seguridad, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y el 1,3 % de los pacientes tratados con placebo.

 

La incidencia global de infecciones fue numéricamente mayor con dupilumab (32,0 %) en comparación con placebo (24,8 %) en el grupo de seguridad de los estudios de la EEo TREET (Partes A y B). En el grupo de seguridad de 24 semanas, se notificaron infecciones graves en el 0,5 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 0 % de los pacientes tratados con placebo.

 

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con dupilumab.

 

Las respuestas de los anticuerpos-antifármaco (AAF) no afectaron por lo general a la exposición, seguridad o eficacia de dupilumab.

 

Aproximadamente el 5 % de los pacientes con dermatitis atópica, asma o RSCcPN que recibieron dupilumab 300 mg una vez cada dos semanas (C2S) durante 52 semanas desarrollaron AAF a dupilumab; aproximadamente el 2 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 2 % presentaron anticuerpos neutralizantes. Se observaron resultados similares en pacientes adultos con PN que recibieron dupilumab 300 mg C2S durante 24 semanas, pacientes pediátricos (de 6 meses a 11 años de edad) con dermatitis atópica que recibieron dupilumab 200 mg C2S, 200 mg C4S o 300 mg C4S durante 16 semanas y pacientes (de 6 a 11 años de edad) con asma que recibieron dupilumab 100 mg C2S o 200 mg C2S durante 52 semanas. Se observaron respuestas AAF similares en pacientes adultos con dermatitis atópica tratados con dupilumab hasta 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

 

Aproximadamente el 16 % de los pacientes adolescentes con dermatitis atópica que recibieron dupilumab 300 mg o 200 mg C2S durante 16 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 3 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 5 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

 

Aproximadamente el 9 % de los pacientes con asma que recibieron dupilumab 200 mg una vez cada dos semanas (C2S) durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 4 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 4 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

 

Aproximadamente el 1 % de los pacientes con EEo que recibieron dupilumab 300 mg CS o 300 mg C2S durante 24 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; el 0 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 0,5 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

 

Independientemente de la edad o población, hasta el 4 % de los pacientes en los grupos placebo fueron positivos para anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 2 % mostraron respuesta AAF persistente y aproximadamente el 1 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

 

Menos del 1 % de los pacientes que recibieron dupilumab a las pautas posológicas autorizadas presentó títulos elevados de respuestas AAF que se asociaron con una exposición y eficacia reducidas. Además, un paciente presentó la enfermedad del suero, y otro una reacción tipo enfermedad del suero (< 0,1 %), que se asociaron a títulos elevados de AAF (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

Dermatitis atópica

 

Adolescentes (12 a 17 años de edad)

La seguridad de dupilumab se evaluó en un estudio de 250 pacientes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1526). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes seguido hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos con dermatitis atópica.

 

Niños de 6 a 11 años de edad

La seguridad de dupilumab se evaluó en un estudio de 367 pacientes de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica grave (AD-1652). El perfil de seguridad de dupilumab con CET concomitantes en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos y adolescentes con dermatitis atópica.

 

Niños de 6 meses a 5 años de edad

La seguridad de dupilumab con CET concomitantes se evaluó en un estudio de 161 pacientes de 6 meses a 5 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave, que incluyó un subgrupo de 124 pacientes con dermatitis atópica grave (AD-1539). El perfil de seguridad de dupilumab con CET concomitantes en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos y pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad con dermatitis atópica.

 

Dermatitis atópica de manos y pies

La seguridad de dupilumab se evaluó en 27 pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de manos y pies de moderada a grave (AD-1924). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes hasta la semana 16 fue consistente con el perfil de seguridad de los estudios en adultos y pacientes pediátricos de 6 meses de edad y mayores con DA de moderada a grave.

 

Asma

 

Adolescentes (12 a 17 años de edad)

Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma se inscribieron en el estudio QUEST de 52 semanas. El perfil de seguridad observado fue similar al de los adultos.

 

La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en 89 pacientes adolescentes que se incluyeron en un estudio de extensión abierto con asma de moderada a grave (TRAVERSE). En este estudio, los pacientes fueron seguidos hasta 96 semanas. El perfil de seguridad de dupilumab en TRAVERSE fue consistente con el perfil de seguridad observado en estudios pivotales de asma de hasta 52 semanas de tratamiento.

 

Niños de 6 a 11 años de edad

En niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave (VOYAGE), se notificó la reacción adversa adicional de enterobiasis en el 1,8 % (5 pacientes) en los grupos de dupilumab y en ninguno en el grupo placebo. Todos los casos de enterobiasis fueron de leves a moderados y los pacientes se recuperaron con tratamiento antihelmíntico sin interrupción del tratamiento con dupilumab.

 

En niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave, se notificó eosinofilia (eosinófilos en sangre ≥ 3.000 células/μl o que el investigador consideró un acontecimiento adverso) en el 6,6 % de los grupos de dupilumab y el 0,7 % en el grupo de placebo. La mayoría de los casos de eosinofilia fueron de leves a moderados y no se asociaron con síntomas clínicos. Estos casos fueron transitorios, disminuyeron con el tiempo y no provocaron la interrupción del tratamiento con dupilumab.

 

La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en un estudio de extensión abierto (EXCURSION) en niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave que participaron previamente en VOYAGE. Entre los 365 pacientes que participaron en EXCURSION, 350 completaron 52 semanas de tratamiento y 228 pacientes completaron una duración acumulada de tratamiento de 104 semanas (VOYAGE y EXCURSION). El perfil de seguridad a largo plazo de dupilumab en EXCURSION fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio pivotal de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

 

EEo

Un total de 99 adolescentes de 12 a 17 años de edad con EEo participaron en los estudios TREET (Partes A y B). El perfil de seguridad observado fue similar al observado en adultos.

 

Seguridad a largo plazo

 

Dermatitis atópica

El perfil de seguridad de dupilumab + CET (CHRONOS) en pacientes adultos con dermatitis atópica hasta la semana 52 fue consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 16. La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en un estudio de extensión abierto en pacientes de 6 meses a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1434). El perfil de seguridad de dupilumab en pacientes seguidos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16 en los estudios AD-1526, AD-1652 y AD-1539. El perfil de seguridad a largo plazo de dupilumab observado en niños y adolescentes fue consistente con el observado en adultos con dermatitis atópica.

 

En un estudio de extensión abierto (OLE, por sus siglas en inglés), multicéntrico de fase 3 (AD-1225), se evaluó la seguridad a largo plazo de dosis repetidas de dupilumab en 2.677 adultos con DA de moderada a grave expuestos a dosis semanales de 300 mg (99,7 %), incluidos 179 que completaron al menos 260 semanas del estudio. El perfil de seguridad a largo plazo observado en este estudio hasta 5 años fue generalmente consistente con el perfil de seguridad de dupilumab observado en estudios controlados.

 

Asma

El perfil de seguridad de dupilumab en el estudio de seguridad a largo plazo de 96 semanas (TRAVERSE) fue consistente con el perfil de seguridad observado en estudios pivotales de asma de hasta 52 semanas de tratamiento.

 

El perfil de seguridad de dupilumab en niños con asma de 6 a 11 años de edad que participaron en el estudio de seguridad a largo plazo de 52 semanas (EXCURSION) fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio pivotal de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

 

RSCcPN

El perfil de seguridad de dupilumab en adultos con RSCcPN hasta la semana 52 fue consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24.

 

Esofagitis eosinofílica

 

El perfil de seguridad de dupilumab hasta la semana 52 fue generalmente consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay tratamiento específico para la sobredosis con dupilumab. En caso de sobredosis, se debe controlar al paciente por cualquier signo o síntoma de reacciones adversas, e instaurar inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, agentes de la dermatitis, excluyendo corticosteroides, código ATC: D11AH05

 

Mecanismo de acción

 

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal recombinante de la IgG4 humana que inhibe la señalización de la interleucina-4 y la interleucina-13. Dupilumab inhibe la señalización de IL-4 a través del receptor de Tipo I (IL-4Rα/γc), así como la señalización de IL-4 e IL-13 a través del receptor de Tipo II (IL­4Rα/IL-13Rα). La IL-4 e IL-13 son los principales impulsores en la inflamación tipo 2 presente tanto en la dermatitis atópica como en el asma. El bloqueo de la ruta de la IL-4/IL-13 mediante dupilumab disminuye muchos de los mediadores de la inflamación tipo 2.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los ensayos clínicos de dermatitis atópica, el tratamiento con dupilumab se asoció a descensos, respecto al nivel basal, de las concentraciones de biomarcadores de la inmunidad de tipo 2, tales como la quimiocina regulada y activada del timo (thymus and activation-regulated chemokine, TARC/CCL17), la inmunoglobulina E (IgE) total en suero y la IgE específica de alérgenos en suero. Se observó una disminución de la lactato deshidrogenasa (LDH), un biomarcador asociado a la actividad y la gravedad de la DA, con el tratamiento con dupilumab en adultos y adolescentes con dermatitis atópica.

 

En pacientes adultos y adolescentes con asma, el tratamiento con dupilumab en relación con placebo disminuyó notablemente la FeNO y las concentraciones circulantes de eotaxina-3, la IgE total, la IgE específica de alérgenos, la TARC y la periostina, los biomarcadores de tipo 2 evaluados en los ensayos clínicos. Estas disminuciones en los biomarcadores inflamatorios de tipo 2 fueron comparables para las pautas posológicas de 200 mg C2S y 300 mg C2S. En pacientes pediátricos (de 6 a 11 años de edad) con asma, el tratamiento con dupilumab en relación con placebo disminuyó notablemente la FeNO y las concentraciones circulantes de la IgE total, la IgE específica de alérgenos y la TARC, los biomarcadores de tipo 2 evaluados en los ensayos clínicos. Estos marcadores estuvieron cerca de la supresión máxima después de 2 semanas de tratamiento, a excepción de la IgE que disminuyó más lentamente. Estos efectos se mantuvieron a lo largo del tratamiento.

 

Eficacia clínica y seguridad en dermatitis atópica

 

Adolescentes con dermatitis atópica (de 12 a 17 años de edad)

 

La eficacia y seguridad de dupilumab en monoterapia en pacientes adolescentes se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AD-1526) en 251 pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica (DA) de moderada a grave definida por una puntuación ≥ 3 en la escala de Evaluación Global del Investigador (Investigator’s Global Assessment, IGA) en la evaluación global de las lesiones de la DA en una escala de gravedad de 0 a 4, una puntuación ≥ 16 en el Índice de gravedad y localización del eccema (Eczema Area and Severity Index, EASI) en una escala de 0 a 72 y una afectación mínima de la superficie corporal (SC) de ≥ 10 %. Los pacientes aptos incluidos en este estudio habían presentado previamente una respuesta insuficiente a la medicación tópica.

 

Los pacientes recibieron dupilumab que se administró mediante inyecciones subcutáneas (s.c.), ya sea como: 1) una dosis inicial de dupilumab 400 mg (dos inyecciones de 200 mg) el día 1, seguida de 200 mg una vez cada dos semanas (C2S) para pacientes con un peso basal de < 60 kg o una dosis inicial de dupilumab 600 mg (dos inyecciones de 300 mg) el día 1, seguida de 300 mg cada dos semanas (C2S) para pacientes con un peso basal de > 60 kg; o 2) una dosis inicial de dupilumab 600 mg (dos inyecciones de 300 mg) el día 1, seguida de 300 mg cada 4 semanas (C4S) independientemente del peso corporal basal; o 3) placebo equivalente. A criterio del investigador, en los casos en los que los síntomas eran insoportables, los pacientes recibieron un tratamiento de rescate. Se consideró que este grupo de pacientes no respondió al tratamiento.

 

En este estudio, la edad media fue de 14,5 años, el peso medio fue de 59,4 kg, el 41,0 % eran mujeres, el 62,5 % eran de raza blanca, el 15,1 % eran asiáticos y el 12,0 % eran de raza negra. Al inicio del estudio, el 46,2 % de los pacientes tenían una puntuación IGA basal de 3 (DA moderada), el 53,8 % de los pacientes presentaban una IGA basal de 4 (DA grave), la afectación media de la superficie corporal (SC) fue del 56,5 % y el 42,4 % de los pacientes habían recibido tratamiento previo con inmunosupresores sistémicos. También al inicio, la puntuación media del Índice de gravedad y localización del eccema (EASI) fue de 35,5, el promedio semanal basal de prurito en la Escala de Valoración Numérica (Numerical Rating Scale, NRS) fue de 7,6, la puntuación media basal de la Medición del eccema orientada al paciente (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) fue de 21,0 y la media basal del Índice de calidad de vida dermatológica en niños (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) fue de 13,6. En general, el 92,0 % de los pacientes tenían al menos una enfermedad alérgica comórbida; el 65,6 % tenían rinitis alérgica, el 53,6 % tenía asma y el 60,8 % tenía alergias alimentarias.

La variable coprimaria fue la proporción de pacientes que alcanzó un IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”) o una reducción de al menos 2 puntos y la proporción de pacientes con EASI-75 (una mejora de al menos el 75 % en la EASI), desde el momento basal hasta la semana 16.

 

Respuesta clínica

 

Los resultados de la eficacia en la semana 16 para el estudio de la dermatitis atópica en adolescentes se presentan en la Tabla 6.

 

Tabla 6: Resultados de la eficacia de dupilumab en el estudio de la dermatitis atópica en adolescentes en la semana 16 (GAC)

	AD-1526(GAC)a
	Placebo	Dupilumab 200 mg (< 60 kg) y 300 mg (≥ 60 kg) C2S
Pacientes aleatorizados	85a	82a
IGA de 0 o 1b, % de pacientes que responden al tratamientoc	2,4 %	24,4 %d
EASI-50, % de pacientes que responden al tratamientoc	12,9 %	61,0 %d
EASI-75, % de pacientes que responden al tratamientoc	8,2 %	41,5 %d
EASI-90, % de pacientes que responden al tratamientoc	2,4 %	23,2 %d
EASI, cambio medio % (porcentual) de MC desde el momento basal (+/- EE)	-23,6 % (5,49)	-65,9 %d (3,99)
NRS del prurito, cambio medio % de MC desde el momento basal (+/- EE)	-19,0 % (4,09)	-47,9 %d (3,43)
NRS del prurito (mejora de ≥ 4 puntos), % de pacientes que responden al tratamientoc	4,8 %	36,6 %d
CDLQI, cambio medio de MC desde el momento basal (+/- EE)	-5,1 (0,62)	-8,5d (0,50)
CDLQI, (mejora de ≥ 6 puntos), % de pacientes que responden al tratamiento	19,7 %	60,6 %e
POEM, cambio medio de MC desde el momento basal (+/- EE)	-3,8 (0,96)	-10,1d (0,76)
POEM, (mejora de ≥ 6 puntos), % de pacientes que responden al tratamiento	9,5 %	63,4 %e

a el grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

b “paciente que responde al tratamiento” se define como un sujeto con una IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”) con una disminución de ≥ 2 puntos en una IGA de 0-4.

c los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron pacientes que no respondieron al tratamiento (58,8 % y 20,7 % en los grupos de placebo y dupilumab, respectivamente).

dvalor-p < 0,0001 (estadísticamente significativo frente a placebo con ajuste por multiplicidad).

evalor-p nominal < 0,0001

 

Un mayor porcentaje de pacientes aleatorizados a placebo necesitó tratamiento de rescate (corticosteroides tópicos, corticosteroides sistémicos o inmunosupresores sistémicos no esteroideos) en comparación con el grupo de dupilumab (58,8 % y 20,7 %, respectivamente).

 

Una proporción significativamente mayor de los pacientes aleatorizados para recibir dupilumab logró una rápida mejora en la NRS del prurito (que se define como una mejora ≥ 4 puntos en la semana 4; p nominal < 0,001) en comparación con el placebo; y la proporción de pacientes que mostraron una respuesta en la NRS del prurito siguió aumentando durante el periodo de tratamiento.

 

El grupo de dupilumab mejoró de forma significativa respecto a los síntomas comunicados por el paciente, el impacto de la DA en el sueño y la calidad de vida relacionada con la salud medidos por las puntuaciones de POEM y CDLQI en la semana 16 en comparación con el placebo.

 

La eficacia a largo plazo de dupilumab, en pacientes adolescentes con DA de moderada a grave que habían participado en ensayos clínicos previos de dupilumab, se evaluó en un estudio de extensión abierto (AD-1434). Los datos de eficacia de este estudio sugieren que el beneficio clínico proporcionado en la semana 16 se mantuvo hasta la semana 52.

 

Pacientes pediátricos (de 6 a 11 años de edad)

 

La eficacia y seguridad de dupilumab en pacientes pediátricos concomitantemente con CET se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AD-1652) en 367 sujetos de 6 a 11 años de edad, con DA grave definida por una puntuación de 4 en la escala de IGA (escala de 0 a 4), una puntuación ≥ 21 en el EASI (escala de 0 a 72) y una afectación mínima de la superficie corporal (SC) de ≥ 15 %. Los pacientes aptos incluidos en este ensayo clínico habían presentado previamente una respuesta insuficiente a la medicación tópica. La inclusión se estratificó por peso basal (< 30 kg; ≥ 30 kg).

 

Los pacientes en el grupo de dupilumab C2S + CET con un peso basal de < 30 kg recibieron una dosis inicial de 200 mg en el día 1, seguida de 100 mg C2S desde la semana 2 hasta la semana 14, y los pacientes con un peso basal > 30 kg recibieron una dosis inicial de 400 mg en el día 1, seguida de 200 mg C2S desde la semana 2 hasta la semana 14. Los pacientes en el grupo de dupilumab C4S + CET recibieron una dosis inicial de 600 mg en el día 1, seguida de 300 mg C4S desde la semana 4 hasta la semana 12, independientemente del peso.

 

En este estudio, la media de edad fue de 8,5 años, el peso medio fue de 29,8 kg, el 50,1 % de los pacientes eran mujeres, el 69,2 % eran de raza blanca, el 16,9 % eran de raza negra y el 7,6 % eran asiáticos. Al inicio del estudio, la afectación media de la superficie corporal (SC) fue del 57,6 % y el 16,9 % habían recibido tratamiento previo con inmunosupresores sistémicos no esteroideos. También al inicio, la puntuación media en el EASI fue de 37,9 y el promedio semanal de la puntuación del peor picor diario fue de 7,8 en una escala de 0-10, la puntuación media basal en la escala de SCORAD fue de 73,6, la puntuación basal de la POEM fue de 20,9 y la media basal del CDLQI fue de 15,1. En general, el 91,7 % de los sujetos tenían al menos una enfermedad alérgica comórbida; el 64,4 % tenía alergias alimentarias, el 62,7 % otras alergias, el 60,2 % tenía rinitis alérgica y el 46,7 % tenía asma.

 

La variable coprimaria fue la proporción de pacientes que alcanzó un IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”) con una reducción de al menos 2 puntos y la proporción de pacientes con EASI-75 (una mejora de al menos el 75 % en el EASI), desde el momento basal hasta la semana 16.

 

Respuesta clínica

 

La Tabla 7 presenta los resultados por estratos de peso basal para las pautas posológicas autorizadas.

