Darunavir Krka 400 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Darunavir Krka 800 mg comprimidos recubiertos con película EFG

 

 

Darunavir Krka 400 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto contiene 400 mg de darunavir.

 

Darunavir Krka 800 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto contiene 800 mg de darunavir.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

Comprimido recubierto con película.

 

Darunavir Krka 400 mg comprimidos recubiertos con película:

 

Comprimidos recubiertos con película de color marrón amarillento, ovales, biconvexos, grabados con una marca S1 en un lado. Dimensiones del comprimido: 17 x 8,5 mm.

 

Darunavir Krka 800 mg comprimidos recubiertos con película:

 

Comprimidos recubiertos con película de color rojo parduzco, ovales, biconvexos, grabados con una marca S3 en un lado. Dimensiones del comprimido: 20 x 10 mm.

 

 

Darunavir Krka, co-administrado con dosis bajas de ritonavir está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

 

Darunavir Krka, 400 mg y 800 mg, se puede utilizar para proporcionar regímenes de dosis adecuados para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de 3 años y al menos 40 kg de peso corporal que son:

-          naïve al tratamiento antirretroviral (TAR) (ver sección 4.2).

-              previamente tratados con medicamentos ARV sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAM) y que tienen ARN del VIH-1 en plasma <100.000 copias / ml y recuento de células CD4 + ≥ 100 células x 106 / l. A la hora de decidir iniciar el tratamiento con darunavir en pacientes previamente tratados con TAR, las pruebas genotípicas deben guiar el uso de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez se inicie el tratamiento con darunavir, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.

 

El perfil de interacción de darunavir depende de si ritonavir es usado como potenciador farmacocinético. Darunavir puede tener diferentes contraindicaciones y recomendaciones con medicamentos concomitantes dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

 

Posología

Darunavir Krka se debe administrar siempre por vía oral junto con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Se debe consultar la ficha técnica de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con darunavir.

 

Este producto solo está disponible en comprimidos recubiertos con película y, por lo tanto, no es adecuado para pacientes que no pueden tragar comprimidos intactos, por ejemplo, niños pequeños. Para el uso en estos pacientes, se deben verificar las formulaciones más adecuadas que contienen darunavir para determinar su disponibilidad.

 

Pacientes adultos sin tratamiento ARV previo (naïve)

La pauta posológica recomendada es 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con comida. Darunavir Krka 400 mg y 800 mg comprimidos pueden usarse para elaborar la dosis de 800 mg una vez al día.

 

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

Las dos pautas posológicas recomendadas son los siguientes:

-              En pacientes con experiencia en TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAM) *, con una carga viral plasmática VIH-1 <100.000 copias/ml y un recuento de células CD4 + ≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.1) se puede usar una dosis de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día tomado con alimentos. Darunavir Krka 400 mg y 800 mg comprimidos pueden usarse para elaborar el régimen de 800 mg una vez al día.

-              En todos los demás pacientes previamente tratados con TAR o cuando la prueba genotípica para VIH-1 no está disponible, la dosis de la pauta posológica recomendada es de 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día tomados con alimentos. Consulte el Resumen de las Características del Producto de Darunavir Krka 600 mg comprimidos.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

 

Pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 40 kilogramos de peso)

La pauta posológica recomendada es de 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día con alimentos.

 

Pacientes pediátricos previamente tratados con TAR (de 3 a 17 años de edad y que pesan al menos 40 kg)

 

-         La pauta posológica recomendada es como sigue: Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos ARV sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.1). Se pueden utilizar los comprimidos de Darunavir Krka 400 mg y 800 mg para obtener la dosis de 800 mg una vez al día.. No se ha establecido la dosis de otros potenciadores farmacocinéticos en niños menores de 18 años.

-               En todos los otros pacientes previamente tratados con medicamentos ARV o cuando la prueba genotípica no está disponible, la pauta posológica recomendada se describe en el Resumen de las Características del Producto de Darunavir Krka 600 mg..

