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Intrarosa 6,5 mg óvulos.

Cada óvulo contiene 6,5 mg de prasterona.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Óvulo.

Óvulos de color blanco a blanquecino, con forma de bala, de aproximadamente 28 mm de longitud y 9 mm de diámetro en su extremo más ancho.

Intrarosa está indicado para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal en mujeres posmenopáusicas con síntomas de moderados a graves.

Posología

La dosis recomendada es de 6,5 mg de prasterona (un óvulo) administrada una vez al día, al acostarse.

Solo debe iniciarse el tratamiento con Intrarosa cuando los síntomas afecten negativamente a la calidad de vida. En todos los casos debe repetirse, al menos una vez cada 6 meses, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios de Intrarosa y el tratamiento debe mantenerse solo mientras los beneficios superen a los riesgos.

Si se olvida una dosis, debe aplicarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Ahora bien, si faltan menos de 8 horas para la dosis siguiente, la paciente no debe administrarse el óvulo olvidado. No deben utilizarse dos óvulos para compensar una dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se considera necesario ajustar la dosis en mujeres de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática

Dado que Intrarosa actúa localmente en la vagina, no es necesario ajustar la dosis en mujeres posmenopáusicas con insuficiencia renal o hepática o cualquier otra anomalía o enfermedad sistémica.

Población pediátrica

El uso de Intrarosa en niñas de cualquier grupo de edad para la indicación de atrofia vulvovaginal debida a la menopausia no es relevante.

Forma de administración

Vía vaginal.

Intrarosa puede insertarse en la vagina con el dedo o con un aplicador suministrado dentro del envase identificado.

El óvulo debe introducirse en la vagina lo más profundo que se pueda de forma cómoda sin hacer fuerza.

Si se inserta con un aplicador, deben seguirse los pasos siguientes:

1. Antes de su empleo, debe activarse el aplicador (tirando del émbolo hacia atrás).
2. El extremo plano del óvulo debe introducirse en el extremo abierto del aplicador activado.
3. El aplicador se debe insertar en la vagina lo más profundo que se pueda de forma cómoda sin hacer fuerza.
4. El émbolo del aplicador se debe presionar para liberar el óvulo.
5. A continuación, debe retirarse el aplicador y desmontarlo para lavar las dos partes del mismo durante 30 segundos con agua corriente, que seguidamente se secan con una toalla de papel y se vuelven a montar. El aplicador debe mantenerse en un lugar limpio hasta su siguiente utilización
6. Cada aplicador debe desecharse después de una semana de uso (se proporcionan dos aplicadores adicionales).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.;
• Hemorragia vaginal no diagnosticada;
• Diagnóstico actual, antecedentes o sospecha de cáncer de mama;
• Diagnóstico actual o sospecha de tumores malignos dependientes de estrógenos (p. ej., cáncer de endometrio);
• Hiperplasia endometrial no tratada;
• Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de la función hepática sigan alteradas
• Diagnóstico actual o antecedentes de tromboembolismo venoso (TEV) (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar);
• Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej., deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4);
• Diagnóstico actual o reciente de enfermedad tromboembólica arterial (p. ej., angina, infarto de miocardio);

Porfiria.

Solo se debe iniciarse el tratamiento con Intrarosa cuando los síntomas afecten negativamente a la calidad de vida. En todos los casos debe repetirse, al menos una vez cada 6 meses, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios de Intrarosa y el tratamiento debe mantenerse solo mientras los beneficios superen a los riesgos después de la discusión entre paciente y médico.

Examen médico/seguimiento

Antes de iniciar el tratamiento con Intrarosa, se deben obtener antecedentes clínicos personales y familiares completos. La exploración física (incluida la pelvis y la mama) debe guiarse por estos antecedentes y por las contraindicaciones y advertencias y precauciones especiales de empleo de acuerdo con la decisión del médico. Durante el tratamiento, se recomiendan chequeos periódicos cuya naturaleza y frecuencia se adaptarán a cada mujer. Se debe informar a las mujeres sobre cambios en las mamas que se deben comunicar a su médico o enfermera (ver más adelante «Cáncer de mama»). Se deben realizar exploraciones complementarias, como citologías vaginales y mediciones de la presión arterial, de acuerdo con las prácticas de cribado actualmente aceptadas y adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Situaciones que requieren supervisión

• Si se produce o se ha producido previamente cualquiera de las situaciones siguientes, y/o si se ha agravado durante un embarazo o un tratamiento hormonal anterior, la paciente debe ser vigilada estrechamente. Debe tenerse en cuenta que tales condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Intrarosa, en particular:

• Liomioma (fibroma uterino) o endometriosis
• Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)
• Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, cáncer de mama en familiares de primer grado
• Hipertensión
• Hepatopatías (p. ej., adenoma hepático)
• Diabetes mellitus con o sin afectación vascular
• Colelitiasis
• Migraña o cefalea (intensa)
• Lupus eritematoso sistémico
• Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver a continuación)
• Epilepsia
• Asma
• Otosclerosis

Motivos para la retirada inmediata del tratamiento

El tratamiento debe interrumpirse si se descubre una contraindicación, así como en las situaciones siguientes:

• Ictericia o deterioro de la función hepática
• Aumento significativo de la presión arterial
• Aparición de cefalea migrañosa
• Embarazo

Hiperplasia y carcinoma endometriales

La prasterona se metaboliza en compuestos estrógenos. Los siguientes riesgos se han asociado a la Terapia hormonal sustitutiva (THS) sistémica y se aplican en menor medida a los estrógenos administrados por vía vaginal, con los que se logra una exposición sistémica que se mantiene dentro del intervalo posmenopáusico normal. No obstante, se los debe considerar en caso de uso prolongado o repetido de este producto.

Cáncer de mama

En conjunto, los datos indican un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben THS sistémica combinada con estrógenos-progestágenos y posiblemente también con solo estrógenos, que depende de la duración de la THS. El aumento del riesgo se hace patente tras unos años de uso, pero retorna al valor basal algunos años (5 como máximo) después de la interrupción del tratamiento.

Intrarosa no se ha estudiado en mujeres con cáncer de mama activo o previo. Se ha notificado un caso de cáncer de mama en la semana 52 en 1196 mujeres expuestas a la dosis de 6,5 mg, que es inferior a la tasa de incidencia observada en la población normal de la misma edad.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama.

Las pruebas epidemiológicas de un gran metaanálisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en las mujeres que reciben THS sistémica con solo estrógenos, que se hace evidente a los 5 años de uso y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.

Intrarosa no se ha estudiado en mujeres con cáncer de ovario activo o previo. Se ha notificado un caso de cáncer de ovario en 1196 mujeres tratadas con la dosis de 65 mg, lo que supone una tasa de incidencia superior a la observada en la población normal de la misma edad. Hay que señalar que este caso estaba presente antes del inicio del tratamiento y que tenía una mutación de BRCA1.

Citología vaginal anómala

Intrarosa no se ha estudiado en mujeres con citologías vaginales anómalas (atipias en células escamosas de significado incierto (ASCUS)) o peores. Se han notificado casos de citologías vaginales anómalas que correspondían a ASCUS o a lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) en mujeres tratadas con la dosis de 6,5 mg (casos frecuentes).

Tromboembolismo venoso

Intrarosa no se ha estudiado en mujeres con diagnóstico actual o antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa.

Como con todos los pacientes postoperados, se considerarán medidas profilácticas para la prevención de TEV después de una intervención quirúrgica. Si se prevé una inmovilización prolongada tras una intervención quirúrgica programada, se recomienda interrumpir temporalmente la THS entre 4 y 6 semanas antes. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es «grave» (p. ej., deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos), la THS está contraindicada.

Se ha notificado un caso de embolia pulmonar en el grupo tratado con 6,5 mg y otro en el grupo de placebo durante los ensayos clínicos.

Arteriopatía coronaria (AC)/Hipertensión

Intrarosa no se ha estudiado en mujeres con hipertensión no controlada (presión arterial superior a 140/90 mmHg) y enfermedad cardiovascular. Se han notificado casos poco frecuentes de hipertensión en los ensayos clínicos, con unas tasas de incidencia similares en los dos grupos (6,5 mg de prasterona y placebo). No se han notificado casos de arteriopatía coronaria durante los ensayos clínicos.

Accidente cerebrovascular isquémico

El tratamiento sistémico solo con estrógenos se asocia a un riesgo hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, puesto que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que reciben THS aumentará con la edad (ver sección 4.8).

Intrarosa no se ha estudiado en mujeres con diagnóstico actual o antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial. No se han notificado casos de enfermedad tromboembólica arterial durante los ensayos clínicos.

Otros trastornos observados con la THS

Ninguno de estos trastornos se ha observado con Intrarosa durante los ensayos clínicos.

Las mujeres con infección vaginal deben recibir tratamiento antibiótico adecuado antes de empezar a tomar Intrarosa.

Debido a la fusión de la base de grasa, que se añade al aumento esperado de las secreciones vaginales causado por el tratamiento, puede producirse flujo vaginal, aunque no será preciso interrumpir Intrarosa (ver sección 4.8).

Se debe evitar el uso de Intrarosa con preservativos, diafragmas o capuchones cervicales de látex, ya que el caucho puede ser dañado por la preparación.

Intrarosa no se ha estudiado en mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal: THS (estrógenos solos o combinados con progestágenos) o tratamiento con andrógenos.

No se ha investigado el uso concomitante con THSsistémica (tratamiento solo con estrógenos o con una combinación de estrógenos-progestágenos o tratamiento con andrógenos) o con estrógenos vaginales, por lo que no se recomienda.

Embarazo

Intrarosa no está indicada en mujeres premenopáusicas en edad fértil, incluido el embarazo.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Intrarosa, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. No hay datos relativos al uso de Intrarosa en mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios en animales sobre la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano.

Lactancia

Intrarosa no está indicada durante la lactancia.

Fertilidad

Intrarosa no está indicada en mujeres en edad fértil.

La influencia de Intrarosa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa observada con más frecuencia fue el flujo vaginal. Esto es debido a la fusión de la base grasa utilizada como excipiente, que se añade al aumento esperado de las secreciones vaginales debido al tratamiento. No es necesario interrumpir el tratamiento con Intrarosa si se produce flujo vaginal (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 siguiente se muestran las reacciones adversas observadas con prasterona 6,5 mg óvulos en los estudios clínicos.

Tabla 1: Reacciones adversas observadas con óvulos de prasterona 6,5 mg en estudios clínicos

Riesgo de cáncer de mama

Million Women Study: riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

# Tasa de riesgo global. La tasa de riesgo no es constante, sino que aumenta al aumentar la duración del uso.

Nota: Puesto que la incidencia basal del cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

Estudios WHI en EE. UU.: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Cáncer de ovario

El uso a largo plazo de THS solo con estrógenos o con una combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente mayor de que se diagnostique un cáncer de ovario (ver sección 4.4).

En un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos se observó un aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres que estaban utilizando THS en comparación con las mujeres que nunca la habían utilizado (RR 1,43, IC 95 %: 1,31-1,56). En mujeres de entre 50 y 54 años de edad que lleven 5 años utilizando THS, eso significa aproximadamente 1 caso adicional por 2000 mujeres que utilicen THS. En mujeres de 50 a 54 años que no utilicen THS, se diagnosticarán alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo entre 1,3 y 3 veces mayor de TEV, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tal episodio es más probable durante el primer año de la THS (ver sección 4.4). Se presentan a continuación los resultados de los estudios WHI:

1 *Tomado de las tasas de incidencia basales en países desarrollados.