 

Tabla 7: Resultados de la eficacia de dupilumab con CET concomitantes en AD-1652 en la semana 16 (GAC)a

 

	Dupilumab 300 mg C4Sd + CET	Placebo + CET	Dupilumab 200 mg C2Se + CET	Placebo + CET
	(N=122)	(N=123)	(N=59)	(N=62)
	> 15 kg	> 15 kg	> 30 kg	> 30 kg
IGA de 0 o 1b, % de pacientes que responden al tratamientoc	32,8 %f	11,4 %	39,0 %h	9,7 %
EASI-50, % de pacientes que responden al tratamientoc	91,0 %f	43,1 %	86,4 %g	43,5 %
EASI-75, % de pacientes que responden al tratamientoc	69,7 %f	26,8 %	74,6 %g	25,8 %
EASI-90, % de pacientes que responden al tratamientoc	41,8 %f	7,3 %	35,6 %h	8,1 %
EASI, cambio medio % (porcentual) de MC desde el momento basal (+/- EE)	-82,1 %f (2,37)	-48,6 % (2,46)	-80,4 %g (3,61)	-48,3 % (3,63)
NRS del prurito, cambio medio % de MC desde el momento basal (+/- EE)	-54,6 %f (2,89)	-25,9 % (2,90)	-58,2 %g (4,01)	-25,0 % (3,95)
NRS del prurito (mejora de ≥ 4 puntos), % de pacientes que responden al tratamientoc	50,8 %f	12,3 %	61,4 %g	12,9 %
CDLQI, cambio medio de MC desde el momento basal (+/- EE)	-10,6f (0,47)	-6,4 (0,51)	-9,8g (0,63)	-5,6 (0,66)
CDLQI, (mejora de ≥ 6 puntos), % de pacientes que responden al tratamiento	77,3 %g	38,8 %	80,8 %g	35,8 %
POEM, cambio medio de MC desde el momento basal (+/- EE)	-13,6f (0,65)	-5,3 (0,69)	-13,6g (0,90)	-4,7 (0,91)
POEM, (mejora de ≥ 6 puntos), % de pacientes que responden al tratamiento	81,7 %g	32,0 %	79,3 %g	31,1 %

a el grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

b “paciente que responde al tratamiento” se define como un paciente con una IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”).

c los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron pacientes que no respondieron al tratamiento.

d en el día 1, los pacientes recibieron 600 mg de dupilumab (ver sección 5.2).

e en el día 1, los pacientes recibieron 400 mg (peso basal > 30 kg) de dupilumab.

fvalor-p < 0,0001 (estadísticamente significativo frente a placebo con ajuste por multiplicidad).

gvalores-p nominal < 0,0001

hvalor-p nominal = 0,0002

 

Una proporción mayor de los pacientes aleatorizados para recibir dupilumab + CET logró una mejora en la NRS del prurito en comparación con el placebo + CET (que se define como una mejora ≥ 4 puntos en la semana 4).

 

Los grupos de dupilumab mejoraron de forma significativa respecto a los síntomas comunicados por el paciente, el impacto de la DA en el sueño y la calidad de vida relacionada con la salud medidos por las puntuaciones de POEM y CDLQI en la semana 16 en comparación con el placebo.

 

La eficacia y seguridad a largo plazo de dupilumab + CET en pacientes pediátricos con dermatitis atópica de moderada a grave, que habían participado en ensayos clínicos previos de dupilumab + CET, se evaluó en un estudio de extensión abierto (AD-1434). Los datos de eficacia de este ensayo clínico sugieren que el beneficio clínico proporcionado en la semana 16 se mantuvo hasta la semana 52. Algunos pacientes que recibieron dupilumab 300 mg C4S + CET mostraron un beneficio clínico adicional cuando se escalaron a dupilumab 200 mg C2S + CET. El perfil de seguridad de dupilumab en pacientes seguidos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16 en los estudios AD-1526 y AD-1652.

 

Pacientes pediátricos (de 6 meses a 5 años de edad)

 

La eficacia y seguridad de dupilumab + CET en pacientes pediátricos se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AD-1539) en 162 pacientes de 6 meses a 5 años de edad, con DA de moderada a grave (población analizada por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés)) definida por una puntuación de ≥ 3 en la escala de IGA (escala de 0 a 4), una puntuación ≥ 16 en el EASI (escala de 0 a 72) y una afectación mínima de la superficie corporal (SC) de ≥ 10. De los 162 pacientes, 125 pacientes tenían DA grave definida por una puntuación de 4 en la escala de IGA. Los pacientes aptos incluidos en este estudio habían presentado previamente una respuesta insuficiente a la medicación tópica. La inclusión se estratificó por peso basal (≥ 5 a < 15 kg y ≥ 15 a < 30 kg).

 

Los pacientes en el grupo de dupilumab C4S + CET con peso basal de ≥ 5 a < 15 kg recibieron una dosis inicial de 200 mg en el día 1, seguida de 200 mg C4S desde la semana 4 hasta la semana 12, y los pacientes con peso basal de ≥ 15 a < 30 kg recibieron una dosis inicial de 300 mg en el día 1, seguida de 300 mg C4S desde la semana 4 hasta la semana 12. A criterio del investigador, se permitió a los pacientes recibir tratamiento de rescate. Se consideró que este grupo de pacientes que recibieron tratamiento de rescate no respondió al tratamiento.

 

En el estudio AD-1539, la edad media fue de 3,8 años, la mediana del peso fue de 16,5 kg, el 38,9 % de los pacientes eran mujeres, el 68,5 % eran de raza blanca, el 18,5 % eran de raza negra y el 6,2 % eran asiáticos. Al inicio del estudio, la afectación media de la superficie corporal (SC) fue del 58,4 % y el 15,5 % habían recibido tratamiento previo con inmunosupresores sistémicos no esteroideos. También al inicio, la puntuación media en el EASI fue de 34,1 y el promedio semanal de la puntuación del peor picor diario fue de 7,6 en una escala de 0-10. En general, el 81,4 % de los pacientes tenían al menos una enfermedad alérgica comórbida; el 68,3 % tenía alergias alimentarias, el 52,8 % otras alergias, el 44,1 % tenía rinitis alérgica y el 25,5 % tenía asma.

 

Estas características basales de la enfermedad fueron comparables entre las poblaciones con DA de moderada a grave y grave.

 

La variable coprimaria fue la proporción de pacientes que alcanzó un IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”) con una reducción de al menos 2 puntos y la proporción de pacientes con EASI-75 (una mejora de al menos el 75 % en el EASI), desde el momento basal hasta la semana 16. La variable primaria fue la proporción de pacientes que alcanzó un IGA de 0 (“aclaramiento total de la piel”) o 1 (“aclaramiento casi total de la piel”) en la semana 16.

 

Respuesta clínica

 

Los resultados de eficacia en la semana 16 para AD-1539 se presentan en la Tabla 8.

 

Tabla 8: Resultados de la eficacia de dupilumab con CET concomitantes en AD-1539 en la semana 16 (GAC)a

	Dupilumab 200 mg (5 a < 15 kg) o 300 mg (15 a < 30 kg) C4Sd+ CET (población ITT) (N=83)a	Placebo + CET (población ITT) (N=79)	Dupilumab 200 mg (5 a < 15 kg) o 300 mg (15 a < 30 kg) C4Sd+ CET (población con DA grave) (N=63)	Placebo + CET (población con DA grave) (N=62)
IGA de 0 o 1b, c	27,7%e	3,9%	14,3%f	1,7%
EASI-50, % de pacientes que responden al tratamientoc	68,7%e	20,2%	60,3%g	19,2%
EASI-75c	53,0%e	10,7%	46,0%g	7,2%
EASI-90c	25,3%e	2,8%	15,9%h	0%
EASI,  cambio medio % de MC desde el momento basal (+/- EE)	-70,0%e (4,85)	-19,6% (5,13)	-55,4%g (5,01)	-10,3% (5,16)
NRS del peor picor/rascado, cambio medio % de MC desde el momento basal (+/- EE)*	-49,4%e (5,03)	-2,2% (5,22)	-41,8g (5,35)	0,5 (5,40)
NRS del peor picor/rascado (≥4 puntos de mejora)c*	48,1%e	8,9%	42,3%i	8,8%
NRS de la calidad del sueño del paciente, cambio medio de MC desde el momento basal (+/- EE)*	2,0e (0,25)	0,3 (0,26)	1,7g (0,25)	0,2 (0,25)
NRS del dolor en la piel del paciente, cambio medio de MC desde el momento basal (+/- EE)*	-3,9e (0,30)	-0,6 (0,30)	-3,4g (0,29)	-0,3 (0,29)
POEM, cambio medio de MC desde el momento basal (+/- EE)*	-12,9e (0,89)	-3,8 (0,92)	-10,6g (0,93)	-2,5 (0,95)

a El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

b “Paciente que responde al tratamiento” se define como un paciente con una IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”).

c Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate (62 % y 19 % en los grupos de placebo y dupilumab, respectivamente) o con datos no disponibles se consideraron pacientes que no respondieron al tratamiento.

d En el día 1, los pacientes recibieron 200 mg (5 a < 15 kg) o 300 mg (15 a < 30 kg) de dupilumab.

evalores–p < 0,0001,fvalor-p nominal < 0,05, gvalor-p nominal < 0,0001,hvalor-p nominal < 0,005, ivalor-p nominal < 0,001

*Resultado notificado por el cuidador

 

Una proporción significativamente mayor de los pacientes aleatorizados para recibir dupilumab + CET logró una rápida mejora en la NRS del peor picor/rascado (Worst Scratch/Itch NRS) en comparación con el placebo + CET (que se define como una mejora ≥ 4 puntos ya en en la semana 3, p nominal < 0,005) y la proporción de pacientes que mostraron una respuesta en la NRS del peor picor/rascado siguió aumentando durante el periodo de tratamiento.

 

En este estudio, dupilumab mejoró de forma significativa la calidad de vida relacionada con la salud medida por el índice de calidad de vida dermatológica en niños (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) (en 85 pacientes de 4 a 5 años) y el índice de calidad de vida dermatológica infantil (Infants’ Dermatology Quality of Life Index, IDQOL) (en 77 pacientes de 6 meses a 3 años). En la población analizada por intención de tratar (ITT), se observaron mayores cambios medios de MC en las puntuaciones del CDLQI y el IDQOL desde el momento basal hasta la semana 16 en el grupo de dupilumab + CET (-10,0 y -10,9) en comparación con el grupo de placebo + CET (-2,5 y -2,0), respectivamente (p<0,0001). Se observaron mejoras similares tanto en el CDLQI como en el IDQOL en la población con DA grave.

 

La eficacia y seguridad a largo plazo de dupilumab + CET en pacientes pediátricos con dermatitis atópica de moderada a grave, que habían participado en ensayos clínicos previos de dupilumab + CET, se evaluó en un estudio de extensión abierto (AD-1434). Los datos de eficacia de este ensayo clínico sugieren que el beneficio clínico proporcionado en la semana 16 se mantuvo hasta la semana 52. El perfil de seguridad de dupilumab en pacientes seguidos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16 en el estudio AD-1539.

 

Dermatitis atópica de manos y pies (adultos y adolescentes)

 

La eficacia y seguridad de dupilumab se evaluó en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos y controlado con placebo de 16 semanas de duración (AD-1924) en 133 adultos y pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de manos y pies de moderada a grave, definida por una puntuación en la escala de IGA (manos y pies) ≥3 (escala de 0 a 4) y una puntuación en la Escala de Valoración Numérica (Numeric Rating Scale, NRS) del prurito de manos y pies para la intensidad máxima de picor ≥ 4 (escala de 0 a 10). Los pacientes aptos habían presentado previamente una respuesta insuficiente o intolerancia al tratamiento de la dermatitis de manos y pies con medicamentos tópicos para la DA.

 

En el ensayo AD-1924, el 38 % de los pacientes eran hombres, el 80 % eran de raza blanca, el 72 % de los pacientes tenían una puntuación IGA basal (manos y pies) de 3 (dermatitis atópica moderada de manos y pies) y el 28 % de los pacientes tenían una puntuación IGA basal (manos y pies) de 4 (dermatitis atópica grave de manos y pies). El promedio semanal basal de la puntuación en la NRS del prurito de manos y pies fue de 7,1.

 

La variable primaria fue la proporción de pacientes que alcanzó una puntuación en la escala de IGA de manos y pies de 0 (“aclaramiento total de la piel”) o 1 (“aclaramiento casi total de la piel”) en la semana 16. La variable secundaria clave fue la reducción del picor medida por la NRS del prurito de manos y pies (≥4 puntos de mejora). Otros resultados notificados por los pacientes incluyeron la evaluación de la NRS del dolor en la piel de manos y pies (0-10), la NRS de la calidad del sueño (0-10), la calidad de vida en el Cuestionario de Eccema de Manos (0-117) (quality of life in Hand Eczema Questionnaire, QoLHEQ) y la productividad laboral y el deterioro (work productivity and impairment, WPAI) (0 - 100 %).

La proporción de pacientes que alcanzó un IGA (manos y pies) de 0 a 1 en la semana 16 fue del 40,3 % para dupilumab y del 16,7 % para placebo (diferencia de tratamiento 23,6, IC del 95 %: 8,84, 38,42). La proporción de pacientes con mejora (reducción) del promedio semanal en la NRS del prurito de manos y pies ≥4 en la semana 16 fue del 52,2 % para dupilumab y del 13,6 % para placebo (diferencia de tratamiento 38,6, IC del 95 %: 24,06, 53,15).

 

Se observaron mejoras mayores en la NRS del dolor en la piel de manos y pies, la NRS de la calidad del sueño, la puntuación QoLHEQ y la WPAI del deterioro general del trabajo y el deterioro de la actividad rutinaria desde el momento basal hasta la semana 16 en el grupo de dupilumab en comparación con el grupo de placebo (cambio medio de MC de dupilumab vs placebo: -4,66 frente a -1,93 [p < 0,0001], 0,88 frente a -0,00 [p < 0,05], -40,28 frente a -16,18 [p < 0,0001], -38,57 % frente a -22,83 % [p nominal <0,001] y -36,39 % frente a -21,26 % [p nominal < 0,001] respectivamente).

 

Adultos con dermatitis atópica

 

Para obtener datos clínicos en adultos con dermatitis atópica, consulte el Resumen de las Características del Producto de dupilumab 300 mg.

 

Eficacia clínica y seguridad en asma

 

El programa de desarrollo de medicamentos para el asma incluía tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con grupos paralelos y multicéntricos (DRI12544, QUEST y VENTURE) con una duración del tratamiento de 24 a 52 semanas y en los que se incluyeron un total de 2.888 pacientes (a partir de 12 años de edad). Los pacientes se incluyeron sin requerir un nivel basal mínimo de eosinófilos en sangre u otros biomarcadores inflamatorios de tipo 2 (p. ej., FeNO o IgE). Las guías para el tratamiento del asma definen la inflamación de tipo 2 como eosinofilia > 150 células/μl y/o FeNO ≥ 20 ppb. En DRI12544 y QUEST, los análisis del subgrupo preespecificado incluían eosinófilos en sangre ≥ 150 y ≥ 300 células/μl, FeNO ≥ 25 y ≥ 50 ppb.

 

DRI12544 fue un estudio de ajuste de dosis de 24 semanas que incluyó 776 pacientes (a partir de 18 años de edad). Se evaluó dupilumab en comparación con placebo en pacientes adultos con asma de moderada a grave que estaban recibiendo un corticosteroide inhalado en dosis media a alta y un beta-agonista de acción prolongada. La variable primaria fue el cambio desde el momento basal hasta la semana 12 en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1, por sus siglas en inglés) (l). También se determinó la tasa anualizada de acontecimientos de exacerbación del asma grave durante el periodo de tratamiento controlado con placebo de 24 semanas. Los resultados se evaluaron en la población global (sin restricciones de eosinófilos mínimos basales u otros biomarcadores inflamatorios de tipo 2) y en los subgrupos basándose en el recuento de eosinófilos en sangre en el momento basal.

 

QUEST fue un estudio de confirmación de dosis de 52 semanas que incluyó 1.902 pacientes (a partir de 12 años de edad). Se evaluó dupilumab en comparación con placebo en 107 pacientes adolescentes y 1.795 pacientes adultos con asma persistente que estaban recibiendo un corticosteroide inhalado (CEI) en dosis media a alta y un segundo medicamento de control. Se permitió participar en este ensayo a pacientes que necesitaban un tercer medicamento de control. Las variables primarias fueron la tasa anualizada de acontecimientos de exacerbación graves durante las 52 semanas del periodo controlado con placebo y el cambio en el FEV1 pre broncodilatador desde el momento basal hasta la semana 12 en la población global (sin restricciones de eosinófilos mínimos basales u otros biomarcadores inflamatorios de tipo 2) y los subgrupos basados en el recuento basal de eosinófilos en sangre y la FeNO.

 

VENTURE fue un estudio de reducción de corticosteroides orales (CEO) de 24 semanas en 210 pacientes con asma sin restricciones de niveles basales de biomarcadores de tipo 2 que necesitaban corticosteroides orales (CEO) diariamente además del uso continuo de corticosteroides inhalados en dosis altas más un medicamento de control adicional. La dosis de los corticosteroides orales (CEO) se optimizó durante el periodo de selección. Los pacientes continuaron recibiendo su tratamiento de base para el asma durante el estudio; sin embargo, la dosis de CEO se redujo cada 4 semanas durante la fase de reducción de la toma de CEO (semanas 4-20), siempre y cuando se mantuviera el asma bajo control. La variable primaria fue el porcentaje de reducción en la dosis de corticosteroide oral (CEO) evaluada en la población global, basada en la comparación de la dosis de corticosteroide oral en las semanas 20 a 24 que permitió el control del asma con la dosis de corticosteroide oral optimizada previamente (en el momento basal).

 

Las características demográficas y basales de estos 3 estudios se proporcionan en la Tabla 9 a continuación.

 

Tabla 9: Características demográficas y basales de los ensayos del asma

Parámetro	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1.902)	VENTURE (n=210)
Edad media (años) (DE)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
% Mujeres	63,1	62,9	60,5
% Raza blanca	78,2	82,9	93,8
Duración del asma (años), media + DE	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Nunca han fumado, (%)	77,4	80,7	80,5
Media de exacerbaciones en el año anterior + DE	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)
Uso de CEI en dosis alta (%)a	49,5	51,5	88,6
FEV1 pre dosis (l) en el momento basal + DE	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
Porcentaje medio predicho en el FEV1 en el momento basal (%)(+ DE)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
% Reversibilidad (+ DE)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Puntuación media ACQ-5 (+ DE)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Puntuación media AQLQ (+ DE)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
% Global de historia clínica atópica (% DA, % PN, % RA)	72,9 (8,0; 10,6; 61,7)	77,7 (10,3; 12,7; 68,6)	72,4 (7,6; 21,0; 55,7)
Media de FeNO ppb (+ DE)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% de pacientes con FeNO ppb ≥ 25   ≥ 50	49,9 21,6	49,6 20,5	54,3 25,2
Media de IgE total UI/ml (+ DE)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Recuento medio basal de eosinófilos (+ DE) células/μl	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% de pacientes con EOS ≥ 150 células/μl   ≥ 300 células/μl	77,8 41,9	71,4 43,7	71,4 42,4

CEI = corticosteroide inhalado; FEV1 = volumen espiratorio forzado en un segundo; ACQ-5 = Cuestionario de Control del Asma de 5 ítems; AQLQ = Cuestionario de Calidad de Vida en pacientes con Asma; DA = dermatitis atópica; PN = poliposis nasal; RA = rinitis alérgica; FeNO = fracción de óxido nítrico exhalado; EOS = eosinófilos en sangre

ala población en los ensayos de asma con dupilumab incluyó pacientes con CEI en dosis media y alta. La dosis media de CEI se definió como igual a 500 μg de fluticasona o equivalente por día.

 

Exacerbaciones

 

En la población global, los sujetos en DRI12544 y QUEST que recibieron dupilumab 200 mg o 300 mg cada dos semanas presentaron reducciones significativas en la tasa de exacerbaciones graves del asma en comparación con el placebo. Hubo mayores reducciones en las exacerbaciones en los sujetos con niveles basales más elevados de biomarcadores inflamatorios de tipo 2, como los eosinófilos en sangre o la FeNO (Tabla 10 y Tabla 11).

 

Tabla 10: Tasa de exacerbaciones graves en DRI12544 y QUEST (niveles basales de eosinófilos en sangre > 150 y > 300 células/μl)

Tratamiento		Eosinófilos (EOS) basales en sangre
		> 150 células/μl					> 300 células/μl
		Exacerbaciones por Año				% reducción	Exacerbaciones por Año			% reducción
		N	Tasa (IC del 95 %)	Relación de tasas (IC del 95 %)			N	Tasa (IC del 95 %)	Relación de tasas (IC del 95 %)
Todas las exacerbaciones graves
Estudio DRI12544
Dupilumab 200 mg C2S	120		0,29 (0,16; 0,53)		0,28a (0,14; 0,55)	72 %	65	0,30 (0,13; 0,68)	0,29c (0,11; 0,76)	71 %
Dupilumab 300 mg C2S	129		0,28 (0,16; 0,50)		0,27b (0,14; 0,52)	73 %	64	0,20 (0,08; 0,52)	0,19d (0,07; 0,56)	81 %
Placebo	127		1,05 (0,69; 1,60)				68	1,04 (0,57; 1,90)
Estudio QUEST
Dupilumab 200 mg C2S	437		0,45 (0,37; 0,54)		0,44f (0,34; 0,58)	56 %	264	0,37 (0,29; 0,48)	0,34f (0,24; 0,48)	66 %
Placebo	232		1,01 (0,81; 1,25)				148	1,08 (0,85; 1,38)
Dupilumab 300 mg C2S	452		0,43 (0,36; 0,53)		0,40e (0,31; 0,53)	60 %	277	0,40 (0,32; 0,51)	0,33e (0,23; 0,45)	67 %
Placebo	237		1,08 (0,88; 1,33)				142	1,24 (0,97; 1,57)

a valor-p = 0,0003, bvalor-p = 0,0001, cvalor-p = 0,0116, dvalor-p = 0,0024, evalor-p < 0,0001 (todos estadísticamente significativos frente a placebo con ajuste por multiplicidad); fvalor-p nominal < 0,0001

 

Tabla 11: Tasa de exacerbaciones graves en QUEST definida por subgrupos de FeNO basal

Tratamiento	Exacerbaciones por Año			% reducción
	N	Tasa (IC del 95 %)	Relación de tasas (IC del 95 %)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg C2S	299	0,35 (0,27; 0,45)	0,35 (0,25; 0,50)a	65 %
Placebo	162	1,00 (0,78; 1,30)
Dupilumab 300 mg C2S	310	0,43 (0,35; 0,54)	0,39 (0,28; 0,54)a	61 %
Placebo	172	1,12 (0,88; 1,43)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg C2S	119	0,33 (0,22; 0,48)	0,31 (0,18; 0,52)a	69 %
Placebo	71	1,057 (0,72; 1,55)
Dupilumab 300 mg C2S	124	0,39 (0,27; 0,558)	0,31 (0,19; 0,49)a	69 %
Placebo	75	1,27 (0,90; 1,80)

a valor-p nominal < 0,0001

 

En el análisis agrupado de los datos de DRI12544 y QUEST, las hospitalizaciones y/o asistencias al servicio de urgencias debido a las exacerbaciones graves se redujeron un 25,5 % y un 46,9 % con dupilumab 200 mg o 300 mg cada dos semanas, respectivamente.

 

Función pulmonar

 

Se observaron aumentos clínicos significativos en el FEV1 pre broncodilatador en la semana 12 para DRI12544 y QUEST. Hubo mejoras mayores en el FEV1 en los sujetos con niveles basales más altos de biomarcadores inflamatorios de tipo 2, como los eosinófilos en sangre o la FeNO (Tabla 12 y Tabla 13).

 

Las mejoras significativas en el FEV1 se observaron a partir de la semana 2 después de la primera dosis de dupilumab para ambas dosis de 200 mg y 300 mg, y se mantuvieron hasta la semana 24 (DRI12544) y la semana 52 en QUEST (ver Figura 1).

 

Figura 1: Cambio medio desde el momento basal en el FEV1 (l) pre broncodilatador a lo largo del tiempo (eosinófilos basales ≥ 150 y ≥ 300 células/μl y FeNO > 25 ppb) en QUEST

 

QUEST: eosinófilos en sangre             QUEST: eosinófilos en sangre           QUEST: FeNO > 25 ppb             

                ≥ 150 células/μl                                                 ≥ 300 células/μl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 12: Cambio medio desde el momento basal en el FEV1 pre broncodilatador en la semana 12 en DRI12544 y QUEST (niveles basales de eosinófilos en sangre ≥ 150 y ≥ 300 células/μl)

Tratamiento	EOS basales en sangre
	≥ 150 células/μl				≥ 300 células/μl
	N	Cambio medio de los MC desde el momento basal, l (%)	Diferencia media de los MC vs placebo (IC del 95 %)	N	Cambio medio de los MC desde el momento basal, l (%)	Diferencia media de los MC vs placebo (IC del 95 %)
Estudio DRI12544
Dupilumab 200 mg C2S	120	0,32 (18,25)	0,23a (0,13; 0,33)	65	0,43 (25,9)	0,26c (0,11; 0,40)
Dupilumab 300 mg C2S	129	0,26 (17,1)	0,18b (0,08; 0,27)	64	0,39 (25,8)	0,21d (0,06; 0,36)
Placebo	127	0,09 (4,36)		68	0,18 (10,2)
Estudio QUEST
Dupilumab 200 mg C2S	437	0,36 (23,6)	0,17f (0,11; 0,23)	264	0,43 (29,0)	0,21f (0,13; 0,29)
Placebo	232	0,18 (12,4)		148	0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg C2S	452	0,37 (25,3)	0,15e (0,09; 0,21)	277	0,47 (32,5)	0,24e (0,16; 0,32)
Placebo	237	0,22 (14,2)		142	0,22 (14,4)

a valor-p = < 0,0001, bvalor-p = 0,0004, cvalor-p = 0,0008, dvalor-p = 0,0063, evalor-p < 0,0001 (todos estadísticamente significativos frente a placebo con ajuste por multiplicidad); fvalor-p nominal < 0,0001

 

Tabla 13: Cambio medio desde el momento basal en el FEV1 pre broncodilatador en la semana 12 y en la semana 52 en QUEST en subgrupos de FeNO basal

Tratamiento		semana 12		semana 52
	N	Cambio medio de los MC desde el momento basal, l (%)	Diferencia media de los MC vs placebo (IC del 95 %)	Cambio medio de los MC desde el momento basal, l (%)	Diferencia media de los MC vs placebo (IC del 95 %)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg C2S	288	0,44 (29,0 %)	0,23 (0,15; 0,31)a	0,49 (31,6 %)	0,30 (0,22; 0,39)a
Placebo	157	0,21 (14,1 %)		0,18 (13,2 %)
Dupilumab 300 mg C2S	295	0,45 (29,8 %)	0,24 (0,16; 0,31)a	0,45 (30,5 %)	0,23 (0,15; 0.31)a
Placebo	167	0,21 (13,7 %)		0,22 (13,6 %)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg C2S	114	0,53 (33,5 %)	0,30 (0,17; 0,44)a	0,59 (36,4 %)	0,38 (0,24; 0,53)a
Placebo	69	0,23 (14,9 %)		0,21 (14,6 %)
Dupilumab 300 mg C2S	113	0,59 (37,6 %)	0,39 (0,26; 0,52)a	0,55 (35,8 %)	0,30 (0,16; 0,44)a
Placebo	73	0,19 (13,0 %)		0,25 (13,6 %)

a valor-p nominal < 0,0001

 

Calidad de vida/resultados comunicados por los pacientes en el asma

 

La tasa de respuesta a las variables secundarias preespecificadas ACQ-5 y AQLQ(S) se analizaron a las 24 semanas (DRI12544 y VENTURE) y a las 52 semanas (QUEST, Tabla 14). La tasa de pacientes que responden al tratamiento se definió como una mejora en la puntuación de 0,5 o más (rango de escala de 0-6 para ACQ-5 y de 1-7 para AQLQ(S)). Se observaron mejoras en ACQ-5 y AQLQ(S) a partir de la semana 2 y se mantuvieron durante 24 semanas en el estudio DRI12544 y 52 semanas en el estudio QUEST. Se observaron resultados similares en VENTURE.

 

Tabla 14: Tasas de pacientes que responden al tratamiento del ACQ-5 y AQLQ(S) en la semana 52 en QUEST

PRO	Tratamiento	EOS ≥ 150 células/μl		EOS ≥ 300 células/μl		FeNO ≥ 25 ppb
		N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento (%)	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento (%)	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento (%)
ACQ-5	Dupilumab 200 mg C2S	395	72,9	239	74,5	262	74,4
	Placebo	201	64,2	124	66,9	141	65,2
	Dupilumab 300 mg C2S	408	70,1	248	71,0	277	75,8
	Placebo	217	64,5	129	64,3	159	64,2
AQLQ(S)	Dupilumab 200 mg C2S	395	66,6	239	71,1	262	67,6
	Placebo	201	53,2	124	54,8	141	54,6
	Dupilumab 300 mg C2S	408	62,0	248	64,5	277	65,3
	Placebo	217	53,9	129	55,0	159	58,5

 

Estudio de reducción de corticosteroides orales (VENTURE)

 

VENTURE evaluó el efecto de dupilumab en la reducción del uso de corticosteroides orales de mantenimiento. Las características basales se presentan en la Tabla 9. Todos los pacientes recibieron corticosteroides orales durante al menos 6 meses antes del inicio del estudio. El uso medio de corticosteroide oral en el momento basal fue de 11,75 mg en el grupo de placebo y de 10,75 mg en el grupo que recibió dupilumab.

 

En este ensayo de 24 semanas, las exacerbaciones del asma (definidas por el aumento temporal de la dosis administrada de corticosteroide oral durante un mínimo de 3 días) se redujeron en un 59 % en los sujetos que recibieron dupilumab en comparación con los que recibieron placebo (tasa anualizada de 0,65 y 1,60 para el grupo de dupilumab y placebo, respectivamente; relación de tasas 0,41 [IC del 95 % 0,26, 0,63]), y la mejora en el FEV1 pre broncodilatador desde el momento basal hasta la semana 24 fue mayor en los sujetos que recibieron dupilumab en comparación con los que recibieron placebo (diferencia media de los MC para dupilumab versus placebo de 0,22 l [IC del 95 %: 0,09 a 0,34 l]). Los efectos sobre la función pulmonar, sobre los esteroides orales y la reducción de la exacerbación fueron similares, independientemente de los niveles basales de los biomarcadores inflamatorios de tipo 2 (p. ej., eosinófilos en sangre, FeNO). También se evaluaron el ACQ-5 y el AQLQ(S) en VENTURE, y mostraron mejoras similares a las obtenidas en QUEST.

 

Los resultados para VENTURE mediante biomarcadores basales se presentan en la Tabla 15.

 

Tabla 15: Efecto de dupilumab en la reducción de la dosis de CEO, VENTURE (niveles basales de eosinófilos en sangre ≥ 150 y ≥ 300 células/μl y FeNO > 25 ppb)

	EOS basales en sangre ≥ 150 células/μl			EOS basales en sangre ≥ 300 células/μl		FeNO ≥ 25 ppb
	Dupilumab 300 mg C2S N = 81	Placebo N = 69		Dupilumab 300 mg C2S N = 48	Placebo N = 41	Dupilumab 300 mg C2S N = 57	Placebo N = 57
Variable primaria (semana 24)
Porcentaje de reducción en CEO desde el momento basal
Media general de porcentaje de reducción desde el momento basal (%) Diferencia (% [IC del 95 %]) (Dupilumab vs. placebo)	75,91     29,39b (15,67; 43,12)	46,51		79,54     36,83b (18,94; 54,71)	42,71	77,46     34,53b (19,08; 49,97)	42,93
Mediana del % reducción en la dosis diaria de CEO desde el momento basal	100	50		100	50	100	50
Porcentaje de reducción desde el momento basal 100 % ≥ 90 % ≥ 75 % ≥ 50 % > 0 % No hay reducción o aumento de la dosis de CEO, o abandono del estudio	54,3 58,0 72,8 82,7 87,7 12,3	33,3 34,8 44,9 55,1 66,7 33,3		60,4 66,7 77,1 85,4 85,4 14,6	31,7 34,1 41,5 53,7 63,4 36,6	52,6 54,4 73,7 86,0 89,5 10,5	28,1 29,8 36,8 50,9 66,7 33,3
Variable secundaria (semana 24)a
Proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de la dosis de CEO a < 5 mg/día	77		44	84	40	79	34
Relación de probabilidades (IC del 95 %)	4,29c (2,04; 9,04)			8,04d (2,71; 23,82)		7,21b (2,69; 19,28)

amodelo calculado por regresión logística,

bvalor-p nominal < 0,0001,

cvalor-p nominal = 0,0001,

dvalor-p nominal = 0,0002

 

Estudio de extensión a largo plazo (TRAVERSE)

 

Se evaluó la seguridad a largo plazo de dupilumab en 2.193 adultos y 89 adolescentes con asma de moderada a grave, incluidos 185 adultos con asma dependiente de corticosteroides orales, que habían participado en ensayos clínicos anteriores de dupilumab (DRI12544, QUEST y VENTURE), en el estudio de extensión abierto (TRAVERSE) (ver sección 4.8). La eficacia, medida como una variable secundaria, fue similar a los resultados observados en los estudios pivotales y se mantuvo hasta 96 semanas. En los adultos con asma dependiente de corticosteroides orales, hubo una reducción sostenida en las exacerbaciones y una mejora en la función pulmonar hasta 96 semanas, a pesar de la disminución o la interrupción de la dosis de corticosteroide oral.

 

Estudio pediátrico (de 6 a 11 años de edad; VOYAGE)

 

La eficacia y seguridad de dupilumab en pacientes pediátricos se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (VOYAGE) de 52 semanas en 408 pacientes de 6 a 11 años de edad, con asma de moderada a grave que estaban recibiendo una dosis media o alta de CEI y un medicamento de control o dosis altas de CEI solos. Los pacientes fueron aleatorizados a dupilumab (N = 273) o placebo equivalente (N = 135) cada dos semanas en función del peso corporal ≤ 30 kg o > 30 kg, respectivamente. La eficacia se evaluó en poblaciones con inflamación de tipo 2 definida como niveles de eosinófilos en sangre ≥ 150 células/μl o FeNO ≥ 20 ppb.

 

La variable primaria fue la tasa anualizada de acontecimientos de exacerbación grave durante las 52 semanas del periodo controlado con placebo y la variable secundaria clave fue el cambio desde el momento basal en el porcentaje del FEV1 pre broncodilatador predicho en la semana 12. Las variables secundarias adicionales incluyeron el cambio medio desde el momento basal y las tasas de pacientes que responden al tratamiento en las puntuaciones del ACQ-7-IA y PAQLQ(S)-IA.

 

Las características demográficas y basales para VOYAGE se proporcionan en la Tabla 16 a continuación.

 

Tabla 16: Características demográficas y basales para VOYAGE

Parámetro	EOS ≥ 150 células/μl o FeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	EOS ≥ 300 células/μl (N = 259)
Edad media (años) (DE)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
% Mujeres	34,3	32,8
% Raza blanca	88,6	87,3
Peso corporal medio (kg)	36,09	35,94
Media de exacerbaciones en el año anterior (± DE)	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Dosis de CEI (%) Media Alta	55,7 43,4	54,4 44,4
FEV1 pre dosis (l) en el momento basal (± DE)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
Porcentaje medio predicho en el FEV1 (%) (±DE)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
% medio de reversibilidad (± DE)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Puntuación media ACQ-7-IA (± DE)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Puntuación media PAQLQ(S)-IA (± DE)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
% Global de historia clínica atópica (% DA; % RA)	94 (38,9; 82,6)	96,5 (44,4; 85,7)
Mediana de la IgE total UI/ml (± DE)	905,52 (1.140,41)	1.077,00 (1.230,83)
Media de FeNO ppb (± DE)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% de pacientes con FeNO ≥ 20 ppb	58	64,1
Recuento medio basal de eosinófilos (± DE) células/μl	570 (380)	710 (360)
% de pacientes con EOS ≥ 150 células/μl ≥ 300 células/μl	94,6 74	0 100

CEI = corticosteroide inhalado; FEV1 = volumen espiratorio forzado en un segundo; ACQ-7-IA = Cuestionario de control del asma de 7 ítems administrado por un entrevistador (Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Cuestionario de calidad de vida para pacientes pediátricos con asma con actividades estandarizadas administrado por un entrevistador (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered); DA = dermatitis atópica; RA = rinitis alérgica; EOS = eosinófilos en sangre; FeNO = fracción de óxido nítrico exhalado

 

Dupilumab redujo significativamente la tasa anualizada de acontecimientos de exacerbación del asma grave durante el periodo de tratamiento de 52 semanas en comparación con el placebo en la población con inflamación de tipo 2 y en la población definida por eosinófilos en sangre basales ≥ 300 células/μl o por FeNO basal ≥ 20 ppb. Se observaron mejoras clínicamente significativas en el porcentaje del FEV1 pre broncodilatador predicho en la semana 12. También se observaron mejoras para el ACQ-7-IA y PAQLQ(S)-IA en la semana 24 y se mantuvieron en la semana 52. Se observaron tasas mayores de pacientes que responden al tratamiento para el ACQ-7-IA y el PAQLQ(S)-IA en comparación con placebo en la semana 24. Los resultados de eficacia para VOYAGE se presentan en la Tabla 17.

 

En la población con inflamación de tipo 2, el cambio medio de MC desde el momento basal en el FEV1 pre broncodilatador en la semana 12 fue de 0,22 l en el grupo de dupilumab y de 0,12 l en el grupo de placebo, con una diferencia media de MC frente a placebo de 0,10 l (IC del 95 %: 0,04, 0,16). El efecto del tratamiento se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 52 semanas, con una diferencia media de MC frente a placebo en la semana 52 de 0,17 l (IC del 95 %: 0,09, 0,24).

 

En la población definida por eosinófilos en sangre basales ≥ 300 células/μl, el cambio medio de MC desde el momento basal en el FEV1 pre broncodilatador en la semana 12 fue de 0,22 l en el grupo de dupilumab y de 0,12 l en el grupo de placebo, con una diferencia media de MC frente a placebo de 0,10 l (IC del 95 %: 0,03, 0,17). El efecto del tratamiento se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 52 semanas, con una diferencia media de MC frente a placebo en la semana 52 de 0,17 l (IC del 95 %: 0,09, 0,26).

 

En ambas poblaciones de eficacia primaria, hubo una rápida mejora en FEF25-75 % y FEV1/FVC (la aparición de una diferencia se observó ya en la semana 2) y se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 52 semanas, ver Tabla 17.

 

Tabla 17: Tasa de exacerbaciones graves, cambio medio desde el momento basal en las tasas de pacientes que responden al tratamiento en el FEV1, ACQ-7-IA y PAQLQ(S)-IA en VOYAGE

Tratamiento	EOS ≥ 150 células/μl o FeNO ≥ 20 ppb			EOS ≥ 300 células/μl				FeNO ≥ 20 ppb
Tasa anualizada de exacerbaciones graves a lo largo de 52 semanas
	N	Tasa (IC del 95 %)	Relación de tasas (IC del 95 %)	N	Tasa (IC del 95 %)	Relación de tasas (IC del 95 %)		N	Tasa (IC del 95 %)	Relación de tasas (IC del 95 %)
Dupilumab 100 mg C2S (< 30 kg)/ 200 mg C2S (≥ 30 kg)	236	0,305 (0,223, 0,416)	0,407b (0,274, 0,605)	175	0,235 (0,160, 0,345)	0,353b (0,222, 0,562)		141	0,271 (0,170, 0,432)	0,384c (0,227, 0,649)
Placebo	114	0,748 (0,542, 1,034)		84	0,665 (0,467, 0,949)			62	0,705 (0,421, 1,180)
Cambio medio desde el momento basal en el porcentaje del FEV1 predicho en la semana 12
	N	Cambio medio de MC desde el momento basal	Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)	N	Cambio medio de MC desde el momento basal		Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)	N	Cambio medio de MC desde el momento basal	Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)
Dupilumab 100 mg C2S (< 30 kg)/ 200 mg C2S (≥ 30 kg)	229	10,53	5,21c (2,14, 8,27)	168	10,15		5,32d (1,76, 8,88)	141	11,36	6,74d (2,54, 10,93)
Placebo	110	5,32		80	4,83			62	4,62
Cambio medio desde el momento basal en el porcentaje de FEF 25-75 % predicho en la semana 12
	N	Cambio medio de MC desde el momento basal	Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)	N	Cambio medio de MC desde el momento basal		Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)	N	Cambio medio de MC desde el momento basal	Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)
Dupilumab 100 mg C2S (< 30 kg)/ 200 mg C2S (≥ 30 kg)	229	16,70	11,93e (7,44, 16,43)	168	16,91		13,92e (8,89, 18,95)	141	17,96	13,97e (8,30, 19,65)
Placebo	110	4,76		80	2,99			62	3,98
Cambio medio desde el momento basal en el FEV1/FVC % en la semana 12
	N	Cambio medio de MC desde el momento basal	Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)	N	Cambio medio de MC desde el momento basal		Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)	N	Cambio medio de MC desde el momento basal	Diferencia media de MC frente a placebo (IC del 95 %)
Dupilumab 100 mg C2S (< 30 kg)/ 200 mg C2S (≥ 30 kg)	229	5,67	3,73e (2,25, 5,21)	168	6,10		4,63e (2,97, 6,29)	141	6,84	4,95e (3,08, 6,81)
Placebo	110	1,94		80	1,47			62	1,89
ACQ-7-IA en la semana 24a
	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento %	Relación de probabilidades frente a placebo (IC del 95 %)	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento %		Relación de probabilidades frente a placebo (IC del 95 %)	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento %	Relación de probabilidades frente a placebo (IC del 95 %)
Dupilumab 100 mg C2S (< 30 kg)/ 200 mg C2S (≥ 30 kg)	236	79,2	1,82g (1,02, 3,24)	175	80,6		2,79f (1,43, 5,44)	141	80,9	2,60g (1,21, 5,59)
Placebo	114	69,3		84	64,3			62	66,1
PAQLQ(S)-IA en la semana 24a
	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento %	Relación de probabilidades frente a placebo (IC del 95 %)	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento %		Relación de probabilidades frente a placebo (IC del 95 %)	N	Tasa de pacientes que responden al tratamiento %	Relación de probabilidades frente a placebo (IC del 95 %)
Dupilumab 100 mg C2S (< 30 kg)/ 200 mg C2S (≥ 30 kg)	211	73,0	1,57 (0,87, 2,84)	158	72,8		1,84 (0,92, 3,65)	131	75,6	2,09 (0,95, 4,61)
Placebo	107	65,4		81	63,0			61	67,2

ala tasa de pacientes que responden al tratamiento se definió como una mejora en la puntuación de 0,5 o más (rango de escala de 0 a 6 para ACQ-7-IA y de 1 a 7 para PAQLQ(S))

bvalor-p < 0,0001; cvalor-p < 0,001; dvalor-p < 0,01 (todos estadísticamente significativos frente a placebo con ajuste por multiplicidad); evalor-p nominal < 0,0001; fvalor-p nominal < 0,01; gvalor-p nominal < 0,05

 

Se observaron mejoras significativas en el porcentaje predicho del FEV1 ya en la semana 2 y se mantuvieron hasta la semana 52 en el estudio VOYAGE.

 

Las mejoras en el porcentaje predicho del FEV1 a lo largo del tiempo en VOYAGE se muestran en la Figura 2.

 

Figura 2: Cambio medio desde el momento basal en el porcentaje predicho del FEV1 (l) pre broncodilatador a lo largo del tiempo en VOYAGE (eosinófilos en sangre basales ≥ 150 células/μl o FeNO ≥ 20 ppb, eosinófilos basales ≥ 300 células/μl y FeNO basal ≥ 20 ppb)

 

Eosinófilos en sangre basales ≥ 150 células/μl o FeNO ≥ 20 ppb	Eosinófilos en sangre basales ≥ 300 células/μl	FeNO basal ≥ 20 ppb

 

En VOYAGE, en la población con inflamación de tipo 2, el número total medio anualizado de ciclos de corticosteroides sistémicos debidos al asma se redujo en un 59,3 % en comparación con el placebo (0,350 [IC del 95 %: 0,256, 0,477] frente a 0,860 [IC del 95 %: 0,616, 1,200]). En la población definida por eosinófilos en sangre basales ≥ 300 células/μl, el número total anualizado medio de ciclos de corticosteroides sistémicos debidos al asma se redujo en un 66,0 % en comparación con el placebo (0,274 [IC del 95 %: 0,188, 0,399] frente a 0,806 [IC del 95 %: 0,563, 1,154]).

 

Dupilumab mejoró el estado de salud general según lo medido por la escala europea visual analógica juvenil de calidad de vida de 5 dimensiones (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale, EQ-VAS) tanto en la población con inflamación de tipo 2 como en la población con el recuento de eosinófilos en sangre basales de ≥ 300 células/μl en la semana 52; la diferencia media de MC frente a placebo fue de 4,73 (IC del 95 %: 1,18, 8,28) y 3,38 (IC del 95 %: -0,66, 7,43), respectivamente.

 

Dupilumab redujo el impacto del asma del paciente pediátrico en la calidad de vida del cuidador medida por el Cuestionario de calidad de vida para cuidadores de pacientes con asma pediátrica (Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire, PACQLQ) tanto en la población con inflamación de tipo 2 como en la población con el recuento de eosinófilos en sangre basales de ≥ 300 células/μl en la semana 52; la diferencia media de MC frente a placebo fue de 0,47 (IC del 95 %: 0,22, 0,72) y 0,50 (IC del 95 %: 0,21, 0,79), respectivamente.

 

Estudio de extensión a largo plazo (EXCURSIÓN)

La eficacia de dupilumab, medida como una variable secundaria, se evaluó en 365 pacientes pediátricos con asma (6 a 11 años de edad) en el estudio de extensión a largo plazo (EXCURSION). Hubo reducciones sostenidas en las exacerbaciones que requirieron hospitalización y/o asistencias al servicio de urgencias y una reducción en la exposición a los corticosteroides orales sistémicos. Se observaron mejoras sostenidas en la función pulmonar a través de múltiples parámetros, incluido el porcentaje predicho en el FEV1, el porcentaje predicho en el FVC, la relación FEV1/FVC y el porcentaje de FEF 25-75 % predicho. Además, el 75 % de los pacientes lograron y/o mantuvieron la función pulmonar normal con el porcentaje del FEV1 pre broncodilatador predicho > 80 % al final de EXCURSION. La eficacia se mantuvo durante una duración acumulada de tratamiento de hasta 104 semanas (VOYAGE y EXCURSION).

 

Población pediátrica

 

Dermatitis atópica

La seguridad y la eficacia de dupilumab se han establecido en pacientes pediátricos de 6 meses de edad y mayores con dermatitis atópica. El uso de dupilumab en este grupo de edad está respaldado por el estudio AD-1526 que incluyó a 251 adolescentes de 12 a 17 años con dermatitis atópica de moderada a grave, en el estudio AD-1652 que incluyó a 367 pacientes pediátricos de 6 a 11 años con dermatitis atópica grave y el estudio AD-1539 que incluyó a 162 niños de 6 meses a 5 años con dermatitis atópica de moderada a grave (125 de los cuales tenían dermatitis atópica grave). El uso a largo plazo está respaldado por el estudio AD-1434 en el que participaron 823 pacientes pediátricos de 6 meses a 17 años de edad; esto incluyó a 275 adolescentes, 368 niños de 6 a 11 años de edad y 180 niños de 6 meses a 5 años de edad. La seguridad y la eficacia fueron generalmente consistentes entre los niños de 6 meses a 5 años, de 6 a 11 años, los adolescentes (de 12 a 17 años) y los pacientes adultos con dermatitis atópica (ver sección 4.8). No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos < 6 meses de edad con dermatitis atópica.

 

Asma

Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma de moderada a grave se inscribieron en el estudio QUEST y recibieron 200 mg (N = 21) o 300 mg (N = 18) de dupilumab (o un placebo equivalente de 200 mg [N = 34] o 300 mg [N = 34]) cada dos semanas. La eficacia con respecto a las exacerbaciones del asma graves y la función pulmonar se observó tanto en adolescentes como en adultos. Tanto para las dosis de 200 mg como de 300 mg cada dos semanas, se observaron mejoras significativas en el FEV1 (cambio medio de los MC desde el momento basal hasta la semana 12) (0,36 l y 0,27 l, respectivamente). Para la dosis de 200 mg cada dos semanas, los pacientes tuvieron una reducción en la tasa de exacerbaciones graves que fue consistente con la de los adultos. El perfil de seguridad en adolescentes fue generalmente similar al de los adultos.

 

Un total de 89 adolescentes de 12 a 17 años con asma de moderada a grave se incluyeron en el estudio a largo plazo abierto (TRAVERSE). En este estudio, la eficacia medida como una variable secundaria, fue similar a los resultados observados en los estudios pivotales y se mantuvo hasta 96 semanas.

 

Un total de 408 niños de 6 a 11 años con asma de moderada a grave se inscribieron en el estudio VOYAGE, que evaluó dosis de 100 mg C2S y 200 mg C2S. La eficacia de dupilumab 300 mg C4S en niños de 6 a 11 años se extrapola a partir de la eficacia de 100 mg y 200 mg C2S en VOYAGE y 200 mg y 300 mg C2S en adultos y adolescentes (QUEST). Los pacientes que completaron el periodo de tratamiento del estudio VOYAGE podían participar en el estudio de extensión abierto (EXCURSION). Dieciocho pacientes (≥ 15 kg a < 30 kg) de 365 pacientes fueron expuestos a 300 mg C4S en este estudio, y el perfil de seguridad fue similar al observado en VOYAGE. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos < de 6 años de edad con asma.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con dupilumab en uno o más grupos de la población pediátrica en asma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). Se han cumplido las obligaciones relacionadas con los planes de investigación pediátrica de la dermatitis atópica.

 

La farmacocinética de dupilumab es similar en pacientes con dermatitis atópica y asma.

 

Absorción

 

Después de una dosis única por vía subcutánea (s.c.) de 75-600 mg de dupilumab a adultos, el tiempo medio hasta la concentración máxima en suero (tmáx) fue 3-7 días. La biodisponibilidad absoluta de dupilumab tras una dosis s.c. es similar entre pacientes con dermatitis atópica y asma, con un rango entre el 61 % y el 64 %, determinada por un análisis farmacocinético (FC) de la población.

 

Las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron en la semana 16 después de la administración de la dosis inicial de 600 mg y la dosis de 300 mg cada dos semanas. En los ensayos clínicos, la media ± DE de las concentraciones mínimas en estado estacionario osciló entre 69,2 ± 36,9 μg/ml y 80,2 ± 35,3 μg/ml para la dosis de 300 mg y entre 29,2 ± 18,7 y 36,5 ± 22,2 μg/ml para la dosis de 200 mg administradas cada dos semanas a adultos.

 

Distribución

 

Mediante el análisis FC de la población se estimó un volumen de distribución de dupilumab de aproximadamente 4,6 l, lo que indica que dupilumab se distribuye principalmente en el aparato circulatorio.

 

Biotransformación

 

No se llevaron a cabo estudios específicos del metabolismo porque dupilumab es una proteína. Se espera que dupilumab se degrade a pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

 

Eliminación

 

La eliminación de dupilumab está mediada paralelamente a través de las vías lineales y no lineales. En concentraciones más altas, la eliminación de dupilumab ocurre principalmente a través de una vía proteolítica no saturable, mientras que en concentraciones más bajas, predomina la eliminación no lineal saturable de IL-4Rα mediada por células diana.

Después de la última dosis en estado estacionario de 300 mg CS, 300 mg C2S, 200 mg C2S, 300 mg C4S o 200 mg C4S de dupilumab, la mediana de los tiempos para disminuir por debajo del límite inferior de detección, estimado mediante el análisis FC de la población, osciló entre 9-13 semanas en adultos y adolescentes y es aproximadamente 1,5 veces y 2,5 veces más larga en pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad y pacientes pediátricos menores de 6 años de edad, respectivamente.

 

Linealidad/No linealidad

 

Debido al aclaramiento no lineal, la exposición a dupilumab, medida por el área bajo la curva de concentración-tiempo, aumenta con la dosis, en mayor cantidad que la forma proporcional, tras dosis únicas s.c. de 75-600 mg.

 

Poblaciones especiales

 

Sexo

El sexo no se encuentra asociado a ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de dupilumab determinada por el análisis FC de la población.

 

Pacientes de edad avanzada

De los 1.539 pacientes con dermatitis atópica, incluyendo pacientes con dermatitis atópica de manos y pies expuestos a dupilumab en un estudio de ajuste de dosis en fase 2 o en estudios controlados con placebo en fase 3, un total de 71 pacientes eran mayores de 65 años. Aunque no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre los pacientes adultos de menor y mayor edad con dermatitis atópica, el número de pacientes mayores de 65 años no es suficiente para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

 

La edad no se encuentra asociada a ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de dupilumab determinada por el análisis FC de la población. Sin embargo, en este análisis solo se incluyó a 61 pacientes mayores de 65 años de edad.

 

De los 1.977 pacientes con asma expuestos a dupilumab, un total de 240 pacientes tenían 65 años o más y 39 pacientes tenían 75 años o más. La eficacia y la seguridad en este grupo de edad fueron similares a las de la población global del estudio.

 

Raza

La raza no se encuentra asociada a ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de dupilumab determinada por el análisis FC de la población.

 

Insuficiencia hepática

No se espera que dupilumab, al ser un anticuerpo monoclonal, se someta a una eliminación hepática significativa. No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dupilumab.

 

Insuficiencia renal

No se espera que dupilumab, al ser un anticuerpo monoclonal, se someta a una eliminación renal significativa. No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dupilumab. El análisis FC de la población no identificó la insuficiencia renal leve o moderada como factor que ejerciera una influencia clínicamente significativa sobre la exposición sistémica de dupilumab. Se dispone de datos muy limitados en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Peso corporal

Las concentraciones mínimas de dupilumab fueron más bajas en sujetos con mayor peso corporal sin que ello supusiera un impacto significativo en la eficacia.

 

Población pediátrica

 

Dermatitis atópica

Según el análisis farmacocinético de la población, la edad no afectó al aclaramiento de dupilumab en adultos y en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad. En pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad, el aclaramiento aumentó con la edad pero se adapta en la pauta posológica recomendada.

 

No se ha estudiado la farmacocinética de dupilumab en pacientes pediátricos (< 6 meses de edad) o con peso corporal < 5 kg con dermatitis atópica.

 

Para los adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica que reciben una dosis cada dos semanas (C2S) de 200 mg (<60 kg) o 300 mg (≥60 kg), la ± DE media de la concentración de dupilumab en estado estacionario fue de 54,5 ± 27,0 μg/ml.

 

Para los niños de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica que reciben una dosis cada cuatro semanas (C4S) de 300 mg (> 15 kg) en AD-1652, la media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 76,3 ± 37,2 μg/ml. En la semana 16 en AD-1434, en niños de 6 a 11 años de edad que iniciaron la dosificación cada cuatro semanas (C4S) con 300 mg (> 15 kg), y cuya dosis se aumentó a una dosificación cada dos semanas (C2S) de 200 mg (> 15 kg a < 60 kg) o 300 mg (> 60 kg), la media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 108 ± 53,8 μg/ml. Para los niños de 6 a 11 años de edad que reciben 300 mg C4S, las dosis iniciales de 300 mg en los días 1 y 15 producen una exposición en estado estacionario similar a una dosis inicial de 600 mg en el día 1, según las simulaciones FC.

 

Para los niños de 6 meses a 5 años de edad con dermatitis atópica que reciben una dosis cada cuatro semanas (C4S) de 300 mg (> 15 a < 30 kg) o 200 mg (> 5 a < 15 kg), la media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 110 ± 42,8 μg/ml y de 109 ± 50,8 μg/ml, respectivamente.

 

Asma

No se ha estudiado la farmacocinética de dupilumab en pacientes pediátricos (< de 6 años de edad) con asma.

 

Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma se inscribieron en el estudio QUEST. La media ± DE de las concentraciones mínimas en estado estacionario de dupilumab fueron de 107 ± 51,6 μg/ml y 46,7 ± 26,9 μg/ml, respectivamente, para 300 mg o 200 mg administrados cada dos semanas. No se observó diferencia farmacocinética relacionada con la edad en los pacientes adolescentes después de la corrección del peso corporal.

 

En el estudio VOYAGE, se investigó la farmacocinética de dupilumab en 270 pacientes con asma de moderada a grave tras la administración subcutánea de 100 mg C2S (para 91 niños con un peso < 30 kg) o 200 mg C2S (para 179 niños con un peso ≥ 30 kg). El volumen de distribución de dupilumab de aproximadamente 3,7 l se estimó mediante el análisis FC de la población. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron en la semana 12. La media ± DE de la concentración mínima en estado estacionario fue de 58,4 ± 28,0 μg/ml y 85,1 ± 44,9 μg/ml, respectivamente. La simulación de una dosis subcutánea de 300 mg C4S en niños de 6 a 11 años con un peso corporal de ≥ 15 kg a < 30 kg y de ≥ 30 kg a < 60 kg dio lugar a concentraciones mínimas previstas en el estado estacionario similares a las concentraciones observadas de 200 mg C2S (≥ 30 kg) y 100 mg C2S (< 30 kg), respectivamente. Además, la simulación de una dosis subcutánea de 300 mg C4S en niños de 6 a 11 años con un peso corporal de ≥ 15 kg a < 60 kg dio lugar a concentraciones mínimas previstas en el estado estacionario similares a las que demostraron ser eficaces en adultos y adolescentes. Después de la última dosis en estado estacionario, la mediana del tiempo transcurrido hasta que las concentraciones de dupilumab disminuyeron por debajo del límite inferior de detección, calculado mediante el análisis FC de la población, fue de 14 a 18 semanas para 100 mg C2S, 200 mg C2S o 300 mg C4S.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas (incluidas las variables de farmacología de seguridad) y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

No se ha evaluado el potencial mutagénico de dupilumab; sin embargo, no se espera que los anticuerpos monoclonales alteren ni el ADN ni los cromosomas.

 

No se han realizado ensayos de carcinogenicidad con dupilumab. Una evaluación de los datos disponibles relacionados con la inhibición de IL-4Rα y los datos de toxicología en animales con anticuerpos sustitutos no indican un aumento del potencial carcinogénico de dupilumab.

 

Durante un estudio de toxicología reproductiva realizado en monos, utilizando un anticuerpo sustituto específico para IL-4Rα de monos, no se observaron anomalías fetales en las dosis que saturan la IL-­4Rα.

 

Un estudio de desarrollo mejorado pre y posnatal no reveló efectos adversos en animales en estado de gestación ni en su descendencia hasta los 6 meses después del parto/nacimiento.

 

Los ensayos de fertilidad realizados en ratones macho y hembra usando un anticuerpo sustituto contra la IL-4Rα no mostraron alteración de la fertilidad (ver sección 4.6).

 

L-Arginina monohidrocloruro

L-Histidina

L-Histidina monohidrocloruro monohidrato

Polisorbato 80 (E 433)

Acetato de sodio trihidrato

Ácido acético glacial (E 260)

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

3 años.

 

Si es necesario, la jeringa precargada o la pluma precargada se pueden sacar de la nevera y conservar en el envase durante un máximo de 14 días a temperatura ambiente hasta 25 °C, protegidas de la luz. La fecha en que se saca de la nevera se anotará en el espacio provisto para ello en el envase exterior. El envase se debe desechar si se deja fuera de la nevera durante más de 14 días o si ha pasado la fecha de caducidad.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

 

No congelar.

 

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

 

Dupixent 200 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Solución de 1,14 ml en una jeringa precargada de vidrio transparente siliconizado tipo 1 con protector de aguja, con una aguja insertada fija de acero inoxidable y pared fina, de 27G 12,7 mm (1/2").

Tamaño de envase:

•              1 jeringa precargada
•              2 jeringas precargadas
•              Envase múltiple que contiene 6 jeringas precargadas (3 envases de 2)

 

Dupixent 200 mg solución inyectable en pluma precargada

Solución de 1,14 ml en una jeringa de vidrio transparente siliconizado tipo 1 en una pluma precargada, con una aguja insertada fija de acero inoxidable y pared fina, de 27G 12,7 mm (1/2").

 

La pluma precargada está disponible ya sea con un capuchón redondo y una ventana de visualización ovalada rodeada por una flecha, o con un capuchón cuadrado con bordes y una ventana de visualización ovalada sin flecha.

Tamaño de envase:

•              1 pluma precargada
•              2 plumas precargadas
•              6 plumas precargadas
•              Envase múltiple que contiene 6 plumas precargadas (2 envases de 3)

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Al final del prospecto se proporcionan instrucciones completas para la administración de Dupixent en una jeringa precargada o en una pluma precargada.

 

La solución debe ser transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido. Si la solución está turbia, decolorada o contiene partículas visibles, no se debe utilizar la solución.

 

Después de retirar la jeringa precargada o la pluma precargada de 200 mg de la nevera, se debe permitir alcanzar la temperatura ambiente hasta 25 ºC esperando 30 minutos antes de inyectar Dupixent.

 

La jeringa precargada o la pluma precargada no se deben exponer al calor o a la luz solar directa y no se debe agitar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Después de usar, ponga la jeringa precargada o la pluma precargada en un contenedor para desechar objetos punzantes y debe deshacerse de él de acuerdo con la normativa local. No reciclar el contenedor.

 

 

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francia

 

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Fecha de la primera autorización: 26 septiembre 2017

Fecha de la última renovación: 02 septiembre 2022

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.