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

 

Recomendación sobre dosis omitidas

Si se omite una dosis diaria de darunavir y/o ritonavir dentro de las 12 horas del momento en que generalmente se toma, se debe indicar a los pacientes que tomen la dosis recetada de darunavir y ritonavir con alimentos tan pronto como sea posible. Si han pasado más de 12 horas después del momento en que generalmente se toma, la dosis omitida no debe tomarse y el paciente debe reanudar el programa de dosificación habitual.

 

Esta guía se basa en la vida media de darunavir en presencia de ritonavir y el intervalo de dosificación recomendado de aproximadamente 24 horas.

 

Poblaciones especiales

 

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad darunavir se debe usar con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo, darunavir se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar darunavir en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis de darunavir/ritonavir en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

Darunavir no debe usarse en niños menores de 3 años de edad o de menos de 15 kg de peso corporal (ver secciones 4.4 y 5.3).

 

Pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV (de entre 3 y 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg)

El régimen de dosis recomendado es de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día tomado con comida.

 

Pacientes pediátricos previamente tratados con ARV (de entre 3 y 17 años de edad y que pesan al menos 40 kg)

En los pacientes previamente tratados con ARV sin DRV-RAMs*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l, se puede utilizar un régimen de 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día administrados con comida.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

 

Para obtener las recomendaciones de dosis en niños, consulte el Resumen de las Características del Producto de Darunavir Krka comprimidos de 600 mg.

 

La dosis de cobicistat que se debe utilizar con darunavir no se ha establecido en esta población de pacientes.

 

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Darunavir/ritonavir a se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

 

El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir (ver secciones 4.4 y 5.2). Por tanto, no se debe iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver secciones 4.4 y 4.6). Darunavir/ritonavir se pueden considerar como una alternativa.

 

Forma de administración

 

Se indicará a los pacientes que tomen darunavir con dosis bajas de ritonavir como máximo 30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

 

Tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida de efecto terapéutico (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:

-         La combinación del producto lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).

-         Los inductores potentes del CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevé que la administración de forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.4 y 4.5)

 

Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir:

-               Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico.

Los inductores potentes de CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.4 y 4.5).

 

Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estos principios activos incluyen p.ej.:

• alfuzosina
• amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina
• astemizol, terfenadina
• colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver sección 4.5)
•                derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
• elbasvir/grazoprevir
• cisaprida
• lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindole (ver sección 4.5)
•                triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
• sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
• simvastatina, lovastatina y lomitapida (ver sección 4.5)
• ticagrelor (ver sección 4.5).

 

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

 

Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

 

Darunavir se debe administrar siempre por vía oral con cobicistat o bajas dosis de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.2). La Ficha Técnica de cobicistat o ritonavir según aplique, debe por tanto ser consultada antes de iniciar el tratamiento con darunavir.

 

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir. Por lo tanto, no se recomienda variar la dosis de cobicistat o ritonavir.

 

Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1- ácido (ver sección 4.5).

 

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

 

Darunavir Krka utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2). No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con ≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada (ver sección 5.1).

 

Población pediátrica

 

No se recomienda el uso de darunavir en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

 

Embarazo

 

Se debe utilizar darunavir/ritonavir durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo.

Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

 

Se ha demostrado que el tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día durante el segundo y tercer trimestre de embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, con un descenso de aproximadamente el 90 % de los niveles de Cmin (ver sección 5.2). Al reducirse el nivel de cobicistat, la potenciación puede no ser suficiente. La sustancial reducción de la exposición a darunavir puede provocar fracaso virológico y un aumento del riesgo de transmisión maternofilial de la infección por el VIH. Por tanto, no se debe iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver secciones 4.2 y 4.6). Darunavir administrado con dosis bajas de ritonavir se puede considerar como una alternativa.

 

Población de edad avanzada

 

Se dispone de información limitada sobre el uso de darunavir en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de darunavir a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Exantemas cutáneos graves

 

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post- comercialización. El tratamiento con darunavir debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

 

El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir /ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir (ver sección 4.8).

