EDURANT 25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene hidrocloruro de rilpivirina equivalente a 25 mg de rilpivirina.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 56 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película

 

Comprimido recubierto con película de color blanco a blanquecino, redondo, biconvexo con un diámetro de 6,4 mm, grabado en un lado del comprimido con la inscripción “TMC” y “25” en el otro lado.

EDURANT, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) en pacientes a partir de 12 años de edad con una carga viral ≤ 100.000 copias/ml que no han recibido tratamiento antirretroviral previamente (naïve).

 

Se debe usar una prueba de resistencias genotípicas como guía para la utilización de EDURANT (ver secciones 4.4 y 5.1).

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

 

Posología

 

La dosis recomendada de EDURANT es de un comprimido de 25 mg una vez al día. EDURANT se debe tomar con una comida (ver sección 5.2).

 

Ajuste de dosis

 

En los pacientes que tomen de forma conjunta ribafutina, se debe aumentar la dosis de EDURANT a 50 mg una vez al día (dos comprimidos de 25 mg). Cuando la administración concomitante con rifabutina se interrumpa, la dosis de EDURANT se debe reducir a 25 mg una vez al día (ver sección 4.5).

 

Dosis omitidas

 

Si el paciente olvida tomar una dosis de EDURANT dentro de las 12 horas desde la hora habitual de la toma, debe tomar el medicamento con una comida lo antes posible y reanudar la pauta posológica habitual. Si el paciente olvida tomar una dosis de EDURANT y ya han trascurrido más de 12 horas desde la hora habitual de la toma, no debe tomar la dosis omitida, sino reanudar la pauta posológica habitual.Si un paciente vomita dentro de las 4 horas desde la toma del medicamento, debe tomar otro comprimido de EDURANT con una comida. Si un paciente vomita pasadas más de 4 horas después de la toma del medicamento, no es necesario que el paciente tome otra dosis de EDURANT hasta la próxima dosis establecida.

 

Poblaciones especiales

 

Población de edad avanzada

 

La información sobre el uso de EDURANT en pacientes mayores de 65 años es limitada. No es necesario ajustar la dosis de EDURANT en la población de edad avanzada (ver sección 5.2). EDURANT se debe usar con precaución en esta población.

 

Insuficiencia renal

 

EDURANT ha sido principalmente estudiado en pacientes con función renal normal. No es necesario ajustar la dosis de rilpivirina en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Rilpivirina se debe utilizar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal. La combinación de rilpivirina con un inhibidor potente del CYP3A (por ejemplo, un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado con ritonavir) únicamente se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal si el beneficio supera el riesgo (ver sección 5.2).

 

El tratamiento con rilpivirina resultó en un precoz y pequeño aumento de la media de los niveles de creatinina sérica, la cual permaneció estable a lo largo del tiempo y no se consideró clínicamente relevante (ver sección 4.8).

 

Insuficiencia hepática

 

La información sobre el uso de EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh) es limitada. No es necesario ajustar la dosis de EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. EDURANT se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por lo tanto, no se recomienda utilizar EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de EDURANT en niños menores de 12 años.

 

No se dispone de datos.

 

Embarazo

 

Durante el embarazo, se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina, por lo tanto, se debe monitorizar la carga viral continuamente. Como alternativa, se podría considerar cambiar a otro régimen antirretroviral (ver las secciones 4.4, 4.6, 5.1 y 5.2)

 

Forma de administración

 

EDURANT se debe tomar por vía oral, una vez al día con una comida (ver sección 5.2). Se recomienda que el comprimido recubierto con película se trague entero con agua y no se mastique ni triture.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

EDURANT no se debe administrar conjuntamente con los siguientes medicamentos, dado que se pueden producir descensos significativos de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina como consecuencia de la inducción enzimática del CYP3A o del aumento del pH gástrico, lo que puede causar la pérdida del efecto terapéutico de EDURANT (ver sección 4.5):

 

los antiepilépticos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína

• los antimicobacterianos rifampicina y rifapentina

 

• inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol
• el glucocorticoide sistémico dexametasona, excepto como tratamiento de dosis única
• Hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum).

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

 

Fracaso virológico y desarrollo de resistencia

 

No se ha evaluado EDURANT en pacientes con fracaso virológico previo a cualquier otro tratamiento antirretroviral. Sólo el listado de mutaciones de resistencia asociadas a rilpivirina descrito en la sección 5.1 debe guiar el uso de EDURANT en el tratamiento de los pacientes naïve.

 

En el análisis conjunto de eficacia de los ensayos Fase III en adultos a las 96 semanas, los pacientes tratados con rilpivirina que presentaban al inicio del estudio una carga viral > 100.000 copias/ml tuvieron un mayor riesgo de fracaso virológico (18,2% con rilpivirina frente a 7,9% con efavirenz) en comparación con los pacientes que partían de una carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml (5,7% con rilpivirina frente a 3,6% del brazo de efavirenz). El mayor riesgo de fracaso virológico en los pacientes del brazo de rilpivirina fue observado en las primeras 48 semanas de estos ensayos (ver sección 5.1). Los pacientes con una carga viral basal > 100.000 copias/ml que experimentaron fracaso virológico mostraron una frecuencia más elevada de aparición de resistencias a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN). El desarrollo de resistencia asociada a lamivudina/emtricitabina fue mayor en los pacientes que fracasaron virológicamente a rilpivirina que en los que fracasaron virológicamente a efavirenz (ver sección 5.1).

 

Los resultados del ensayo TMC278-C213 en adolescentes (de 12 a 18 años de edad) en general estuvieron en línea con estos datos (para más información ver sección 5.1).

 

Solamente los adolescentes con probabilidad de presentar una buena adherencia al tratamiento antirretroviral se deben tratar con rilpivirina, dado que una adherencia subóptima puede conducir al desarrollo de resistencia y a la pérdida de opciones de tratamiento futuras.

 

Al igual que con otros antirretrovirales, la prueba de resistencias debe guiar el uso de rilpivirina (ver sección 5.1).

 

Efectos cardiovasculares

 

A dosis supra -terapéuticas (75 y 300 mg una vez al día), rilpivirina se ha asociado con una prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG) (ver secciones 4.5, 4.8 y 5.2). EDURANT a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no está asociado con un efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc. EDURANT se debe usar con precaución cuando se administra conjuntamente con medicamentos con riesgo conocido de Torsade de Pointes.

 

Síndrome de reactivación inmune

 

En los pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y provocar trastornos clínicos graves o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instaurar tratamiento cuando sea necesario.

 

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el contexto de una reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

 

Embarazo

 

Edurant se debe utilizar durante el embarazo solo si el posible beneficio justifica el posible riesgo. Se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina al tomar 25 mg de rilpivirina una vez al día durante el embarazo. En los estudios Fase III, la menor exposición de rilpivirina, similar a la observada durante el embarazo, se asocia con un aumento del riesgo de fracaso virológico, por lo tanto, se debe monitorizar la carga viral continuamente (ver secciones 4.6, 5.1 y 5.2). Como alternativa, se podría considerar el cambio a otro régimen antirretroviral.

 

Información importante sobre algunos componentes de EDURANT

 

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Medicamentos que afectan a la exposición de rilpivirina

 

Rilpivirina es metabolizada principalmente a través de las enzimas CYP3A del citocromo P450. Los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A pueden afectar a la eliminación de rilpivirina (ver sección 5.2). Se ha observado que la administración conjunta de rilpivirina y medicamentos que inducen el CYP3A disminuye las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de rilpivirina.

 

Se ha observado que la administración conjunta de rilpivirina y medicamentos que inhiben el CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

La administración conjunta de rilpivirina con medicamentos que elevan el pH gástrico puede disminuir las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de EDURANT.

 

Medicamentos afectados por el uso de rilpivirina

 

No es probable que rilpivirina a dosis de 25 mg una vez al día tenga un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de los medicamentos metabolizados por las enzimas del CYP.

Rilpivirina inhibe la glicoproteína-P in vitro (IC50 es 9,2 μM). En un ensayo clínico, se observó que rilpivirina no afectó significativamente en la farmacocinética de digoxina. Sin embargo, no se puede descartar completamente la posibilidad de que rilpivirina pueda aumentar la exposición a otros medicamentos que son transportados por la glicoproteína-P que sean más sensibles a la inhibición de la glicoproteína-P intestinal, como por ejemplo, dabigatrán etexilato.

 

Rilpivirina, in vitro, es un inhibidor del transportador MATE-2K con un IC50 < de 2,7 nM. Se desconocen actualmente las implicaciones de este resultado.

 

En la tabla 1 se enumeran las interacciones conocidas y teóricas con determinados medicamentos antirretrovirales y otros tipos de medicamentos no retrovirales.

 

Tabla de interacciones

 

Los estudios de interacción únicamente se han llevado a cabo en adultos.

 

En la tabla 1 se enumeran las interacciones entre rilpivirina y los medicamentos administrados de forma simultánea (el aumento se indica con “↑”, la reducción con “↓”, la ausencia de cambios con “↔”, no procede con “NP” y el intervalo de confianza con “IC”).

Tabla 1: INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

 

Medicamentos por áreas	Interacción	Recomendaciones relativas a la
terapéuticas	Cambio en la media geométrica (%)	administración conjunta
ANTI-INFECCIOSOS
Antirretrovirales
ITIAN/ITIAN[t] (VIH)
Didanosina*#	AUC de didanosina ↑ 12%	No es necesario ajustar la dosis.
400 mg una vez al día	Cmin de didanosina NP	Didanosina se debe administrar
	Cmax de didanosina ↔	como mínimo dos horas antes o al
	AUC de rilpivirina ↔	menos cuatro horas después de
	Cmin de rilpivirina ↔	rilpivirina.
	Cmax de rilpivirina ↔
Tenofovir disoproxil	AUC de tenofovir ↑ 23%	No es necesario ajustar la dosis.
fumarato*#	Cmin de tenofovir ↑ 24%
300 mg una vez al día	Cmax de tenofovir ↑ 19%
	AUC de rilpivirina ↔
	Cmin de rilpivirina ↔
	Cmax de rilpivirina ↔
Otros ITIAN	No se han estudiado. No se espera que haya	No es necesario ajustar la dosis.
(abacavir, emtricitabina,	interacciones medicamentosas clínicamente
lamivudina, estavudina y	relevantes.
zidovudina)
ITINAN (VIH)
ITINAN	No se han estudiado.	No se recomienda administrar
(delavirdina, efavirenz,		rilpivirina junto con otros ITINAN.
etravirina, nevirapina)
IP (VIH) – potenciados con	ritonavir a dosis bajas
Darunavir/ritonavir*#	AUC de darunavir ↔	El uso concomitante de rilpivirina
800/100 mg una vez al	Cmin de darunavir ↓ 11%	con IP potenciados con ritonavir
día	Cmax de darunavir ↔	provoca un aumento en las
	AUC de rilpivirina ↑ 130%	concentraciones plasmáticas de
	Cmin de rilpivirina ↑ 178%	rilpivirina, aunque no es necesario
	Cmax de rilpivirina ↑ 79%	ajustar la dosis.
	(inhibición de las enzimas del CYP3A)
Lopinavir/ritonavir	AUC de lopinavir ↔
(cápsula de gelatina	Cmin de lopinavir ↓ 11%
blanda)*#	Cmax de lopinavir ↔
400/100 mg dos veces al	AUC de rilpivirina ↑ 52%
día	Cmin de rilpivirina ↑ 74%
	Cmax de rilpivirina ↑ 29%
	(inhibición de las enzimas del CYP3A)
Otros IP potenciados	No se han estudiado.
(atazanavir/ritonavir,
fosamprenavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir,
tipranavir/ritonavir)
IP (VIH) – sin potenciar con	ritonavir a dosis bajas
IP no potenciados	No se han estudiado. Es de esperar un	No es necesario ajustar la dosis.
(atazanavir,	aumento en la exposición de rilpivirina.
fosamprenavir, indinavir,
nelfinavir)	(inhibición de las enzimas del CYP3A)
Antagonistas de CCR5
Maraviroc	No se ha estudiado. No se espera que haya	No es necesario ajustar la dosis.
	una interacción medicamentosa
	clínicamente relevante.

 

Inhibidores de la integrasa (VIH)

 

 

Raltegravir*	AUC de raltegravir ↑ 9%	No es necesario ajustar la dosis.
	Cmin de raltegravir ↑ 27%
	Cmax de raltegravir ↑ 10%
	AUC de rilpivirina ↔
	Cmin de rilpivirina ↔
	Cmax de rilpivirina ↔
Otros fármacos antivirales
Ribavirina	No se ha estudiado. No se espera que haya	No es necesario ajustar la dosis.
	una interacción medicamentosa
	clínicamente relevante.
Simeprevir*	simeprevir AUC ↔	No es necesario ajustar la dosis.
	simeprevir Cmin ↔
	simeprevir Cmax ↑ 10%
	rilpivirina AUC ↔
	rilpivirina Cmin ↑ 25%
	rilpivirina Cmax ↔
OTROS FÁRMACOS
ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina	No se han estudiado. Se pueden esperar	Rilpivirina no se debe administrar en
Oxcarbazepina	descensos significativos en las	combinación con estos
Fenobarbital	concentraciones de rilpivirina en plasma.	antiepilépticos ya que la
Fenitoína		administración conjunta puede
		conducir a una pérdida del efecto
	(inducción de las enzimas del CYP3A)	terapéutico de rilpivirina (ver
		sección 4.3).
ANTIMICÓTICOS AZÓLICOS
Ketoconazol*#	AUC de ketoconazol ↓ 24%	A la dosis recomendada de 25 mg
400 mg una vez al día	Cmin de ketoconazol ↓ 66%	una vez al día no es necesario ajustar
	Cmax de ketoconazol ↔	la dosis cuando rilpivirina se
		administra conjuntamente con
	(inducción del CYP3A debido a altas dosis	ketoconazol.
	de rilpivirina en el estudio)
	AUC de rilpivirina ↑ 49%
	Cmin de rilpivirina ↑ 76%
	Cmax de rilpivirina ↑ 30%
	(inhibición de las enzimas del CYP3A)
Fluconazol	No se han estudiado. El uso concomitante	No es necesario ajustar la dosis.
Itraconazol	de EDURANT con agentes antifúngicos
Posaconazol	azólicos puede causar un aumento en las
Voriconazol	concentraciones plasmáticas de rilpivirina.
	(inhibición de las enzimas del CYP3A)

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

Rifabutina*	AUC de rifabutina ↔	Durante la administración conjunta
300 mg una vez al día†	Cmin de rifabutina ↔	de rilpivirina con rifabutina, la dosis
	Cmax de rifabutina ↔	de rilpivirina se debe aumentar de
	AUC de 25-O-desacetil-rifabutina ↔	25 mg una vez al día a 50 mg una
	Cmin de 25-O-desacetil-rifabutina ↔	vez al día. Cuando se interrumpa la
	Cmax de 25-O-desacetil-rifabutina ↔	administración de rifabutina, la dosis
		de rilpivirina se debe reducir a
300 mg una vez al día	AUC de rilpivirina ↓ 42%	25 mg una vez al día.
(+ 25 mg de rilpivirina una	Cmin de rilpivirina ↓ 48%
vez al día)	Cmax de rilpivirina ↓ 31%
300 mg una vez al día	AUC de rilpivirina ↑ 16%*
(+ 50 mg de rilpivirina una	Cmin de rilpivirina ↔*
vez al día)	Cmax de rilpivirina ↑ 43%*
	* en comparación con 25 mg de rilpivirina sola
	una vez al día
	(inducción de las enzimas del CYP3A)
Rifampicina*#	AUC de rifampicina ↔	Rilpivirina no se debe administrar en
600 mg una vez al día	Cmin de rifampicina NP	combinación con rifampicina ya que
	Cmax de rifampicina ↔	la administración conjunta es
	AUC de 25-desacetil-rifampicina ↓ 9%	probable que conduzca a la pérdida
	Cmin de 25-desacetil-rifampicina NP	del efecto terapéutico de rilpivirina
	Cmax de 25-desacetil-rifampicina ↔	(ver sección 4.3).
	AUC de rilpivirina ↓ 80%
	Cmin de rilpivirina ↓ 89%
	Cmax de rilpivirina ↓ 69%
	(inducción de las enzimas del CYP3A)
Rifapentina	No se ha estudiado. Son de esperar	Rilpivirina no se debe administrar en
	descensos significativos en las	combinación con rifapentina ya que
	concentraciones de rilpivirina en plasma.	la administración conjunta es
		probable que conduzca a la pérdida
		del efecto terapéutico de rilpivirina
	(inducción de las enzimas del CYP3A)	(ver sección 4.3).
ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS
Claritromicina	No se han estudiado. Es de esperar un	En la medida de lo posible, se
Eritromicina	aumento en la exposición de rilpivirina.	considerará el uso de alternativas
	(inhibición de las enzimas del CYP3A)	como azitromicina.
GLUCOCORTICOIDES
Dexametasona	No se ha estudiado. Es de esperar descensos	Rilpivirina no se debe administrar en
(sistémica, excepto el uso	dosis dependientes en las concentraciones	combinación con dexametasona
de dosis única)	de rilpivirina en plasma.	sistémica (excepto en una dosis
		única), ya que la administración
	(inducción de las enzimas del CYP3A)	conjunta puede conducir a la pérdida
		del efecto terapéutico de rilpivirina
		(ver sección 4.3). Se deben
		considerar alternativas,
		especialmente en caso de uso
		prolongado.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol*#	AUC de omeprazol ↓ 14%	Rilpivirina no se debe administrar en
20 mg una vez al día	Cmin de omeprazol NP	combinación con inhibidores de la
	Cmax de omeprazol ↓ 14%	bomba de protones ya que la
	AUC de rilpivirina ↓ 40%	administración conjunta es probable
	Cmin de rilpivirina ↓ 33%	que conduzca a la pérdida del efecto
	Cmax de rilpivirina ↓ 40%	terapéutico de rilpivirina (ver
	(reducida absorción debido al aumento de	sección 4.3).
	pH gástrico)

 

Lansoprazol	No se han estudiado. Son de esperar
Rabeprazol	descensos significativos en las
Pantoprazol	concentraciones de rilpivirina en plasma.
Esomeprazol	(absorción reducida debido al aumento de
	pH gástrico)
ANTAGONISTAS DE LOS	RECEPTORES-H2
Famotidina*#	AUC de rilpivirina ↓ 9%	La combinación de rilpivirina y
dosis única de 40 mg	Cmin de rilpivirina NP	antagonistas de los receptores H2 se
administrada 12 horas	Cmax de rilpivirina ↔	debe usar con especial precaución.
antes de rilpivirina		Solamente se deben utilizar los
Famotidina*#	AUC de rilpivirina ↓ 76%	antagonistas de los receptores H2
dosis única de 40 mg	Cmin de rilpivirina NP	que se puedan administrar una vez al
administrada 2 horas	Cmax de rilpivirina ↓ 85%	día. Con la toma de antagonistas de
antes de rilpivirina		los receptores H2 se debe cumplir
	(reducida absorción debido al aumento de	una pauta posológica estricta, al
	pH gástrico)	menos 12 horas antes o al menos
		4 horas después de rilpivirina.
Famotidina*#	AUC de rilpivirina ↑ 13%
dosis única de 40 mg	Cmin de rilpivirina NP
administrada 4 horas	Cmax de rilpivirina ↑ 21%
después de rilpivirina
Cimetidina	No se han estudiado.
Nizatidina
Ranitidina	(reducida absorción debido al aumento de
	pH gástrico)
ANTIÁCIDOS
Antiácidos (p. ej.,	No se han estudiado. Son de esperar	La combinación de rilpivirina y
hidróxido de aluminio o	descensos significativos en las	antiácidos se debe usar con
magnesio, carbonato	concentraciones de rilpivirina en plasma.	particular precaución. Los antiácidos
cálcico)		solamente se deben administrar al
	(reducida absorción debido al aumento de	menos 2 horas antes o al menos
	pH gástrico)	4 horas después de rilpivirina.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona*	AUC de R(-) metadona ↓ 16%	No es necesario ajustar la dosis
60-100 mg una vez al	Cmin de R(-) metadona ↓ 22%	cuando se inicia la administración
día, dosis individualizada	Cmax de R(-) metadona ↓ 14%	conjunta de metadona con
	AUC de rilpivirina ↔ *	rilpivirina. Sin embargo, se
	Cmin de rilpivirina ↔ *	recomienda un seguimiento clínico
	Cmax de rilpivirina ↔ *	cercano ya que es posible que tenga
	* datos basados en controles históricos	que ajustarse el tratamiento de
		mantenimiento con metadona en
		algunos pacientes.
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina*	AUC de digoxina ↔	No es necesario ajustar la dosis.
	Cmin de digoxina NP
	Cmax de digoxina ↔
ANTICOAGULANTES
Dabigatrán etexilato	No se ha estudiado. No se puede descartar	La combinación de rilpivirina y
	el riesgo de incrementos en las	dabigatrán etexilato se debe usar con
	concentraciones de dabigatrán en plasma.	precaución.
	(inhibición de gp-P intestinal)
ANTIDIABÉTICOS
Metformina*	AUC de metformina ↔	No es necesario ajustar la dosis.
dosis única de 850 mg	Cmin de metformina NP
	Cmax de metformina ↔

 

 

 

HIERBAS MEDICINALES

 

Hierba de San Juan o	No se ha estudiado. Son de esperar	Rilpivirina no se debe administrar en
Hipérico	descensos significativos de las	combinación con productos que
(Hypericum perforatum)	concentraciones de rilpivirina en plasma.	contengan Hipérico ya que la
		administración conjunta puede
		conducir a la pérdida del efecto
	(inducción de las enzimas del CYP3A)	terapéutico de rilpivirina (ver
		sección 4.3).
ANALGÉSICOS
Paracetamol*#	AUC de paracetamol ↔	No es necesario ajustar la dosis.
dosis única de 500 mg	Cmin de paracetamol NP
	Cmax de paracetamol ↔
	AUC de rilpivirina ↔
	Cmin de rilpivirina ↑ 26%
	Cmax de rilpivirina ↔
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Etinilestradiol*	AUC de etinilestradiol ↔	No es necesario ajustar la dosis.
0,035 mg una vez al día	Cmin de etinilestradiol ↔
Noretindrona*	Cmax de etinilestradiol ↑ 17%
1 mg una vez al día	AUC de noretindrona ↔
	Cmin de noretindrona ↔
	Cmax de noretindrona ↔
	AUC de rilpivirina ↔ *
	Cmin de rilpivirina ↔ *
	Cmax de rilpivirina ↔ *
	* datos basados en controles históricos
INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA
Atorvastatina*#	AUC de atorvastatina ↔	No es necesario ajustar la dosis.
40 mg una vez al día	Cmin de atorvastatina ↓ 15%
	Cmax de atorvastatina ↑ 35%
	AUC de rilpivirina ↔
	Cmin de rilpivirina ↔
	Cmax de rilpivirina ↓ 9%
INHIBIDORES DE LA	FOSFODIESTERASA DE TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafilo*#	AUC de sildenafilo ↔	No es necesario ajustar la dosis.
dosis única de 50 mg	Cmin de sildenafilo NP
	Cmax de sildenafilo ↔
	AUC de rilpivirina ↔
	Cmin de rilpivirina ↔
	Cmax de rilpivirina ↔
Vardenafilo	No se han estudiado.	No es necesario ajustar la dosis.
Tadalafilo

• La interacción entre rilpivirina y el medicamento se ha evaluado en un ensayo clínico. Todas las demás interacciones farmacológicas que se muestran son estimaciones.

 

• Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis superior a la recomendada de rilpivirina con el fin de evaluar el máximo efecto en el medicamento administrado concomitantemente. La recomendación posológica es aplicable a la dosis recomendada de rilpivirina de 25 mg una vez al día.

• Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis superior a la recomendada de rilpivirina.

 

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

 

La información disponible sobre el potencial de interacciones farmacodinámicas entre rilpivirina y los medicamentos que prolongan el intervalo QTc en el ECG es limitada. En un ensayo en voluntarios sanos se ha demostrado que las dosis supra -terapéuticas de rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día) prolongan el intervalo QTc en el ECG (ver sección 5.1). EDURANT se debe usar con precaución cuando se administra conjuntamente con un medicamento que tiene un riesgo conocido de Torsade de Pointes.

 

Embarazo

 

Hay datos limitados (menos de 300 resultados en el embarazo) sobre el uso de rilpivirina en mujeres embarazadas (ver las secciones 4.4, 5.1 y 5.2). Durante el embarazo, se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina, por lo tanto, se debe monitorizar la carga viral continuamente.

 

Los estudios realizados en animales no muestran de forma directa o indirecta toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de EDURANT durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si rilpivirina se excreta en la leche materna. Rilpivirina se excreta en la leche de ratas. Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres no continuar con la lactancia materna si están recibiendo rilpivirina.

 

Fertilidad

 

No existen datos en humanos disponibles acerca del efecto de rilpivirina sobre la fertilidad. En los estudios realizados en animales no se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de EDURANT sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado casos de fatiga, mareos y somnolencia en algunos de los pacientes que tomaban EDURANT y esto se debe tener en cuenta cuando se valore la capacidad de un paciente para conducir o manejar maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad

 

Durante el programa de desarrollo clínico (1.368 pacientes que participaron en los ensayos Fase III controlados TMC278-C209 (ECHO) y TMC278-C215 (THRIVE)), el 55,7% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa a la medicación (ver sección 5.1). Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas con mayor frecuencia (≥ 2%) y de al menos intensidad moderada fueron depresión (4,1%), cefalea (3,5%), insomnio (3,5%), exantema (2,3%), y dolor abdominal (2,0%). Las RAMs más frecuentes y graves relacionadas con el tratamiento fueron notificadas en 7 (1,0%) de los pacientes que recibían rilpivirina. La mediana de duración de la exposición fue de 104,3 semanas en los pacientes del brazo de rilpivirina y de 104,1 semanas en los pacientes del brazo de efavirenz. La mayoría de las RAM ocurrieron durante las primeras 48 semanas de tratamiento.

 

Las alteraciones de laboratorio que aparecieron durante el tratamiento (grado 3 o grado 4) consideradas como RAMs que se reportaron en pacientes tratados con EDURANT fueron aumento de la amilasa pancreática (3,8%), aumento de AST (2,3%), aumento de ALT (1,6%), aumento del colesterol LDL (en ayuno, 1,5%), disminución del recuento de glóbulos blancos (1,2%), aumento de la lipasa (0,9%), aumento de la bilirrubina (0,7%), aumento de los triglicéridos (en ayuno, 0,6%), disminución de la hemoglobina (0,1%), disminución del recuento de plaquetas (0,1%),y el aumento de colesterol total (en ayuno, 0,1%).

 

Tabla resumen de reacciones adversas

 

Las RAM notificadas en pacientes adultos tratados con rilpivirina se resumen en la Tabla 2. Las reacciones adversas a medicamentos se enumeran mediante la clasificación de órganos y sistemas (COS) y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100). Dentro de cada categoría de frecuencia, las RAM se presentan en orden decreciente de frecuencia.

 

Tabla 2:	RAM notificadas en pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 tratados con
		Rilpivirina
(análisis conjunto a las 96 semanas de los ensayos Fase III ECHO y THRIVE) N=686
Clasificación de órgano y		Categoría de frecuencia	RAM
sistemas (COS)			(Rilpivirina + TRATAMIENTO DE BASE)
Trastornos de la sangre y del		frecuentes	disminución del recuento de leucocitos
sistema linfático			descenso de hemoblobina
			disminución del recuento de plaquetas
Trastornos del sistema		poco frecuentes	síndrome de reconstitución inmune
inmunológico
Trastornos del metabolismo y de		muy frecuentes	elevación del colesterol total (en ayunas)
la nutrición			elevación del colesterol LDL (en ayunas)
		frecuentes	disminución del apetito
			hipertrigliceridemia (en ayunas)
Trastornos psiquiátricos		muy frecuentes	insomnio
		frecuentes	sueños anormales
			depresión
			trastornos del sueño
			estado anímico deprimido
Trastornos del sistema nervioso		muy frecuentes	cefalea
			mareos
		frecuentes	somnolencia
Trastornos gastrointestinales		muy frecuentes	náuseas
			aumento de amilasa pancreática
		frecuentes	dolor abdominal
			vómitos
			aumento de la lipasa
			molestias abdominales
			sequedad de boca
Trastornos hepatobiliares		muy frecuentes	elevación de las transaminasas
		frecuentes	elevación de la bilirrubina
Trastornos de la piel y del tejido		frecuentes	exantema
subcutáneo
Trastornos generales y		frecuentes	cansancio
alteraciones en el lugar de
administración

 

TB = tratamiento de base

 

N = número de pacientes

 

Alteraciones analíticas

 

En el análisis a las 96 semanas de los ensayos Fase III ECHO y THRIVE, en el brazo de rilpivirina la variación media con respecto al valor basal del colesterol total (en ayunas) fue de 5 mg/dl, del colesterol HDL (en ayunas) de 4 mg/dl, del colesterol LDL (en ayunas) de 1 mg/dl y de los triglicéridos (en ayunas) de -7 mg/dl.

 

Descripción de las reacciones adversas descritas

 

Síndrome de reactivación inmune

 

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica (de 12 a 18 años de edad)

 

La evaluación de seguridad se basa en el análisis en la semana 48 del ensayo Fase II, abierto, de un único brazo, TMC128-C213, en el cual 36 pacientes adolescentes infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento antirretroviral que pesaban al menos 32 kg recibieron rilpivirina (25 mg una vez al día) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1). La mediana de duración de exposición para los pacientes fue 63,5 semanas. No hubo pacientes que interrumpieran el tratamiento debido a Reacciones Adversas a Medicamentos (RAMs). No se identificaron nuevas Reacciones Adversas a Medicamentos en comparación con las observadas en adultos.

 

La mayoría de las Reacciones Adversas a Medicamentos fueron de Grado 1 o 2. Las Reacciones Adversas a Medicamentos más frecuentes (todos los grados, mayor que o igual a 10%) fueron cefalea (19,4%), depresión (19,4%), somnolencia (13,9%), y náuseas (11,1%). No se notificaron alteraciones en los parámetros de laboratorio de grado 3-4 para AST/ALT ni Reacciones Adversas a Medicamentos de grado 3-4 por aumento de transaminasas.

 

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en el análisis en la semana 240 del ensayo TMC278-C213 en adolescentes.

 

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de rilpivirina en niños y adolescentes menores de 12 años. No hay datos disponibles.

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o C

 

En los pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B o C tratados con rilpivirina, la incidencia de elevaciones de las enzimas hepáticas fue mayor que en los pacientes tratados con rilpivirina que no estaban coinfectados. Se observó esto mismo en el brazo de efavirenz. La exposición farmacocinética de rilpivirina fue similar en los pacientes coinfectados y en los no coinfectados.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

No hay un antídoto específico para la sobredosis de EDURANT. La experiencia en relación con la sobredosis de rilpivirina en el ser humano es limitada. Los síntomas de sobredosis pueden incluir cefaleas, náuseas, mareo y/o sueños anormales. El tratamiento de la sobredosis de rilpivirina consiste en medidas de soporte generales que comprenden vigilancia de las constantes vitales y el ECG (intervalo QT) y observación del estado clínico del paciente. El control adicional se debe hacer según se indique clínicamente o lo recomiende el Centro Nacional de Toxicología, si se dispone. Dado que rilpivirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis logre la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no

 

análogos de nucleósido, código ATC: J05AG05.

 

Mecanismo de acción

 

Rilpivirina es un ITINAN diarilpirimidínico del VIH-1. La actividad de rilpivirina se basa en una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1. Rilpivirina no inhibe las polimerasas α, β y γ del ADN celular humano.

 

Actividad antiviral in vitro

 

Rilpivirina mostró actividad frente a muestras de laboratorio de cepas salvajes (wild-type) del VIH-1 en una línea de linfocitos T plenamente infectada con una mediana de CE50 para el VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aunque rilpivirina mostró una actividad in vitro limitada frente al VIH-2 con valores de CE50 comprendidos entre 2.510 y 10.830 nM (920 a 3.970 ng/ml), no se recomienda el tratamiento de la infección por el VIH-2 con rilpivirina al no disponerse de datos clínicos.

 

Rilpivirina también mostró actividad antiviral contra una amplia variedad de cepas primarias del VIH-1 del grupo M (subtipos A, B, C, D, F, G, H) con valores de CE50 comprendidos entre 0,07 y 1,01 nM (0,03 a 0,37 ng/ml) y contra cepas primarias del grupo O con valores de CE50 que oscilaron entre 2,88 y 8,45 nM (1,06 a 3,10 ng/ml).

 

Resistencia

 

En cultivo celular

 

Se seleccionaron cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares a partir de cepas salvajes (wild-type) de VIH-1 de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH-1 resistente a los ITINAN. Las mutaciones asociadas a resistencia más frecuentes que aparecieron fueron L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I.

 

La resistencia a rilpivirina se estableció como el valor de fold change de la CE50 (FC) por encima del corte biológico (biological cut off, BCO) del ensayo.

 

En pacientes adultos naïve

 

Para el análisis de resistencia, se utilizó una definición más amplia de fracaso virológico que la empleada en el análisis principal de eficacia. En el análisis conjunto de resistencias a la semana 48 de los estudios Fase III, 62 pacientes con fracaso virológico (de un total de 72) del brazo de rilpivirina presentaban datos sobre resistencias en el momento basal y en el momento del fracaso. En este análisis, las mutaciones asociadas a resistencia (MAR) a los ITINAN que aparecieron en al menos 2 fracasos virológicos a rilpivirina fueron: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y y F227C. En los estudios, la presencia de las mutaciones V90I y V189I en el momento basal no afectó a la respuesta. La mutación E138K apareció más frecuentemente durante el tratamiento con rilpivirina, fundamentalmente en combinación con la mutación M184I. En el análisis a la semana 48, 31 de los 62 fracasos virológicos a rilpivirina tenían MAR tanto a ITINAN como a ITIAN; 17 de estos 31 eran una combinación de E138K y M184I. Las mutaciones mas frecuentes fueron las mismas en el análisis en la semana 48 que en la semana 96.

 

En el análisis conjunto de resistencias a las 96 semanas, se observaron tasas mas bajas de fracaso virológico en las segundas 48 semanas que en las primeras 48 semanas de tratamiento. Desde la semana 48 a la semana 96, se produjeron 24 (3,5%) y 14 (2,1%) nuevos fracasos virológicos en el brazo de rilpivirina y efavirenz respectivamente. De estos fracasos virológicos, 9 de 24 y 4 de 14 eran de pacientes con una carga viral en el momento basal < 100.000 copias/ml, respectivamente.

 

En pacientes adolescentes naïve

 

En el análisis de resistencias en la semana 240 del ensayo TMC278-C213, se observaron mutaciones asociadas a resistencia (MARs) a rilpivirina en el 46,7% (7/15) de los pacientes con fracaso virológico y con datos genotípicos posteriores al momento basal. Todos los pacientes con MARs a rilpivirina también presentaron al menos 1 mutación asociada a resistencia (MAR) a los ITIAN durante el tratamiento en el último momento posterior al momento basal con datos genotípicos.

 

Teniendo en cuenta todos los datos in vitro e in vivo disponibles en pacientes naïve , las siguientes mutaciones asociadas a resistencia, si están presentes en el momento basal, pueden afectar a la actividad de rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I y M230L. Sólo estas mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina deben guiar el uso de EDURANT en el tratamiento de pacientes naïve. Estas mutaciones asociadas a resistencia fueron obtenidas a partir de datos in vivo de pacientes naïve y, por lo tanto, no se pueden usar como predicción de la actividad de rilpivirina en pacientes en fracaso virológico.

 

Como con otros medicamentos antirretrovirales, la prueba de resistencias debe guiar el uso de EDURANT.

 

Resistencia cruzada

 

Virus con mutaciones de resistencia a los ITINAN

 

Entre un conjunto de 67 cepas de laboratorio recombinantes del VIH-1 con una mutación en las posiciones RT asociadas a resistencia a los ITINAN, incluidas las más frecuentes K103N e Y181C, rilpivirina mostró actividad antiviral frente a 64 (96%) de estas cepas. Las únicas mutaciones asociadas a resistencia que se asociaron a una pérdida de sensibilidad a rilpivirina fueron: K101P, Y181I e Y181V. La presencia de K103N, por sí misma, no produjo una reducción en la sensibilidad a rilpivirina, sin embargo, la combinación de K103N y L100I resultó en una reducción de 7 veces la sensibilidad a rilpivirina.

 

Cepas clínicas recombinantes

 

Rilpivirina conservó la sensibilidad (FC ≤ punto de corte biológico) en el 62% de 4.786 cepas clínicas recombinantes del VIH-1 resistentes a efavirenz y/o a nevirapina.

 

Pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1

 

En el análisis conjunto de resistencias a las 96 semanas de los estudios Fase III (ECHO y THRIVE), 42 de los 86 pacientes con fracaso virológico durante el tratamiento con rilpivirina mostraron resistencia a rilpivirina (análisis genotípico). En estos pacientes, se observó la siguiente resistencia cruzada fenotípica a otros ITINAN: etravirina 32/42, efavirenz 30/42 y nevirapina 16/42. En pacientes con carga viral basal ≤ 100.000 copias/ml, 9 de los 27 pacientes con fracaso virológico durante el tratamiento con rilpivirina mostraron resistencia a rilpivirina (análisis genotípico), con la siguiente frecuencia de resistencia cruzada fenotípica: etravirina 4/9, efavirenz 3/9 y nevirapina 1/9.

 

Efectos en el electrocardiograma

 

El efecto de rilpivirina a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día sobre el intervalo QTcF se evaluó en un ensayo aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y con tratamiento activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día), realizado en 60 adultos sanos, mediante 13 mediciones durante 24 horas en estado de equilibrio. EDURANT a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia a un efecto clínicamente relevante en el QTc.

 

Cuando se estudiaron dosis supra-terapéuticas de 75 mg una vez al día y de 300 mg una vez al día de rilpivirina en adultos sanos, las diferencias medias máximas ajustadas en el tiempo (límite de confianza superior del 95%) en el intervalo QTcF con respecto al placebo tras la corrección por el valor basal fueron de 10,7 (15,3) y 23,3 (28,4) ms, respectivamente. La administración en estado de equilibrio de rilpivirina en dosis de 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día produjo una Cmax media unas 2,6 veces y 6,7 veces, respectivamente, mayor que la Cmax media en estado de equilibrio observada con la dosis recomendada de 25 mg una vez al día de rilpivirina.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Pacientes naïve adultos infectados por el VIH-1

 

La demostración de la eficacia de rilpivirina se basa en los análisis de los datos a 96 semanas de 2 ensayos Fase III aleatorizados, doble ciego, con control activo: TMC278-C209 (ECHO) y TMC278-C215 (THRIVE). Los ensayos tuvieron un diseño idéntico, con la excepción del tratamiento de base (TB). En el análisis de eficacia a las 96 semanas, se evaluó la tasa de respuesta virológica [carga viral indetectable confirmada (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml)] en los pacientes tratados con rilpivirina 25 mg una vez al día, junto con un tratamiento de base, en comparación con los pacientes tratados con efavirenz 600 mg una vez al día junto con un tratamiento de base. Se observó una eficacia similar con rilpivirina en todos los ensayos en los que se demostró la no-inferioridad frente a efavirenz.

 

Se incluyeron pacientes naïve infectados por el VIH -1 que presentaban una carga viral plasmática (ARN del VIH-1) ≥ 5.000 copias/ml y se comprobó si presentaban sensibilidad a los ITIANs(t) y ausencia de mutaciones específicas asociadas a resistencia a ITINAN. En el ensayo ECHO, el tratamiento de base consistió en los ITIAN(t) tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina. En el ensayo THRIVE, el tratamiento de base consistió en 2 ITIAN(t) seleccionados por el investigador: tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina o zidovudina más lamivudina o abacavir más lamivudina. En ECHO, la aleatorización se estratificó en función de la carga viral. En THRIVE, la aleatorización se estratificó atendiendo a la carga viral y al tratamiento de base con ITIAN(t).

 

En el análisis se incluyeron 690 pacientes del estudio ECHO y 678 pacientes del THRIVE, los cuales habían completado 96 semanas de tratamiento o lo habían interrumpido antes.

 

En el análisis conjunto de los estudios ECHO y THRIVE, las características demográficas y basales estaban equilibradas entre el brazo de rilpivirina y el brazo de efavirenz. En la tabla 3 se muestran las características basales de los pacientes de los brazos de rilpivirina y efavirenz.

 

Tabla 3: Características basales de los pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 incluidos en los ensayos ECHO y THRIVE (análisis conjunto)

 

	Datos conjuntos de los ensayos ECHO y THRIVE
	Rilpivirina +	Efavirenz +
	TRATAMIENTO DE	TRATAMIENTO DE
	BASE	BASE
	N=686	N=682
Características basales de los pacientes
Mediana de carga viral plasmática de VIH-1	5,0	5,0
(intervalo), log10 copias/ml	(2-7)	(3-7)
Mediana del recuento de linfocitos CD4+ basal	249	260
(intervalo), x 106 células/l	(1-888)	(1-1.137)
Porcentaje de pacientes con:
coinfección por el virus de la hepatitis B/C	7,3%	9,5%
Porcentaje de pacientes con los siguientes
tratamientos de base:
tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina	80,2%	80,1%
zidovudina más lamivudina	14,7%	15,1%
abacavir más lamivudina	5,1%	4,8%

 

TB = tratamiendo de base

 

La tabla 4 presentada a continuación muestra los resultados del análisis de eficacia a las 48 semanas y a las 96 semanas en los pacientes tratados con rilpivirina y los tratados con efavirenz a partir de los datos conjuntos de los ensayos ECHO y THRIVE. La tasa de respuesta (carga viral indetectable confirmada < 50 copias/ml (ARN del VIH-1)) a las 96 semanas fue comparable entre el brazo de rilpivirina y el brazo de efavirenz. La incidencia del fracaso virológico fue más alto en el brazo de rilpivirina que en el brazo de efavirenz en la semana 96; sin embargo, la mayoría de los fracasos virológicos ocurrieron dentro de las primeras 48 semanas de tratamiento. Las interrupciones de tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron más elevadas en el brazo de efavirenz a las 96 semanas que en el brazo de rilpivirina. La mayoría de las interrupciones ocurrieron en las primeras 48 semanas de tratamiento.

 

Tabla 4: Resultado virológico en sujetos adultos en los ensayos ECHO y THRIVE (datos conjuntos a las 48 semanas (primario) y análisis a las 96 semanas; ITT-TLOVR*)

 

	Resultado del análisis a las 48 semanas			Resultado del análisis a las 96 semanas
	Rilpivirina	Efavirenz +	Diferencia	Rilpivirina +	Efavirenz +	Diferencia
	+T.DE	T. DE BASE	observada	T. DE BASE	T. DE BASE	observada
	BASE	N=682	(95% IC) ±	N=686	N=682	(95% IC) ±
	N=686
Respuesta (carga	84,3%	82,3%	2,0	77,6%	77,6%	0
viral VIH-1	(578/686)	(561/682)	(-2,0; 6,0)	(532/686)	(529/682)	(-4,4; 4,4)
confirmada
< 50 copias/ml)§#
No-respuesta
Fracaso
virológico†
General	9,0%	4,8%	ND	11,5%	5,9%	ND
	(62/686)	(33/682)		(79/686)	(40/682)
≤ 100.000	3,8%	3,3%	ND	5,7%	3,6%	ND
	(14/368)	(11/330)		(21/368)	(12/329)
> 100.000	15,1%	6,3%	ND	18,2%	7,9%	ND
	(48/318)	(22/352)		(58/318)	(28/353)
Muerte	0,1%	0,4%	ND	0,1%	0,9%	ND
	(1/686)	(3/682)		(1/686)	(6/682)
Retirada por	2,0%	6,7%	ND	3,8%	7,6%	ND
acontecimientos	(14/686)	(46/682)		(26/682)	(52/682)
adversos (AA)
Retirada por	4,5%	5,7%	ND	7,0%	8,1%	ND
motivos no	(31/686)	(39/682)		(48/682)	(55/682)
relacionados
con AA¶
Respuesta por subcategoría
Por tratamiento de base con ITIAN
Tenofovir/	83,5%	82,4%	1,0	76,9%	77,3%	-0,4%
emtricitabina	(459/550)	(450/546)	(-3,4; 5,5)	(423/550)	(422/546)	(-5,4; 4,6)
Zidovudine/	87,1%	80,6%	6,5	81,2%	76,7%	4,5%
lamivudina	(88/101)	(83/103)	(-3,6; 16,7)	(82/101)	(79/103)	(-6,8; 15,7)
Abacavir/	88,6%	84,8%	3,7	77,1%	84,8%	-7,7%
lamivudina	(31/35)	(28/33)	(-12,7; 20,1)	(27/35)	(28/33)	(-26,7; 11,3)
Por carga viral al	inicio (copias/ml)
≤ 100.000	90,2%	83,6%	6,6	84,0%	79,9%	4,0
	(332/368)	(276/330)	(1,6; 11,5)	(309/368)	(263/329)	(-1,7; 9,7)
> 100.000	77,4%	81,0%	-3,6	70,1%	75,4%	-5,2
	(246/318)	(285/352)	(-9,8; 2,5)	(223/318)	(266/353)	(-12,0;1,5)
Por recuento de CD4 al inicio (x 106 células/l)
< 50	58,8%	80,6%	-21,7	55,9%	69,4%	-13,6
	(20/34)	(29/36)	(-43,0; -0,5)	(19/34)	(25/36)	(-36,4; 9,3)
≥ 50-< 200	80,4%	81,7%	-1,3	71,1%	74,9%	-3,7
	(156/194)	(143/175)	(-9,3; 6,7)	(138/194)	(131/175)	(-12,8; 5,4)
≥ 200-< 350	86,9%	82,4%	4,5	80,5%	79,5%	1,0
	(272/313)	(253/307)	(-1,2; 10,2)	(252/313)	(244/307)	(-5,3; 7,3)
≥ 350	90,3%	82,9%	7,4	85,4%	78,7%	6,8
	(130/144)	(136/164)	(-0,3; 15,0)	(123/144)	(129/164)	(-1,9; 15,4)

 

 

 

N = número de pacientes por grupo de tratamiento; ND = no determinada.

• Intención de tratar, tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica.

• Basado en una aproximación normal.

 

• Pacientes que alcanzaron una respuesta virológica (dos cargas virales consecutivas < 50 copias/ml) y la mantuvieron hasta la semana 48/96.

• Diferencia prevista en las tasas de respuesta para el análisis a las 48 semanas (IC del 95%): 1,6% (-2,2%; 5,3%) y para

 

el análisis a las 96 semanas: -0,4% (-4,6%; 3,8%); ambos valor p < 0,0001 (ausencia de inferioridad en un margen del 12%) a partir del modelo de regresión logística, incluidos los factores de estratificación y el estudio.

 

• Fracaso virológico en el análisis conjunto de eficacia: incluye pacientes que presentaron un repunte (carga viral confirmada ≥ 50 copies/ml después de ser respondedores), o pacientes en los que nunca llegó a alcanzarse la supresión viral (carga viral < 50 copias/ml no confirmada, en pacientes con tratamiento en curso o que interrumpieron debido a falta o pérdida de eficacia).

• por ejemplo, pérdida de seguimiento, incumplimiento, retirada del consentimiento.

 

En la semana 96, el cambio medio desde el momento basal en el recuento de CD4+ fue de

+228 x 106 células/l en el brazo de rilpivirina y +219 x 106 células/l en el brazo de efavirez en el análisis conjunto de los ensayos ECHO y THRIVE [diferencia de tratamiento estimada (95% IC): 11,3 (-6,8; 29,4)].

 

En la tabla 5 se muestran los resultados de resistencias y los genotipos pareados (basal y en el momento del fracaso) de aquellos pacientes que fracasaron virológicamente según protocolo, obtenidos del análisis conjunto de resistencia desde la semana 96.

 

 

 

Tabla 5: Resultados de resistencias por tratamiento de base con ITIAN (datos conjuntos obtenidos a partir de los ensayos ECHO y THRIVE en los análisis de resistencia a las 96 semanas)

 

	tenofovir/	zidovudina/	abacavir/	Todos*
	emtricitabina	lamivudina	lamivudina
Tratados con rilpivirina
Resistencia# a	6,9 (38/550)	3,0 (3/101)	8,6 (3/35)	6,4 (44/686)
emtricitabina/lamivudina
% (n/N)
Resistencia a rilpivirina	6,5 (36/550)	3,0 (3/101)	8,6 (3/35)	6,1 (42/686)
% (n/N)
Tratados con Efavirenz
Resistencia a	1,1 (6/546)	1,9 (2/103)	3,0 (1/33)	1,3 (9/682)
emtricitabina/lamivudina
% (n/N)
Resistencia a efavirenz	2,4 (13/546)	2,9 (3/103)	3,0 (1/33)	2,5 (17/682)
% (n/N)

 

• El número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados (basal y fracaso) fueron 71; 11 y 4 para rilpivirina y 30; 10 y 2 para efavirenz, para los regímenes con tenofovir/emtricitabina, zidovudina/lamivudina y abacavir/lamivudina, respectivamente.

• La resistencia fue definida como la aparición de cualquier mutación asociada a resistencia al fracaso.

 

Para aquellos pacientes en los que la terapia con rilpivirina ha fracasado y que han desarrollado resistencia a rilpivirina, se ha observado una resistencia cruzada a otros ITINAN aprobados (etravirina, efavirenz, nevirapina).

 

El ensayo clínico TMC278-C204 fue un ensayo Fase IIb aleatorizado y con control activo realizado en pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 que consta de 2 partes: una parte inicial de búsqueda de dosis parcialmente enmascarada [dosis enmascaradas de (rilpivirina)] de hasta 96 semanas, seguida de una parte abierta a largo plazo. En la parte abierta del ensayo, los pacientes aleatorizados originalmente a una de las tres dosis de rilpivirina fueron tratados con rilpivirina 25 mg una vez al día, junto con un tratamiento de base, una vez que se hubo seleccionado la dosis para los ensayos Fase III. Los pacientes del brazo control recibieron efavirenz 600 mg una vez al día además de un tratamiento de base en las dos partes del ensayo. El tratamiento de base consistió en 2 ITIAN(t) seleccionados por el investigador: zidovudina más lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina.

 

En el ensayo TMC278-C204 se incluyeron 368 pacientes adultos naïve infectados por el VIH-1 que presentaban un valor de carga viral en plasma ≥ 5.000 copias/ml, que habían recibido previamente un tratamiento con ITIAN(t) o un inhibidor de la proteasa durante ≤ 2 semanas y no habían utilizado previamente ITINAN; se comprobó si presentaban sensibilidad a los ITIAN(t) y ausencia de mutaciones asociadas a resistencia específicas a ITINAN.

 

A las 96 semanas, la proporción de pacientes que presentaban valores de carga viral VIH-1

 

• 50 copias/ml era del 76% entre los tratados con rilpivirina 25 mg (N = 93) y del 71% entre los tratados con efavirenz (N = 89). El aumento medio con respecto al valor basal del recuento de CD4+ fue de 146 x 106 células/l en los pacientes tratados con rilpivirina 25 mg y de 160 x 106 células/l en los que recibieron efavirenz.

 

Entre los pacientes que presentaron respuesta en la semana 96, el 74% de los pacientes que recibieron rilpivirina mantuvieron carga viral indetectable (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en la semana 240 comparado con el 81% de los pacientes que recibieron efavirenz. No se identificaron problemas de seguridad en los análisis de la semana 240.

 

Población pediátrica

 

La farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de rilpivirina 25 mg una vez al día, en combinación con un tratamiento de base elegido por el investigador que contenía 2 ITIANs, fue evaluado en el ensayo TMC278-C213, un ensayo de Fase II, abierto de un único brazo en pacientes adolescentes infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento antirretroviral que pesaban al menos 32 kg. Este análisis incluyó a 36 pacientes que habían completado al menos 48 semanas de tratamiento o discontinuaron previamente.

 

Los 36 pacientes tenían una mediana de edad de 14,5 años (rango: 12 a 17 años), y fueron el 55,6% mujeres, el 88,9% de raza Negra y el 11,1% de raza Asiática. La mediana de la carga viral (ARN del VIH-1) plasmática basal fue 4,8 log10 copias por ml, y la mediana del recuento de CD4+ basal fue 414 x 106 células/l (rango: 25 a 983 x 106 células/l).

 

En la tabla 6 se resumen los resultados virológicos en la semana 48 y en semana 240 del ensayo TMC278-C213. Seis pacientes discontinuaron debido al fracaso virológico hasta la semana 48 y 3 pacientes discontinuaron después de la semana 48. Un paciente discontinuó debido a un acontecimiento adverso en la semana 48, y ningún otro paciente discontinuó debido a acontecimientos adversos en el análisis a las 240 semanas.

 

Tabla 6:	Resultado virológico en pacientes adolescentes en el ensayo TMC278-C213 – análisis a las
		48 semanas y 240 semanas; ITT-TLOVR*
			Semana 48		Semana 240
			N=36		N=32
Respuesta (carga viral VIH-1			72,2%		43,8%
confirmada < 50 copias/ml)§			(26/36)		(14/32)
≤ 100.000			78,6%		48%
			(22/28)		(12/25)
> 100.000			50%		28,6%
			(4/8)		(2/7)
No-respuesta
Fracaso virológico ±
General			22,2%		50%
			(8/36)		(16/32)
≤ 100.000			17,9%		48%
			(5/28)		(12/25)
> 100.000			37,5%		57,1%
			(3/8)		(4/7)
Incremento del recuento de			201,2 x 106 células/l		113,6 x 106 células/l
células CD4+ (media)

N=número de pacientes por grupo de tratamiento.

 

• Intención de tratar, tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica.

 

• Pacientes que alcanzaron respuesta virológica (dos cargas virales consecutivas < 50 copias/ml) y mantenidas hasta la semana 48 y semana 240.

• Fracaso virológico en el análisis de eficacia: incluye pacientes que presentaron un rebrote virológico (carga viral confirmada

 

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con rilpivirina en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana de tipo 1 (VIH-1) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

 

Embarazo

 

Rilpivirina en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 19 mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre y posparto. Los datos de farmacocinética demuestran que la exposición total (AUC) de rilpivinira como parte de un tratamiento antirretroviral era aproximadamente un 30% inferior durante el embarazo comparado con el posparto (6-12 semanas). La respuesta virológica en general se mantuvo a lo largo del estudio: de los 12 sujetos que completaron el estudio, 10 estaban suprimidos al final del estudio; en las otras 2 pacientes se observó un aumento de la carga viral durante el posparto, debido a una posible adherencia subóptima en al menos uno de los casos. No se produjo trasmisión madre a niño en los 10 recién nacidos de madres que completaron el ensayo y para las cuales el estatus de VIH estaba disponible. Rilpivirina fue bien tolerada durante el embarazo y posparto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad comparado con el perfil de seguridad conocido de rilpivirina en adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2)

Las propiedades farmacocinéticas de rilpivirina se han evaluado en adultos sanos y en pacientes naïve infectados por el VIH-1 con 12 años y más edad. La exposición a rilpivirina fue en general menor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en los voluntarios sanos.

 

Absorción

 

Tras la administración oral, la concentración plasmática máxima de rilpivirina se alcanza por lo general en el plazo de 4-5 horas. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de EDURANT.

 

Efecto de los alimentos sobre la absorción

 

La exposición a rilpivirina fue aproximadamente un 40% menor cuando EDURANT se administró en ayunas en comparación con una comida calórica normal (533 kcal) o con una comida hipercalórica y rica en grasas (928 kcal). Cuando EDURANT se tomó con solo una bebida nutricional rica en proteínas, la exposición fue un 50% menor que cuando se tomó con una comida. EDURANT se debe tomar con una comida para lograr una absorción óptima. La administración de EDURANT en ayunas o únicamente con una bebida nutricional puede disminuir las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de EDURANT (ver sección 4.2).

 

Distribución

 

Rilpivirina se une aproximadamente en un 99,7% a las proteínas plasmáticas in vitro, principalmente a la albúmina. No se ha evaluado en seres humanos la distribución de rilpivirina en otros compartimentos que no sean el plasma (p. ej., líquido cefalorraquídeo, secreciones genitales).

 

Biotransformación

 

Los estudios in vitro indican que rilpivirina experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo mediado por el sistema del citocromo P450 (CYP) 3A.

Eliminación

 

La semivida de eliminación terminal de rilpivirina es de 45 horas aproximadamente. Tras la administración oral de dosis únicas de 14C-rilpivirina, se recuperó en las heces y la orina un promedio del 85% y el 6,1% de la radiactividad, respectivamente. En las heces, se detectó un promedio del 25% de la dosis administrada de rilpivirina intacta. En la orina se detectaron únicamente cantidades mínimas de rilpivirina intacta (< 1% de la dosis).

 

Información adicional sobre poblaciones especiales

 

Población pediátrica (menos de 18 años de edad)

 

La farmacocinética de rilpivirina en pacientes adolescentes naïve al tratamiento antirretroviral infectados por el VIH-1 que recibieron EDURANT 25 mg una vez al día fue comparable a la de los pacientes adultos naïve al tratamiento infectados por el VIH-1 que recibieron EDURANT 25 mg una vez al día. No hubo impacto del peso corporal sobre la farmacocinética de rilpivirina en los pacientes pediátricos en el ensayo TMC278-C213 (33 a 93 kg), similar a lo que fue observado en adultos.

 

La farmacocinética de rilpivirina en los pacientes pediátricos menores de 12 años de edad se encuentra en fase de investigación. No pueden realizarse recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos menores de 12 años de edad debido a que los datos son insuficientes (ver sección 4.2).

 

Población de edad avanzada

 

El análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de rilpivirina no varía en los diferentes intervalos de edad analizados (18 a 78 años); con sólo 3 pacientes de 65 años o más. No es necesario ajustar la dosis de EDURANT en la población de edad avanzada. EDURANT se debe usar con precaución en esta población (ver sección 4.2).

 

Sexo

 

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de rilpivirina entre varones y mujeres.

 

Raza

 

El análisis de farmacocinética poblacional de rilpivirina en pacientes infectados por el VIH indicó que la raza no tiene un efecto clínicamente relevante en la exposición a rilpivirina.

 

Insuficiencia hepática

 

Rilpivirina se metaboliza y elimina fundamentalmente por vía hepática. En un ensayo en el que se compararon 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child Pugh) con 8 controles equiparados, y 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child Pugh) con 8 controles equiparados, la exposición a dosis múltiples de rilpivirina fue un 47% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve y un 5% mayor en aquellos con insuficiencia hepática moderada. Sin embargo, no se puede descartar que la exposición a rilpivirina farmacológicamente activa y sin unir a proteínas se vea significativamente aumentada en insuficiencia hepática moderada.

 

No se requiere ajuste de la dosis, pero se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por consiguiente, no se recomienda utilizar EDURANT en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

 

Coinfección por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

 

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la infección simultánea por el virus de la hepatitis B y/o C no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a rilpivirina.

 

Insuficiencia renal

 

No se ha estudiado la farmacocinética de rilpivirina en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación renal de rilpivirina es insignificante. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal, se debe utilizar EDURANT con precaución, ya que la concentración plasmática puede aumentar debido a la alteración de la absorción, distribución y/o metabolismo del fármaco secundaria a la disfunción renal. La combinación de EDURANT con un inhibidor potente del CYP3A únicamente se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal si el beneficio es mayor que el riesgo. Rilpivirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa (ver sección 4.2).

 

Embarazo y posparto

 

La exposición de rilpivirina total después de la ingesta de 25 mg de rilpivirina una vez al día como parte de un régimen antirretroviral fue inferior durante el embarazo (similar durante el segundo y tercer trimestre) comparado con el posparto (ver tabla 7). El descenso en los parámetros farmacocinéticos de rilpivirina libre (es decir, activa) durante el embarazo comparado al posparto fue menos pronunciado que para la rilpivirina total.

 

En mujeres que recibieron 25 mg de rilpivirina una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores intraindividuales medios para Cmax, AUC24h y C min de rilpirivina total fueron, respectivamente, 21%, 29% y 35% más bajos en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin fueron, respectivamente, 20%, 31% y 42% más bajos en comparación con el posparto.

 

Tabla 7:              Resultados Farmacocinéticos de Rilpivirina Total Después de la Administración de 25 mg

 

 

de Rilpivirina Una vez al Día como Parte de Un Tratamiento Antirretroviral, Durante el segundo Trimestre de Embarazo, Tercer Trimestre de Embarazo y Posparto

 

Resultados farmacocinéticos de	Posparto		2º Trimestre de	3º Trimestre
rilpivirina total	(6-12 Semanas)		embarazo	de embarazo
(media ± SD, tmax: mediana [rango])	(n=11)		(n=15)	(n=13)
Cmin, ng/ml	84,0	± 58,8	54,3 ± 25,8	52,9 ± 24,4
Cmax, ng/ml	167	± 101	121 ± 45,9	123 ± 47,5
tmax, h	4,00 (2,03-25,08)		4,00 (1,00-9,00)	4,00 (2,00-24,93)
AUC24h, ng.h/ml	2714	± 1535	1792 ± 711	1762 ± 662

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

La toxicidad hepática asociada con la inducción de enzimas hepáticos se observó en roedores. En perros, se identificaron efectos como la colestasis.

 

Estudios de toxicología para la reproducción

 

Los estudios realizados en animales no muestran indicios de toxicidad embrionaria ni fetal relevante o efecto sobre la función reproductora. No hubo teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos. Las exposiciones embrionario-fetal al nivel NOAEL (sin efectos adversos observados) en ratas y conejos fueron, respectivamente, 15 y 70 veces mayores que la exposición en seres humanos en la dosis recomendada de 25 mg una vez al día.

 

Carcinogénesis y mutagénesis

 

El potencial carcinogénico de rilpivirina se evaluó mediante la administración por sonda oral en ratones y ratas de hasta 104 semanas. Con las dosis más bajas evaluadas en los estudios de carcinogenicidad, las exposiciones sistémicas (basadas en el AUC) a rilpivirina fueron 21 veces (ratones) y 3 veces (ratas) mayores, en comparación con las observadas en seres humanos en la dosis recomendada (25 mg una vez al día). No se observó ninguna neoplasia relacionada con el fármaco en las ratas. En los ratones, rilpivirina mostró una relación positiva con neoplasias hepatocelulares en ambos sexos. Los resultados hepatocelulares observados en los ratones pueden ser específicos de los roedores.

 

Rilpivirina ha dado negativo en ausencia y presencia de un sistema de activación metabólica en el análisis de mutación inversa de Ames in vitro y en el análisis de clastogenia en células de linfoma de ratón in vitro. Rilpivirina no provocó lesiones cromosómicas en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.

 

 

 

Núcleo del comprimido

 

Lactosa monohidrato

 

Croscarmelosa sódica

Povidona K30

Polisorbato 20

Celulosa microcristalina silicificada

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento del comprimido

 

Lactosa monohidrato

 

Hipromelosa 2910 6 mPa.s

Dióxido de titanio E171

Macrogol 3000

Triacetina

 

No procede.

3 años

 

Conservar en el frasco original para protegerlo de la luz.

 

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) de 75 ml con cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños y precinto sellado por inducción. Cada caja contiene un frasco de 30 comprimidos.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Janssen-Cilag International NV

 

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

 

 

EU/1/11/736/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 28 de Noviembre de 2011

 

Fecha de la última renovación: 22 de Julio de 2016

 

 

             

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.