Edarbi 20 mg comprimidos

Edarbi 40 mg comprimidos

Edarbi 80 mg comprimidos

Edarbi 20 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 20 mg de azilsartán medoxomilo (como potasio).

Edarbi 40 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 40 mg de azilsartán medoxomilo (como potasio).

Edarbi 80 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 80 mg de azilsartán medoxomilo (como potasio). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

Edarbi 20 mg comprimidos

Comprimidos redondos blancos o casi blancos de 6,0 mm de diámetro, grabados con la leyenda “ASL” en un lado y “20” en el otro.

Edarbi 40 mg comprimidos

Comprimidos redondos blancos o casi blancos de 7,6 mm de diámetro, grabados con la leyenda “ASL” en un lado y “40” en el otro.

Edarbi 80 mg comprimidos

Comprimidos redondos blancos o casi blancos de 9.6 mm de diámetro, grabados con la leyenda “ASL” en un lado y “80” en el otro.

Edarbi está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.

Posología

La dosis inicial recomendada para adultos es de 40 mg una vez al día. La dosis se puede aumentar hasta un máximo de 80 mg una vez al día en pacientes cuya tensión arterial no se controle adecuadamente con la dosis más baja.

El efecto antihipertensivo casi máximo se pone de manifiesto al cabo de 2 semanas, alcanzándose los efectos máximos a las 4 semanas.

Si la tensión arterial no se controla de forma adecuada con Edarbi en monoterapia, se puede conseguir una reducción adicional de la tensión arterial mediante la coadministración de este tratamiento con otros medicamentos antihipertensivos, incluidos diuréticos (como clortalidona e hidroclorotiazida) y bloqueantes de los canales de calcio (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

No es necesario ningún ajuste inicial de la dosis de Edarbi en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2), aunque puede plantearse el uso de una dosis inicial de 20 mg en los pacientes de mayor edad (> 75 años), los cuales pueden presentar riesgo de hipotensión.

Insuficiencia renal

Se recomienda precaución en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave o terminal, dado que no existe experiencia del uso de Edarbi en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

La hemodiálisis no elimina azilsartán de la circulación sistémica.

No es necesario ajustar la dosis de Edarbi en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado Edarbi en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo tanto no se recomienda su uso en ese grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Dado que la experiencia sobre el uso de Edarbi en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada es limitada se recomienda monitorizar estrechamente y se debe considerar el uso de una dosis inicial de 20 mg (ver sección 5.2).

Pérdida de volumen intravascular

En pacientes con posible pérdida de volumen intravascular o hiponatremia (p. ej., pacientes que sufren vómitos, diarrea o que están tomando dosis altas de diuréticos), el uso de Edarbi se debe iniciar bajo una estricta supervisión médica y se debe valorar el uso de dosis iniciales de 20 mg al día (ver

sección 4.4).

Población de raza negra

No es necesario ningún ajuste de la dosis en la población de raza negra, si bien se observa una menor reducción de la tensión arterial que en la población de raza no negra (ver sección 5.1). Esto suele ser así con otros antagonistas de los receptores de angiotensina II (ATS) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Por lo tanto, en pacientes de raza negra puede ser necesario con una mayor frecuencia un incremento de la dosis de Edarbi y el uso de terapias concomitantes para el control de la tensión arterial.

Población pediátrica

Edarbi no está indicado para niños o adolescentes menores de 18 años de edad. Los datos disponibles sobre niños o adolescentes a partir de los 6 años que no hayan cumplido los 18 años de edad se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre la posología. La eficacia y seguridad de Edarbi en niños menores de 6 años no se ha establecido todavía. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Edarbi se usa por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• El uso concomitante de Edarbi con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).

Activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA)

En pacientes cuyo tono vascular y cuya función renal dependen principalmente de la actividad del SRAA (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal grave o estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o los antagonistas de los receptores de angiotensina II, ha estado asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No se puede descartar la posibilidad de efectos similares con Edarbi.

Se debe tener precaución en los pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave, insuficiencia cardiaca congestiva o estenosis de la arteria renal dado que no existe experiencia del uso de Edarbi en esos pacientes (ver secciones 4.2 and 5.2).

Una disminución excesiva de la tensión arterial en pacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un ictus.

Bloqueo dual del SRAA

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Trasplante de riñón

En la actualidad no existe ninguna experiencia sobre el uso de Edarbi en pacientes sometidos recientemente a un trasplante de riñón.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado Edarbi en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Hipotensión en pacientes con pérdida de volumen o de sal

En los pacientes con pérdidas importantes de volumen o de sal (p. ej., pacientes que sufren vómitos, diarrea o que están tomando dosis altas de diuréticos) que inicien tratamiento con Edarbi puede aparecer hipotensión sintomática. Los estados hipovolémicos se deben corregir antes de la administración de Edarbi, o el tratamiento debe ser iniciado bajo estricta supervisión médica y se puede considerar una dosis inicial de 20 mg.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Edarbi en esos pacientes.

Hiperpotasemia

Según la experiencia en el uso de otros medicamentos que afectan al SRAA, el uso concomitante de Edarbi con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal con contenido de potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (p. ej. heparina) puede producir un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos (ver sección 4.5). En los pacientes de edad avanzada, en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes diabéticos y/o en pacientes con otras comorbilidades, el riesgo de hiperpotasemia está aumentado y, puede ser mortal. La monitorización de los niveles séricos de potasio se debe realizar según sea necesario.

Estenosis de la válvula aórtica, estenosis de la válvula mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva Se debe tener especial precaución en pacientes que sufren estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los antagonistas de los receptores de la Angiotensina II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y si procede, se debe iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Litio

Al igual que con otros antagonistas de los receptores de angiotensina II, no se recomienda la combinación de litio y Edarbi (ver sección 4.5).

Edarbi contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Uso concomitante no recomendado

Litio

Se han notificado casos de incrementos reversibles de las concentraciones de litio sérico y toxicidad del mismo durante el uso concurrente de litio e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Puede producirse un efecto similar con los antagonistas de los receptores de angiotensina II. Debido a la falta de experiencia en el uso concomitante de azilsartán medoxomilo y litio, no se recomienda esta combinación. En caso de que la combinación sea necesaria, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles de litio sérico.

Precaución requerida con el uso concomitante

Fármacos antiinfiamatorios no esteroideos (AINES), incluidos inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINES no selectivos

Cuando se administran antagonistas de los receptores de angiotensina II simultáneamente con AINEs (es decir, inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), se puede producir una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina II y AINEs puede conllevar a un mayor riesgo en el deterioro de la función renal y a un aumento del potasio sérico. Por lo tanto, se recomienda una hidratación adecuada y una monitorización de la función renal al principio del tratamiento.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal con contenido de potasio y otras sustancias que pueden aumentar los niveles de potasio

El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sa1 que contengan potasio u otros medicamentos (p. ej., heparina) pueden aumentar los niveles de potasio. Se deben monitorizar los niveles séricos de potasio según lo necesario (ver sección 4.4).

Información adicional

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

No se ha informado de ninguna interacción clínicamente significativa en los estudios sobre azilsartán medoxomilo o azilsartán administrado con amlodipino, antiácidos, clortalidona, digoxina, fluconazol, gliburida, ketoconazol, metformina o warfarina. Tras su administración con una mezcla de sustratos indicadores de citocromo P450 (CYP), no se observaron interacciones farmacológicas clínicamente significativas con cafeína (CYP1A2), tolbutamida (CYP2C9), dextrometorfano (CYP2D6) o midazolam (CYP3A4).

El azilsartán medoxomilo se hidroliza rápidamente a su metabolito activo mediante estearasas en el tracto gastrointestinal y/o durante la absoción del fármaco (ver sección 5.2). Los estudios zn vitro indican que no son probables las interacciones basadas en esta inhibición de las estearasas.

Embarazo

No se recomienda el uso de los antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4).

Está contraindicado el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

No hay datos sobre el uso del azilsartán medoxomilo en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de antagonistas de los receptores de angiotensina II, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe intemimpir inmediatamente el tratamiento con los antagonistas de los receptores de angiotensina II y, si procede, se debe iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a antagonistas de los receptores de angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Se debe monitorizar cuidadosamente a los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con antagonistas de los receptores de angiotensina II por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Puesto que no existe información relativa a la utilización del azilsartán medoxomilo durante la lactancia, no se recomienda utilizar Edarbi durante la lactancia y es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad durante lactancia sea más conocido, especialmente en el caso de los recién nacidos a término y prematuros.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto del azilsartán medoxomilo en la fertilidad humana. Los estudios no clínicos han demostrado que azilsartán no parece afectar la fertilidad en ratas macho o hembra (ver sección 5.3).

La influencia del azilsartán medoxomilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe tener en cuenta que, en ocasiones, puede producirse mareo o cansancio.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Edarbi en dosis de 20, 40 u 80 mg ha sido evaluada en ensayos clínicos con pacientes adultos tratados hasta 56 semanas. En esos ensayos clínicos, las reacciones adversas asociadas a1 tratamiento con Edarbi fueron en su mayor parte leves o moderadas, con una incidencia total similar a la del placebo. La reacción adversa más frecuente fue el mareo. La incidencia de las reacciones adversas con este tratamiento no se vio afectada por el sexo, la edad ni la raza. En un ensayo controlado con placebo se observaron reacciones adversas con una frecuencia similar en la dosis de 20 mg y en las dosis de 40 y 80 mg de Edarbi.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas basadas en los datos agrupados (dosis de 40 y 80 mg) se relacionan a continuación conforme al sistema de clasificación de órganos y de términos preferidos. Estas reacciones adversas están ordenadas por frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (ú 1/10); frecuentes (ú 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (k 1/1.000 a < 1/100);

raras (ú 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluidos informes aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas descritas

Cuando se coadministró Edarbi con clortalidona, aumentó la frecuencia de niveles de creatinina elevados y de hipotensión de poco frecuente a frecuente.

Cuando se coadministró Edarbi con amlodipino, aumentó la frecuencia del edema periférico de poco frecuente a frecuente, aunque fue inferior a la frecuencia con amlodipino solo.

Exploraciones complementarias

Creatinina sérica

La incidencia de la elevación de la creatinina sérica después del tratamiento con Edarbi fue similar a la del placebo en los ensayos con monoterapia aleatorizados controlados con placebo. La coadministración de Edarbi con diuréticos, como clortalidona, dio lugar a una mayor incidencia de la elevación de la creatinina, una observación que coincide con otros antagonistas de los receptores de angiotensina II e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Las elevaciones de la creatinina sérica durante la coadministraclón de Edarbi con dlurétlcos se asoclaron a una mayor reducción de la presión arterial en comparación con la admlnlstración de un único medlcamento.

Muchas de esas elevaciones fueron transitorias o no progresivas mientras los sujetos seguían recibiendo el tratamiento. Tras la intemipción del tratamiento, la mayoría de las elevaciones que no se habían resuelto durante el tratamiento fueron reversibles, regresando los niveles de creatinina en la mayoría de los sujetos a sus valores iniciales o en torno a estos.

Ácido úrico

Se han observado pequeños incrementos medios del ácido úrico sérico con Edarbi (10,8 Mmol/l) en comparación con el placebo (4,3 Mmol/1).

Hemoglobina y hematocrito

Se observaron pequeños descensos de la hemoglobina y el hematocrito (descenso medio en torno a

3 g/1 y 1% del volumen respectivamente) en los ensayos de monoterapia controlados con placebo. Este efecto se observa también con otros inhibidores del SRAA.

Población pediátrica

Se realizó un estudio clínico sobre 1a seguridad y la eficacia de Edarbi en niños y adolescentes a partlr de 1os 6 años que no hayan cumplido los 18 años de edad (ver sección 5.1). El perfil de seguridad general de Edarbi en la población pediátrica fue consistente con el perfil de seguridad conocido en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas

Atendiendo a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de la sobredosis es probablemente la hipotensión sintomática y el mareo. Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos adultos sanos se administraron dosis de hasta 320 mg del azilsartán medoxomilo una vez al día durante 7 días y fueron bien toleradas.

Tratamiento

Si se produce hipotensión sintomática, se debe instaurar un tratamiento de soporte y monitorizar las constantes vitales.

El azilsartán no se elimina por la diálisis.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, antagonistas de la Angiotensina II, monofármacos, Código ATC: C09CA09.

Mecanismo de acción

El azilsartán medoxomilo es un profármaco activo por vía oral, que se convierte rápidamente a su metabolito activo, azilsartán, el cual antagoniza de forma selectiva los efectos de la angiotensina II bloqueando su unión al receptor ATi en múltiples tejidos (ver sección 5.2). La angiotensina II es el principal vasotensor del SRAA, cuyos efectos incluyen la vasoconstricción, estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio.

El bloqueo del receptor ATi inhibe la respuesta reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el incremento resultante de la actividad de renina plasmática y los niveles de angiotensina II circulantes no superan el efecto antihipertensivo del azilsartán.

Hipertensión esencial

En siete ensayos doble ciego controlados se evaluó a un total de 5.941 pacientes adultos (3.672 recibieron Edarbi, 801 recibieron placebo y 1.468 recibieron el comparador activo). En total, el 51% de los pacientes eran hombres y el 26% eran mayores de 65 años (5% > 75 años); el 67% eran blancos y el 19% eran de raza negra.

Edarbi se comparó con placebo y con comparadores activos en dos ensayos aleatorizados, doble-ciego, de 6 semanas de duración. Las reducciones de la presión arterial en comparación con el placebo, basadas en la presión arterial media en 24 horas por monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) y en la determinación clínica de la presión arterial mínima se muestran en la siguiente tabla para ambos estudios. Además, Edarbi 80 mg produjo una reducción significativamente mayor de la TAS que las dosis autorizadas más altas de olmesartán medoxomilo y valsartán.

OLM-M = olmesartán medoxomilo, LS = mínimos cuadrados, LOCF = arrastre de la última observación disponible

* Diferencia significativa respecto al placebo a nivel de 0,05 dentro del marco del análisis por regresión múltiple.

† Diferencia significativa respecto al comparador o comparadores a nivel de 0,05 dentro del marco del análisis por regresión múltiple.

# Dosis máxima alcanzada en el estudio 2. La dosis se incrementó a la fuerza en la Semana 2 de 20 a 40 mg y de 40 a 80 mg en el caso de Edarbi, y de 20 a 40 mg y de 160 a 320 mg,respectivamente, en el caso del olmesartán medoxomilo y el valsartán

En estos dos ensayos los efectos adversos clínicamente importantes y más frecuentes incluyeron mareo, cefalea y dislipidemia. En los casos de Edarbi, olmesartán medoxomilo y valsartán, se observó mareo con una incidencia del 3,0%, 3,3% y 1,8%, cefalea con 4,8%, 5,5% y 7,6% y dislipidemia con

3,5%, 2,4% y 1,1%, respectivamente.

En los ensayos con un comparador activo, ya fuera valsartán o ramipril, el efecto reductor de la presión arterial con Edarbi se mantuvo durante el tratamiento a largo plazo. Edarbi presentó menor incidencia de tos (1,2%) que ramipril (8,2%).

El efecto antihipertensivo del azilsartán medoxomilo se produjo en las 2 primeras semanas de administración, alcanzándose el pleno efecto al cabo de 4 semanas. El efecto de reducción de la tensión arterial del azilsartán medoxomilo se mantuvo también a lo largo del intervalo de administración de 24 horas. Los índices valle-pico corregidos con placebo de la TAS y TAD fueron aproximadamente del 80% o superiores.

No se observó hipertensión de rebote tras la intemipción brusca de la terapia con Edarbi al cabo de 6 meses de tratamiento.

No se observaron diferencias globales en la seguridad y la efectividad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, si bien no se puede descartar una mayor sensibilidad a los efectos de reducción de la tensión arterial en algunas personas de edad avanzada (ver sección 4.2). Al igual que en el caso de otros antagonistas de los receptores de angiotensina II e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, el efecto antihipertensivo fue menor en los pacientes de raza negra (normalmente una población baja en renina).

La coadministración de Edarbi 40 y 80 mg con un bloqueante de los canales de calcio (amlodipino) o un diurético de tipo tiazida (clortalidona) produjo una reducción adicional de la tensión arterial en

comparación con el otro antihipertensivo sólo. Los efectos adversos dependientes de la dosis, tales como mareo, hipotensión y elevación de la creatinina sérica, fueron más frecuentes en el caso de la coadministración con un diurético en comparación con Edarbi solo, mientras que la hipopotasemia fue menos frecuente en comparación con el diurético solo.

Actualmente no se conocen los efectos beneficiosos de Edarbi en la mortalidad y la morbilidad cardiovascular ni el daño a los órganos diana.

Efecto en la repolarización cardiaca

Se llevó a cabo un ensayo completo de QT/QTc para evaluar el potencial del azilsartán medoxomilo de prolongar el intervalo QT/QTc en sujetos sanos. No hubo evidencia de prolongación de QT/QTc con una dosis de 320 mg del azilsartán medoxomilo.

Información adicional

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitantes los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

Población pediátrica

Se evaluaron los efectos antihipertensivos de azilsartán medoxomilo en un estudio de Fase 3 doble ciego, aleatorizado en niños y adolescentes a partir de los 6 años que no hayan cumplido los 18 años de edad con hipertensión primaria o secundaria. Este estudio incluyó una fase de tratamiento doble ciego y aleatorizado de 6 semanas de duración (Fase DB), seguida de una fase de retirada controlada con placebo, aleatorizada, doble ciego de 2 semanas de duración (Fase WD). En la Fase DB, los sujetos fueron aleatorizados (1:1:1:1) en los siguientes grupos: azilsartán medoxomilo 10 mg, 20 mg y 40 mg/80 mg (según el peso corporal del sujeto), o losartán. Todos los pacientes comenzaron con la pauta de 10 mg durante 2 semanas; posteriormente, continuaron con la pauta de 10 mg o la aumentaron a 20, 40 u 80 mg. En la Fase WD, los sujetos fueron aleatorizados (1:1) para continuar su tratamiento activo previamente asignado o cambiar a placebo. Este estudio también incluyó una extensión abierta de 44 semanas (Fase OL), en la que todos los sujetos recibieron azilsartán medoxomilo o azilsartán medoxomilo y otros medicamentos antihipertensivos según fuera necesario siguiendo un algoritmo de dosificación de titulación para la presión arterial objetivo comenzando con 10 mg de azilsartán medoxomilo.

En la Fase DB de 6 semanas, 162 sujetos recibieron azilsartán medoxomilo. En la Fase WD de

2. semanas, 77 sujetos recibieron azilsartán medoxomilo y 103, placebo. En la Fase OL de 44 semanas, 156 sujetos recibieron únicamente azilsartán medoxomilo y 41 sujetos, azilsartán medoxomilo y otros antihipertensores.

En el periodo de retirada de 2 semanas se registró una pérdida del control de la presión arterial en los sujetos aleatorizados que recibían placebo, mientras que los sujetos que continuaron con el tratamiento con azilsartán medoxomilo presentaron un control estable de la presión arterial. La diferencia en el cambio promedio de la presión arterial diastólica detectada entre la semana 6 y la semana 8 en los sujetos tratados con azilsartán medoxomilo en comparación con los que recibieron placebo fue

de -5,42 mmHg (IC del 95 %, de -7,29 a -3,55 mmHg; p < 0,001). El porcentaje de sujetos que alcanzaron la presión arterial objetivo (definida como < percentil 90 para edad, sexo y altura) en la semana 8 (semana 2 del periodo de retirada) fue significativamente mayor con azilsartán medoxomilo que con placebo. Los sujetos que fueron tratados con azilsartán medoxomilo (todas las dosis agrupadas) presentaron un mayor cambio estadísticamente significativo en la PAD media detectada desde el inicio hasta la semana 6 en comparación con los sujetos tratados con losartán. El efecto de azilsartán medoxomilo se mantuvo constante a lo largo del tiempo durante la fase abierta.

Tras su administración oral, azilsartán medoxomilo se hidroliza rápidamente en su metabolito activo, azilsartán, en el tracto gastrointestinal y/o durante la absorción. Basándose en estudios in vitro, la carboximetilenobutenolidasa está involucrada en la hidrólisis en el intestino y en el hígado. Además, las esterasas plasmáticas están implicadas en la hidrólisis de azilsartán medoxomilo a azilsartán.

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta estimada del azilsartán medoxomilo basada en los niveles plasmáticos del azilsartán es aproximadamente del 60%. Tras la administración oral de azilsartán medoxomilo, la concentración plasmática máxima (Cmaxd)e azilsartán se alcanza en 1,5 a 3 horas. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del azilsartán (ver sección 4.2).

Distribución

El volumen de distribución del azilsartán es de 16 litros aproximadamente. El azilsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 99%), principalmente a la albúmina sérica. La unión a proteínas plasmáticas es constante aún con concentraciones de azilsartán muy por encima del nivel alcanzado con las dosis recomendadas.

Biotransformación

El azilsartán se metaboliza en dos metabolitos principales: el metabolito mayor en plasma se forma por 0-desalquilación y se denomina metabolito M-II, y el metabolito menor se forma por descarboxilación y se denomina M-I. La exposición sistémica a los metabolitos mayor y menor en el ser humano fue aproximadamente del 50% y de menos del 1% de la del azilsartán, respectivamente. El M-I y el M-II no contribuyen a la actividad farmacológica del azilsartán medoxomilo. La principal enzima responsable del metabolismo del azilsartán es el CYP2C9.

Eliminación

Tras una dosis oral de azilsartán medoxomilo marcado con '4C, cerca del 55% de la radioactividad se recuperó en las heces y cerca del 42% en la orina, con un 15% de la dosis excretado en la orina como azilsartán. La semivida de eliminación del azilsartán es de unas 11 horas y el aclaramiento renal es de 2,3 ml/min aproximadamente. El estado estacionario de azilsartán se alcanza a los 5 días y no se produce su acumulación en plasma con la administración diaria repetida.

Linealidad/no linealidad

La proporcionalidad de la dosis de azilsartán se estableció tras la administración única o múltiple de dosis de azilsartán medoxomilo entre 20 mg a 320 mg.

Características en grupos de pacientes específicos

Población pediátrica

Se evaluó la farmacocinética poblacional de azilsartán tras la administración de dosis orales de azilsartán medoxomilo en niños hipertensos a partir de los 6 años que no hayan cumplido los 18 años de edad en un estudio de dosis única, así como en un estudio de dosis múltiple de 10 mg hasta un máximo de 80 mg durante 6 semanas. En general, se observó un aumento proporcional a la dosis de la concentración máxima (Cmax,ss)y la exposición (AUC. ) de azilsartán. La exposición de azilsartán dependió del peso corporal, generalmente la exposición fue mayor se observó para los pacientes pediátricos con un peso ñ 50 kg en comparación con aquellos con un peso > 50 kg. La exposición a azilsartán fue similar entre niños y adultos al aplicar una escala alométrica.

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética del azilsartán no difiere significativamente entre los pacientes jóvenes (edades de 18-45 años) y pacientes de edad avanzada (edades de 65-85 años).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la exposición total al azilsartán (AUC) aumentó en +30%, +25% y +95%. No se observó incremento (+5%) en los pacientes con enfermedad renal en fase final sometidos a diálisis. No obstante, no existe una experiencia clínica en estos pacientes con deterioro renal grave o enfermedad renal en fase terminal (ver sección 4.2). La hemodiálisis no elimina el azilsartán de la circulación sistémica.

Insuficiencia hepática

La administración de Edarbi hasta 5 días en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) produjo un ligero aumento de la exposición al azilsartán (aumento de 1,3 a 1,6 veces en el AUC) (ver sección 4.2). No se ha estudiado Edarbi en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Sexo

La farmacocinética del azilsartán no difiere significativamente entre el hombre y la mujer. No es necesario ningún ajuste de la dosis en función del sexo.

Raza

La farmacocinética del azilsartán no difiere significativamente entre la población blanca y negra. No es necesario ningún ajuste de la dosis en función de la raza.

En los estudios preclínicos sobre seguridad se examinó la toxicidad de dosis repetidas, toxicidad en la reproducción, mutagenicidad y carcinogénesis del azilsartán medoxomilo y el M-II, su principal metabolito humano.

En los estudios de toxicidad de dosis repetidas, las dosis que producían una exposición comparable a la del intervalo terapéutico clínico provocaron una reducción de los parámetros de eritrocitos, cambios en la hemodinámica renal y aumento del potasio sérico en animales normotensos. Estos efectos, evitados mediante suplementación salina oral, no tienen significación clínica en el tratamiento de la hipertensión.

En ratas y perros se observó un aumento de la actividad de la renina plasmática y una hipertrofia/hiperplasia de las células yuxtaglomerulares renales. Estos cambios, que son también un efecto de clase de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y de otros antagonistas de los receptores de angiotensina II, no parecen tener significación clínica.

El azilsartán y el M-II atravesaron la placenta y se encontraron en el feto en ratas gestantes y fueron excretados en la leche de ratas lactantes. En los estudios de toxicidad para la reproducción no se observaron efectos en la fertilidad del macho o la hembra. No existen datos de un efecto teratógeno, si bien en estudios en animales se indicó cierto potencial de riesgo para el desarrollo postnatal de las crías, como un menor peso corporal, un ligero retraso en el desarrollo físico (retraso en la aparición de los incisivos, separación del pabellón auditivo, apertura de los ojos) y una mayor mortalidad.

El azilsartán y el M-II no mostraron datos de mutagenicidad, ni de actividad clastogénica relevante en los estudios in vitro ni tampoco datos de carcinogénesis en ratas y ratones.

Estudios en crías

Los estudios de toxicidad oral en crías de hasta 3 meses de duración realizados en ratas (de 2 o

2. semanas de edad) con azilsartán medoxomilo, solo o en combinación con M-II, mostraron que las crías de rata pueden ser más susceptibles a padecer una alteración funcional y morfológica renal relacionada con la angiotensina si la exposición se produce a partir de la semana 2 posnatal, lo que corresponde al periodo de crecimiento y maduración del sistema renal. La etapa de crecimiento y maduración del sistema renal humano se extiende hasta, aproximadamente, los 2 años de edad.

Manitol (E 421)

Ácido fumárico (E 297)

Hidróxido de sodio

Hidroxipropilcelulosa (E 463)

Croscarmelosa sódica

Celulosa microcristalina (E 460)

Estearato de magnesio (E 572)

No procede.

3 años.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Tamaños de envases:

14, 28, 56 o 98 comprimidos; o

Blísteres de aluminio integrados con desecante.

Tamaños de envases:

14, 28, 30, 56, 90 o 98 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

Takeda Pharma A/S Delta Park 45

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EU/1/11/734/001 14 comprimidos

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Fecha de la primera autorizaclón: 7 de diciembre de 2011

Fecha de la primera renovación: 14 de noviembre de 2016

La información detallada de este medlcamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu