AMGLIDIA 0,6 mg/ml suspensión oral
AMGLIDIA 6 mg/ml suspensión oral

 

 

AMGLIDIA 0,6 mg/ml suspensión oral

 

Cada mililitro contiene 0,6 mg de glibenclamida.

 

AMGLIDIA 6 mg/ml suspensión oral

 

Cada mililitro contiene 6 mg de glibenclamida.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada mililitro contiene 2,8 mg de sodio y 5 mg de benzoato (E211). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Suspensión oral.

Suspensión de color blanco.

 

 

AMGLIDIA está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus neonatal en recién nacidos, lactantes y niños.

Se ha demostrado que las sulfonilureas como AMGLIDIA son eficaces en pacientes que presentan mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio sensible al ATP de las células β y diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con el cromosoma 6q24.

 

 

El tratamiento con glibenclamida en suspensión se debe iniciar por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con diabetes de inicio muy temprano.

 

Instrucciones para la prescripción

 

Para evitar errores posológicos debidos a la confusión entre miligramos (mg) y mililitros (ml) se debe tener cuidado al recetar y administrar AMGLIDIA. Hay que asegurarse de que se comuniquen y se dispensen la dosis y la concentración correctas.

 

Posología

 

Para evitar superar la dosis diaria aceptable de benzoato de sodio, la dosis diaria de AMGLIDIA no debe ser superior a 1 ml/kg al día. En consecuencia, AMGLIDIA 0,6 mg/ml no se debe usar para pautas posológicas superiores a 0,6 mg/kg al día.

 

Para limitar la exposición al benzoato de sodio y en relación con la forma de administración (jeringas para uso oral de 1 ml y 5 ml), no se recomienda usar la concentración de AMGLIDIA 0,6 mg/ml para pautas posológicas superiores a las indicadas a continuación:

 

Tabla 1: Pauta posológica máxima recomendada

 

Peso corporal (kg)	Pauta posológica máxima recomendada (expresada en mg/kg diarios) en la que se puede usar la concentración de AMGLIDIA 0,6 mg/ml
Hasta 10	0,6
11	0,5
12	0,5
13	0,4
14	0,4
15	0,4
16	0,3
17	0,3
18	0,3
19	0,3
20	0,3

 

En cualquier otro caso, es preferible AMGLIDIA 6 mg/ml.

 

El tratamiento con AMGLIDIA se debe iniciar a 0,2 mg/kg al día en dos dosis divididas antes de la alimentación (incluida la alimentación con biberón) y se debe aumentar en 0,2 mg/kg al día hasta conseguir la independencia de la insulina.

 

Dado que AMGLIDIA se administra con una jeringa para uso oral graduada en mililitros, el médico expresará la dosis diaria calculada en mililitros indicando de forma explícita la concentración que se debe usar.

 

La jeringa se elegirá (1 ml o 5 ml) en función del volumen en mililitros a administrar para cada dosis conforme a la prescripción del médico. La jeringa de 5 ml se debe usar para volúmenes mayores de 1 ml.

 

Se usará el volumen más próximo al calculado.

 

El médico responsable del tratamiento debe realizar un estrecho seguimiento de los pacientes durante la fase de ajuste posológico.

 

Introducción al tratamiento hospitalario

 

AMGLIDIA debe iniciarse a una dosis de 0,2 mg/kg/día, en dos administraciones. La insulina basal y en bolo debe administrarse el día 1. El día 2, si se administra por vía subcutánea, la insulina basal puede retirarse. Si se administra a través de una bomba de insulina, la velocidad de la bomba de insulina debe reducirse en un 50 % y debe reducirse de forma adicional de acuerdo con los resultados de la glucosa en sangre capilar. Durante el periodo de transferencia, debe administrarse insulina en bolo o bolos con la bomba acompañada de alimentos según sea necesario para mantener un control glucémico razonable. A partir del día 2, hasta el final de la fase de ajuste posológico, si la glucosa en sangre capilar es ≥7 mmol/l, AMGLIDIA debe aumentarse en 0,2 mg/kg/día. Si la glucosa en sangre capilar es <7 mmol/l, AMGLIDIA no debe aumentarse y los bolos de insulina deben reducirse antes de las comidas en un 50 %.

 

El valor de glucosa antes del desayuno puede descender muy despacio, mientras que los valores de glucosa antes de la comida y antes de la cena descienden con mayor rapidez y suelen ser un marcador mejor de la respuesta a AMGLIDIA.

 

Debe repetirse el mismo protocolo cada día hasta que se consiga la independencia de la insulina. En cuanto se retire la insulina, la dosis de AMGLIDIA se ajusta de acuerdo con los valores de glucosa en sangre capilar.

 

Para pacientes que siguen recibiendo insulina el día 6, la dosis de AMGLIDIA debe mantenerse durante al menos 4 semanas. Esto puede hacerse de forma ambulatoria.

 

Se puede dar de alta a los pacientes cuando ya no requieran tratamiento con insulina, cuando se encuentren estables con una combinación de AMGLIDIA e insulina o cuando se encuentren estables con insulina sola.

 

Introducción al tratamiento ambulatorio

 

AMGLIDIA debe iniciarse a una dosis de 0,2 mg/kg/día en dos administraciones y la dosis se debe aumentar progresivamente cada semana en 0,2 mg/kg/día.

 

A medida que se aumenta la dosis, generalmente es posible reducir y posteriormente detener la dosis de insulina.

 

Desde la semana 2 en adelante, si el valor de la glucosa en sangre capilar es ≥7 mmol/l AMGLIDIA debe aumentarse en 0,2 mg/kg/día y la insulina debe reducirse. Si el valor de la glucosa en sangre capilar es <7 mmol/l la insulina debe reducirse.

 

Si el valor de la glucosa en sangre aumenta después de la reducción de la insulina, AMGLIDIA debe aumentarse en 0,2 mg/kg/día. La reducción de la insulina debe realizarse considerando la glucosa previa a las comidas.

 

El mismo protocolo debe repetirse cada semana hasta que se consiga la independencia de la insulina. En cuanto se retire la insulina, la dosis de AMGLIDIA se ajusta de acuerdo con los valores de glucosa en sangre capilar.

 

Si al final de un periodo de 5 o 6 semanas no existen indicios de una respuesta con dosis de insulina similares a las iniciales, se puede intentar la administración de dosis de hasta 2 mg/kg/día durante una semana (en casos raros, se han tardado 4 meses en retirar la insulina por completo).

 

Si se produce una reducción clara de las necesidades de insulina con esta dosis de 2 mg/kg/día (reducción de la insulina hasta al menos el 60 % de la dosis previa al tratamiento con AMGLIDIA), interesa continuar con una dosis más alta de AMGLIDIA durante un periodo de tiempo prolongado en casos específicos.

 

Ajustes de la dosis y tratamiento a largo plazo

 

Según la bibliografía y los estudios clínicos realizados con glibenclamida, se espera que la dosis media diaria sea de aproximadamente de 0,2 a 0,5 mg/kg/día en la mayoría de los pacientes que sufren de diabetes neonatal. Se han observado dosis más altas de forma ocasional, y se han llegado a administrar con éxito dosis de hasta 2,8 mg/kg/día sin reacciones adversas, de acuerdo con la bibliografía. En caso de respuesta parcial a dosis menores, según lo indicado por los menores requisitos de insulina, puede intentarse un aumento adicional de la dosis hasta 2,8 mg/kg/día en determinados casos.

 

En algunos niños se puede lograr un mejor control glucémico cuando se administra glibenclamida 3 o 4 veces al día.

 

Si no se observa mejora (dosis de insulina sin cambios, control glucémico similar y ninguna mejora neurológica), se debe suspender el tratamiento con AMGLIDIA.

 

Durante el período de ajuste posológico, la concentración de glucosa en sangre capilar del paciente se debe continuar la supervisión cuatro veces al día y mientras duerme, ya que los requisitos de insulina podrían seguir descendiendo o podría tener que ajustarse la dosis de AMGLIDIA. Cuando se alcance el estado estacionario, no es necesario supervisar diariamente los valores de glucosa en sangre capilar excepto en situaciones clínicas con riesgo de desequilibrio metabólico (ver a continuación). En todos los casos, se deben supervisar los valores de HbA1c cada tres meses.

 

En ocasiones, la concentración de glucosa en sangre disminuirá aunque el paciente reciba una dosis fija de AMGLIDIA. Por lo tanto, para evitar la hipoglucemia, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de AMGLIDIA o de suspender el tratamiento.

 

La reducción de la dosis de AMGLIDIA debe estar prevista por el médico a cargo del tratamiento y se quedará confirmada si los valores de glucosa están por debajo de 4 mmol/l (72 mg/dl).

 

Puede ser necesario ajustar la dosis de AMGLIDIA suspensión oral en pacientes que padezcan infecciones intercurrentes, traumatismos, shock o anestesia:

 

 

Ocasionalmente, los pacientes pueden presentar valores de glucosa muy altos, es decir, >20 mmol/l (>360 mg/dl). En algunos casos, estos valores altos de glucosa parecen estabilizarse con la dosis normal de AMGLIDIA. Sin embargo, en todos los casos se requiere una estrecha supervisión de la glucosa en sangre (consultar también las recomendaciones que figuran bajo el epígrafe "Olvido de dosis" más adelante) y se deben tomar las medidas adecuadas para restaurar la euglucemia (por ejemplo, la aplicación de una tercera dosis diaria de AMGLIDIA o de insulina).

 

Bioequivalencia con comprimidos

 

AMGLIDIA no es bioequivalente con comprimidos (triturados) que contengan la misma cantidad de glibenclamida. Los datos disponibles se describen en la sección 5.2.

 

Olvido de dosis

 

Si se olvida tomar una dosis, existe riesgo de hiperglucemia. Se debe comprobar de inmediato el nivel de glucosa en sangre y tomarse AMGLIDIA lo antes posible. Si el nivel de glucosa en sangre es superior a 16,5 mmol/l, también se debe comprobar si hay cetonuria o cetonemia. Si hay cuerpos cetónicos, se debe administrar de forma rápida una inyección de insulina para restablecer la situación metabólica. A continuación, se debe contactar con el especialista responsable del paciente.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

 

Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En estos pacientes, el tratamiento se debe iniciar con los niveles de dosis más bajos y seguirlos estrictamente para evitar reacciones hipoglucémicas (ver sección 4.4). Para la insuficiencia renal grave, ver sección 4.3.

 

Insuficiencia hepática

 

Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. En estos pacientes, el tratamiento se debe iniciar con los niveles de dosis más bajos y seguirlos estrictamente para evitar reacciones hipoglucémicas (ver sección 4.4). Para la insuficiencia hepática grave, ver sección 4.3.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de AMGLIDIA en pacientes de edad avanzada, ya que el medicamento está indicado en población pediátrica.

 

 

Pacientes de riesgo

 

En pacientes desnutridos o que presenten un cambio marcado de su estado general o en aquellos cuya ingesta calórica sea irregular, así como en pacientes con insuficiencia renal o hepática, el tratamiento se debe iniciar con los niveles de dosis más bajos y seguirlos estrictamente para evitar reacciones hipoglucémicas (ver sección 4.4).

 

Forma de administración

 

 

Este medicamento se administra por vía oral como suspensión oral “lista para su uso” utilizando una jeringa para uso oral graduada. Se administra directamente en la boca del niño. No es necesario agitar el frasco antes de la administración.

 

Debido a que no se ha realizado ningún estudio de interacciones entre la glibenclamida y la leche, y a pesar de la ausencia de un efecto de los alimentos en la absorción de glibenclamida, se recomienda administrar la suspensión 15 minutos antes de alimentar con leche al niño.

 

Solo se debe usar la jeringa para uso oral que se incluye en la caja.

 

Dependiendo del volumen a administrar por vía oral, hay dos tipos de jeringas para uso oral, graduadas hasta 1 ml o hasta 5 ml. Cada jeringa se incluye en un tamaño de envase específico. El médico recetará la jeringa apropiada (1 ml o 5 ml), incluida en un tamaño de envase específico de AMGLIDIA, según el volumen a administrar para cada dosis.

Las dos jeringas, incluidas de forma respectiva en dos tamaños de envase diferentes para cada concentración, son claramente distinguibles: la jeringa para uso oral de 1 ml es fina y corta, mientras que la jeringa de 5 ml es gruesa y larga.

 

La dosis a administrar se obtiene tirando del émbolo hacia atrás hasta la marca de la escala correspondiente a la dosis determinada para cada niño. La dosis en ml por administración y la cantidad de administraciones al día deben seguir rigurosamente la prescripción médica.

 

Se debe evitar la administración a través de una sonda de alimentación.

 

Para consultar las instrucciones del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Este medicamento está contraindicado en los siguientes casos:

• hipersensibilidad al principio activo, a otras sulfonilureas o sulfamidas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1;
  en pacientes con cetoacidosis, la inyección intravenosa continua de insulina y la perfusión intravenosa de solución fisiológica de cloruro sódico siguen siendo el tratamiento de referencia;
• en pacientes con porfiria;
• en pacientes que tomen bosentán (ver sección 4.5);
• en pacientes con insuficiencia renal grave;
• en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

 

Se debe tener especial cuidado al calcular la dosis. Antes de cada administración, se debe verificar que se están utilizando la concentración y la jeringa correctas (ver sección 4.2).

 

Glibenclamida no se debe usar en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente de tipo 1 que presenten signos de destrucción autoinmunitaria de las células β.

 

Pacientes con deficiencia de la enzima G6PD

 

Se han notificado casos de anemia hemolítica aguda con glibenclamida en pacientes que presentan una deficiencia de la enzima G6PD. Por consiguiente, no se debe recetar a estos pacientes, y se recomienda de forma enérgica el uso de un tratamiento alternativo, si se dispone de él. Si no hay ninguna alternativa, la decisión para cada paciente se debe tomar teniendo en cuenta el peligro de hemólisis y el posible beneficio previsto del tratamiento. Si es necesario recetar este medicamento, se deberá realizar un cribado con respecto a la aparición de hemólisis.

 

Cetoacidosis

 

La diabetes neonatal es una enfermedad potencialmente mortal y crónicamente debilitante debida a la hiperglucemia, que incluye síntomas como sed, micción frecuente y deshidratación. En los casos graves, se asocia a una cetoacidosis que puede ser mortal. Glibenclamida no debe usarse para tratar esta enfermedad potencialmente mortal. La inyección intravenosa continua de insulina y la perfusión intravenosa de solución fisiológica de cloruro sódico siguen siendo el tratamiento de referencia.

 

Hipoglucemia

 

Se puede producir hipoglucemia con el tratamiento con sulfamidas hipoglucémicas. En ocasiones, la hipoglucemia puede ser grave y prolongada. En estos casos puede ser necesario hospitalizar al paciente y administrarle azúcar durante varios días.

 

Náuseas, vómitos y diarrea

 

En algunos pacientes se puede producir una diarrea inicial al aumentar la dosis de glibenclamida en suspensión, pero se resuelve si se mantiene la dosis.

En caso de náuseas, la glucosa en sangre parece mantenerse y no es necesario volver a introducir la insulina hasta que el paciente pueda tomar glibenclamida en suspensión.

Si se producen vómitos importantes, se debe usar una insulina de acción rápida para tratar al paciente hasta que desaparezcan los vómitos. Si se producen vómitos leves, se debe administrar un medicamento antiemético y se puede continuar el tratamiento con glibenclamida.

 

Análisis biológicos

 

Se debe realizar un seguimiento periódico de la glucosa en sangre durante todo el tratamiento con glibenclamida. Si el nivel de glucosa en sangre es superior a 16,5 mmol/l, también se debe comprobar si hay cetonuria o cetonemia. Si hay cuerpos cetónicos, se debe administrar de forma rápida una inyección de insulina para restablecer la situación metabólica.

 

Se debe medir el nivel de hemoglobina glucosilada cada tres meses para valorar el equilibrio metabólico del niño.

 

Insuficiencia renal

 

Durante el tratamiento se debe realizar un seguimiento periódico de los pacientes con insuficiencia renal debido al aumento del riesgo de hipoglucemia. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

 

Durante el tratamiento se debe realizar un seguimiento periódico de los pacientes con disfunción hepática debido al aumento del riesgo de hipoglucemia. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada (ver sección 4.2).

 

Sodio

 

Este medicamento contiene 2,8 mg de sodio por mililitro de suspensión oral, equivalente a 0,1 % de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

 

Ácido benzoico y benzoatos (benzoato de sodio)

 

Este medicamento contiene 5 mg de benzoato de sodio por cada mililitro de suspensión oral.

El aumento de la bilirrubinemia seguido al desplazamiento de la bilirrubina de la albúmina puede aumentar la ictericia neonatal que puede convertirse en kernícterus (depósitos de bilirrubina no conjugada en el tejido cerebral).

 

 

No se han realizado estudios de interacciones para las dos suspensiones orales de glibenclamida (0,6 mg/ml y 6 mg/ml).

 

Se puede producir hipoglucemia al tomar otros medicamentos.

Entre los medicamentos con una unión alta a proteínas, que también pueden potenciar la acción hipoglucémica de glibenclamida debido al desplazamiento de glibenclamida de proteínas plasmáticas, se encuentran los anticoagulantes orales, la fenitoína, los salicilatos y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Si se toman otros medicamentos se puede producir un debilitamiento del efecto hipoglucemiante y, por tanto, una elevación de la glucemia.

Bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos tales como betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica frente a la hipoglucemia pueden estar reducidos o ausentes. Los síntomas de hipoglucemia también pueden ser más leves o estar ausentes si la hipoglucemia se desarrolla de forma gradual o si existe neuropatía autonómica.

 

En casos muy raros, se puede producir intolerancia al alcohol. El consumo tanto agudo como crónico de alcohol, o el consumo excesivo de alcohol por personas que beben alcohol de forma ocasional, puede atenuar el efecto hipoglucémico de glibenclamida o potenciarlo peligrosamente al retrasar su inactivación metabólica. En raras ocasiones se han producido reacciones similares a las ocurridas con disulfiram tras el uso concomitante de alcohol y glibenclamida.

 

Glibenclamida puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina y causar potencialmente un aumento de su toxicidad. Por consiguiente, se recomienda hacer un seguimiento y un ajuste posológico de ciclosporina cuando ambos medicamentos se administren de forma concomitante.

 

Colesevelam se une a glibenclamida y reduce la absorción de glibenclamida en el tracto gastrointestinal. No se ha observado ninguna interacción cuando glibenclamida se toma al menos 4 horas antes que colesevelam. Por lo tanto, glibenclamida se debe administrar al menos 4 horas antes que colesevelam.

 

Resumen de interacciones
 

En la tabla siguiente se presenta un resumen de las interacciones anteriormente descritas, así como de otras interacciones.

 

Tabla 2: Resumen de interacciones
 

Principio activo	Efecto de la interacción	Posible riesgo
Inhibidores de la ECA	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Acetazolamida	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Adrenalina (epinefrina) y otros fármacos simpaticomiméticos	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Alcohol	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
	Atenuación del efecto hipoglucemiante de glibenclamida o potenciación peligrosa del mismo al retrasar su inactivación metabólica	Control incorrecto de la glucosa plasmática
Esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Barbitúricos	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Antagonistas de los receptores β	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
	Los signos de contrarregulación adrenérgica frente a la hipoglucemia pueden estar reducidos o ausentes	Control incorrecto de la glucosa plasmática
Biguanidas	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Bosentán	Aumento de las enzimas hepáticas	Control incorrecto de la glucosa plasmática
Antagonistas del calcio	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Cloranfenicol	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Cimetidina	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Claritromicina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Clonidina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
	Potenciación o debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Control incorrecto de la glucosa plasmática
	Los signos de contrarregulación adrenérgica frente a la hipoglucemia pueden estar reducidos o ausentes	Control incorrecto de la glucosa plasmática
	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Colesevelam	Reducción de la absorción de glibenclamida en el tracto gastrointestinal	Control incorrecto de la glucosa plasmática
Corticosteroides	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Derivados cumarínicos	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
	Potenciación o debilitamiento del efecto de los derivados cumarínicos	Posología incorrecta de los derivados cumarínicos administrados
Ciclofosfamida	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Diazóxido	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Disopiramida	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Diuréticos	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Fenfluramina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Feniramidol	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Fibratos	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Fluoxetina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Glucagón	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Guanetidina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
	Los signos de contrarregulación adrenérgica frente a la hipoglucemia pueden estar reducidos o ausentes	Control incorrecto de la glucosa plasmática
Antagonistas de los receptores H2	Potenciación o debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Control incorrecto de la glucosa plasmática
Heparina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Ifosfamida	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Insulina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Isoniazida	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Dosis altas de laxantes	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Sulfamidas de acción prolongada	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Inhibidores de la MAO	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Miconazol	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Ácido nicotínico (en dosis altas)	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Estrógenos	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Otros antidiabéticos orales	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Pentoxifilina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Oxifenbutazona	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Derivados fenotiazínicos	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Fenitoína	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Fosfamidas	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Probenecid	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Progestágenos	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Antibióticos quinolónicos	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Reserpina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
	Potenciación o debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Control incorrecto de la glucosa plasmática
	Los signos de contrarregulación adrenérgica frente a la hipoglucemia pueden estar reducidos o ausentes	Control incorrecto de la glucosa plasmática
Rifampicina	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Hormonas tiroideas	Debilitamiento del efecto hipoglucemiante	Aumento de la glucosa en sangre
Salicilatos	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Sulfametoxazol con trimetoprima (cotrimoxazol)	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Tetraciclinas	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia
Tritocualina	Potenciación del efecto hipoglucemiante	Hipoglucemia

 

 

Aspectos generales

 

AMGLIDIA está indicado para el tratamiento de la diabetes neonatal en recién nacidos, lactantes y niños.

 

Mujeres en edad fértil

 

En las mujeres en edad fértil que tengan intención de quedarse embarazadas se debe cambiar glibenclamida oral por insulina. No se debe administrar glibenclamida durante el embarazo.

 

Embarazo

 

Teniendo en cuenta los datos limitados publicados, el uso de glibenclamida durante el primer trimestre no parece causar un aumento de las malformaciones congénitas. Con respecto al segundo y al tercer trimestre, los datos publicados no mostraban efectos fetotóxicos.

Los estudios realizados en animales no indican un potencial teratógeno.

 

Glibenclamida atraviesa la placenta en cantidades pequeñas, generalmente. No obstante, el paso es muy variable entre las pacientes.

 

En mujeres embarazadas se recomienda la insulina para el control de la glucemia.

 

Lactancia

 

Los datos publicados de 11 madres tratadas con glibenclamida indican que glibenclamida no se excreta en la leche materna, y no se han notificado casos de hipoglucemia en niños lactantes. La lactancia parece ser compatible, pero como medida de precaución se recomienda controlar la glucemia de los niños alimentados exclusivamente mediante lactancia materna.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos clínicos.

 

 

La influencia de AMGLIDIA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada, ya que glibenclamida puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Esto puede no ser relevante para la población en la que está indicado. No obstante, la reducción de la vigilia también puede ser motivo de preocupación si se participa en el tráfico por carretera (p. ej., al ir en bicicleta) o en deportes (p. ej., al patinar).

 

 

Resumen del perfil de seguridad:

 

Las reacciones adversas más frecuentes son hipoglucemia, diarrea transitoria y dolor abdominal. La reacción adversa más grave es la hipoglucemia (ver sección 4.4).

En general, el perfil de seguridad de glibenclamida coincide con el de otras sulfonilureas.

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación, se presentan las reacciones adversas notificadas con glibenclamida (suspensión oral o comprimidos triturados) en niños, en el marco del tratamiento de la diabetes neonatal, según la clasificación por órganos y sistemas y los grupos de frecuencias. Las frecuencias se definen como sigue:
Muy frecuentes (≥ 1/10),
Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10),
Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100),
Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000),
Muy raras (< 1/10.000)
y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
 

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan por orden descendente de gravedad.

 

Tabla 3: Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA
Reacciones adversas	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia
Trastornos oculares		Visión borrosa
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia
Trastornos gastrointestinales	Diarrea transitoria Dolor abdominal Vómitos Dispepsia	Cambio de color de los dientes
Exploraciones complementarias	Elevación transitoria de las transaminasas
Trastornos de la piel	Erupción cutánea

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Las siguientes reacciones adversas se han observado en un estudio clínico (estudio NEOGLI) y durante la fase de extensión. Se trató de un estudio de fase II, unicéntrico, prospectivo, sin enmascaramiento y no aleatorizado. Tras la inclusión, los pacientes continuaron tomando sus dosis habituales de glibenclamida en comprimidos durante 1 mes. Diez pacientes cambiaron su tratamiento por glibenclamida en suspensión oral, tratamiento que continuó durante 3 meses.

 

Hipoglucemia

 

Se observaron dos casos de hipoglucemia grave, que se consideraron relacionados con el medicamento. Se tomaron medidas sintomáticas y la situación se resolvió en los dos casos.

 

Diarrea transitoria, vómitos y dolor abdominal y dispepsia

 

Dos niños presentaron dolor abdominal (uno con diarrea transitoria y vómitos durante el mismo episodio), que se consideró relacionado con el medicamento. Se tomaron medidas sintomáticas y se continuó el tratamiento con el medicamento, y la situación se resolvió en los dos casos.

 

Un niño presentó dispepsia, que se consideró relacionada con el medicamento. Se tomaron medidas sintomáticas y la situación se resolvió.

 

Neutropenia y elevación transitoria de las transaminasas

 

Puntualmente, un niño presentó, un nivel bajo de leucocitos, pero próximo al intervalo normal (neutrófilos 1,3 × 103/microlitro, con un límite inferior de la normalidad de 1,5 × 103/microlitro).

El mismo niño presentó una elevación mínima y transitoria de la ASAT, 73 UI/l, y de la ALAT, 42 UI/l (intervalo normal por debajo de 60 y 40, respectivamente). Estas reacciones se resolvieron a posteriori.

 

Trastornos de la piel

 

Un niño experimentó una erupción cutánea aislada.

 

Las siguientes reacciones adversas se han recabado de fuentes poscomercialización.

 

Trastornos oculares

 

Un niño experimentó visión borrosa: las alteraciones visuales pueden deberse a que el líquido entra y sale del ojo debido a unos niveles altos de azúcar en sangre.

 

Se han observado los siguientes efectos adversos en pacientes adultos tratados con otros productos que contienen glibenclamida. Estos efectos adversos no se han observado con AMGLIDIA, pero pueden ocurrir:

 

Trastornos oculares 

 

Se han notificado trastornos visuales transitorios (visión borrosa o trastorno de la acomodación), en especial al comienzo del tratamiento sin variación glucémica.

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
 

En casos aislados se puede producir fotosensibilidad.

En adultos se han notificado ocasionalmente erupción cutánea, prurito, urticaria, reacción cutánea alérgica, erupciones ampollosas, dermatitis exfoliativa y eritema multiforme.

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

Se han notificado reacciones anafilácticas que incluyen disnea, hipotensión y shock.

 

Trastornos de la sangre

 

Se han observado afecciones de la sangre, generalmente reversibles al interrumpir el tratamiento.

Se han notificado hipereosinofilia, leucopenia y trombocitopenia leve o grave que puede dar lugar a púrpura. También se han notificado casos raros de agranulocitosis, anemia hemolítica, aplasia medular y pancitopenia.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

La sobredosis de sulfamidas puede causar hipoglucemia.

Los síntomas de la hipoglucemia moderada, sin pérdida de conocimiento ni signos neurológicos, deben corregirse por completo tomando azúcar, ajustando la dosis y/o modificando la dieta. El control cuidadoso de la glucemia por parte de la familia del paciente se debe continuar hasta que la familia y el médico, si se ha contactado con él, estén seguros de que el paciente está fuera de peligro.

Se pueden producir reacciones hipoglucémicas graves, con coma, convulsiones u otros trastornos neurológicos, que constituyen urgencias médicas que requieren tratamiento inmediato en cuanto se diagnostique o se sospeche la causa antes de ingresar inmediatamente al paciente en el hospital.

 

Si se diagnostica o se sospecha un coma hipoglucémico, el paciente deberá recibir rápidamente una inyección intravenosa de solución de glucosa concentrada (0,5 g/kg de peso corporal en forma de solución de glucosa al 30 %). Esta deber seguirse de una perfusión continua de una solución de glucosa más diluida (10 %) al ritmo necesario para mantener la glucemia por encima de 100 mg/dl (100 mg/dl = 5,5 mmol/l). Se debe realizar un control cuidadoso de los pacientes durante al menos 48 horas y, en función de su estado una vez transcurrido dicho periodo, el médico decidirá si se requiere un seguimiento adicional.

 

El aclaramiento plasmático de glibenclamida puede estar prolongado en pacientes que padezcan enfermedades hepáticas. Debido a la fuerte unión de glibenclamida a las proteínas, la diálisis no es beneficiosa en estos pacientes.

 

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, sulfonilureas, código ATC: A10BB01

 

Mecanismo de acción

 

Las sulfonilureas actúan sobre las células β del páncreas inhibiendo los canales de potasio sensibles al ATP. Uno de los mecanismos de acción propuestos para este efecto es la estimulación de la liberación de insulina por las células β del páncreas.

Se considera que la concentración activa mínima para el efecto es de 30-50 ng/ml de glibenclamida.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Glibenclamida, una sulfonilurea de segunda generación de semivida corta, es un fármaco hipoglucémico que reduce la glucemia al estimular la liberación de insulina por el páncreas; este efecto depende de la presencia de células β activas o de células β activadas por glibenclamida en los islotes pancreáticos en ciertos casos de diabetes neonatal.

 

La estimulación de la secreción de insulina por glibenclamida en respuesta a una comida tiene gran importancia. La administración de glibenclamida a una persona diabética potencia la respuesta insulinotrópica posprandial. Las respuestas posprandiales en las que interviene la secreción de insulina y péptido C continúan potenciadas después de al menos 6 meses de tratamiento e incluso durante muchos años en el caso de la diabetes neonatal por trastornos de los canales de potasio.

 

Se ha demostrado que glibenclamida es eficaz en pacientes que presentan mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio sensible al ATP de las células β y diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con el cromosoma 6q24.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

El tratamiento con sulfonilureas en la diabetes neonatal asociada a trastornos de los canales de potasio está respaldado por estudios publicados que muestran mejorías medibles del control de la glucemia y que sugieren deficiencias neuropsicomotoras y neuropsicológicas, que son mayores en los pacientes más jóvenes.

 

Según los datos publicados en la bibliografía, se ha indicado que el tratamiento con sulfonilureas es exitoso en cerca del 90 % de los pacientes con diabetes neonatal asociada a mutaciones del canal K-ATP. La dosis media notificada en la bibliografía (estudios clínicos e informes de casos) es de aproximadamente, 0,5 mg/kg/día. Cuando se limita a los estudios clínicos o a la recopilación de datos prospectivos únicamente, la dosis media disminuye a entre 0,2 y 0,3 mg/kg/día. Ocasionalmente, en la bibliografía se han descrito dosis más altas de hasta 2,8 mg/kg/día sin efectos adversos y con una sustitución completa de la insulina.

 

En un estudio de fase II, unicéntrico, prospectivo, sin enmascaramiento y no aleatorizado, se determinaron la aceptabilidad, la eficiencia y la tolerancia del cambio de los comprimidos triturados a la suspensión de AMGLIDIA. Se trató a 10 pacientes (7 niños/3 niñas) con mutación del gen KCNJ11, con una mediana de edad de 2,7 años (de 0,3 a 16,2) y una mediana de duración del tratamiento con glibenclamida de 2,3 años (de 6 días a 11,3 años).

Las dosis diarias variaron entre 0,1 mg/kg y 0,8 mg/kg para la formulación de glibenclamida en comprimidos (mediana de la dosis, 0,3 mg/kg) y entre 0,1 mg/kg y 0,6 mg/kg para la formulación en suspensión oral (mediana de 0,1 a 0,2 mg/kg/día durante el período del estudio) en 2 a 4 administraciones al día.

 

Después del cambio de glibenclamida en comprimidos a AMGLIDIA suspensión, no se observó un cambio significativo del control de la glucemia, tal como muestran las concentraciones séricas medias similares de HbA1c (6,5 % frente a 6,1 % en las visitas M0 y M4, respectivamente; p = 0,076) y de fructosamina (283,4 µmol/l frente a 271,2 µmol/l en las visitas M0 y M4, respectivamente; p = 0,55).

 

Ninguno de los pacientes experimentó un deterioro del control de la glucemia, definido como un aumento de la concentración de HbA1c > 0,5 % y hasta valores superiores al 5,6 % en pacientes con una concentración inicial de HbA1c ≤ 5,6 % o un aumento de la concentración de HbA1c > 0,5 % en pacientes con una concentración inicial de HbA1c > 5,6 %.

 

Actualmente se está llevando a cabo un amplio estudio internacional a largo plazo del tratamiento de la diabetes neonatal debida a mutaciones del gen KCNJ11 y se notificaron resultados de 81 de los 90 pacientes incluidos originalmente con una mediana [intervalo intercuartíl, IIC] de duración del seguimiento de 10,2 años [9,3-10,8 años]. El cambio a la sulfonilurea tuvo lugar en la infancia con una mediana [IIC] de 4,8 años en el momento del cambio [1,7 – 11,4 años]. En el seguimiento más reciente, setenta y cinco pacientes (93 %) seguían recibiendo tratamiento con una sulfonilurea sola, y 6/81 (7 %) estaban recibiendo una sulfonilurea e insulina diaria. En pacientes tratados con una sulfonilurea sola, el control de la glucosa en sangre había mejorado después del cambio a la sulfonilurea con una mediana [IIC] de la concentración de HbA1c de 5,9 % [5,4-6,5 %] a 1 año frente a 8,0 % [7,2 %-9,2 %], antes de la transferencia (p < 0,0001), y siguió estando bien controlado después de 10 años con una mediana [IIC] de la concentración de HbA1c de 6,4 % [5,9-7,2 %].

 

La mediana de la dosis de sulfonilurea [IIC] descendió durante el seguimiento con una dosis mediana [IIC] de 0,30 mg/kg al día [0,14-0,53] mg/kg al día a un año y de 0,23 mg/kg al día [0,12-0,41 mg/kg al día] a los 10 años, p = 0,03. No se notificó ningún episodio de hipoglucemia grave. Se notificaron reacciones adversas (diarrea/náuseas/pérdida de apetito/dolor abdominal) en 10/81 (12 %) pacientes; estas fueron transitorias y ningún paciente interrumpió el tratamiento con la sulfonilurea a causa de ellas. Se notificaron complicaciones microvasculares en 7/81 (9 %) pacientes; no se produjeron complicaciones macrovasculares. Los pacientes que sufrieron complicaciones tenían una edad mayor en el momento del cambio a la sulfonilurea que los que no presentaron complicaciones (mediana de edad en el momento del cambio, 20,5 frente a 4,1 años, p = 0,0005). La prueba de tolerancia a la glucosa oral y la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa mostraron una buena respuesta de la insulina a la glucosa, y el efecto de la incretina se mantuvo después de 10 años.

 

Se ha demostrado que la administración de glibenclamida podría mejorar algunos déficits neurológicos en pacientes con diabetes de inicio neonatal causada por mutaciones en el gen KCNJ11 o ABCC8 como la epilepsia, la función motora y la hipotonía, por un mecanismo independiente de la secreción de insulina. Un inicio más temprano del tratamiento podría asociarse a unos mayores beneficios.

 

 

Absorción

 

Tras la administración oral, glibenclamida se absorbe de forma rápida e induce su efecto en un plazo de 2,5 horas con una duración de hasta 15 horas, aunque la semivida de eliminación es de 5 a 10 horas. No se ha investigado el efecto de los alimentos en la velocidad o en el nivel de la absorción de glibenclamida en suspensión oral.

Los estudios de biodisponibilidad han demostrado que los comprimidos no micronizados proporcionan concentraciones séricas de glibenclamida que no son bioequivalentes a las de los comprimidos micronizados.

 

No se dispone de datos farmacocinéticos de comparación directa tras la aplicación de las formulaciones de suspensión y de comprimidos micronizados de glibenclamida. No se ha determinado el índice de conversión entre los comprimidos micronizados y la suspensión.

 

Un estudio comparativo de biodisponibilidad relativa entre dos suspensiones orales de glibenclamida (0,6 mg/ml y 6 mg/ml) y comprimidos triturados de glibenclamida (Daonil 5 mg) mostró que, cuando se administran suspensiones orales de glibenclamida, las concentraciones plasmáticas máximas de glibenclamida se alcanzan 0,5 horas antes que las observadas con el comprimido triturado de Daonil (la mediana tras la administración es de 2,5 horas comparado con 3 horas). Los valores de concentración plasmática máxima (Cmax) fueron similares para las dos suspensiones (201,71 ± 71,43 ng/ml para la suspensión de 6 mg/ml y 206,93 ± 67,33 ng/ml para la suspensión de 0,6 mg/ml). Estos valores fueron un 40 % mayores, aproximadamente que los obtenidos para el comprimido triturado (148,34 ± 46,74 ng/ml).

 

Las exposiciones fueron similares para las dos suspensiones orales de glibenclamida, respectivamente, y mayores que las observadas tras la administración de los comprimidos triturados de Daonil. La biodisponibilidad relativa fue del 121,6 % para la suspensión de 0,6 mg/ml y del 114,1 % para la suspensión de 6 mg/ml en comparación con los comprimidos triturados de Daonil.

 

Se utilizó un enfoque de farmacocinética poblacional para comparar las concentraciones en estado estacionario después de una dosis de 0,9 mg dos veces al día en niños con un peso corporal de 10 a 30 kg y después de una dosis de 1,25 mg dos veces al día en adultos. Las concentraciones plasmáticas de glibenclamida en la población pediátrica simulada fueron de un 30 %-60 % más bajas que las observadas en adultos, aproximadamente. Con un peso corporal menor, la concentración aumentó pero solo superó mínimamente las concentraciones plasmáticas observadas en adultos en los metabolizadores lentos.

 

Distribución

 

Glibenclamida se une de forma intensa a la albúmina plasmática (99 %), lo cual puede ser responsable de determinadas interacciones medicamentosas, pero no se separa fácilmente con medicamentos ácidos.

 

Biotransformación y eliminación

 

Glibenclamida se metaboliza por completo en el hígado en tres metabolitos inactivos que se excretan por la bilis (60 %) y la orina (40 %); la eliminación es completa en 45 a 72 horas. Los estudios clínicos parecen sugerir que la enzima CYP2C9 contribuye de manera importante al metabolismo de glibenclamida in vivo.

La insuficiencia hepática reduce el metabolismo de glibenclamida y, por consiguiente, retrasa de forma significativa su eliminación. La excreción biliar de los metabolitos aumenta en caso de insuficiencia renal, de forma proporcional a la gravedad del deterioro de la función renal. La insuficiencia renal no afecta a su eliminación mientras el aclaramiento de creatinina se mantenga por encima de 30 ml/min.

 

Las semividas de eliminación fueron similares para las dos suspensiones (casi 8 horas) y algo más cortas que las observadas con los comprimidos triturados de Daonil.

 

 

En estudios de toxicidad a dosis repetidas con administración oral de dosis altas de glibenclamida, se observaron efectos sobre las células β pancreáticas (aumento de tamaño de los islotes de Langerhans con islotes de configuración irregular y reducción de la granulación de las células β pancreáticas en ratas en dosis > 30 mg/kg al día, y agotamiento de las células β indicado por la depleción de gránulos que contienen insulina en conejos en dosis de 100 mg/kg al día).

 

 

hidroxietil celulosa

ácido láctico

agua purificada

benzoato de sodio (E211)

citrato de sodio

goma de xantano

 

No procede.

 

3 años.

 

Tras la primera apertura

 

30 días.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

 

Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

 

Frasco de vidrio de color marrón (de tipo III) con cierre de seguridad a prueba de niños (cierre de rosca de polipropileno con cápsula de polietileno en el interior) en una caja que contiene una jeringa para uso oral graduada de LDPE (por sus siglas en inglés) y polipropileno de 1 ml o 5 ml según el tamaño de envase recetado y un adaptador (LDPE) de jeringa para acoplar al frasco tras su apertura.

 

La jeringa para uso oral de 1 ml es fina y corta y está graduada en incrementos de 0,05 ml. La jeringa de 5 ml es gruesa y larga y está graduada en incrementos de 0,1 ml.

 

Tamaños del envase

 

Un frasco de 30 ml de suspensión y una jeringa para uso oral de 1 ml envasados en una bolsa individual y un adaptador de jeringa.
 

Un frasco de 30 ml de suspensión y una jeringa para uso oral de 5 ml envasados en una bolsa individual y un adaptador de jeringa.

En el primer uso, el frasco se debe abrir desenroscando el cierre de seguridad a prueba de niños mientras se presiona hacia abajo. El adaptador se debe insertar de firme en el frasco mientras se sujeta el frasco en posición vertical. A continuación, se debe colocar de nuevo el cierre de rosca en el frasco con el adaptador y no se debe retirar durante los 30 días de uso. El cierre de rosca se debe apretar de nuevo para empujar bien el adaptador al interior del frasco.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

AMMTek

8 rue Campagne Première

75014 Paris

Francia

Teléfono: + 33 (0)6 74 29 38 14

 

 

EU/1/18/1279/001 (AMGLIDIA 0,6 mg/ml suspensión oral con jeringa para uso oral de 1 ml)

EU/1/18/1279/002 (AMGLIDIA 0,6 mg/ml suspensión oral con jeringa para uso oral de 5 ml)

EU/1/18/1279/003 (AMGLIDIA 6 mg/ml suspensión oral con jeringa para uso oral de 1 ml)

EU/1/18/1279/004 (AMGLIDIA 6 mg/ml suspensión oral con jeringa para uso oral de 5 ml)

 

Fecha de la primera autorización: 24 de mayo de 2018.

Fecha de la última renovación:

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.