 

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. Darunavir se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

 

Hepatotoxicidad

 

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar darunavir. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con darunavir/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.

 

Previamente al inicio de la terapia con darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo ser monitorizados durante el tratamiento.

 

Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.

 

Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

 

Pacientes con enfermedades concomitantes

 

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de darunavir en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, darunavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir, se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes (ver sección 4.2).

 

Cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Esto se debe tener en consideración si se administra darunavir con cobicistat a pacientes en los cuales el aclaramiento estimado de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de los medicamentos administrado de forma conjunta (ver sección 4.2 y Ficha Técnica de cobicistat).

 

Actualmente no hay datos adecuados para determinar si la administración de forma conjunta de tenofovir disoproxil y cobicistat está asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con tratamientos que incluyen tenofovir disoproxil sin cobicistat.

 

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

 

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Osteonecrosis

 

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores y molestias, rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

 

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

 

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.

 

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

 

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.

 

Potenciador farmacocinético y medicación concomitante

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat:

-              Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A: por lo tanto, el uso concomitante de darunavir/cobicistat e inductores potentes de CYP3A está contraindicado (ver secciones 4.3), y el uso concomitante con un inductor de CYP3A leve a moderado no está

recomendado (ver sección 4.5). El uso concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan, Hypericum perforatum, está contraindicado (ver sección 4.5).

-        A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efecto inductor sobre las enzimas o proteínas transportadoras (ver sección 4.5). Si se cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat, se requiere precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat, particularmente si la dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante ha sido titulada o ajustada durante el uso de ritonavir como potenciador. En estos casos puede ser necesaria una reducción de la dosis del medicamento concomitante.

 

Efavirenz en combinación con darunavir puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir /ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver ficha técnica de Darunavir Krka 600 mg comprimidos (ver sección 4.5).

 

En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

 

El perfil de interacción de darunavir puede variar dependiendo de si se usa ritonavir o cobicistat. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si darunavir es potenciado con ritonavir o cobicistat (ver secciones 4.3 y 4.4), y se requiere también precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador farmacocinético de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4).

 

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador)

 

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia de esto, de darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.3 y 4.4). Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

 

La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están descritas en la siguiente tabla de interacción (p. ej. indinavir, antimicóticos azólicos como clotrimazol).

 

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (cobicistat usado como potenciador farmacocinético)

 

Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede por tanto resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A (p.ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, y fenitoína) (ver sección 4.3). No está recomendada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, fluticasona, y bosentán) (ver la siguiente tabla de interacción).

 

Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A4, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver sección de arriba).

 

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir

 

Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

 

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).

 

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día.. Por lo tanto, darunavir solo debe usarse en combinación con un potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

 

Aunque  el efecto sobre  CYP2C8  sólo haya sido  estudiado  in vitro,  la administración  conjunta  de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona,   repaglinida)   pueden   causar   disminución   de   la   exposición   sistémica   a   tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

 

Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración de forma conjunta con substratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; ver la siguiente tabla de Interacción).

 

Medicamentos que pueden verse afectados por darunavir potenciado con cobicistat

 

Las recomendaciones para darunavir potenciado con ritonavir son adecuadas también para darunavir potenciado con cobicistat con respecto a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver contraindicaciones y recomendaciones presentadas en la sección anterior). Cobicistat 150 mg administrado con darunavir 800 mg una vez al día mejora los parámetros farmacocinéticos de darunavir de forma comparable a ritonavir (ver sección 5.2).

 

A diferencia del ritonavir, cobicistat no induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Para obtener más información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

 

Tabla de interacciones

 

Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos.

 

Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla siguiente) se han llevado a cabo con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica o de la seguridad.

 

El perfil de interacción de darunavir depende de si se usa ritonavir o cobicistat como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla ha sido llevado a cabo con darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

 

La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.

 

En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para darunavir cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o cobicistat, se utiliza el término “darunavir potenciado”.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

#       Se han realizado estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con una pauta posológica diferente (ver sección 4.2

Posología).

†         En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del

VIH (p.ej., (fos) amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

‡       El estudio se llevó a cabo con tenofovir disoproxil fumarato en dosis de 300 mg una vez al día

Embarazo

 

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

 

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).

 

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

 

El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir (ver sección 5.2), lo cual se puede asociar con un mayor riesgo de fracaso al tratamiento y un aumento del riesgo de transmisión del VIH al neonato. No se debe iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Lactancia

 

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben Darunavir Krka.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de darunavir en combinación con ritonavir o cobicistat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir u otro potenciador farmacocinético, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

 

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162,5 semanas.

 

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes naïve y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28 %), náuseas (23 %), y exantema (16 %). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos.

 

Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comercialización.

 

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencias	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
poco frecuente	herpes simple
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
poco frecuente   rara	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucocitopenia
	aumento del recuento de eosinófilos
Trastornos del sistema inmunológico
poco frecuente	síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, (medicamento) hipersensibilidad
Trastornos endocrinos
poco frecuente	hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
frecuente     poco frecuente	diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia
	gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica
Trastornos psiquiátricos
frecuente	insomnio

 

 

poco frecuente     rara	depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido
	estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación
Trastornos del sistema nervioso
frecuente   poco frecuente     rara	cefalea, neuropatía periférica, mareos
	letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia
	síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño
Trastornos oculares
poco frecuente   rara	hiperemia conjuntival, xeroftalmía
	alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto
poco frecuente	vértigo
Trastornos cardiacos
poco frecuente rara	infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia
	infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones
Trastornos vasculares
poco frecuente	hipertensión, rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
poco frecuente   rara	disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta
	rinorrea
Trastornos gastrointestinales
muy frecuente frecuente poco frecuente rara	diarrea
	vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia
	pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral
	estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral
Trastornos hepatobiliares
frecuente poco       frecuente	aumento de la alanina aminotransferasa
	hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gamma-glutamil transferasa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
frecuente	exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito
poco frecuente rara no conocida	angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña
	DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma
	necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
poco frecuente       rara	mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica
	rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones
Trastornos renales y urinarios
poco frecuente rara	insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente
	disminución del aclaramiento renal de la creatinina
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuente	disfunción eréctil, ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuente poco   frecuente rara	astenia, fatiga
	pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor
	escalofríos, sensación anormal, xerosis

 

Reacciones adversas observadas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

 

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencias	Reacción adversa
Trastornos del sistema inmunológico
frecuente   poco frecuente	(medicamento) hipersensibilidad
	síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
frecuente	anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,  hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos
frecuente	sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuente	Cefalea
Trastornos gastrointestinales
muy frecuente frecuente     poco frecuente	diarrea, náuseas
	vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas
no conocida	pancreáticas
	pancreatitis aguda
Trastornos hepatobiliares
frecuente   poco frecuente	aumento de las enzimas hepáticas
	hepatitis*, hepatitis citolítica *
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
muy frecuente     frecuente rara no conocida	exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, eritematoso, exantema prurítico, exantema generalizado, y dermatitis alérgica)
	angioedema, prurito, urticaria
	DRESS (hipersensibilidad al medicamento con eosinophilia y síntomas sistémicos)*, síndrome de Stevens-Johnson*
	necrólisis epidérmica tóxica*, pustulosis exantemática aguda generalizada*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
frecuente poco frecuente	mialgia
	osteonecrosis*
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuente	ginecomastia*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuente   poco frecuente	fatiga
	astenia
Investigaciones
frecuente	aumento de la creatinina en sangre

* estas reacciones adversas al medicamento no se notificaron en la experiencia de ensayos clínicos con darunavir /cobicistat, pero se observó con el tratamiento con darunavir/ritonavir y podría esperarse con darunavir/cobicistat.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4. En un ensayo de un único brazo en el que se investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a exantema.

 

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

 

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

 

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

 

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

 

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

-         80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

-               21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

-               12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

 

En  general,  el  perfil  de  seguridad  en  estos  pacientes  pediátricos  fue  similar  al  observado  en  la población adulta.

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados  tuvieron  mayor probabilidad  de tener elevados los niveles de las transaminasas  hepáticas  en la situación basal y durante  el tratamiento,  que aquellos  que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.

 

No hay un antídoto específico para la sobredosis de darunavir. El tratamiento de la sobredosis de darunavir consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

 

Mecanismo de acción

 

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

 

Actividad antiviral in vitro

 

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM.

 

Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 μM y >100 μM.

 

Resistencia

 

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El descenso de la sensibilidad a darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.

 

Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.

 

El incremento del fold change en el valor CE50 de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).

 

Virus aislados de los pacientes tratados con DARUNAVIR/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.

 

Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.

 

La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones a la proteasa del VIH-1 y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

 

	ARTEMIS Semana 192	ODIN Semana 48		TITAN Semana 48
	darunavir / ritonavir 800/100 mg una vez al día N=343	darunavir / ritonavir 800/100 mg una vez al día N=294	darunavir / ritonavir 600/100 mg dos veces al día N=296	darunavir / ritonavir 600/100 mg dos veces al día N=298
Número total de fracasos virológicosa, n (%)	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
Rebotadores	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Pacientes nunca suprimidos	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/endpoint, desarrollando mutacionesb en el endpoint, n/N
Mutaciones primarias (principales) en IP	0/43	1/60	0/42	6/28
IP RAMs	4/43	7/60	4/42	10/28
Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/endpoint, mostrando pérdida de sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N
Inhibidores de proteasa (IP)
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a      algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral < 400 copias/ml)

b      listados de mutaciones IAS-USA

Resistencia cruzada

 

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo sensibles a darunavir.

 

En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con los inhibidores de la proteasa. En los fracasos virológicos del ensayo GS-US-216-130 no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

 

Resultados clínicos

 

El efecto potenciador farmacocinético de otros potenciadores diferentes a ritonavir sobre darunavir fue evaluado en un estudio de fase I en sujetos sanos a los que se les administró darunavir 800 mg con ritonavir 100 mg u otros potenciadores una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos estables de darunavir fueron comparables cuando se potenciaron con ritonavir.

 

Pacientes adultos

 

Eficacia de darunavir 800 mg una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes TAR-naïve

La evidencia de eficacia de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día está basada en el análisis de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS. Este estudio es un ensayo, aleatorizado, controlado y abierto en Fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales (naïve). En el estudio ARTEMIS se compara darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.

 

La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

 

ARTEMIS
	Semana 48a			Semana 96b
Resultados	darunavir / ritonavir 800/100 mg una vez al día N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg por día   N=346	Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)	darunavir / ritonavir 800/100 mg una vez al día N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg por día N=346	Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)
VIH-1 ARN < 50 copias/mlc Todos los pacientes	83,7% (287)	78,3% (271)	5,3% (-0,5; 11,2)d	79,0% (271)	70,8% (245)	8,2% (1,7; 14,7)d
Con VIH- ARN basal < 100.000	85,8% (194/226)	84,5% (191/226)	1,3% (-5,2; 7,9)d	80,5% (182/226)	75,2% (170/226)	5,3% (-2,3; 13,0)d
Con VIH- ARN basal ≥ 100.000	79,5% (93/117)	66,7% (80/120)	12,8% (1,6; 24,1)d	76,1% (89/117)	62,5% (75/120)	13,6% (1,9; 25,3)d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a    Datos basados en los análisis a la semana 48

b    Datos basados en los análisis a la semana 96

c    Imputaciones según algoritmo TLOVR

d    Basado en una aproximación normal a la diferencia en % de respuesta

e    No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0

 

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento darunavir/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral menor de 50 copias/ml, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto por Intención de Tratar (ITT) como por Protocolo (OP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a 96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

 

Eficacia de darunavir 800 mg una vez al día coadministrado con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes con experiencia en ART

ODIN es un ensayo abierto, aleatorizado, de fase III que compara darunavir / ritonavir 800/100 mg una vez al día versus darunavir / ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con VIH-1 con pruebas de resistencia genotípica de cribado que no muestran RAM de darunavir (es decir, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y un ARN de detección de VIH - 1> 1.000 copias / ml. El análisis de eficacia se basa en 48 semanas de tratamiento (ver tabla a continuación). Ambos brazos utilizaron un régimen de fondo optimizado (OBR) de ≥ 2 NRTI.

 

ODIN
Resultados	darunavir /ritonavir 800/100 mg una vez al día + TBO N=294	darunavir /ritonavir 600/100 mg dos veces al día + TBO N=296	Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)
Carga viral < 50 copias/mla	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
Con una carga viral en el estado basal (copias/ml) < 100.000 ≥ 100.000	77,6% (198/255) 35,9% (14/39)	73,2% (194/265) 51,6% (16/31)	4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
Con un recuento de linfocitos CD4+ en el estado basal (x 106/l) ≥ 100 < 100	75,1% (184/245) 57,1% (28/49)	72,5% (187/258) 60,5% (23/38)	2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
Con subtipo VIH-1 Tipo B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a  Imputaciones según algoritmo TLOVR

b  Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d  Diferencia en medias

e  Imputaciones de la última observación llevada adelante

 

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

 

Pacientes pediátricos

 

Pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV de entre 12 a menos de 18 años de edad, y con un peso de al menos 40 kg

DIONE es un ensayo abierto, Fase II que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de darunavir con dosis bajas de ritonavir en 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg. Estos pacientes recibieron darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La respuesta virológica fue definida como una disminución de la carga viral plasmática (ARN del VIH-1) de al menos 1,0 log10 versus el valor basal.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a      Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b              Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente  se imputa un cambio igual a 0.

 

Para obtener resultados adicionales de estudios clínicos en adultos y pacientes pediátricos con experiencia en ART, consulte la ficha técnica de Darunavir Krka 600 mg comprimidos.

 

Embarazo y posparto

Darunavir /ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 36 mujeres embarazadas (18 en cada brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y posparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de 31 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

 

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, administrado de forma conjunta con cobicistat o ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.

 

Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Cobicistat o ritonavir o inhiben al CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

 

Para información sobre las propiedades farmacocinéticas de cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

 

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-4,0 horas.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

 

Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir, es menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de Darunavir Krka deben tomarse con cobicistat o ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

 

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.

 

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ± 59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

 

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con una actividad contra el VIH de tipo salvaje que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir.

 

Eliminación

 

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9% de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.

Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis administrada de darunavir/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de darunavir comparable a la de adultos que habían recibido darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.2).

 

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).

 

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día resulta en una exposición a darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían darunavir /ritonavir 800/100 mg una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de 18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV- RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.2).

*Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

 

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a darunavir eran comparables a las alcanzadas en adultos que recibían darunavir /ritonavir 800/100 mg una vez al día (ver sección 4.2). Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posológicas de darunavir /ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al tratamiento ARV o previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥ 100 células x 106/l (ver sección 4.2).

*  DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

 

Población de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n = 12 pacientes, edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de 65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

 

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

 

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.

 

Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30–60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, darunavir se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

 

Embarazo y posparto

La exposición a darunavir total y ritonavir después de tomar darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a      n=11 para AUC12h

 

 

 

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir a dosis de 800/100 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y posparto
Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)	Segundo trimestre de embarazo (n=17)	Tercer trimestre de embarazo (n=15)	Posparto (6-12 semanas) (n=16)
Cmax, ng/ml	4.964 ± 1.505	5.132 ± 1.198	7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml	62.289 ± 16.234	61.112 ± 13.790	92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml	1.248 ± 542	1.075 ± 594	1.473 ± 1.141

 

En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra- individuales de Cmax, AUC12h  y Cmin para darunavir total fueron 28%, 26% y 26% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC12h  y Cmin para darunavir total fueron 18%, 16% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con posparto.

 

En las mujeres que reciben darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra-individuales de Cmax, AUC24h  y Cmin para darunavir total fueron 33%, 31% y 30% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron 29%, 32% y 50% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto.

 

El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir. En las mujeres tratadas con darunavir/cobicistat durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intra-individuales de Cmax, AUC24h  y Cmin de darunavir total fueron un 49%, 56% y 92% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h  y Cmin de darunavir total fueron un 37%, 50% y 89% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. La fracción libre también fue sustancialmente menor, incluyendo una reducción de aproximadamente el 90% de los niveles de Cmin. La principal causa de estas bajas exposiciones es la notable reducción de la exposición a cobicistat debida a la inducción enzimática asociada al embarazo (ver a continuación).

 

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día como parte de un régimen antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y el posparto
Farmacocinética de darunavir total (media ± DE)	Segundo trimestre de embarazo (n=7)	Tercer trimestre de embarazo (n=6)	Posparto (6-12 semanas) (n=6)
Cmax, ng/ml	4.340 ± 1.616	4.910 ± 970	7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml	47.293 ± 19.058	47.991 ± 9.879	99.613 ± 34.862
Cmin, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1.538 ± 1.344

 

La exposición a cobicistat fue menor durante el embarazo, lo que podría producir una potenciación subóptima de darunavir. Durante el segundo trimestre de embarazo, la Cmax, AUC24h, y Cmin de cobicistat fueron un 50%, 63% y 83% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. Durante el tercer trimestre de embarazo, la Cmax, AUC24h  y Cmin  de cobicistat fueron un 27%, 49% y 83% más bajas, respectivamente, en comparación con el posparto.

 

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.

 

En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.

 

Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas macho) comparado con tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

 

En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis única) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.

 

Darunavir con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.

 

Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas macho se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.

 

Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).

 

Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

Núcleo del comprimido:

 

Celulosa, microcristalina

Crospovidona

Hidroxipropilcelulosa

Sílice coloidal anhidra

Celulosa microcristalina silicificada (celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra)

Estearato de magnesio (E470b)

 

Recubrimiento del comprimido:

 

Alcohol polivinilico

Macrogol

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172) (sólo para los comprimidos de 400 mg)

Óxido de hierro rojo (E172)

 

 

No procede.

 

2 años.

 

Periodo de validez tras la primera apertura: 3 meses

 

Mantenga el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

 

Para las condiciones de conservación tras la apertura, ver sección 6.3.

 

Comprimidos recubiertos con película de 400 mg:

Frasco (HDPE), resistente a la manipulación de niños. Cierre de PP con un desecante:

-           30 comprimidos: 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película,

-           60 comprimidos: 2 frascos de 30 comprimidos recubiertos con película,

-           90 comprimidos: 3 frascos de 30 comprimidos recubiertos con película,

-            180 comprimidos: 6 frascos de 30 comprimidos recubiertos con película.

 

Comprimidos recubiertos con película de 800 mg:

Frasco (HDPE), resistente al niño. Cierre de PP con un desecante:

-            30 comprimidos: 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película,

-            90 comprimidos: 3 frascos de 30 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Ninguna especial para su eliminación.

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

 

Comprimidos de 400 mg comprimidos recubiertos con películas:

30 comprimidos recubiertos con película: EU/1/17/1249/001

60 comprimidos recubiertos con película: EU/1/17/1249/002

90 comprimidos recubiertos con película: EU/1/17/1249/003

180 comprimidos recubiertos con película: EU/1/17/1249/004

 

Comprimidos de 800 mg comprimidos recubiertos con películas:

30 comprimidos recubiertos con película: EU/1/17/1249/009

90 comprimidos recubiertos con película: EU/1/17/1249/010

 

 

Fecha de la primera autorización: 26 de enero de 2018

 

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu .