Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz (efavirenzum), 200 mg de emtricitabina (emtricitabinum) y 245 mg de tenofovir disoproxilo (tenofovirum disoproxilum) (como succinato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka comprimidos recubiertos con película son de color rosa anaranjado claro, ovalados, biconvexos, con bordes biselados. Dimensiones del comprimido: 20 x 11 mm.

 

 

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka antes del inicio de su primera pauta de tratamiento antirretroviral (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

La demostración del beneficio de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un estudio clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 5.1). Actualmente no se dispone de datos de estudios clínicos con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

 

No se dispone de datos para apoyar la combinación de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y otros fármacos antirretrovirales.

 

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

 

Posología

 

Adultos

La dosis recomendada de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

 

Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en el plazo de 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

 

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, debe tomar otro comprimido. Si vomita más de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, no es necesario que tome otra dosis.

 

Se recomienda la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 4.8). Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).

 

Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.2). No se dispone de datos sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética. En pacientes virológicamente suprimidos, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada (ver sección 5.1).

 

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, o cuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

 

Si se suspende el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz (ver sección 5.2) y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

 

Ajuste de la dosis: si se administra Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se puede considerar la administración adicional de 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka debe administrarse con precaución a los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no puede conseguirse con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Clase A) pueden tratarse con la dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka normalmente recomendada (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Si se interrumpe el tratamiento de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en niños menores de 18 años (ver sección 5.2).

 

Forma de administración

 

Los comprimidos de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka deben tragarse enteros, con agua, una vez al día.

 

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (ver sección 5.2).

 

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria) (ver sección 4.5).

 

Administración concomitante con elbasvir/grazoprevir debido a las disminuciones significativas esperadas en las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir. Este efecto se debe a la inducción de CYP3A4 o P-gp por efavirenz y puede dar como resultado la pérdida del efecto terapéutico de elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.5).

 

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse (ver sección 4.5).

 

Administración concomitante con medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum o Hierba de San Juan) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

 

Administración a pacientes con:

•                    antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en electrocardiogramas, o con cualquier otra afección que se sepa que prolonga el intervalo QTc.
•                    antecedentes de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente importante o con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida.
•                    alteraciones graves del equilibrio hidroelectrolítico, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.

 

Administración concomitante con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (proarritmia).

Estos fármacos incluyen:

• antiarrítmicos de las clases IA y III,
•                             neurolépticos, antidepresivos,
•                    ciertos antibióticos incluidos algunos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos,
•                    ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol),
•                    cisaprida,
•                    flecainida,
•                    ciertos antimaláricos,
•                    metadona (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1).

 

Administración concomitante con otros medicamentos

 

Como combinación fija, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

 

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y didanosina, puesto que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir disoproxilo, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, puesto que se prevé que las concentraciones plasmáticas de velpatasvir disminuyan tras la administración concomitante con efavirenz, lo cual reduce el efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5).

 

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en combinación con otros antirretrovirales.

 

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).

 

Cambio desde una pauta con con antirretroviral, inhibidor de la proteasa

 

Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con una pauta con antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede llevar una reducción de la respuesta al tratamiento (ver sección 5.1). Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga viral y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

 

Infecciones oportunistas

 

Los pacientes que reciban Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

 

Transmisión de VIH

 

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

 

Efecto de los alimentos

 

La administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8). Se recomienda la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

 

Enfermedad hepática

 

La farmacocinética, seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver sección 5.2). Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del CYP, se deben tomar precauciones a la hora de administrar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka a pacientes con insuficiencia hepática leve. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (ver sección 4.2).

 

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

 

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

 

Acontecimientos hepáticos

También ha habido notificaciones post-comercialización de fallo hepático en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe considerarse la realización de un control de las enzimas hepáticas en todos los pacientes independientemente de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

 

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con TARC tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

 

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

 

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

 

No se han estudiado la seguridad y eficacia de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1). La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxilo tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

 

Prolongación del intervalo QTc

 

Se ha observado prolongación del intervalo QTc con el uso de efavirenz (ver las secciones 4.5 y 5.1). En los pacientes con un riesgo elevado de Torsade de Pointes o que reciben fármacos con un riesgo conocido de Torsade de Pointes, se deben considerar alternativas a Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.

 

Síntomas psiquiátricos

 

Se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones post-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios, comportamiento de tipo psicótico y catatonía. Se debe aconsejar a los pacientes, que si experimentan síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios (ver sección 4.8).

 

Síntomas del sistema nervioso

 

Se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los estudios clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, aunque no están limitados a estos: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración, sueños anormales. Se observó también mareo en estudios clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Se ha notificado cefalea en estudios clínicos con emtricitabina (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados de que si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

 

Convulsiones

 

Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

 

Insuficiencia renal

 

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no puede obtenerse con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Debe evitarse el uso de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con el uso concomitante o reciente de un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal (ver sección 4.5).

 

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

 

Con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver sección 4.8).

 

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

 

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal) si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Puesto que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

 

Efectos óseos

 

En un estudio clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.

 

En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar pautas de tratamiento alternativas en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

 

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

 

Reacciones cutáneas

 

Se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (ver sección 4.8). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovirales de la clase de ITINN es limitada. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se recomienda en pacientes que hayan sufrido una reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) tomando ITINN.

 

Peso y parámetros metabólicos

 

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

 

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

 

Síndrome de Reconstitución Inmune

 

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y pneumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

 

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

 

Osteonecrosis

 

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

 

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones

 

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se debe evitar en pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver las secciones 4.1 y 5.1).

 

Pacientes de edad avanzada

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. En los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver sección 4.2).

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente, “exento de sodio”.

 

Como Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado sólo en adultos.

 

Como combinación fija, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los componentes, emtricitabina o tenofovir disoproxilo en forma de. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

 

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que son sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; no obstante, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).

 

La exposición a efavirenz puede aumentar al administrarse con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o medicamentos a base de plantas (por ejemplo, los extractos de Ginkgo biloba y el Hipérico (Hierba de San Juan)), que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El uso concomitante de Hipérico está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.4).

 

Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

 

Interacción con la prueba de cannabinoides

 

Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina con algunos métodos de examen en sujetos no infectados e infectados por el VIH que recibían efavirenz. En estos casos se recomiendan pruebas de confirmación mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

 

Contraindicaciones de uso concomitante

 

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina, por ejemplo) ya que la inhibición de su metabolismo puede llevar a reacciones graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

 

Elbasvir/grazoprevir

La administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con elbasvir/grazoprevir está contraindicada porque puede llevar a la pérdida de respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.3 y Tabla 1).

 

Voriconazol

La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no deben coadministrarse (ver sección 4.3 y Tabla 1).

 

Hipérico (Hypericum perforatum)

 

La administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka e Hipérico o medicamentos a base de plantas conteniendo Hipérico está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de hipérico, debido a la inducción, por parte del hipérico, de las enzimas metabolizadoras del fármaco y/o proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpir el hipérico y se deben comprobar los niveles virales y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden incrementarse cuando se deje de tomar el hipérico. El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos dos semanas después de haber dejado el tratamiento (ver sección 4.3).

 

Fármacos que prolongan el intervalo QT

 

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka está contraindicado con el uso concomitante de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y podrían causar Torsade de Pointes, tales como: antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos, incluidos algunos de las clases siguientes: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos, ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona (ver sección 4.3).

 

Uso concomitante no recomendado

 

Atazanavir/ritonavir

Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver la Tabla 1).

 

Didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo

Krka y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 1).

 

Sofosbuvir/velpatasvir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.4 y Tabla 1).

 

Medicamentos eliminados por vía renal

Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir y/u otros medicamentos administrados concomitantemente.

 

Debe evitarse el uso de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aminoglicósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

 

Otras interacciones

 

Las interacciones entre efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; la administración una vez al día, como “c/24 h”, y una vez cada 8 horas, como “c/8 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

 

Tabla 1: Interacciones entre efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo o sus componentes individuales y otros medicamentos

 

Medicamento por áreas terapéuticas		Efectos en los niveles del fármaco Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxilo 245 mg)
ANTIINFECCIOSOS
Antivirales para el VIH
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir/ritonavir/Tenofovir disoproxilo (300 mg c/24 h/ 100 mg c/24 h/245 mg c/24 h)                       Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg c/24 h/ 100 mg c/24 h/600 mg c/24 h, todos administrados con alimentos)   Atazanavir/ritonavir//Efavirenz (400 mg c/24 h/ 200 mg c/24 h/600 mg c/24 h, todos administrados con alimentos)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 a ↑ 10)   La administración concomitante de atazanavir/ritonavir con tenofovir resultó en una exposición aumentada a tenofovir. Concentraciones mayores de tenofovir podrían potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo los trastornos renales.   Atazanavir (pm): AUC: ↔* (↓ 9% a ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 a ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 a ↓ 51)     Atazanavir (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10% a ↑ 26%) Cmax:↔*/** (↓ 5% a ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 a ↑ 49) (inducción CYP3A4).   * Cuando se comparó con 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir c/24 h por la noche sin efavirenz. Esta disminución en la Cmin de atazanavir podría tener un impacto negativo en la eficacia de atazanavir. ** basado en comparación histórica.   No se recomienda la coadministración de efavirenz con atazanavir/ritonavir.		No se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
Atazanavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg c/12 h*/100 mg c/12 h/ 600 mg c/24 h)     *menor que las dosis recomendadas. Se esperan hallazgos similares con las dosis recomendadas.	Darunavir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (inducción de CYP3A4)   Efavirenz: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (inhibición de CYP3A4)		Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede generar una Cmin subóptima de darunavir. Si se va a usar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en combinación con darunavir/ritonavir, se debe utilizar la pauta de darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Debe utilizarse con precaución darunavir/ritonavir en combinación con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Ver abajo la fila de ritonavir. Puede indicarse la monitorización de la función renal, particularmente en pacientes enfermedad sistémica o renal subyacente, o en pacientes que toman agentes nefrotóxicos.
Darunavir/ritonavir/Tenofovir disoproxilo (300 mg c/12 h*/100 mg c/12 h/ 245 mg c/24 h)   *menor que la dosis recomendada	Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%
Darunavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada. Teniendo en cuenta las diferentes vías de eliminación, no se esperan interacciones.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg c/12 h/100 mg c/12 h/ 600 mg c/24 h)	Ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.		Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y fosamprenavir/ritonavir pueden coadministrarse sin ajuste de dosis. Ver abajo la fila de ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/ Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Fosamprenavir/ritonavir/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Indinavir/Efavirenz (800 mg c/8 h/200 mg c/24 h)	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 a ↓ 47) Cmin: ↓ 40%   Se observó una reducción similar en la exposición a indinavir cuando se administraron 1.000 mg de indinavir c/8 h con 600 mg de efavirenz c/24 h. (inducción de CYP3A4) Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más abajo.		Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de indinavir combinado con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Mientras no se haya establecido el significado clínico de las concentraciones reducidas de indinavir, se debe tener en cuenta la magnitud de la interacción farmacocinética observada, cuando se elige una pauta que contenga ambos, efavirenz (un componente de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka) e indinavir.
Indinavir/Emtricitabina (800 mg c/8 h/200 mg c/24 h)	Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔
Indinavir/Tenofovir disoproxilo (800 mg c/8 h/245 mg c/24 h)	Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Lopinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxilo (400 mg c/12 h/ 100 mg c/12 h/245 mg c/24 h)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 a ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 a ↑ 66)   Unas concentraciones más altas de tenofovir podrían potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo trastornos renales.		Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de lopinavir/ritonavir combinado con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas o solución oral/Efavirenz                           Lopinavir/ritonavir comprimidos/ Efavirenz (400/100 mg c/12 h/600 mg c/24 h)   (500/125 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	Descenso sustancial en la exposición a lopinavir, siendo necesario un ajuste de la dosis de lopinavir/ritonavir. Cuando se utilizaban dos ITIANs en combinación con efavirenz, lopinavir/ritonavir, (cápsulas blandas) 533/133 mg, dos veces al día, se producían concentraciones plasmáticas de lopinavir similares en comparación con lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (datos históricos).   Concentraciones de lopinavir: ↓ 30-40%   Concentraciones de lopinavir: similares a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. Es necesario el ajuste de dosis de lopinavir/ritonavir cuando se da con efavirenz. Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más abajo.
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Ritonavir/Efavirenz (500 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	Ritonavir: AUC matutina: ↑ 18% (↑ 6 a ↑ 33) AUC nocturna: ↔ Cmax matutina: ↑ 24% (↑ 12 a ↑ 38) Cmax nocturna: ↔ Cmin matutina: ↑ 42% (↑ 9 a ↑ 86) Cmin nocturna: ↑ 24% (↑ 3 a ↑ 50)   Efavirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 a ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 a ↑ 46)   (inhibición del metabolismo oxidativo mediado por CYP) Cuando efavirenz se administró con 500 mg ó 600 mg de ritonavir, dos veces al día, la combinación no fue bien tolerada (se producían, por ejemplo, mareo, náusea, parestesia y aumento de las enzimas hepáticas). No se dispone de información suficiente sobre la tolerabilidad de efavirenz administrado solo con dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces al día).		No se recomienda la administración concomitante de ritonavir a dosis de 600 mg y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Cuando se administra Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con una dosis baja de ritonavir, se debe considerar la posibilidad de un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas a efavirenz, debido a una posible interacción farmacodinámica.
Ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Ritonavir/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz	Interacción no estudiada. Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver sección sobre ritonavir, más arriba.		Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de saquinavir/ritonavir combinado con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. No se recomienda la administración concomitante de saquinavir/ritonavir y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. No se recomienda el uso de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka en combinación con saquinavir como único inhibidor de la proteasa.
Saquinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxilo	No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se coadministró tenofovir disoproxilo con saquinavir potenciado con ritonavir.
Saquinavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Antagonista CCR5
Maraviroc/Efavirenz (100 mg c/12 h/600 mg c/24 h)		Maraviroc: AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62)   Concentraciones de efavirenz no medidas. No se esperan efectos.	Ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de medicamentos que contienen maraviroc.
Maraviroc/Tenofovir disoproxilo (300 mg c/12 h/245 mg c/24 h)		Maraviroc: AUC12h: ↔ Cmax: ↔   Concentraciones de tenofovir no medidas. No se esperan efectos.
Maraviroc/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa
Raltegravir/Efavirenz (dosis única de 400 mg/-)		Raltegravir: AUC: ↓ 36% C12 h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (inducción de UGT1A1)	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y raltegravir pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Raltegravir/Tenofovir disoproxilo (400 mg c/12 h/-)		Raltegravir: AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (mecanismo de interacción desconocido)   Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23%
Raltegravir/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
ITIAN y ITINN
ITIAN/Efavirenz		No se han realizado estudios específicos de interacción entre efavirenz y otros ITIAN aparte de la lamivudina, zidovudina y tenofovir disoproxilo. No se han encontrado y no deberían esperarse interacciones clínicamente significativas, pues los ITIAN se metabolizan a través de una vía diferente a la de efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación.	Debido a la similitud entre lamivudina y emtricitabina, un componente de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se debe administrar concomitantemente con lamivudina (ver sección 4.4).
ITINN/Efavirenz		Interacción no estudiada.	Puesto que el uso de dos ITINN no demostró ser beneficioso en cuanto a eficacia y seguridad, no se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y otro ITINN.
Didanosina/Tenofovir disoproxilo		La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular incrementando la didanosina fosforilada (activa). Una disminución de la dosis a 250 mg de didanosina coadministrada con el tratamiento de tenofovir disoproxilo se ha asociado con informes de altos porcentajes de fallo virológico en varias combinaciones evaluadas.	No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y didanosina (ver sección 4.4).
Didanosina/Efavirenz		Interacción no estudiada.
Didanosina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Antivirales para la hepatitis C
Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz		Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmáx: ↓ 45% (inducción de CYP3A4 o P-gp - efecto en elbasvir)   Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmáx: ↓ 87% (inducción de CYP3A4 o P-gp - efecto en grazoprevir)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔	La administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con elbasvir/grazoprevir está contraindicada porque puede llevar a la pérdida de respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida se debe a disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de elbasvir/grazoprevir causadas por la inducción de CYP3A4 o P-gp. Consulte el Resumen de las características del producto de elbasvir/grazoprevir para obtener más información.
Boceprevir/Efavirenz (800 mg c/8 h/600 mg c/24 h)		Boceprevir: AUC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8% Cmin: ↓ 44%   Efavirenz: AUC: ↔ 20% Cmax: ↔ 11% (inducción de CYP3A - efecto sobre boceprevir) *0-8 horas   La ausencia de efecto (↔) equivale a una disminución en la estimación de la razón media ≤ 20% o a un aumento en la estimación de la razón media ≤ 25%.	Las concentraciones plasmáticas valle de boceprevir disminuyeron cuando se administró con efavirenz, un componente de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. El resultado clínico de esta reducción observada de las concentraciones valle de boceprevir no ha sido evaluado directamente.
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h)		Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 a ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 a ↑ 24)   Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 a ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 a ↑ 197)	No se recomienda ningún ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. Se debe monitorizar estrechamente la función renal (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h)		Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 a ↑ 67)   GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 a ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 a ↓ 48)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 a ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 a ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 a ↑ 143)	Se prevé que la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir disminuya las concentraciones plasmáticas de velpatasvir y voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y sofosbuvir/velpatasvir o de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg c/24 h.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h.)		Interacción solo estudiada con sofosbuvir/velpatasvir. Esperado: Voxilaprevir:↓
Sofosbuvir (400 mg c/24 h) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h)		Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 a ↑ 10)   GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 a ↑ 16)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 a ↑ 45) Cmin: ↔	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y sofosbuvir pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Simeprevir/Efavirenz (150 mg c/24 h/600 mg c/24 h)		Simeprevir: AUC: ↓ 71% (↓ 67 a ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 a ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 a ↓ 92)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La ausencia de efecto (↔) equivale a una disminución en la estimación de la razón media ≤ 20% o a un aumento en la estimación de la razón media ≤ 25%. (inducción de CYP3A4)	La administración concomitante de simeprevir con efavirenz, un componente de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, provocó una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de simeprevir debido a la inducción de CYP3A por efavirenz, lo que puede generar una pérdida del efecto terapéutico de simeprevir. No se recomienda la administración concomitante de simeprevir con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
Simeprevir/Emtricitabina		Interacción no estudiada. No se esperan interacciones clínicamente significativas, ya que simeprevir y emtricitabina se eliminan por vías diferentes.
Simeprevir/Tenofovir disoproxilo (150 mg c/24 h/245 mg c/24 h)		Simeprevir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La ausencia de efecto (↔) equivale a una disminución en la estimación de la razón media ≤ 20% o a un aumento en la estimación de la razón media ≤ 25%.
Antibióticos
Claritromicina/Efavirenz (500 mg c/12 h/400 mg c/24 h)		Claritromicina: AUC: ↓ 39% (↓ 30 a ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 35)   14-hidroximetabolito de la claritromicina: AUC: ↑ 34% (↑ 18 a ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 a ↑ 69)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 a ↑ 19) (inducción de CYP3A4)   Se produjo erupción en un 46% de voluntarios no infectados mientras recibían efavirenz y claritromicina.	Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. Deben considerarse alternativas a la claritromicina (p. ej., azitromicina). Otros antibióticos macrólidos, como la eritromicina, no se han estudiado en combinación con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
Claritromicina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Claritromicina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Antimicobacterianos
Rifabutina/Efavirenz (300 mg c/24 h/600 mg c/24 h)		Rifabutina: AUC: ↓ 38% (↓ 28 a ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 a ↓ 56)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 a ↑ 1) (inducción de CYP3A4)	La dosis diaria de rifabutina debe aumentarse un 50% cuando se administre concomitantemente con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Se debe plantearse doblar la dosis de rifabutina en pautas en las que la rifabutina se da 2 ó 3 veces por semana en combinación con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Deben considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2).
Rifabutina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Rifabutina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Rifampicina/Efavirenz (600 mg c/24 h/600 mg c/24 h)		Efavirenz: AUC: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 a ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46) (inducción de CYP3A4 y de CYP2B6)	Cuando Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se administra con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, un aumento en la dosis diaría de efavirenz de 200 mg al día (800 mg en total) puede aportar una exposición similar a una dosis diaria de 600 mg cuando se administra sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Deben considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). No se recomienda ningún ajuste de la dosis de rifampicina cuando se administra con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
Rifampicina/Tenofovir disoproxilo (600 mg c/24 h/245 mg c/24 h)		Rifampicina: AUC: ↔ Cmax: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Rifampicina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Antifúngicos
Itraconazol/Efavirenz (200 mg c/12 h/600 mg c/24 h)		Itraconazol: AUC: ↓ 39% (↓ 21 a ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 a ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 a ↓ 58) (disminución de las concentraciones de itraconazol: inducción de CYP3A4)   Hidroxitraconazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 a ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 a ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 a ↓ 60)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Ya que no puede hacerse una recomendación de dosis para itraconazol cuando se utiliza con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, debe plantearse el empleo de otro tratamiento antimicótico.
Itraconazol/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Itraconazol/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Posaconazol/Efavirenz (-/400 mg c/24 h)		Posaconazol: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (inducción de UDP-G)	Debe evitarse el uso concomitante de posaconazol y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka salvo que el beneficio a los pacientes supere los riesgos.
Posaconazol/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Posaconazol/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Voriconazol/Efavirenz (200 mg c/12 h/400 mg c/24 h)		Voriconazol: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61%   Efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (inhibición competitiva del metabolismo oxidativo)   La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada (ver sección 4.3).	Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no deben administrarse concomitantemente.
Voriconazol/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Voriconazol/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Antimaláricos
Arteméter/Lumefantrina/Efavirenz (comprimido de 20/120 mg, 6 dosis de 4 comprimidos cada una a lo largo de 3 días/600 mg c/24 h)		Arteméter: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21%   Dihidroartemisinina (metabolito activo): AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38%   Lumefantrina: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔   Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (inducción de CYP3A4)	Dado que una reducción de las concentraciones de arteméter, dihidroartemisinina o lumefantrina puede provocar una disminución de la eficacia antimalárica, se recomienda precaución cuando se administren concomitantemente Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y comprimidos de arteméter/lumefantrina.
Arteméter/Lumefantrina/Emtricitabin a		Interacción no estudiada.
Arteméter/Lumefantrina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Atovacuona y clorhidrato de proguanil/Efavirenz (dosis única de 250/100 mg/600 mg c/24 h)		Atovacuona: AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 a ↓ 61)   Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓ 65) Cmax: ↔	Debe evitarse la administración concomitante de atovacuona/proguanil con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
Atovacuona y clorhidrato de proguanil/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Atovacuona y clorhidrato de proguanil/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina/Efavirenz (400 mg c/24 h/600 mg c/24 h)		Carbamazepina: AUC: ↓ 27% (↓ 20 a ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 a ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 a ↓ 44)   Efavirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 a ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 a ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 a ↓ 53) (disminución de las concentraciones de carbamazepina: inducción de CYP3A4; disminución de las concentraciones de efavirenz: inducción de CYP3A4 y de CYP2B6)   No se ha estudiado la administración concomitante de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina.	No se puede hacer una recomendación sobre la dosis para la utilización de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con carbamazepina. Debería considerarse un anticonvulsivante alternativo. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben ser monitorizados periódicamente.
Carbamazepina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Carbamazepina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Fenitoína, Fenobarbital, y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isozimas CYP		Interacción no estudiada con efavirenz, emtricitabina ni tenofovir disoproxilo. Existe la posibilidad de una reducción o un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isozimas CYP con efavirenz.	Cuando Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se administra concomitantemente con un anticonvulsivante que es un sustrato de las isozimas CYP, se debe realizar la monitorización periódica de los niveles de anticonvulsivante.
Ácido valproico/Efavirenz (250 mg c/12 h/600 mg c/24 h)		No hay efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de efavirenz. Los datos limitados que hay sugieren que no hay efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética del ácido valproico.	Pueden coadministrarse Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y ácido valproico sin ajuste de dosis. Debe monitorizarse a los pacientes para controlar los ataques.
Ácido valproico/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Ácido valproico/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Vigabatrina/Efavirenz Gabapentina/Efavirenz		Interacción no estudiada. No se esperan interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrina y gabapentina se eliminan sin alterar exclusivamente por la orina y es improbable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz.	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y vigabatrina o gabapentina pueden administrarse concomitantemente sin ajustar la dosis.
Vigabatrina/Emtricitabina Gabapentina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Vigabatrina/Tenofovir disoproxilo Gabapentina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
ANTICOAGULANTES
Warfarina/Efavirenz Acenocumarol/Efavirenz		Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas y los efectos de warfarina o acenocumarol son potencialmente incrementados o disminuidos por efavirenz.	Puede requerirse el ajuste de dosis de warfarina o acenocumarol cuando se coadministra con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Sertralina/Efavirenz (50 mg c/24 h/600 mg c/24 h)		Sertralina: AUC: ↓ 39% (↓ 27 a ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 a ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 a ↓ 58)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 a ↑ 16) Cmin: ↔ (inducción de CYP3A4)	Cuando se administra concomitantemente con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, los aumentos de la dosis de sertralina deberán ajustarse según la respuesta clínica.
Sertralina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Sertralina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Paroxetina/Efavirenz (20 mg c/24 h/600 mg c/24 h)		Paroxetina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y paroxetina pueden administrarse concomitantemente sin ajustar la dosis.
Paroxetina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Paroxetina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Fluoxetina/Efavirenz		Interacción no estudiada. Considerando que la fluoxetina comparte un perfil metabólico similar con la paroxetina, es decir, un potente efecto inhibidor de CYP2D6, debería esperarse una falta de interacción similar para la fluoxetina.	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y fluoxetina pueden administrarse concomitantemente sin ajustar la dosis.
Fluoxetina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Fluoxetina/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina
Bupropión/Efavirenz (dosis única de 150 mg [liberación sostenida]/600 mg c/24 h)		Bupropión: AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)   Hidroxibupropión: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80) (inducción de CYP2B6)	Los aumentos de la dosificación de bupropión se deben ajustar según la respuesta clínica, pero no se debe superar la dosis máxima recomendada de bupropión. No es necesario ningún ajuste de la dosis de efavirenz.
Bupropión/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Bupropión/Tenofovir disoproxilo		Interacción no estudiada.
FÁRMACOS CARDIOVASCULARES
Calcioantagonistas

 

Diltiazem/Efavirenz (240 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Diltiazem: AUC: ↓ 69% (↓ 55 a ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 a ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 a ↓ 75)   Desacetilo diltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 a ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 a ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 a ↓ 75)   N-monodesmetilo diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 a ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)   Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 a ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 a ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 a ↑ 26) (inducción de CYP3A4) El aumento de los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo.	Cuando se administra concomitantemente con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, los ajustes de la dosis de diltiazem deberán realizarse según la respuesta clínica (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para diltiazem).
Diltiazem/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Diltiazem/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Verapamilo, Felodipino, Nifedipino y Nicardipino	Interacción no estudiada con efavirenz, emtricitabina, ni con tenofovir disoproxilo. Cuando efavirenz se administra con un calcioantagonista que es sustrato de la enzima CYP3A4, existe la posibilidad de una reducción de las concentraciones plasmáticas del calcioantagonista.	Cuando se administra concomitantemente con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, los ajustes de la dosis de los calcioantagonistas deberán realizarse según la respuesta clínica (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto del calcioantagonista).
MEDICAMENTOS REDUCTORES DE LOS LÍPIDOS
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Atorvastatina/Efavirenz (10 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Atorvastatina: AUC: ↓ 43% (↓ 34 a ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 a ↓ 26)   2-hidroxi atorvastatina: AUC: ↓ 35% (↓ 13 a ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 a ↓ 23)   4- hidroxi atorvastatina: AUC: ↓ 4% (↓ 0 a ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 a ↓ 51)   Total de inhibidores de la HMG-CoA reductasa activos: AUC: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 a ↓ 26)	Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente. Puede requerirse un ajuste de la dosis de atorvastatina cuando se coadministra con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para atorvastatina).
Atorvastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Atorvastatina/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Pravastatina/Efavirenz (40 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Pravastatina: AUC: ↓ 40% (↓ 26 a ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 a ↑ 12)	Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente. Puede requerirse un ajuste de la dosis de pravastatina cuando se
Pravastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Pravastatina/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.	coadministra con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para pravastatina).
Simvastatina/Efavirenz (40 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Simvastatina: AUC: ↓ 69% (↓ 62 a ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 a ↓ 79)   Ácido de simvastatina: AUC: ↓ 58% (↓ 39 a ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 a ↓ 58)   Total de inhibidores de la HMG-CoA reductasa activos: AUC: ↓ 60% (↓ 52 a ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 a ↓ 78) (inducción de CYP3A4)   La administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina no afectó a sus valores de AUC y Cmax.	Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente. Puede requerirse un ajuste de la dosis de simvastatina cuando se coadministra con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para simvastatina).
Simvastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Simvastatina/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Rosuvastatina/Efavirenz	Interacción no estudiada. Rosuvastatina se excreta en gran medida inalterada por las heces, por tanto no se espera interacción con efavirenz.	Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y rosuvastatina pueden ser coadministradas sin ajuste de dosis.
Rosuvastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Rosuvastatina/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Oral: Etinilestradiol+Norgestimato/ Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg c/24 h./600 mg c/24 h)	Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 a ↓ 25)   Norelgestromin (metabolito activo): AUC: ↓ 64% (↓ 62 a ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 a ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 a ↓ 85)   Levonorgestrel (metabolito activo): AUC: ↓ 83% (↓ 79 a ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 a ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 a ↓ 90) (inducción del metabolismo)   Efavirenz: no hay interacción clínicamente significativa. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos.	Ha de utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
Etinilestradiol/Tenofovir disoproxilo (-/300 mg c/24 h)	Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Norgestimato/Etinilestradiol/ Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Inyectable: Acetato de depomedroxiprogesterona (DMPA)/Efavirenz (dosis única de 150 mg IM de DMPA)	En un estudio de 3 meses de interacción de medicamentos, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de MPA entre los sujetos que recibieron terapia antirretroviral conteniendo efavirenz y los sujetos que no recibieron terapia antirretroviral. Resultados similares fueron encontrados por otros investigadores, aunque los niveles plasmáticos de MPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona para los sujetos que recibieron efavirenz y DMPA permanecieron bajos, consistente con la supresión de la ovulación.	Debido a la limitada información disponible, ha de utilizarse un método fiable anticonceptivo de barrera además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
DMPA/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
DMPA/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Implante: Etonogestrel/Efavirenz	Puede esperarse una disminución de exposición de etonogestrel (inducción de CYP3A4). Ha habido informes ocasionales post-comercialización de fallo anticonceptivo con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz.	Ha de utilizarse un método fiable anticonceptivo de barrera además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
Etonogestrel/Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.
Etonogestrel/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (ej. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz	Interacción no estudiada. Puede esperarse una ↓ en la exposición al inmunosupresor (inducción de CYP3A4). No se espera que estos inmunosupresores influyan en la exposición a efavirenz.	Puede ser necesario ajustar la dosis del inmunosupresor. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de las concentraciones del inmunosupresor durante al menos dos semanas (hasta que se alcancen
Tacrolimus/Emtricitabina/ Tenofovir disoproxilo (0,1 mg/kg c/24 h/200 mg/245 mg c/24 h)	Tacrolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔   Tenofovir disoproxilo: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔	concentraciones estables) cuando se inicie o se interrumpa el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
OPIÁCEOS
Metadona/Efavirenz (35-100 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Metadona: AUC: ↓ 52% (↓ 33 a ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 a ↓ 59) (inducción de CYP3A4)   En un estudio de consumidores de drogas por vía intravenosa infectados por el VIH, la administración concomitante de efavirenz con metadona produjo un descenso de los niveles plasmáticos de metadona y signos de deprivación de opiáceos. La dosis de metadona se aumentó en una media de un 22%, para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.	Se debe evitar la administración concomitante con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.3).
Metadona/Tenofovir disoproxilo (40-110 mg c/24 h/245 mg c/24 h)	Metadona: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Metadona/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Buprenorfina/naloxona/Efavirenz	Buprenorfina: AUC: ↓ 50%   Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71%   Efavirenz: No hay interacción farmacocinética clínicamente significativa.	A pesar de la disminución en la exposición a buprenorfina, ningún paciente presentó síndrome de abstinencia. Puede no ser necesario ajustar la dosis de buprenorfina cuando se administra con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.
Buprenorfina/naloxona/ Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Buprenorfina/naloxona/ Tenofovir disoproxilo	Interacción no estudiada.

 

1.            El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

 

Estudios realizados con otros medicamentos

 

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos azólicos, como ketoconazol.

 

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente tenofovir disoproxilo con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

 

Mujeres en edad fértil (ver más abajo y sección 5.3)

 

Las mujeres que reciban Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka deben evitar quedar embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka, las mujeres en edad fértil deben someterse a un test de embarazo.

 

Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo, ver sección 4.5), mientras se recibe terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de suspender la toma de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.

 

Embarazo

 

Efavirenz

Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a pautas que contienen efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxilo. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

 

Desde Julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a pautas que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a pautas que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

 

Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

 

Emtricitabina y tenofovir disoproxilo

Existe gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No se debe utilizar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Lactancia

 

Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Por tanto, Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no debe utilizarse durante la lactancia.

 

Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna, para evitar la transmisión del VIH al lactante.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo en términos de fertilidad.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han descrito mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

 

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (estudio AI266073) o en forma de los productos componentes (estudio GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los estudios previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el estudio AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

 

Reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves. Se han notificado pancreatitis y acidosis láctica (algunos de los cuales mortales).

 

También se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver sección 4.4).

 

La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

 

La administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Lista tabulada de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas a partir de los estudios clínicos y de la experiencia post-comercialización con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en terapia antirretroviral de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia absoluta y el(los) componente(s) de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo al(los) que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

 

Reacciones adversas asociadas al uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo que se notificaron en el estudio AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo son:

 

Frecuentes:              - anorexia

 

Poco frecuentes:              - sequedad de la boca

- habla incoherente

- aumento del apetito

- disminución de la líbido

- mialgia

 

Tabla 2: Reacciones adversas asociadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo enumeradas según el(los) componente(s) de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo al(los) que son atribuibles las reacciones adversas

 

		Efavirenz					Emtricitabina			Tenofovir disoproxilo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuentes						neutropenia
Poco frecuentes						anemia1
Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuentes						reacción alérgica
Poco frecuentes	hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuentes										hipofosfatemia2
Frecuentes	hipertrigliceridemia3					hiperglucemia, hipertrigliceridemia
Poco frecuentes	hipercolesterolemia3									hipopotasemia2
Raros										acidosis láctica
Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes	depresión (grave en el 1,6%)3, ansiedad3, sueños anormales3, insomnio3					sueños anormales, insomnio
Poco frecuentes	intento de suicidio3, ideación suicida3, psicosis3, manía3, paranoia3, alucinaciones3, euforia3, inestabilidad emocional3, estado de confusión3, agresión3, catatonía3
Raros	suicidio consumado3,4, delirios3,4, neurosis3,4
Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes						cefalea				mareo
Frecuentes		trastornos cerebelosos del equilibrio y coordinación3, somnolencia (2,0%)3, cefalea (5,7%)3, trastornos de la concentración (3,6%)3, mareo (8,5%)3					mareo				cefalea
Poco frecuentes		convulsiones3, amnesia3, pensamientos anormales3, ataxia3, coordinación anormal3, agitación3, temblor
Trastornos oculares:
Poco frecuentes		visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto:
Poco frecuentes		acúfenos, vértigo
Trastornos vasculares:
Poco frecuentes		rubor
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes							diarrea, náuseas				diarrea, vómitos, náuseas
Frecuentes		diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas					aumento de amilasa incluyendo aumento de la amilasa pancreática, aumento de la lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia				dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia
Poco frecuentes		pancreatitis									pancreatitis
Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes		aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la gamma-glutamiltransferasa (GGT)					aumento de la AST sérica y/o aumento de la ALT sérica, hiperbilirrubinemia				aumento de las transaminasas
Poco frecuentes		hepatitis aguda
Raros		fallo hepático3,4									esteatosis hepática, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes		exantema (moderado-grave,11,6%, todos los grados, 18%)3									exantema
Frecuentes		prurito					erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada)1
Poco frecuentes		síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme3, exantema grave (< 1%)					angioedema4
Raros		dermatitis fotoalérgica									angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes					aumento de la creatininaquinasa
Poco frecuentes									rabdomiolisis2, debilidad muscular2
Raros									osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a las fracturas)2,4, miopatía2
Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes									aumento de creatinina, proteinuria, tubolopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi
Raros									fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)4, diabetes insípida nefrogénica
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuentes				ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes													astenia
Frecuentes				fatiga				dolor, astenia

 

1.            Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.
2.            Para más detalles, ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.
3.            Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los ensayos clínicos (n = 3.969) o expuestos a emtricitabina en ensayos clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o expuestos a tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Erupción

En los ensayos clínicos con efavirenz las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se puede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.

 

Síntomas psiquiátricos

Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

 

Síntomas del sistema nervioso

Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. En los estudios clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas.

Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver sección 4.2).

 

Fallo hepático con efavirenz

 

Fallo hepático, incluyendo casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones post-comercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

 

Insuficiencia renal

 

Ya que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka puede causar daño renal, se recomienda controlar la función renal (ver las secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

 

Interacción con didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

 

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

 

Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad disponibles. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver sección 4.2).

 

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve tratado con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

 

Pacientes coinfectados con VIH/VHB o con VHC

En el estudio GS-01-934 sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

 

Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento: en pacientes infectados de VIH coinfectados con VHB, puede aparecer evidencia clínica y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Síntomas

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito más síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

 

Tratamiento

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

 

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

 

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

 

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones, código ATC: J05AR06

 

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

 

Efavirenz es un ITINN de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TI del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (α, β, γ y δ). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.

 

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

 

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

 

Electrofisiología cardiaca

 

El efecto de efavirenz sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto cruzado de QT, con control positivo y de placebo, de secuencia única fija en 3 periodos y con 3 tratamientos en 58 sujetos sanos enriquecidos para polimorfismos de CYP2B6. La media de Cmáx de efavirenz en los sujetos con el genotipo CYP2B6 *6/*6 tras la administración de una dosis diaria de 600 mg durante 14 días fue de 2,25 veces la media de Cmáx observada en sujetos con el genotipo CYP2B6 *1/*1. Se observó una relación positiva entre la concentración de efavirenz y la prolongación del intervalo QTc. En función de la relación concentración-QTc, la media de prolongación del QTc y su intervalo de confianza del 90% del límite superior son de 8,7 ms y 11,3 ms en los sujetos con el genotipo CYP2B6*6/*6 tras la administración de la dosis diaria de 600 mg durante 14 días (ver sección 4.5).

 

Actividad antiviral in vitro

 

Efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados clado no- B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G. Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.

 

En estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral de efavirenz y emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos.

 

Resistencia

 

La resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y resultó en sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en la TI del VIH-1, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la TI observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante estudios clínicos de efavirenz. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TI, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres ITINNs.

 

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y ITIANs es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.

 

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TI con emtricitabina o una sustitución K65R de la TI con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R. Tanto la mutación K65R como la M184V/I permanecen completamente susceptibles a efavirenz. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la TI del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

 

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen una sustitución M41L o L210W, en la TI mostraron susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxilo.

 

Resistencia in vivo (pacientes naïve para el tratamiento antirretroviral)

En un estudio clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, de 144 semanas de duración, en pacientes que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, en el que se emplearon efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo como formulaciones individuales (o como efavirenz y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo (efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo) desde la semana 96 a la 144), se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN confirmado del VIH > 400 copias/ml en la semana 144 o en aquellos que abandonaron el tratamiento en estudio de forma prematura (ver sección sobre Experiencia clínica). Hasta la semana 144:

 

• La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor p < 0,05, según la prueba exacta de Fisher cuando se comparó el grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxilo con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los sujetos).
• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.
• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina. En Tabla 3 se incluye un resumen del desarrollo de la mutación de resistencia.

 

Tabla 3: Desarrollo de resistencia en el estudio GS-01-934 hasta la semana 144

 

	Efavirenz+emtricitabina+ tenofovir disoproxilo (N = 244)	Efavirenz+lamivudina/ zidovudina (N = 243)
Análisis de resistencia en la semana 144	19	31
Genotipos en tratamiento	19 (100%)	29 (100%)
Resistencia a efavirenz1 K103N K101E G190A/S Y188C/H V108I P225H	13 (68%) 8 (42%) 3 (16%) 2 (10,5%) 1 (5%) 1 (5%) 0	21 (72%) 18* (62%) 3 (10%) 4 (14%) 2 (7%) 1 (3%) 2 (7%)
M184V/I	2 (10,5%)	10* (34,5%)
K65R	0	0
K70E	0	0
TAMs2	0	2 (7%)

• Valor de p < 0,05, prueba exacta de Fisher que compara el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir y el grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes.

1. Otras mutaciones de resistencia a efavirenz incluidas A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) y M230L (n = 1).
2.                       Las mutaciones asociadas a análogos de timidina incluidas D67N (n = 1) y K70R (n = 1).

 

En la fase de extensión abierta del estudio GS-01-934, en la que los pacientes recibieron efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, se observaron 3 casos adicionales de resistencia. Los 3 pacientes había recibido una combinación de dosis fija de lamivudina y zidovudina y efavirenz durante 144 semanas y a continuación cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Dos pacientes con rebote virológico confirmado desarrollaron sustituciones asociadas con resistencia a los ITINNs a efavirenz, incluidas las sustituciones de la transcriptasa inversa K103N, V106V/I/M e Y188Y/C en la semana 240 (96 semenas en tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo) y en la semana 204 (60 semenas en tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo). Un tercer paciente que tenía previamente sustituciones asociadas con resistencia a los ITINNs a efavirenz y la sustitución de la transcriptasa inversa asociada con resistencia M184V a emtricitabina en el momento de su entrada en la fase de ampliación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo presentó una respuesta virológica subóptima y desarrolló las sustituciones asociadas con resistencia a los ITIANs K65K/R, S68N y K70K/E en la semana 180 (36 semenas en tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo).

 

Consultar en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los componentes individuales si se desea información adicional sobre la resistencia in vivo con estos medicamentos.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

En un estudio clínico aleatorizado y abierto, de 144 semanas de duración (GS-01-934), pacientes infectados por el VIH-1, naive al tratamiento antirretroviral, recibieron tratamiento una vez al día de efavirenz, emtricitabina y tenofovio una combinación fija de lamivudina y zidovudina (lamivudina7zidovudina) administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de emtricitabina/tenofovir disoproxilo). A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el estudio GS-01-934 se les dio la opción de continuar en una fase de extensión abierta del estudio con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo administrado con el estómago vacío. Se dispone de los datos de 286 pacientes que cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo: 160 habían recibido anteriormente efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, y 126 habían recibido antes lamivudina/zidovudina y efavirenz. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento inicial que posteriormente recibieron efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en la fase de extensión abierta del estudio mantuvieron altas tasas de supresión virológica. Tras 96 semanas de tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 permanecieron < 50 copias/ml en el 82% de los pacientes y < 400 copias/ml en el 85% de los pacientes (análisis de intención de tratar (ITT), ausente = fracaso).

 

El estudio AI266073 era un estudio clínico aleatorizado y abierto, de 48 semanas, en pacientes infectados por el VIH, que comparaba la eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo como tratamiento antirretroviral y consiste en al menos dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa (ITIAN) con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; sin embargo, no era una pauta que contuviese todos los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo). Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administró con el estómago vacío (ver sección 4.2). Los pacientes no habían presentado nunca fallo virológico con un terapia antirretroviral anterior, no presentaban mutaciones conocidas del VIH-1 que confirieran resistencia a alguno de los tres componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y habían estado suprimidos virológicamente durante al menos tres meses al inicio. A los pacientes se les cambió el tratamiento a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (N = 203) o continuaron con la pauta de tratamiento antirretroviral original (N = 97). Los datos a las 48 semanas mostraron que los niveles altos de supresión virológica, comparables a la pauta de tratamiento original, se mantuvieron en los pacientes que fueron aleatorizados para cambiar a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver Tabla 4).

 

Tabla 4: Datos de eficacia a las 48 semanas del estudio AI266073 en el que se administró efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a pacientes suprimidos virológicamente en terapia antirretroviral combinada

 

	Grupo de tratamiento
Variable	Efavirenz/emtricita bina/tenofovir disoproxilo (N = 203) n/N (%)	Permanecieron con la pauta de tratamiento original (N = 97) n/N (%)	Diferencia entre efavirenz/emtricitabina/ten ofovir disoproxilo y la pauta de tratamiento original (IC 95%)
Pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml
RVP (KM)	94,5%	85,5%	8,9% (-7,7% a 25,6%)
A = Excluidos	179/181 (98,9%)	85/87 (97,7%)	1,2% (-2,3% a 6,7%)
A = Fracaso	179/203 (88,2%)	85/97 (87,6%)	0,5% (-7,0% a 9,3%)
LOCF modificado	190/203 (93,6%)	94/97 (96,9%)	-3,3% (-8,3% a 2,7%)
Pacientes con ARN del VIH-1 < 200 copias/ml
RVP (KM)	98,4%	98,9%	-0,5% (-3,2% a 2,2%)
A = Excluidos	181/181 (100%)	87/87 (100%)	0% (-2,4% a 4,2%)
A = Fracaso	181/203 (89,2%)	87/97 (89,7%)	-0,5% (-7,6% a 7,9%)

RVP (KM): respuesta virológica pura evaluada mediante el método de Kaplan Meier (KM)

 

A: Ausentes

 

LOCF modificado: análisis post-hoc en el que los pacientes que fracasaron virológicamente o discontinuaron debido a acontecimientos adversos se consideraron como fracasos; para otros abandonos, se aplicó el método LOCF (última observación realizada).

 

Cuando se analizaron los dos estratos por separado, las tasas de respuesta en el estrato con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa eran numéricamente más bajas en pacientes que cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo [92,4% frente a 94,0% para RVP (análisis de sensibilidad) para efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y pacientes que permanecieron con su pauta inicial (SBR) respectivamente; una diferencia (IC 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. En el estrato de tratamiento previo con ITINN, las tasas de respuesta fueron 98,9% frente a 97,4% para efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y pacientes que permanecieron con su inicial respectivamente; una diferencia (IC 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

 

En un estudio retrospectivo de cohortes se observó una tendencia parecida en un análisis del subgrupo de pacientes con tratamiento previo, con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml (datos recogidos durante 20 meses, ver Tabla 5).

 

Tabla 5: Mantenimiento de la respuesta virológica pura (% de Kaplan Meier (error estándar) [IC 95%]) en la semana 48 en los pacientes con tratamiento previo con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml que cambiaron el tratamiento a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, según el tipo de pauta antirretroviral previa (base de datos de los pacientes de Kaiser Permanente)

 

Componentes previos de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (N = 299)	Pauta previa basada en ITINN (N = 104)	Pauta previa basada en IP (N = 34)
98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%]	98,0% (1,4%) [92,3%, 99,5%]	93,4% (4,5%) [76,2%, 98,3%]

 

Actualmente no se dispone de datos de estudios clínicos con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados. No hay experiencia clínica con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que sufren fallo virológico con un tratamiento antirretroviral de primera línea o en combinación con otros antirretrovirales.

 

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

 

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxilo en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por el VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log10, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de 18 años.

 

Las presentaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se utilizaron para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH. Se estableció la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con un comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina 200 mg más un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg administrados juntos, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el estudio GS-US-177-0105 (ver Tabla 6).

 

Tabla 6: Resumen de los datos farmacocinéticos del estudio GS-US-177-0105

 

Parámetr os	Efavirenz (n = 45)			Emtricitabina (n = 45)			Tenofovir disoproxilo (n = 45)
	Prueba	Referenci a	GMR (%) (IC 90%)	Prueba	Referenc ia	GMR (%) (IC 90%)	Prueba	Refere ncia	GMR (%) (IC 90%)
Cmax (ng/ml)	2.264,3 (26,8)	2.308,6 (30,3)	98,79 (92,28, 105,76)	2.130,6 (25,3)	2.384,4 (20,4)	88,84 (84,02, 93,94)	325,1 (34,2)	352,9 (29,6)	91,46 (84,64, 98,83)
AUC0-last (ng·h/ml)	125.623,6 (25,7)	132.795,7 (27,0)	95,84 (90,73, 101,23)	10.682,6 (18,1)	10.874,4 (14,9)	97,98 (94,90, 101,16)	1.948,8 (32,9)	1.969,0 (32,8)	99,29 (91,02, 108,32)
AUCinf (ng·h/ml)	146.074,9 (33,1)	155.518,6 (34,6)	95,87 (89,63, 102,55)	10.854,9 (17,9)	11.054,3 (14,9)	97,96 (94,86, 101,16)	2.314,0 (29,2)	2.319,4 (30,3)	100,45 (93,22, 108,23)
T1/2 (h)	180,6 (45,3)	182,5 (38,3)		14,5 (53,8)	14,6 (47,8)		18,9 (20,8)	17,8 (22,6)

Prueba: comprimido de combinación de dosis única y fija, tomado en ayunas.

 

Referencia: dosis única de un comprimido de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y comprimido de 245 mg de tenofovir disoproxilo tomados en ayunas.

 

Los valores de prueba y de referencia son la media (% coeficiente de variación) GMR = razón media geométrica de mínimos cuadrados, IC = intervalo de confianza

 

Absorción

 

En pacientes infectados por el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días. En los 35 pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estacionario (Cmax) fue de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± desviación estándar (D.S.) (coeficiente de variación (% C.V.))]

Las presentaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se utilizaron para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH. Se estableció la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con un comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina 200 mg más un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg administrados juntos, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el estudio GS-US-177-0105 (ver Tabla 6).

 

Tabla 6: Resumen de los datos farmacocinéticos del estudio GS-US-177-0105

 

Parámetr os	Efavirenz (n = 45)			Emtricitabina (n = 45)			Tenofovir disoproxilo (n = 45)
	Prueba	Referenci a	GMR (%) (IC 90%)	Prueba	Referenc ia	GMR (%) (IC 90%)	Prueba	Refere ncia	GMR (%) (IC 90%)
Cmax (ng/ml)	2.264,3 (26,8)	2.308,6 (30,3)	98,79 (92,28, 105,76)	2.130,6 (25,3)	2.384,4 (20,4)	88,84 (84,02, 93,94)	325,1 (34,2)	352,9 (29,6)	91,46 (84,64, 98,83)
AUC0-last (ng·h/ml)	125.623,6 (25,7)	132.795,7 (27,0)	95,84 (90,73, 101,23)	10.682,6 (18,1)	10.874,4 (14,9)	97,98 (94,90, 101,16)	1.948,8 (32,9)	1.969,0 (32,8)	99,29 (91,02, 108,32)
AUCinf (ng·h/ml)	146.074,9 (33,1)	155.518,6 (34,6)	95,87 (89,63, 102,55)	10.854,9 (17,9)	11.054,3 (14,9)	97,96 (94,86, 101,16)	2.314,0 (29,2)	2.319,4 (30,3)	100,45 (93,22, 108,23)
T1/2 (h)	180,6 (45,3)	182,5 (38,3)		14,5 (53,8)	14,6 (47,8)		18,9 (20,8)	17,8 (22,6)

Prueba: comprimido de combinación de dosis única y fija, tomado en ayunas.

 

Referencia: dosis única de un comprimido de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y comprimido de 245 mg de tenofovir disoproxilo tomados en ayunas.

 

Los valores de prueba y de referencia son la media (% coeficiente de variación) GMR = razón media geométrica de mínimos cuadrados, IC = intervalo de confianza

 

Absorción

 

En pacientes infectados por el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días. En los 35 pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estacionario (Cmax) fue de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± desviación estándar (D.S.) (coeficiente de variación (% C.V.))], la Cmin en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 µM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 µM•h (40%).

 

Emtricitabina se absorbe rápidamente dándose picos de concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis. Después de la administración oral de varias dosis de emtricitabina a 20 pacientes infectados por el VIH, la Cmax en estado estacionario fue 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± D.S.) (39% CV), la Cmin en estado estacionario fue 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) y la AUC fue 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.

 

Después de la administración oral de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron en una hora y los valores de la Cmax y AUC (media ± D.S.) (%CV) fueron 296 ± 90 ng/ml (30%) y

 

2.287 ± 685 ng•h/ml (30%), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de

tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%.

 

Efecto de los alimentos

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no ha sido evaluado en presencia de alimentos.

 

La administración de cápsulas de efavirenz con una comida muy grasa incrementó la media de AUC y la Cmax de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de tenofovir disoproxilo y emtricitabina en combinación con una comida muy grasa o ligera incrementó la media de AUC de tenofovir en 43,6% y 40,5%, y la Cmax en 16% y 13,5%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones a emtricitabina.

 

Se recomienda la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 4.8). Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.1).

 

Distribución

 

Efavirenz presenta una alta unión (> 99%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina.

 

La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas es < 4% y resultó independiente de las concentraciones en el intervalo de 0,02 a 200 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina fue aproximadamente 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. La relación de la concentración media en plasma y en sangre fue aproximadamente 1,0 y la relación de la concentración media en semen y plasma fue aproximadamente 4,0.

 

La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas humanas es < 0,7 y 7,2%, respectivamente en el intervalo de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye ampliamente por todo el cuerpo.

 

Biotransformación

 

Estudios en humanos y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema de CYP a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibe las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4 de CYP. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente.

 

La exposición plasmática a efavirenz puede verse aumentada en los pacientes con la variante genética homozigótica de G516T de la isozima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

 

Se ha visto que efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente importante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200 a 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22 a 42% más baja) y una semivida más corta de 40 a 55 horas (semivida de la dosis única 52 a 76 horas). También se ha visto que efavirenz induce UGT1A1. Las exposiciones a raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, Tabla 1).

Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, han surgido informes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

 

Emtricitabina se metaboliza poco. El metabolismo de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de fármacos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP humanas implicadas en el metabolismo de fármacos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

 

Eliminación

 

Efavirenz posee una semivida relativamente larga, de al menos 52 horas tras dosis únicas (ver también los datos del estudio de bioequivalencia descritos más arriba), y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 a 34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

 

Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min.

 

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas. Tenofovir se excreta principalmente por los riñones, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70 a 80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Edad

No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

 

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos. Los datos limitados sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

 

Raza

Los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

 

Población pediátrica

No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en lactantes y niños de menos de 18 años (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo tras la administración concomitante de las preparaciones individuales o como efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal.

 

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de las preparaciones individuales de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (función renal normal cuando el aclaramiento de creatinina > 80 ml/min; insuficiencia leve con aclaramiento de creatinina = 50 a 79 ml/min; insuficiencia moderada con aclaramiento de creatinina = 30 a 49 ml/min, e insuficiencia grave con aclaramiento de creatinina = 10 a 29 ml/min).

 

La media (%CV) de exposición a emtricitabina aumentó de 12 µg•h/ml (25%) en sujetos con una función renal normal, a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) y 34 µg•h/ml (6%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

 

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 ng•h/ml (12%) en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) y 15.985 ng•h/ml (45%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

 

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 µg•h/ml (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 ng•h/ml (29%) de tenofovir.

 

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto parece ser mínimo el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz.

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

 

La farmacocinética de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática infectados por el VIH. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se debe administrar con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En un estudio de dosis única con efavirenz, la semivida fue el doble en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh-Turcotte), lo que indica que potencialmente puede acumularse en mayor grado. Un estudio de dosis múltiples con efavirenz no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh-Turcotte) en comparación con los controles. No existían datos suficientes para determinar si la insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh-Turcotte) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

 

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes no infectados por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

 

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a pacientes no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxilo en estos sujetos., la Cmin en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 µM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 µM•h (40%).

 

Emtricitabina se absorbe rápidamente dándose picos de concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis. Después de la administración oral de varias dosis de emtricitabina a 20 pacientes infectados por el VIH, la Cmax en estado estacionario fue 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± D.S.) (39% CV), la Cmin en estado estacionario fue 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) y la AUC fue 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.

 

Después de la administración oral de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron en una hora y los valores de la Cmax y AUC (media ± D.S.) (%CV) fueron 296 ± 90 ng/ml (30%) y

 

2.287 ± 685 ng•h/ml (30%), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de

tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%.

 

Efecto de los alimentos

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no ha sido evaluado en presencia de alimentos.

 

La administración de cápsulas de efavirenz con una comida muy grasa incrementó la media de AUC y la Cmax de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de tenofovir disoproxilo y emtricitabina en combinación con una comida muy grasa o ligera incrementó la media de AUC de tenofovir en 43,6% y 40,5%, y la Cmax en 16% y 13,5%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones a emtricitabina.

 

Se recomienda la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 4.8). Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.1).

 

Distribución

 

Efavirenz presenta una alta unión (> 99%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina.

 

La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas es < 4% y resultó independiente de las concentraciones en el intervalo de 0,02 a 200 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina fue aproximadamente 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. La relación de la concentración media en plasma y en sangre fue aproximadamente 1,0 y la relación de la concentración media en semen y plasma fue aproximadamente 4,0.

 

La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas humanas es < 0,7 y 7,2%, respectivamente en el intervalo de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye ampliamente por todo el cuerpo.

 

Biotransformación

 

Estudios en humanos y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema de CYP a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibe las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4 de CYP. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente.

 

La exposición plasmática a efavirenz puede verse aumentada en los pacientes con la variante genética homozigótica de G516T de la isozima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

 

Se ha visto que efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente importante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200 a 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22 a 42% más baja) y una semivida más corta de 40 a 55 horas (semivida de la dosis única 52 a 76 horas). También se ha visto que efavirenz induce UGT1A1. Las exposiciones a raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, Tabla 1).

Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, han surgido informes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

 

Emtricitabina se metaboliza poco. El metabolismo de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de fármacos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP humanas implicadas en el metabolismo de fármacos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

 

Eliminación

 

Efavirenz posee una semivida relativamente larga, de al menos 52 horas tras dosis únicas (ver también los datos del estudio de bioequivalencia descritos más arriba), y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 a 34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

 

Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min.

 

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas. Tenofovir se excreta principalmente por los riñones, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70 a 80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Edad

No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

 

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos. Los datos limitados sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

 

Raza

Los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

 

Población pediátrica

No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en lactantes y niños de menos de 18 años (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo tras la administración concomitante de las preparaciones individuales o como efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal.

 

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de las preparaciones individuales de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (función renal normal cuando el aclaramiento de creatinina > 80 ml/min; insuficiencia leve con aclaramiento de creatinina = 50 a 79 ml/min; insuficiencia moderada con aclaramiento de creatinina = 30 a 49 ml/min, e insuficiencia grave con aclaramiento de creatinina = 10 a 29 ml/min).

 

La media (%CV) de exposición a emtricitabina aumentó de 12 µg•h/ml (25%) en sujetos con una función renal normal, a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) y 34 µg•h/ml (6%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

 

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 ng•h/ml (12%) en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) y 15.985 ng•h/ml (45%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

 

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 µg•h/ml (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 ng•h/ml (29%) de tenofovir.

 

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto parece ser mínimo el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz.

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

 

La farmacocinética de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática infectados por el VIH. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se debe administrar con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En un estudio de dosis única con efavirenz, la semivida fue el doble en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh-Turcotte), lo que indica que potencialmente puede acumularse en mayor grado. Un estudio de dosis múltiples con efavirenz no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh-Turcotte) en comparación con los controles. No existían datos suficientes para determinar si la insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh-Turcotte) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

 

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes no infectados por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

 

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a pacientes no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxilo en estos sujetos.

 

Efavirenz

 

Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad del efavirenz no muestran riesgos especiales para los seres humanos. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observó hiperplasia biliar en monos Cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los de los humanos que recibieron la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a dosis que producían valores de AUC en plasma de 4 a 13 veces mayores que las obtenidas en humanos a las dosis recomendadas.

 

Efavirenz no fue mutagénico ni clastogénico en ensayos convencionales de genotoxicidad. Los estudios de carcinogénesis mostraron una incidencia aumentada de tumores hepáticos y de pulmón en ratones hembra pero no en machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial importancia en humanos. Los estudios de carcinogénesis en ratones machos, y en ratas machos y hembras fueron negativos.

 

Los estudios de toxicidad para la reproducción mostraron un aumento de reabsorciones fetales en ratas. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz. No obstante, se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/recién nacidos de monos Cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones de efavirenz en plasma similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero.

 

Emtricitabina

 

Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

Tenofovir disoproxilo

 

Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxilo no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones ≥ 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (≥ 40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea.

 

Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de SDA en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue negativo en un ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón.

 

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para humanos.

 

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el

tenofovir disoproxilo redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri- postnatales de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

 

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo

 

Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

 

Núcleo del comprimido

 

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa

 

Laurilsulfato de sodio

 

Croscarmelosa sódica

Óxido de hierro rojo (E172)

 

Estearato de magnesio

 

Fumarato de estearilo y sodio

 

Recubrimiento con película

 

Poli (alcohol vinílico)

 

Macrogol 3350

Dióxido de titanio (E171)

 

Talco

 

Óxido de hierro rojo (E172)

 

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

2 años.

 

El periodo de validez tras la primera apertura es de 2 meses cuando se conserva en el envase original a una temperatura no superior a 25°C.

No conservar a una temperatura superior a 30ºC.

 

Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

 

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés), con un cierre de seguridad de polipropileno, a prueba de niños, y un desecante de gel de sílice incorporado.

 

Tamaños de envases: 30 comprimidos recubiertos con película (1 frasco x 30) y 90 comprimidos recubiertos con película (3 frascos x 30).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

EU/1/17/1263/001 30 comprimidos recubiertos con película

EU/1/17/1263/002 90 (3x30) comprimidos recubiertos con película

Fecha de la primera autorización: 8 de febrero del 2018

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.