2 * Estudio WHI en mujeres sin útero, en el que no se demostró un aumento del riesgo de cáncer de mama.

Estudios WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso

Riesgo de arteriopatía coronaria

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

Estudios WHI combinados: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico*4 durante 5 años de uso

Se han notificado otras reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con estrógenos-progestágenos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar la sospecha de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

En caso de sobredosis, se recomienda una ducha vaginal.

3 *Estudio en mujeres sin útero

4*No se diferenció entre el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Grupo farmacoterapéutico: Otras hormonas sexuales y moduladores genitales,código ATC: G03XX01.

Mecanismo de acción

Intrarosa contiene el principio activo prasterona, es decir, deshidroepiandrosterona (DHEA), que es química y biológicamente idéntica a la DHEA humana endógena, un esteroide precursor inactivo por sí mismo y que se convierte en estrógenos y andrógenos. Por tanto, Intrarosa es diferente de los preparados estrogénicos, ya que aporta también metabolitos androgénicos.

Se observa un incremento mediado por estrógenos en el número de células superficiales e intermedias y una disminución del número de células parabasales en la mucosa vaginal. Además, el pH vaginal disminuyó hacia el intervalo normal, lo que favorece el crecimiento de la flora bacteriana normal.

Eficacia clínica

Respuestas fisiológicas (medidas objetivas)

Los datos de eficacia se obtuvieron de dos ensayos fundamentales Americanos y Canadienses de fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ERC-231/ensayo 1 y ERC-238/ensayo 2) realizados en mujeres posmenopáusicas de 40 a 80 años (edad media=58,6 años en el ensayo 1 y 59,5 años en el ensayo 2) con atrofia vulvovaginal (AVV). En el momento basal, las mujeres tenían ≤ 5,0 % de células superficiales en la citología vaginal, un pH de la vagina ? 5,0 y habían identificado la dispareunia (moderada a intensa) como el síntoma más molesto (SMM) de la AVV. Después de 12 semanas de tratamiento diario con un óvulo de prasterona 6,5 mg (n=81 en el ensayo 1 y n=325 en el ensayo 2), la variación con respecto al momento basal, en comparación con el tratamiento con placebo (n=77 en el ensayo 1 y n=157 en el ensayo 2), indicó mejorías significativas de los 3 criterios de valoración principales en comparación con placebo en los dos estudios, a saber, un aumento del porcentaje de células superficiales (p < 0,0001), una disminución del porcentaje de células parabasales (p < 0,0001) y una disminución del pH vaginal (p < 0,0001).

Síntomas (medidas subjetivas)

La dispareunia como síntoma más molesto (SMM) (una de las variables principales) se evaluó en el momento basal y a las 12 semanas con la puntuación de la intensidad siguiente: Ausente=0, Leve=1, Moderada=2, grave=3. En la tabla 1, se muestra la variación media de la puntuación de la intensidad de la dispareunia como SMM después de 12 semanas, junto con los correspondientes análisis estadísticos de la diferencia con placebo en el ensayo 1 (ERC-231) y en el ensayo 2 (ERC-238).

Tabla 2: Análisis principal de la eficacia – Variación entre el momento basal y la semana 12 de la dispareunia como síntoma más molesto (población IT; LOCF)

En la tabla 3 se muestra el porcentaje de sujetos que comunicaron una variación con respecto al momento basal de la dispareunia como SMM en la semana 12. La «mejoría» se definió como una reducción de la puntuación de la intensidad de 1 o más. El «alivio» se definió como la ausencia de síntomas o la presencia de solo síntomas leves en la semana 12. La «mejoría sustancial» se limitó a las pacientes con SMM moderado o grave en el momento basal y que cambiaron de grave a leve o de grave o moderado a ausencia de síntomas.

Tabla 3: Porcentaje de pacientes con mejoría, alivio o mejoría sustancial de la dispareunia como SMM después de 12 semanas con Intrarosa frente a placebo (IT, LOCF)

Seguridad clínica

Aparte de los dos principales estudios clínicos de fase III de 12 semanas de duración, se han obtenido también datos sobre la seguridad de Intrarosa en un estudio de seguridad abierto no comparativo de un año de duración.

Se han notificado casos de cáncer de mama y de ovario en mujeres tratadas con 6,5 mg de prasterona durante 52 semanas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos frecuentes de citologías vaginales anómalas como (ASCUS) o LSIL en mujeres tratadas con Intrarosa durante 52 semanas (ver sección 4.4).

Seguridad endometrial

En las 389 biopsias endometriales evaluables al final del estudio realizadas después de 52 semanas de tratamiento con Intrarosa, no se notificaron anomalías histológicas en las biopsias.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Intrarosa en todos los grupos de la población pediátrica.

Absorción

La prasterona administrada en la vagina es un precursor inactivo que penetra en las células vaginales y se convierte intracelularmente en cantidades pequeñas de estrógenos y andrógenos que dependen del nivel de enzimas expresadas en cada tipo de célula. Los efectos beneficiosos en los síntomas y signos de atrofia vulvovaginal se ejercen por activación de los receptores vaginales de estrógenos y andrógenos.

En un estudio realizado en mujeres posmenopáusicas, la administración del óvulo Intrarosa una vez al día durante 7 días dio lugar a una Cmáx media de prasterona y un área bajo la curva de 0 a 24 horas (AUC0-24) el día 7 de 4,4 ng/ml y 56,2 ng/ml, respectivamente, unos valores que fueron significativamente mayores que los del grupo tratado con placebo (tabla 4; figura 1). La Cmáx y el AUC0-24 de los metabolitos testosterona y estradiol también fueron ligeramente mayores en las mujeres tratadas con Intrarosa óvulos que en las tratadas con placebo, pero todas permanecieron dentro de los valores normales de mujeres posmenopáusicas (< 10 pg de estradiol/ml; < 0,26 ng de testosterona/ml), medidos utilizando métodos validados de espectrometría de masas, tanto para las muestras del estudio como para los valores de referencia.

Tabla 4: Cmáx y AUC0-24 de la prasterona, la testosterona y el estradiol el día 7 tras la administración diaria de placebo o de Intrarosa (media±DE)

Figura 1: Concentraciones séricas de prasterona (A), testosterona (B) y estradiol (C) medidas durante un periodo de 24 h el día 7 después de la administración diaria de placebo o de Intrarosa (media ± DE)

Distribución

La distribución de la prasterona intravaginal (exógena) es principalmente local, pero se observa cierto aumento de la exposición sistémica, especialmente para los metabolitos, pero dentro de los valores normales.

Biotransformación

La prasterona exógena se metaboliza del mismo modo que la prasterona endógena. No se ha estudiado el metabolismo sistémico para esta aplicación.

Eliminación

No se ha estudiado específicamente la eliminación sistémica para esta aplicación.

La prasterona no fue mutagénica ni clastogénica en una batería estándar de estudios in vitro e in vivo.

No se han realizado estudios de potencial carcinogénico ni de toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Grasa dura (adeps solidus)

No procede

3 años

Conservar por debajo de 30 °C

No congelar

Blíster formado por una capa externa de PVC y una capa interna de LDPE.

Aplicador de LDPE y colorante al 1 % (dióxido de titanio).

28 óvulos acondicionados en una caja con 6 aplicadores.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Endoceutics S.A.

Rue Belliard 40

1040 Bruselas

Bélgica

EU/1/17/1255/001

Fecha de la primera autorización: 08/enero/2018

Fecha de la última renovación: 15/septiembre/2022

Diciembre 2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu