ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

BT_1000x858pxEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

Kymriah 1,2 x 106 a 6,0 x 108 células dispersión para perfusión

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1              Descripción general

 

Kymriah es un tratamiento inmunocelular que contiene tisagenlecleucel, que consiste en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo utlizando un vector lentiviral que codifica un receptor de antígeno quimérico antiCD19 (CAR, por sus siglas en inglés).

 

2.2              Composición cualitativa y cuantitativa

 

Cada bolsa de perfusión de etilenvinilacetato (EVA) de Kymriah contiene células de tisagenlecleucel en dispersión en un lote dependiente de la concentración de las células T autólogas genéticamente modificadas que expresan un receptor de antígeno quimérico antiCD19 (células T CAR positivas viables) (ver sección 4.2).

 

La concentración de las células T CARpositivas viables depende de la indicación y del peso corporal (para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células B). La composición celular y el número final de células es diferente entre cada lote de cada paciente. Además de las células T, también pueden estar presentes células Natural Killer (NK). La información cuantitativa de las células T CARpositivas viables/ml y del número total de células en el producto se indica en la etiqueta del lote específico para cada paciente.

 

1 o más bolsas de perfusión que contienen un total de 1,2 x 106 a 6 x 108 de células T CAR positivas viables.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Este medicamento contiene 2,43 mg de sodio por ml y 24,3 mg a 121,5 mg de sodio por dosis.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Dispersión para perfusión.

 

Dispersión incolora ligeramente amarillenta.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Kymriah está indicado en el tratamiento de:

  • Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída post-trasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad, inclusive.
  • Linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

 

4.2. Posología y forma de administración

Kymriah debe administrarse en un centro de tratamiento cualificado. El tratamiento se debe iniciar bajo la dirección y supervisión de un profesional sanitario experimentado en el tratamiento de neoplasias hematológicas y en la administración y manejo de pacientes tratados con Kymriah. Antes de la perfusión se debe asegurar la disponibilidad del medicamento tocilizumab para cada paciente y un equipo de emergencias para utilizar en el caso de síndrome de liberación de citoquinas. El centro debe tener accesibilidad a dosis adicionales de tocilizumab en 8 horas.

 

Kymriah es solo para uso autólogo (ver sección 4.4). La fabricación y liberación de Kymriah suele tardar unas 34 semanas.

 

Posología

 

Dosis para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B

  • Para paciente de 50 kg o menos: 0,2 a 5,0 x 106 de células T CARpositivas viables/kg de peso corporal.
  • Para paciente de más de 50 kg: 0,1 a 2,5 x 108 de células T CARpositivas viables (no basado en el peso).

 

Dosis para pacientes adultos con LBDCG

  • 0,6 a 6 x 108 células T CARpositivas viables (no basado en el peso).

 

Condiciones del pretratamiento (quimioterapia de linfodeplección)

 

Se recomienda administrar una quimioterapia de linfodeplección previamente a la perfusión de Kymriah a no ser que el recuento de glóbulos blancos una semana antes de la perfusión sea ≤1.000 células/μl.

 

Se recomienda administrar Kymriah de 2 a 14 días después de haber completado la quimioterapia de linfodeplección. Antes de iniciar el tratamiento de linfodeplección se ha de confirmar la disponibilidad de Kymriah. Si hubiera un retraso de más de 4 semanas entre la finalización de la quimioterapia de linfodeplección y la perfusión, y el recuento de glóbulos blancos fuera >1.000 células/μl, el paciente deberá recibir de nuevo la quimioterapia de linfodeplección para poder recibir el tratamiento con Kymriah.

 

LLA de células B

La quimioterapia de linfodeplección recomendada es:

  • Fludarabina (30 mg/m2 intravenoso al día durante 4 días) y ciclofosfamida (500 mg/m2 intravenoso al día durante 2 días, empezando con la primera dosis de fludarabina).

 

Si el paciente presentó previamente una cistitis hemorrágica de grado 4 asociada a ciclofosfamida, o presentara un estado quimiorrefractario a un tratamiento que contiene ciclofosfamida administrado poco antes de la quimioterapia de linfodeplección, entonces debería recibir el siguiente tratamiento:

  • Citarabina (500 mg/m2 intravenoso al día durante 2 días) y etopósido (150 mg/m2 intravenoso al día durante 3 días, empezando con la primera dosis de citarabina).

 

LBDCG

El tratamiento recomendado para la quimioterapia de linfodeplección es:

  • Fludarabina (25 mg/m2 intravenoso al día durante 3 días) y ciclofosfamida (250 mg/m2 intravenoso al día durante 3 días, empezando con la primera dosis de fludarabina).

 

Si el paciente presentó previamente una cistitis hemorrágica de grado 4 asociada a ciclofosfamida, o demostrara un estado quimiorrefractario a un tratamiento que contiene ciclofosfamida administrado poco antes de la quimioterapia de linfodeplección, entonces debería seguir el siguiente tratamiento:

  • Bendamustina (90 mg/m2 intravenoso al día durante 2 días).

 

Si el recuento de glóbulos blancos del paciente es ≤1.000 células/µl en la semana anterior a la perfusión de Kymriah podría omitirse la quimioterapia de linfodeplección.

 

Pre-medicación

Para minimizar las posibles reacciones agudas debidas a la perfusión, se recomienda tratar a los pacientes con paracetamol y difenhidramina u otro antihistamínico H1 aproximadamente de 30 a 60 minutos antes de la perfusión de Kymriah. No se deben utilizar corticoides excepto en caso de emergencia potencialmente mortal (ver sección 4.4).

 

Valoración clínica previa a la perfusión

 

En algunos grupos de pacientes de riesgo se tendría que retrasar el tratamiento con Kymriah (ver sección 4.4).

 

Monitorización tras la perfusión

  • Se debe monitorizar diariamente a los pacientes durante los primeros 10 días tras la perfusión para detectar posibles signos y síntomas del síndrome de liberación de citoquinas, reacciones neurológicas y otras toxicidades. Los médicos deben considerar la hospitalización del paciente tras la perfusión o ante los primeros signos/síntomas de síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y/o reacciones neurológicas
  • Tras los primeros 10 días tras la perfusión, el paciente debe ser monitorizado a criterio médico.
  • Se ha de informar al paciente que debe permanecer en las proximidades (a no más de dos horas de viaje) de un centro médico cualificado al menos durante las siguientes 4 semanas desde la perfusión

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

LLA de células B: No se han realizado estudios formales en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad.

LBDCG: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kymriah en pacientes pediátricos ni adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Pacientes de edad avanzada

LLA de células B: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Kymriah en esta población.

LBDCG: No se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.

 

Pacientes seropositivos para el virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humano (VIH)

No hay experiencia en la fabricación de Kymriah en pacientes con resultado positivo para VIH, infección activa de VHB o de VHC . Para la fabricación de Kymriah no se aceptará material de leucaféresis de estos pacientes. Antes de recoger las células para la fabricación se ha de realizar una detección de VHB, VHC y VIH, de acuerdo a las guías clínicas.

 

Forma de administración

 

Kymriah es solo de uso intravenoso.

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene células sanguíneas humanas genéticamente modificadas. Los profesionales sanitarios que manejen Kymriah deben tomar las precauciones necesarias (ponerse guantes y gafas) para evitar la transmisión de posibles enfermedades infecciosas como para cualquier material de origen humano.

 

Preparación para la perfusión

Antes de la perfusión de Kymriah, ha de confirmarse que la identidad del paciente coincide con la información única del paciente de la(s) bolsa(s) de perfusión.

 

Se debe coordinar el tiempo de descongelación con la perfusión de Kymriah. Por favor, ver sección 6.6 para ver más detalles sobre la inspección y descongelación de la bolsa de perfusión. El comienzo de la perfusión debe confirmarse por adelantado, y ha de ajustarse a la descongelación para que Kymriah esté listo para la perfusión cuando el destinatario esté preparado. Una vez Kymriah se haya descongelado y se encuentre a temperatura ambiente (20ºC 25ºC), se ha de administrar en 30 minutos para mantener la máxima viabilidad del producto, incluyendo cualquier interrupción que pudiera suceder durante la perfusión.

 

Administración

Kymriah se debe administrar como una perfusión intravenosa utilizando tubos intravenosos sin látex, sin un filtro reductor de leucocitos, aproximadamente de 10 a 20 ml por minuto por flujo de gravedad. Debe perfundirse todo el contenido de la(s) bolsa(s). Se debe utilizar una solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) para inyectables para cebar el tubo antes de la perfusión y enjuagarlo después de la perfusión. Cuando se haya perfundido todo el contenido de Kymriah, se debe enjuagar la bolsa de perfusión con 10 a 30 ml de solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) para inyectables para asegurar que se perfunde al paciente todas las células posibles.

 

Si el volumen de Kymriah a administrar es ≤20 ml puede utilizarse el bolo intravenoso como método alternativo de administración.

 

Para precauciones especiales sobre la eliminación, ver sección 6.6.

 

4.3. Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Se deben considerar las contraindicaciones a la quimioterapia de linfodeplección.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Trazabilidad

 

Se debe conservar el nombre del medicamento, el número de lote y el nombre del paciente tratado durante un periodo de 30 años.

 

Motivos para retrasar el tratamiento

 

 

Debido a los riesgos asociados con el tratamiento con Kymriah, la perfusión se debe retrasar si el paciente presentara alguna de las siguientes condiciones:

  • Reacciones adversas sin resolver (en particular, reacciones pulmonares, reacciones cardiacas o hipotensión) de quimioterapias anteriores.
  • Infección no controlada activa.
  • Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) activa.
  • Empeoramiento clínico significativo de la carga leucémica o progresión rápida del linfoma tras la quimioterapia de linfodeplección.

 

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

 

Los pacientes tratados con Kymriah no deben donar sangre, ni órganos, ni tejidos, o células.

 

Leucemia o linfoma del sistema nervioso central (SNC) activa

 

Existe poca experiencia del uso de Kymriah en pacientes con leucemia del SNC activa y linfoma del SNC activo. Por lo tanto no se ha establecido el riesgo/beneficio es estas poblaciones.

 

Síndrome de liberación de citoquinas

 

Tras la perfusión de Kymriah se ha observado de forma frecuente el síndrome de liberación de citoquinas, que incluye muerte o reacciones que podrían ser potencialmente mortales (ver sección 4.8). En la mayoría de los casos, el síndrome de liberación de citoquinas aparece entre los días 1 y 10 (mediana de inicio de 3 días) después de la perfusión de Kymriah. La mediana de tiempo de resolución del síndrome de liberación de citoquinas fue de 8 días.

 

Los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas podrían ser fiebre alta, escalofríos, mialgia, artralgias, náuseas, vómitos, diarrea, diaforesis, erupción, anorexia, fatiga, dolor de cabeza, hipotensión, disnea, taquipnea e hipoxia. Pueden observarse también alteraciones orgánicas como insuficiencia cardiaca y arritmia, insuficiencia renal y daño hepático acompañado de elevaciones de la aspartato aminotransferasa (AST), de la alanina aminotransferasa (ALT) o de la bilirrubina total. En algunos casos podrían aparecer en el contexto del síndrome de liberación de citoquinas, coagulación intravascular diseminada (CID), con bajos niveles de fibrinógeno, síndrome de fuga capilar, síndrome de activación macrofágica (SAM) y linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) . Estos signos y síntomas deben vigilarse bien en los pacientes, incluida la fiebre.

 

Los factores de riesgo del síndrome de liberación de citoquinas grave en pacientes pediátricos y jóvenes adultos con LLA de células B son: una alta carga tumoral previa a la perfusión, carga tumoral no controlada o acelerada tras la quimioterapia de linfodeplección, infección activa e inicio precoz de la fiebre o del síndrome de liberación de citoquinas tras la perfusión de Kymriah. La alta carga tumoral previa a la perfusión de Kymriah fue identificada como un factor de riesgo para el desarrollo de síndrome de liberación de citoquinas en pacientes adultos con LBDCG.

 

En todas las indicaciones, se ha de administrar un tratamiento profiláctico y terapéutico para las infecciones y se ha de garantizar la resolución completa de las infecciones existentes. Las infecciones también pueden ocurrir durante el síndrome de liberación de citoquinas y podrían incrementar el riesgo de muerte.

 

Manejo del síndrome de liberación de citoquinas asociado a Kymriah

El síndrome de liberación de citoquinas solo debe manejarse de acuerdo al cuadro clínico siguiendo el algoritmo incluido en la Tabla 1. Algoritmo para el manejo de síndrome de liberación de citoquinas. Se han administrado tratamientos antiIL-6como tocilizumab para síndrome de liberación de citoquinas leves o graves asociados a Kymriah. En el centro debe haber disponibilidad de una dosis de tocilizumab por paciente para su uso antes de la perfusión de Kymriah. El centro debe tener accesibilidad a dosis adicionales de tocilizumab en 8 horas. En caso de una emergencia potencialmente mortal podrían administrarse corticoides. Tisagenlecleucel continúa expandiéndose y persiste tras la administración de tocilizumab y corticoides. Los pacientes con disfunción cardiaca significativa deben ser tratados según los procedimientos de cuidados intensivos y debe considerarse tomar medidas como la ecocardiografía. No están recomendados los antagonistas de factor de necrosis tumoral (antiTNF) en el manejo del síndrome de liberación de citoquinas asociado a Kymriah.

Tabla 1              Algoritmo para el manejo del síndrome de liberación de citoquinas

 

Gravedad del síndrome de liberación de citoquinas

Manejo

Síndrome prodómico

Fiebre de grado bajo, fatiga, anorexia

Observación del paciente; descartar una infección; administrar antibióticos según guías locales si hubiese neutropenia febril; administración de tratamiento de soporte.

Síndrome de liberación de citoquinas que requiere una intervención moderada – presenta uno o más de los siguientes síntomas:

  • Fiebre alta
  • Hipoxia
  • Hipotensión moderada

Administración de antipiréticos, oxígeno, hidratación endovenosa y/o vasopresores según necesidad.

Síndrome de liberación de citoquinas que requiere una intervención moderada o agresiva – presenta uno o más de los siguientes síntomas

  • Inestabilidad hemodinámica a pesar de hidratación endovenosa y vasopresores de soporte
  • Empeoramiento de la dificultad respiratoria, incluyendo infiltrados pulmonares, aumento los requerimientos de oxígeno incluido oxigenoterapia de alto flujo y/o necesidad de ventilación mecánica
  • Rápido deterioro clínico
  • Administración de una dosis alta o múltiples de vasopresores, oxígeno, ventilación mecánica y/o otros cuidados de soporte según necesidad.

 

  • Administración de tocilizumab.
  • Peso del paciente menor de 30 kg: 12 mg/kg intravenoso durante 1 hora
  • Peso del paciente ≥30 kg: 8 mg/kg intravenoso durante 1 hora (dosis máxima de 800 mg)

 

Repetir la administración de tocilizumab según necesidad con un intervalo mínimo de 8 horas en caso de que no hubiera mejoría clínica.

 

Si no hubiese respuesta con la segunda dosis de tocilizumab, considerar una tercera dosis de tocilizumab o buscar otras medidas alternativas de tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas.

 

Límite máximo de 4 dosis en total de tocilizumab.

 

  • Si no existiera mejoría con la primera dosis de tocilizumab en 12 a 18 horas, o empeoramiento en cualquier momento, administrar 2 mg/kg metilprednisolona como dosis inicial, después 2 mg/kg al día hasta que no se necesiten ni vasopresores ni oxígeno, luego disminuir.

 

Reacciones adversas neurológicas

 

Los efectos neurológicos, en particular la encefalopatía, el síndrome confusional o los delirios, aparecen frecuentemente con Kymriah y pueden ser graves o potencialmente mortales (ver sección 4.8). Otras manifestaciones incluyen nivel de consciencia disminuido, convulsiones, afasia y alteraciones del habla. La mayoría de los eventos neurológicos sucedieron en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah y fueron transitorios. La mediana de tiempo de aparición de los primeros eventos neurológicos fue de 8 días en LLA de células B y 6 días en LBDCG. La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 7 días en LLA de células B y de 13 días en LBDCG. Los eventos neurológicos pueden aparecer de forma concomitante con el síndrome de liberación de citoquinas, tras la resolución del síndrome de liberación de citoquinas o en ausencia de síndrome de liberación de citoquinas.

 

Se deben controlar los efectos neurológicos en los pacientes. En el caso de efectos neurológicos, se debe diagnosticar y manejar al paciente dependiendo de la enfermedad subyacente y de acuerdo a las guías locales.

 

Infecciones y neutropenia febril

 

Los pacientes, con una infección activa, incontrolada, no deben iniciar el tratamiento con Kymriah hasta que no se haya resuelto la infección. Antes de la perfusión de Kymriah, se debe seguir un tratamiento profiláctico de infecciones de acuerdo a las pautas estándar según el grado de inmunosupresión precedente.

 

Tras la perfusión de Kymriah ha habido pacientes con infecciones graves frecuentes, incluso han llegado a ser potencialmente mortales o mortales (ver sección 4.8). Se deben controlar los signos y síntomas de infección en los pacientes y tratarlos adecuadamente. Según corresponda, se debe administrar antibióticos de forma profiláctica y se deben realizar pruebas de vigilancia antes y durante el tratamiento con Kymriah. Se sabe que las infecciones pueden complicar el curso y el manejo de un síndrome de liberación de citoquinas concomitante.

 

Se ha observado neutropenia febril frecuente en los pacientes después de la perfusión de Kymriah (ver sección 4.8) y puede ser concomitante con el síndrome de liberación de citoquinas. En el caso de neutropenia febril, la infección se debe valorar y manejar de forma adecuada con antibióticos de amplio espectro, hidratación y otros cuidados de soporte, según esté indicado médicamente.

 

En pacientes que alcancen la remisión completa después de Kymriah, los niveles bajos de inmunoglobulina resultantes pueden aumentar el riesgo de infección. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de infección según la edad y las pautas estándar específicas.

 

Citopenias prolongadas

 

Los pacientes pueden continuar mostrando citopenias a lo largo de varias semanas después de la quimioterapia de linfodeplección y la perfusión de Kymriah que deben manejarse de acuerdo a las pautas estándar. La mayoría de los pacientes que presentaron citopenias el día 28 tras el tratamiento con Kymriah se resolvieron por debajo de grado 2 en los tres meses posteriores al tratamiento. Una neutropenia prolongada se ha asociado a un incremento de riesgo de infección. Durante las primeras 3 semanas desde la perfusión de Kymriah o hasta que se haya resuelto el síndrome de liberación de citoquinas no se recomienda utilizar los factores de crecimiento mieloide, en particular, el factor estimulante de colonias granulocíticas-macrofágicas, que tiene el potencial de empeorar los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas.

 

Neoplasias secundarias

 

Los pacientes tratados con Kymriah podrían desarrollar neoplasias secundarias o presentar recaídas de su enfermedad. Se les debe monitorizar durante toda la vida para detectar neoplasias secundarias. En el caso de que apareciera una segunda neoplasia, se debería contactar con la compañía para obtener instrucciones sobre la recogida de muestras de pacientes para análisis.

 

Hipogammaglobulinemia

 

Después de la perfusión de Kymriah pueden aparecer hipogammaglobulinemia y agammaglobulinemia. Se han de controlar los niveles de inmunoglobulinas después del tratamiento con Kymriah. En pacientes con bajos niveles de inmunoglobulina, se deben tomar medidas preventivas para evitar infecciones utilizando antibióticos profilácticos y sustitución de inmunoglobulinas según edad y pautas estándar.

 

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

 

Ocasionalmente se ha observado SLT, que podría ser grave. Para minimizar el SLT, los pacientes con niveles elevados de ácido úrico o con una carga tumoral elevada deben recibir alopurinol, o un tratamiento profiláctico alternativo, antes de la perfusión de Kymriah. Se deben controlar los signos y síntomas del SLT y manejar sus efectos de acuerdo a las pautas estándar.

 

Enfermedades concomitantes

 

Los pacientes con antecedentes de alteraciones del SNC o una inadecuada función renal, hepática, pulmonar o cardiaca se excluyeron de los estudios. Estos pacientes son probablemente más vulnerables a las consecuencias de reacciones adversas que se describen a continuación y requieren una atención especial.

 

Trasplante previo de progenitores hematopoyéticos

 

No se recomienda que los pacientes reciban Kymriah en los 4 meses siguientes a haber recibido un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos por el posible riesgo de que Kymriah empeore la EICH. Para la fabricación de Kymriah se debe realizar la leucaféresis al menos 12 semanas después del transplante alogénico.

 

Pruebas serológicas

 

Actualmente no existe experiencia en fabricar Kymriah para pacientes con VHB, ni con VHC ni con el VIH.

 

Antes de la recogida de células para la fabricación se debe realizar una detección del VHB, VHC y VIH según las guías clínicas. La reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) puede suceder en pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra las células B y podría acabar en una hepatitis fulminante, en fallo hepático y en muerte.

 

Tratamiento previo con tratamiento antiCD19

 

Hay muy poca experiencia de administración de Kymriah en pacientes expuestos previamente a un tratamiento dirigido anti CD19. No se recomienda Kymriah en pacientes con leucemia CD19 negativa que hayan recaído tras un tratamiento previo anti CD19.

 

Interferencia con las pruebas serológicas

 

Algunas pruebas comerciales de ácido nucleico del VIH podrían dar falsos positivos debido a que entre el VIH y el vector lentiviral utilizado para Kymriah existen algunos pequeños fragmentos de información genética idéntica.

 

Contenido en sodio y potasio

 

Este medicamento contiene de 24,3 mg a 121,5 mg de sodio por dosis. Esto equivale a entre el 1% y 6% de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

 

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (39 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

 

Contenido en dextrano 40 y dimetil sulfóxido (DMSO)

 

Este medicamento contiene 11 mg de dextrano 40 y 82,5 mg de dimetil sulfóxido (DMSO) por ml. Estos excipientes se conocen por su capacidad para causar reacciones anafilácticas tras una administración parenteral. Se debe prestar mayor atención durante los primeros minutos de la perfusión en los pacientes que nunca hayan sido expuestos a dextrano ni a DMSO.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

No se han realizado estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos de interacción con tisagenlecleucel. No se ha estudiado formalmente la administración conjunta con medicamentos que inhiben la función de las células T. La administración de esteroides a dosis bajas, según el algoritmo para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas, no afecta ni a la expansión ni a la persistencia de las células T CAR. No se ha estudiado la administración conjunta de medicamentos que se sepa que estimulan la función de las células T y se desconocen sus efectos.

 

Vacunas vivas

 

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas durante o después del tratamiento con Kymriah. No se recomienda la vacunación con vacunas vivas en las 6 semanas previas a iniciar la quimioterapia de linfodeplección, durante el tratamiento con Kymriah y hasta la recuperación inmunológica tras el tratamiento con Kymriah.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

 

En mujeres en edad fértil se debe comprobar si hay embarazo antes de empezar el tratamiento con Kymriah.

 

Consulte también la ficha técnica de la quimioterapia de linfodeplección para saber si es necesario que los pacientes que reciban una quimioterapia de linfodeplección, deben utilizar un anticonceptivo eficaz.

 

No hay datos suficientes para determinar la duración de la anticoncepción después del tratamiento con Kymriah.

 

Embarazo

 

No hay datos sobre el uso de Kymriah en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales con Kymriah para determinar si puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección 5.3). Se desconoce si Kymriah tiene la capacidad de transferirse al feto por vía placentaria y causar toxicidad fetal, incluyendo linfopenia de células B. No se recomienda utilizar Kymriah durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Se debe advertir a las mujeres embarazadas o en edad fértil de los posibles riesgos para el feto. Debe discutirse con el médico que le ha tratado la posibilidad de un embarazo después del tratamiento con Kymriah. Las mujeres embarazadas que hayan recibido Kymriah podrían presentar hipogammaglobulinemia. En los recién nacidos de madres tratadas con Kymriah está indicado la evaluación de los niveles de inmunoglobulinas.

 

Lactancia

 

Se desconoce si las células de Kymriah se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe advertir a las mujeres que están dando pecho del posible riesgo para el lactante.

 

Tras la administración de Kymriah, debe discutir con el médico que le ha tratado el tema de la lactancia.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre el efecto de Kymriah en la fertilidad. Los efectos de Kymriah en la fertilidad de los hombres y mujeres no se ha evaluado en los estudios con animales.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

La influencia de Kymriah  sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

 

Debido a los posibles efectos neurológicos, incluido alteración del estado mental o convulsiones, los pacientes que reciban Kymriah tienen riesgo de alteración o disminución de la conciencia o de la coordinación en las 8 semanas tras la perfusión.

4.8. Reacciones adversas

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La evaluación de seguridad se hizo sobre 194 pacientes (pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B y LBDCG) que recibieron Kymriah en los dos estudios clínicos pivotales multicéntricos.

 

LLA de células B

Las reacciones adversas descritas en esta sección provienen de 79 pacientes perfundidos con Kymriah del estudio clínico pivotal multicéntrico CCTL019B2202.

 

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron síndrome de liberación de citoquinas (77%), infecciones (73%), hipogammaglobulinemia (53%), pirexia (42%) y disminución del apetito (38%).

 

Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes fueron disminución de glóbulos blancos (100%), de hemoglobina (100%), de neutrófilos (100%), de linfocitos (100%) y de plaquetas (97%).

 

Las reacciones de grados 3 y 4 fueron notificadas en el 89% de los pacientes. La reacción adversa no hematológica de grados 3 y 4 más frecuente fue el síndrome de liberación de citoquinas (48%).

 

Las anomalías hematológicas de laboratorio más frecuentes de grados 3 y 4 fueron la disminución de glóbulos blancos (97%), de linfocitos (96%), de neutrófilos (95%), de plaquetas (77%) y de hemoglobina (48%).

 

En las primeras 8 semanas tras la perfusión (82% de los pacientes) se observaron de forma más frecuente reacciones adversas de grados 3 y 4 en comparación con las reacciones adversas observadas después de las 8 semanas (51% de los pacientes).

 

LBDCG

Las reacciones adversas descritas en esta sección provienen de 115 pacientes perfundidos con Kymriah en un estudio internacional global multicéntrico, es decir, el estudio clínico pivotal en marcha CCTL019C2201.

 

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron síndrome de liberación de citoquinas (57%), infecciones (58%), pirexia (35%), diarrea (31%), náuseas (29%), fatiga (27%) e hipotensión (25%).

 

Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes fueron disminución de linfocitos (100%), de glóbulos blancos (99%), de hemoglobina (99%), de neutrófilos (97%) y de plaquetas (95%).

 

Las reacciones de grados 3 y 4 fueron notificadas en el 88% de los pacientes. Las reacciones adversas no hematológicas de grados 3 y 4 más frecuentes fueron infecciones (34%) y síndrome de liberación de citoquinas (23%).

 

Las anomalías hematológicas de laboratorio más frecuentes (>25%) de grados 3 y 4 fueron la disminución del recuento de linfocitos (95%), de neutrófilos (82%), de glóbulos blancos (78%), de hemoglobina (59%) y de plaquetas (56%).

 

En las primeras 8 semanas tras la perfusión se observaron de forma más frecuente reacciones adversas de grados 3 y 4 (82%) en comparación con las reacciones adversas observadas después de las 8 semanas (48%).

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en 79 y 115 pacientes de los estudios clínicos pivotales multicéntricos en marcha (CCTL019B2202 y CCTL019C2201). Las reacciones adversas de estos estudios clínicos (Tabla 2) se enumeran de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase del sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no  puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 2              Reacciones adversas del medicamento observadas en los estudios clínicos

 

Reacciones adversas del medicamento (clasificación de órganos del sistema MedDRA)

Estudios B2202 (N=79) + C2201 (N=115)

Muy frecuente (≥1/10)

Frecuente (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuente

(≥1/1000 to <1/100)

Infecciones e infestaciones1)

Infecciones – patógenos inespecíficos

Infecciones virales

Infecciones bacterianas

Infecciones fúngicas

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

Hemorragia2)

Neutropenia febril

Neutropenia

Trombocitopenia

Linfohistocitosis hemofagocítica

Leucopenia

Pancitopenia

Coagulopatía

Linfopenia

Aplasia de células B

Trastornos del sistema inmunológico

Síndrome de liberación de citoquinas

Hipogammaglobulinemia3)

Reacciones relacionadas con la perfusión

Enfermedad del injerto contra el huésped

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Hipopotasemia

Hipofosfatemia

Hipomagnesemia Hipocalcemia

Hipoalbuminemia

Hiperglucemia

Hiponatremia

Hiperuricemia

Sobrecarga de líquidos

Hipercalcemia

Síndrome lisis tumoral

Hipercalemia

Hiperfosfatemia

Hipernatremia

Hipermagnesemia

 

Trastornos psiquiátricos

Ansiedad

Delirios4)

Trastornos del sueño5)

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea6)

Encefalopatía7)

 

Mareos8)

Neuropatía periférica9)

Temblor10)

Alteración motora11)

Convulsiones12)

Alteraciones del habla13)

Neuralgias14)

Ataxia15)

Infarto cerebral isquémico

Trastornos oculares

 

Alteración de la vista16)

 

Trastornos cardíacos

Arritmia17)

Insuficiencia cardíaca18)

Paro cardíaco

 

Trastornos vasculares

Hipotensión19)

Hipertensión

Trombosis20)

Síndrome de fuga capilar

Enrojecimiento

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos21)

Disnea22)

Hipoxia

Dolor orofaringeo23)

Edema pulmonar24)

Congestión nasal

Derrame pleural

Taquipnea

Síndrome de distrés respiratorio aguda

Infiltrados pulmonares

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Náuseas

Vómitos

Estreñimiento

Dolor abdominal25)

Estomatitis

Distensión abdominal

Sequedad de boca

Ascitis

 

Trastornos hepatobiliares

 

Hiperbilirrubinemia

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción26)

Prurito

Eritema

Hiperhidrosis

Sudores nocturnos

 

Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Artralgia

Dolor de espalda

Mialgia

Dolor musculoesquelético

 

Trastornos renales y urinarios

Alteración renal aguda27)

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pirexia

Fatiga28)

Edema29)

Dolor30)

Escalofríos

Síntomas gripales

Astenia

Síndrome de fallo multiorgánico

 

Exploraciones complementarias

Disminución de linfocitos*

Disminución de glóbulos blancos*

Disminución de hemoglobina*

Disminución de neutrófilos*

Disminución de plaquetas*

Aumento de aspartato aminotransferasa

Aumento de la alanina aminotransferasa

Aumento de bilirrubina sanguínea

Disminución de peso

Aumento de la ferritina sérica

Disminución del fibrinógeno sanguíneo

Aumento del cociente internacional normalizado

Aumento del dímero-d de fibrina

Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada

Aumento de fosfatasa alcalina sanguínea

Prolongación del tiempo de protrombina

 

1)              Las infecciones e infestaciones presentadas se indican bajo una denominación genérica.

2)              Las hemorragias incluyen hemorragias anales, sangre en orina presente, hemorragias en el lugar del catéter, hemorragias cerebrales, hemorragias conjuntivales, contusión, cistitis hemorrágica, hemorragias de úlceras duodenales, coagulación intravascular diseminada, epistaxis, contusión en el ojo, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, hematoquecia, hemartrosis, hematemesis, hematuria, hemoptisis, hemorragia del intestino grueso, melena, menorragia, hemorragia bucal, hematoma peritoneal. petequia, hemorragia de la faringe, hemorragia post-procedural, hemorragia pulmonar, púrpura, hemorragia retinal, hematoma traumático, hemorragia tumoral, hemorragia de la parte superior del intestino y hemorragia vaginal.

3)              Hipogammaglobulinemia incluye disminución de las inmunoglobulinas, de la inmunoglobulina A sanguínea, de la inmunoglobulina G sanguínea, de la inmunoglobulina M sanguínea, inmunodeficiencia, inmunodeficiencia común variable e hipogammaglobulinemia.

4)              Los delirios incluyen agitación, delirios, alucinaciones, alucinaciones visuales, irritabilidad e inquietud.

5)              Las alteraciones del sueño incluyen alteraciones del sueño, insomnio y pesadillas.

6)              La cefalea incluye dolor de cabeza y migraña.

7)              La encefalopatía incluye bajo nivel de conciencia, cambios del estado mental, automatismo, trastornos cognitivos, síndrome confusional, trastornos de atención, encefalopatía, somnolencia, letargo, daños de memoria, encefalopatía metabólica y pensamientos anormales.

8)              Los mareos incluyen mareos, pre-síncope y síncope.

9)              La neuropatía periférica incluye parestesia, neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, hiperestesia e hipoestesia.

10              El temblor incluye disquinesias y temblores.

11)              Las disfunciones motoras incluyen espasmos musculares, fasciculaciones, mioclono y miopatía.

12)              Las convulsiones incluyen convulsiones, convulsiones tónico clónicas generalizadas y estados epilépticos.

13)              Las alteraciones del habla incluyen alteraciones del habla, disartria y afasia.

14)              Las neuralgias incluyen neuralgias y ciática.

15)              La ataxia incluye ataxia y dismetría.

16)              La alteración de la vista incluye visión borrosa y alteraciones de la vista.

17)              Las arritmias incluyen fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y taquicardia y extrasístoles ventriculares.

18)              La insuficiencia cardíaca incluye insuficiencia cardíaca y disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción del ventrículo derecho.

19)              La hipotensión incluye hipotensión e hipotensión ortostática.

20)              La trombosis incluye trombosis venosa profunda, embolismo, embolismo pulmonar, trombosis, trombosis de vena cava y trombosis venosa.

21)              La tos incluye tos, tos productiva y síndrome de la tos de vías altas.

22)              La disnea incluye disnea, disnea de esfuerzo, dificultad respiratoria e insuficiencia respiratoria.

23)              El dolor orofaríngeo incluye dolor en la boca y dolor orofaríngeo.

24)              El edema pulmonar incluye edema pulmonar agudo y edema pulmonar.

25)              El dolor abdominal incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior y malestar abdominal.

26)              La erupción incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis de contacto erupción, erupción maculo-papular, erupción papular y erupción con prurito.

27)              El daño renal agudo incluyen lesiones de riñón agudas, anuria, azotemia, alteraciones de la creatinina sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, fallo renal, disfunción tubular renal y necrosis tubular renal.

28)              La fatiga incluye fatiga y malestar.

29)              El edema incluye edema periférico, edema generalizado, edema localizado, edema facial e hinchazón periférica.

30)              El dolor incluye dolor y dolor en las extremidades.

*              La frecuencia se basa en los valores de laboratorio. Los pacientes se contabilizaban solo para el peor grado observado después del inicio.

 

Descripción de algunas reacciones adversas graves

 

Síndrome de liberación de citoquinas

En el estudio clínico en marcha con LLA en células B en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (N=79), las reacciones del síndrome de liberación de citoquinas se notificaron en el 77% de los pacientes (48% de grados 3 o 4). Ocurrieron dos muertes en los 30 días siguientes a la perfusión de tisagenlecleucel: un paciente murió por progresión de la leucemia en el contexto de un posible síndrome de liberación de citoquinas, y un paciente, que sufrió una hemorragia intracraneal que desarrolló en el contexto de un síndrome de liberación de citoquinas resuelto, síndrome compartimental abdominal, coagulopatía y fallo renal.

 

En los estudios clínicos en marcha con LBDCG (N=115), se notificaron reacciones del síndrome de liberación de citoquinas en el 57% de los pacientes, (23% de grados 3 o 4).

 

El síndrome de liberación de citoquinas se clasificó de acuerdo a la escala de Penn de la siguiente manera: grado 1: reacciones leves, reacciones que requieren medidas de soporte; grado 2: reacciones moderadas, reacciones que requieren tratamientos intravenosos; grado 3: reacciones graves, reacciones que requieren dosis bajas de vasopresores u oxígeno terapia; grado 4: reacciones potencialmente mortales, los que requieren dosis altas de vasopresores o intubación; grado 5: muerte.

 

Para el manejo del síndrome de liberación de citoquinas, ver sección 4.4 y Tabla 1.

 

Infecciones y neutropenia febril

En los pacientes con LLA de células B las infecciones graves (de grado 3 y mayores), que podrían poner en peligro la vida o ser mortales, ocurrieron en el 48% de los pacientes tras la perfusión de Kymriah. La incidencia global (todos los grados) fue del 73% (57% inespecíficas, 38% víricas, 27% bacterianas, y 15% fúngicas) (ver sección 4.4). El 43% de los pacientes tuvo alguna infección en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah.

 

En los pacientes con LBDCG las infecciones graves (de grados 3 y mayores), que podrían resultar potencialmente mortal o ser mortal, ocurrieron en el 34% de los pacientes. La incidencia global (todos los grados) fue del 58% (48% inespecíficas, 15% bacterianas, 11% fúngicas y 11% víricas) (ver sección 4.4). El 37% de los pacientes tuvo alguna infección en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah.

 

Se ha observado neutropenia febril (de grados 3 o 4) en el 34% de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B y en el 17% de los pacientes con LBDCG. Ver sección 4.4 para el manejo de la neutropenia febril antes y después de la perfusión de Kymriah.

 

Citopenias prolongadas

Las citopenias son muy frecuentes con motivo de quimioterapias previas y por el tratamiento con Kymriah.

 

Todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B tuvieron en algún momento después de la perfusión de Kymriah citopenias de grados 3 o 4. Se notificaron citopenias de grados 3 y 4 no resueltas en el día 28 según los resultados de laboratorio que incluyeron disminución del recuento de glóbulos blancos (57%), de neutrófilos (54%), de linfocitos (44%) y de plaquetas (42%) y disminución de la hemoglobina (13%).

 

Todos los pacientes adultos con LBDCG tuvieron en algun momento después de la perfusión de Kymriah citopenias de grados 3 o 4 no resueltas en el día 28 según los hallazgos de laboratorio que incluyeron disminución del recuento de plaquetas (39%), de linfocitos (29%), de neutrófilos (25%) y de glóbulos blancos (21%) y disminución de la hemoglobina (14%).

 

Reacciones adversas neurológicas

La mayoría de las reacciones neurotóxicas ocurrieron en las 8 semanas tras la perfusión y fueron transitorias.

 

En pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B ocurrieron manifestaciones de encefalopatía y delirios en el 39% de los pacientes (de los cuales, el 10% fueron de grados 3 o 4) en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah. En los pacientes con LBDCG, éstas ocurrieron en el 20% de los pacientes (de los cuales, el 11% fueron de grado 3 o 4) en las 8 semanas tras la perfusión de Kymriah.

 

Hipogammaglobulinemia

Se ha notificado hipogammaglobulinemia en el 53% de los pacientes con LLA r/r y en el 17% de los pacientes con LBDCG tratados con Kymriah.

 

Las mujeres embarazadas que hubiesen recibido Kymriah podrían presentar hipogammaglobulinemia. Se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas de los recién nacidos de madres tratadas con Kymriah.

 

Inmunogenicidad

La inmunogenicidad humoral de tisagenlecleucel se analizó en los estudios clínicos por la determinación de anticuerpos CAR 19 antimurinos (antimCAR19) en suero, pre- y posadministración. La mayoría de los pacientes presentaron un resultado positivo para anticuerpos predosis de antimCAR19 en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA (B2202 91,1%) y en pacientes adultos con LBDCG (C2201 93,9%).

 

Los anticuerpos antimCAR19 inducidos por el tratamiento se encontraron en el 40,5% de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA y en el 8,7% de los adultos con LBDCG. Los anticuerpos preexistentes y los inducidos por el tratamiento no repercutieron en la respuesta clínica ni tuvieron un impacto en la expansión y persistencia de tisagenlecleucel. No hay evidencia de que la presencia de anticuerpos antimCAR19 preexistentes o inducidos por el tratamiento afecten a la seguridad o a la efectividad de Kymriah.

 

No se observó respuesta de inmunogenicidad de las células T en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA ni en pacientes adultos con LBDCG r/r.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

4.9. Sobredosis

 

No aplicable.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

 

. Grupo farmacoterapéutico: otros antineoplásicos, código ATC: L01XX71.

 

Mecanismo de acción

 

Tisagenlecleucel es un tratamiento inmunocelular autólogo antineoplásico que implica la reprogramación de las células T del paciente con un transgén que codifica un receptor antigénico quimérico (CAR) que identifica y elimina las células que expresan CD19. El CAR está formado por un fragmento de anticuerpo de cadena simple de origen murino que reconoce al CD19 y que se une al dominio intracelular de señalización 41BB (CD137) y al CD3 zeta. El componente CD3 zeta es crítico para iniciar la activación de la célula T y la actividad antitumoral, mientras que el 41BB aumenta la expansión y la persistencia de tisagenlecleucel. Tras la unión a las células que expresan CD19, el CAR transmite una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Leucemia linfoblástica aguda (ALL)

La seguridad y eficacia del tratamiento con Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad, inclusive, con LLA de células B en recaída o refractaria (r/r) se evaluó en un total de 203 pacientes en un estudio pivotal (B2202, N=79) y dos de soporte fase I/II de un solo brazo y abiertos (B2205J, N=64, y B2101J, N=60). A todos los pacientes, antes o durante su entrada en el estudio, se les extrajo material de leucaféresis y se criopreservó.

 

El estudio pivotal B2202 (ELIANA) es un estudio fase II de un solo brazo, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B r/r. Se incluyeron 97 pacientes, 79 recibieron la perfusión con Kymriah; no pudo fabricarse Kymriah para 8 pacientes (8%). Los motivos de la interrupción antes de la perfusión de Kymriah fueron por muerte (n=7; 7%) o por reacciones adversas (n=3; 3%) mientras esperaban a que se fabricara Kymriah para el estudio clínico. La mediana de duración de seguimiento del estudio definida como el tiempo transcurrido desde la perfusión de Kymriah a la fecha de finalización o interrupción del seguimiento antes de la fecha de corte de los datos, fue de 16,0 meses (rango: 0,4 - 34,4). La mediana de tiempo desde la perfusión de Kymriah hasta la fecha de corte de los datos fue de 24,2 meses (rango: 4,5 - 35,1). El estudio aún está en curso.

 

En la Tabla 3 se presenta información clave del inicio de pacientes reclutados y perfundidos. La mayoría de los pacientes (69/79, 87%) recibieron un tratamiento puente mientras esperaban a Kymriah. Un total de 76 de los 79 pacientes (96%) que recibieron la perfusión de Kymriah también recibieron quimioterapia de linfodeplección tras la inclusión y previo a la perfusión de la dosis única de Kymriah (ver sección 4.2 para las condiciones de quimioterapia de linfodeplección).

 

Tabla 3              Estudio B2202: Información inicial entre la población incluida y perfundida

 

 

Incluida

N=97

n (%)

Perfundida

N=79

n (%)

Edad (años)

 

 

              Media (desviación estándar)

12 (5,48)

12 (5,38)

              Mediana (mínima – máxima)

11 (3 – 27)

11 (3 – 24)

Categoría de edad (años) - n (%)

 

 

              <10 años

40 (41,2)

32 (40,5)

              ≥10 años y <18 años

40 (41,2)

33 (41,8)

              ≥18 años

17 (17,5)

14 (17,7)

Sexo - n (%)

 

 

              Varón

54 (55,7)

45 (57,0)

              Mujer

43 (44,3)

34 (43)

Estado de la enfermedad (%)

 

 

              Refractario primario1

8 (8,2)

6 (7,6)

              Recaída de la enfermedad2

89 (91,8)

73 (92,4)

Trasplante de progenitores hematopoyéticos previo - n (%)

 

 

              0

39 (40,2)

31 (39,2)

              1

50 (51,5)

42 (53,2)

              2

8 (8,2)

6 (7,6)

1Refractario primario: nunca alcanzó una remisión morfológica completa (RC) anterior al estudio.

2Recaída de la enfermedad: presentó al menos una recaída anterior al estudio

 

La eficacia se estableció a través de la variable principal como la tasa de remisión global (TRG), que incluye la mejor respuesta global como remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) en los 3 meses después de la perfusión de acuerdo a la valoración de un comité de revisión independiente (CRI), así como variables secundarias que incluyen la duración de la remisión (DDR) y la proporción de pacientes que alcanzó RC o RCi con una enfermedad mínima residual (EMR) <0,01% por citometría de flujo (EMR-negativo). Para los resultados de eficacia de este estudio ver Tabla 4. La TRG fue consistente en todos los subgrupos. Ocho pacientes (10,1%) que alcanzaron RC/RCi tras la perfusión de Kymriah recibieron un trasplante de células hematopoyéticas cuando estaban en remisión de los cuales 6 de los pacientes (7,6%) se trasplantaron durante los 6 primeros meses tras la perfusión, mientras estaban en remision. Kymriah fue administrado por un centro de tratamiento cualificado para Kymriah en un entorno hospitalario y ambulatorio.

 

Tabla 4              Estudio B2202: Resultados de eficacia en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B en recaída/refractaria

 

Variable principal

Pacientes incluidos

N=97

Pacientes perfundidos

N=79

Tasa de respuesta global (TRG)1,2, n (%)

95% IC

65 (67,0)

(56,7, 76,2)

p<0,0001

65 (82,3)

(72,1, 90,0)

p<0,0001

              RC3, n (%)

49 (50,5)

49 (62,0)

              RCi4, n (%)

16 (16,5)

16 (20,3)

Variable secundaria

N=97

N=79

RC o RCi con EMR negativa en médula ósea5,6, n (%)

95% IC

64 (66,0)

(55,7; 75,3)

p<0,0001

64 (81,0)

(70,6; 89,0)

p<0,0001

Duración de la respuesta (DDR)7

N=65

N=65

% probabilidad sin eventos a los 12 meses

66,3

66,3

% probabilidad sin eventos a los 18 meses

66,3

66,3

Mediana (meses) (95% IC)

No alcanzado (20,0, NE9)

No alcanzado (20,0, NE)

Otras variables secundarias

N=97

N=79

Supervivencia global (SG)8

 

 

              % probabilidad de supervivencia a los 12 meses

69,8

764

% probabilidad de supervivencia a los 24 meses

56,9

66,3

              Mediana (meses) (95% IC)

No alcanzado (19,4, NE)

No alcanzado (28,2, NE)

1              Requiere que el estado de remisión se mantenga al menos 28 días sin evidencia clínica de recaída.

2              Valor-p exacto nominal unilateral basado en n H0: TRG ≤20% vs. Ha: TGR >20%

3              RC (remisión completa) se define como <5% de blastos en médula ósea, blastos en sangre periférica <1%, sin evidencia de enfermedad extramedular y recuperación completa del recuento en sangre periférica (plaquetas >100.000/μl y recuento absoluto de neutrófilos [RAN] >1.000/μl) sin transfusiones sanguíneas.

4              RCi (remisión completa con recuperación hematológica incompleta) se definió como <5% de blastos en médula ósea, <1% de blastos en sangre periférica, sin evidencia de enfermedad extramedular y sin recuperación completa del recuento en sangre periférica con o sin transfusiones.

5              EMR (enfermedad mínima residual) negativa se definió como EMR <0,01% por citometría de flujo.

6              Valor-p exacto nominal unilateral basado en H0: tasa de EMR remisión negativa ≤15% vs. Ha: >15%.

7              DDR se definió como el tiempo desde el inició de la RC o RCi hasta la recaída o muerte debido a la indicación subyacente, lo que sucediera primero (N=65).

8              SG se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de perfusión de Kymriah hasta la fecha de muerte debida a cualquier causa en pacientes perfundidos o el tiempo desde la fecha de reclutamiento hasta la fecha de muerte debida a cualquier causa en pacientes reclutados.

9              No estimable

 

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó con los cuestionarios PedsQL y EQ5D que completaron los pacientes de 8 años en adelante (n=61). Entre los pacientes que respondieron (n=51), el cambio medio (SD) desde el inicio en la puntuación total en los PedsQL fue de 13,1 (13,45) en el mes 3, de 15,4 (16,81) en el mes 6 y de 25,0 (19,09) en el mes 12, y el cambio medio (SD) desde el inicio en la puntuación en los EQ5D VAS fue de 16,0 (16,45) en el mes 3, de 15,3 (18,33) en el mes 6 y de 21,7 (17,14) en el mes 12, indicando una mejoría clínica significativa en la CVRS tras la perfusión de Kymriah.

 

El estudio de soporte B2205J (ENSIGN) fue un estudio fase II multicéntrico de un único brazo en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B en r/r (refractaria o en recaída). El estudio tuvo un diseño similar y reclutó pacientes comparables al estudio pivotal B2202. La principal diferencia entre los dos estudios fue la definición de la variable principal de eficacia TRG que se midió a los 6 meses posteriores a la perfusión de Kymriah en el estudio B2205J en comparación con los 3 meses del estudio pivotal. De los 75 pacientes reclutados, 64 recibieron la perfusión de Kymriah; no se pudo fabricar Kymriah para 5 pacientes (6,7%) y 6 pacientes murieron (8%) mientras esperaban a que se fabricara Kymriah en el ensayo clínico. La mediana de duración de seguimiento del estudio, definida como el tiempo transcurrido desde la perfusión de Kymriah hasta la fecha de finalización o interrupción del seguimiento previa a la fecha de corte de los datos en el análisis final, fue de 12,2 meses (rango: 0,4 - 49,3). La mediana de duración desde la perfusión de Kymriah hasta la fecha de corte fue de 31,7 meses (rango: 17,6 - 56,0).

 

Entre los pacientes perfundidos, la mediana de edad fue de 12,5 años (rango: de 3 a 25), 34 fueron mujeres (53,1%) y 30 fueron hombres (46,9%), el 10,9% presentaban enfermedad primaria refractaria, el 89,1% tuvo recaída de la enfermedad y el 43,8% de los pacientes recibieron al menos un trasplante de células hematopoyéticas previo. Las características basales de la enfermedad fueron similares en los pacientes reclutados respecto a la edad (mediana de edad 13,0 años, rango: 3 a 25), sexo (46,7% mujeres y 53,3% hombres), refractariedad primaria (10,7%) y antecedentes de trasplante previo (42,7%). La mayoría de los pacientes perfundidos (57/64, el 89,1%) recibieron quimioterapia puente mientras esperaban Kymriah. Un total de 60 de los 64 pacientes (93,8%) que recibieron la perfusión de Kymriah también recibieron quimioterapia de linfodeplección tras la selección y antes de la perfusión de una única dosis de Kymriah.

 

La eficacia se evaluó a través de la variable principal como la TRG, que incluyó la mejor respuesta global como RC o RCi mantenida durante 28 días a los 6 meses tras la perfusión de acuerdo a la valoración del CRI, así como variables secundarias como la DDR, proporción de pacientes que alcanzaron la RC o RCi con una enfermedad EMR negativa y SG. Entre los pacientes perfundidos, la TRG se demostró en 45 pacientes (70,3%; el 59,4% con RC y el 10,9% con RCi). En 43 pacientes (67,2%) se notificó una tasa de RC/RCi y EMR negativa en médula ósea. No se alcanzó la mediana de duración de la remisión y la probabilidad libre de evento a los 12 meses fue del 70,5%. La probabilidad de supervivencia a los 24 meses fue del 54,7% y la mediana de SG se estimó en 29,9 meses (95% IC: 15,1, 42,4). Los resultados de SG se confirmaron en un análisis de SG actualizado (es decir, mediana de SG de 29,9 meses [IC del 95%: 15,2, NE] con una probabilidad de supervivencia del 57,6% a los 24 meses; y una mediana de seguimiento de la SG de 25,9 meses), que incluyó pacientes que pasaron a un estudio de seguimiento a largo plazo independiente. Siete pacientes (10,9%) que alcanzaron RC/RCi tras la perfusión de Kymriah recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas mientras estaban en remisión durante el estudio, de los cuales 5 de los pacientes (7,8%) se trasplantaron en los primeros 6 meses posteriores a la perfusión. Los resultados notificados de eficacia para los pacientes incluidos (n=75) demuestran una TRG del 60,0% (50,7% con RC y 9,3% con RCi; 57,3% con EMR negativa en médula ósea). La supervivencia global notificada en la población reclutada concuerda con la de la población perfundida.

 

Poblaciones especiales

No se han observado diferencias en eficacia o seguridad entre los subgrupos de edad.

 

Pacientes con leucemia del SNC activa

De los cuatro pacientes con leucemia del SNC activa (p.ej. CNS3) incluidos en el estudio B2101J, tres experimentaron síndrome de liberación de citoquinas (grado 24) y anormalidades neurológicas transitorias que se resolvieron en 13 meses tras la perfusión. Un paciente falleció por progresión de la enfermedad y los tres pacientes restantes alcanzaron RC o RCi y permanecen vivos 1,52 años después de la perfusión.

 

Linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)

La seguridad y eficacia del tratamiento con Kymriah en pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario (r/r) que recibieron ≥2 líneas de quimioterapia, incluidos rituximab y antraciclina, o recaída después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, se evaluó en un estudio pivotal de un solo brazo, abierto. No se incluyeron en el estudio C2201 pacientes con linfoma de células B grandes rico en histiocitos/células T, linfoma B cutáneo primario de célula grande, linfoma de células B primario de mediastino, LBDCG EBV positivo en personas mayores, transformación de Richter y linfoma de Burkitt.

 

El estudio pivotal C2201 (JULIET) fue un estudio fase II de un solo brazo multicéntrico en pacientes adultos con LBDCG en recaída o refractario. De los 167 pacientes incluidos, 115 pacientes recibieron la perfusión con Kymriah. Aproximadamente el 31% de los pacientes interrumpieron el estudio antes de la administración de Kymriah. No se pudo fabricar Kymriah para 13 pacientes (8%). Otros motivos de la interrupción antes a la perfusión de Kymriah fueron por muerte (n=16; 10%), decisión del médico/progresión primaria de la enfermedad (n=16; 10%), por decisión del paciente (n=2; 1%), desviaciones de protocolo (n=1; 1%) o por reacciones adversas (n=4; 2%) mientras esperaban a que se fabricara Kymriah para el estudio clínico. La mediana de duración del seguimiento del estudio definida como el tiempo transcurrido desde la perfusión de Kymriah hasta la fecha de finalización o interrupción del seguimiento previa a la fecha de corte de los datos fue de 7,7 meses (rango: 0,4 - 35,6). La mediana de tiempo desde la perfusión de Kymriah hasta la fecha de corte de los datos fue de 26,0 meses (rango: 9,7 - 38,2). El estudio aún está en curso.

 

En la Tabla 5 se presenta información clave del inicio de pacientes incluidos y perfundidos. A todos los pacientes, antes o durante su entrada en el estudio, se les extrajo material de leucaféresis y se criopreservó. La mayoría de los pacientes (103/115, 90%) recibieron un tratamiento puente mientras esperaban la infusión de Kymriah para estabilizar la enfermedad. El tipo y duración del tratamiento puente se dejó a discreción del médico. 107/115 pacientes (93%) recibieron quimioterapia de linfodeplección antes de la perfusión de Kymriah. Kymriah se administró en una dosis única (0,66,0 x 108 de células T CAR positivas viables) por perfusión intravenosa en centros de tratamiento cualificados para Kymriah en un entorno hospitalario y ambulatorio.

 

Tabla 5              Estudio C2201: Información inicial entre la población incluida y perfundida

 

 

Incluida

N=167

n (%)

Perfundida

N=115

n (%)

Edad (años)

 

 

              Media (desviación estándar)

56 (12,9)

54 (13,1)

              Mediana (mínima – máxima)

58 (22 - 76)

56 (22 - 76)

Categoría de edad (años) - n (%)

 

 

              <65 años

120 (71,9)

89 (774)

              ≥65 años

47 (28,1)

26 (22,6)

Sexo - n (%)

 

 

              Varón

105 (62,9)

71 (61,7)

              Mujer

62 (37,1)

44 (38,3)

Trasplante de progenitores hematopoyéticos previo - n (%)

 

 

              No

93 (55,7)

59 (51,3)

             

74 (44,3)

56 (48,7)

Enfermedad en estadio III/IV a la entrada en el estudio - n (%)

 

 

              No

36 (21,6)

27 (23,5)

             

131 (78,4)

88 (76,5)

Número de líneas de tratamiento antineoplásico anteriores – n (%)

 

 

              1

6 (3,6)

5 (4,3)

              2

73 (43,7)

51 (44,3)

              3

52 (31,1)

36 (31,3)

              ≥4

36 (21,6)

23 (20,0)

Estado de la enfermedad (%)

 

 

              Refractario a la última línea de tratamiento

98 (58,7)

63 (54,8)

              Recaída de la última línea de tratamiento

69 (41,3)

52 (45,2)

 

Se evaluó la eficacia de Kymriah mediante la variable principal, la tasa de respuesta global (TRG), que incluye respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP) determinadas por un comité de revisión independiente (CRI), así como las variables secundarias que incluía la duración de la respuesta (Tabla 6).

 

Tabla 6              Estudio C2201: Resultados de eficacia en pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico

 

 

Pacientes incluidos

N=167

Pacientes perfundidos

N=115

Variable principal1

N=147

N=99

Tasa de respuesta global (TRG) (RC+RP)2, n (%)

95% IC

54 (36,7)

(28,9, 45,1)

54 (54,5)

(44,2, 64,6)

RC, n (%)

41 (27,9)

41 (41,4)

RP, n (%)

13 (8,8)

13 (13,1)

Respuesta al mes 3

N=147

N=99

TRG (%)

40 (27,2)

40 (40,4)

RC (%)

34 (23,1)

34 (34,3)

Respuesta al mes 6

N=147

N=99

TRG (%)

34 (23,1)

34 (34,3)

RC (%)

31 (21,1)

31 (31,3)

Duración de la respuesta (DDR)3

N=54

N=54

Mediana (meses) (95% IC)

No alcanzado (10,0, NE5)

No alcanzado (10,0, NE5)

% probabilidad libre de recaída a los 12 meses

63,4

63,4

% probabilidad libre de recaída a los 18 meses

63,4

63,4

% probabilidad libre de recaída a los 24 meses

60,8

60,8

% probabilidad libre de recaída a los 30 meses

60,8

60,8

Otras variable secundarias

N=167

N=115

Supervivencia global (SG)4

 

 

% probabilidad de supervivencia a los 12 meses

41,0

48,2

% probabilidad de supervivencia a los 24 meses

33,3

40,4

%  probabilidad de supervivencia a los 36 meses

29,0

36,2

Mediana (meses) (95% IC)

8,2 (5,8, 11,7)

11,1 (6,6, 23,9)

1              La variable principal se analizó en todos los pacientes cuyo Kymriah fue fabricado en las instalaciones de USA de Novartis

2              TRG es la proporción de pacientes con la mejor respuesta global (MRG) de RC o RP según los criterios de respuesta de Lugano (Cheson 2014); los pacientes no perfundidos se asignaron a una MRG=desconocida (es decir, no respondedores)

3              DDR se definió como el tiempo desde que se alcanzó RC o RP hasta recaída o muerte por LBDCG, lo que primero suceda.

4              SG se definió como el tiempo desde la fecha de la perfusión de Kymriah hasta la fecha de la muerte debida a cualquier causa (N=115) y el tiempo desde la fecha del reclutamiento a la fecha de fallecimiento debido a cualquier causa en los pacientes incluidos (N=167).

5              No estimable

 

Entre los 41 pacientes que alcanzaron RC, inicialmente hubo 16 pacientes que tuvieron una respuesta global de RP, que evolucionó a RC a lo largo del tiempo; la mayoría de los pacientes (13/16) lograron la conversión de RP a RC en los 6 meses posteriores a la perfusión de tisagenlecleucel. La TRG fue consistente en todos los subgrupos.

 

Poblaciones especiales

 

No hay datos suficientes para determinar si existe alguna diferencia en la eficacia o en la seguridad entre los diferentes subgrupos, aunque los beneficios clínicos y la experiencia en seguridad de pacientes mayores con LBDCG de más de 65 años (23% de la población estudiada) fue comparable a la población en general.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kymriah en uno o más grupos de la población pediátrica en las siguientes indicaciones: a) tratamiento de linfomas linfoblásticos de células B y b) tratamiento de neoplasias de células B maduras (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Tras la perfusión de Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B r/r y pacientes LBDCG r/r, tisagenlecleucel típicamente mostró una rápida expansión seguida de una disminución bi-exponencial más lenta.

 

Cinética celular en pacientes pediátrico y adultos jóvenes con LLA de células B

 

A continuación, en la Tabla 7, se presenta un resumen de los parámetros cinéticos de tisagenlecleucel en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B. La máxima expansión (Cmáx) fue aproximadamente 1,6 veces mayor en pacientes con RC/RCi (n=103) en comparación con los pacientes sin respuesta (SR) (n=10) medido por PCR cuantitativa (qPCR). Se observó una expansión retrasada y menor en los pacientes SR (N=12) en comparación con los pacientes con RC/RCi.

 

Tabla 7              Parámetros de cinética celular de tisagenlecleucel en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B r/r (estudios B2202 y B2205J)

Parámetro

Resumen estadístico

Pacientes respondedores (RC/RCi)

N=105

Pacientes no respondedores (SR)

N=12

Cmáx (copias/μg)

Media geométrica (CV%),n

35 300 (154,0), 103

21 900 (80,7), 10

Tmáx (día)

Mediana [mín;máx], n

9,83 [5,70;27,8], 103

20,1 [12,6;62,7], 10

AUC028d (copias/μg*día)

Media geométrica (CV%),n

309 000 (178,1), 103

232 000 (104,5), 8

T½ (día)

Media geométrica (CV%), n

25,2 (307,8), 71

3,80 (182,4), 4

Túltima

Mediana [mín;máx], n

166 [20,9; 916], 103

28,8 [26,7; 742], 9

 

 

Cinética celular en pacientes adultos con LBDCG

 

A continuación, en la Tabla 8, se presenta un resumen de los parámetros cinéticos de tisagenlecleucel en pacientes con LBDCG.

 

Tabla 8              Parámetros de cinética celular de tisagenlecleucel en pacientes con LBDCG r/r

 

Parámetro

Resumen estadístico

Pacientes respondedores

(RC y RP)

N=43

Pacientes no respondedores

(SD/PD/Desconocidos)

N=72

Cmáx (copias/μg)

Media geométrica (CV%), n

5.840 (254,3), 43

5.460 (326,89), 65

Tmáx (día)

Mediana [mín;máx], n

9,00 [5,78; 19,8], 35

8,84 [3,04; 27,7], 65

AUC028d (copias/μg*día)

Media geométrica (CV%), n

61.200 (177,7), 40

67.000 (275,2), 56

T½ (día)

Media geométrica (CV%), n

129 (199,2), 33

14,7 (147,1), 44

Túltima

Mediana [mín;máx], n

551 [17,1; 1.030], 43

61,4 [19,8; 685], 56

 

Distribución

 

En pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B, se ha comprobado que tisagenlecleucel permanece en sangre y en médula ósea después de 2 años. La proporción de tisagenlecleucel en sangre respecto a médula ósea fue: en médula ósea del 47,2% de la presente en sangre en el día 28, mientras en el mes 3 y 6 se distribuye en el 68,3% y 69%, respectivamente (estudios B2202 y B2205J). En pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B, tisagenlecleucel también se distribuye al líquido cefalorraquídeo y perdura allí hasta 1 año (estudio B2101J).

 

En pacientes adultos con LBDCG (estudio C2201), tisagenlecleucel se ha detectado hasta 3 años en sangre periférica y hasta el mes 9 en médula ósea en pacientes respondedores. La proporción de tisagenlecleucel en sangre respecto a médula ósea fue: en médula ósea del 70% de la presente en sangre en el día 28 y del 50% en el mes 3 tanto en respondedores como en no respondedores.

 

Eliminación

 

El perfil de eliminación de Kymriah incluye una disminución bi-exponencial en sangre periférica y médula ósea.

 

Linealidad/No linealidad

 

No existe una relación aparente entre la dosis y el AUC028d o Cmáx.

 

Poblaciones especiales

 

Personas de edad avanzada

El diagrama de dispersión de los parámetros cinéticos de las células frente a la edad (2276 años) no mostró ninguna relación relevante de los parámetros cinéticos de las células (AUC028d y Cmáx) con la edad.

 

Sexo

El sexo no es una característica que influya en la expansión de tisagenlecleucel en pacientes con LLA de células B ni en pacientes con LBDCG. En el estudio B2202 hubo un 43% de mujeres y un 57% de pacientes varones y en el estudio C2201, un 38% de mujeres y un 62% de pacientes varones que recibieron Kymriah.

 

Raza/etnicidad

Hay poca evidencia del impacto de la expansión de Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA y LBDCG respecto a la raza/etnicidad. En el estudio B2202 hubo un 73,48% de caucásicos, un 12,7% de asiáticos y un 3,95% de pacientes de otras etnias. En el estudio C2201 hubo un 85% de caucásicos, un 9% de asiáticos, un 4% de negros o pacientes afroamericanos, y 3 pacientes (3%) de raza desconocida.

 

Peso corporal

En pacientes con LLA y LBDCG, con un rango de peso de 14,4 a 137 kg en LLA y de 38,4 a 186,7 kg en LBDCG, los diagramas de dispersión de los parámetros cinéticos de las células por qPCR respecto al peso no mostraron ninguna relación relevante de los parámetros cinéticos de las células con el peso.

 

Trasplante previo

El trasplante previo no afectó la expansión/duración de Kymriah en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B o en pacientes con LBDCG.

 

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

La valoración de seguridad preclínica de Kymriah abordó los problemas de seguridad de un crecimiento celular descontrolado de células T transducidas en estudios in vitro e in vivo así como la toxicidad relacionada con la dosis, biodistribución y duración. No se indentificaron estos riesgos en los estudios.

 

Carcinogenicidad y mutagenicidad

 

Los ensayos de genotoxicidad y carcinogenicidad en roedores no son apropiados para evaluar el riesgo de mutagénesis insercional de productos de terapia celular modificados geneticamente. No hay modelos animales alternativos adecuados disponibles.

 

Los estudios de expansión in vitro con células T CARpositivas (Kymriah) de donantes sanos y pacientes no mostraron evidencia de transformación y/o inmortalización de las células T. Los estudios in vivo en ratones inmunodeprimidos no mostraron señal de crecimiento celular anormal o signos de expansión de células clonadas hasta 7 meses, que representa el periodo de observación significativo más prolongado para los modelos de ratón inmunocomprometido. Se realizó un análisis de inserción genómica del vector lentiviral de Kymriah en 14 donantes individuales (12 pacientes y 2 voluntarios sanos). No hubo evidencia de integración preferente cerca de los genes de especial interés ni de un crecimiento preferente de las células con integración en los sitios de especial interés.

 

 

Toxicidad para la reproducción

 

No se han realizado estudios preclínicos de seguridad reproductiva dado que no se dispone de un modelo animal adecuado.

 

Estudios de toxicidad juvenil

 

No se han realizado estudios de toxicidad juvenil.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

 

Glucosa

Cloruro sódico

Solución de albúmina humana

Dextrano 40 para inyectables

Dimetilsulfóxido

Gluconato sódico

Acetato sódico

Cloruro potásico

Cloruro de magnesio

N-acetil triptofanato sódico

Caprilato sódico

Aluminio

Agua para preparaciones inyectables

 

6.2. Incompatibilidades

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

 

9 meses.

 

Debe administrarse inmediatamente después de la descongelación. Tras la descongelación, el medicamento debe conservarse a temperatura ambiente (20ºC 25ºC) y ha de perfundirse en los siguientes 30 minutos, incluyendo cualquier interrupción durante la perfusión, para que se mantenga la máxima viabilidad del producto.

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

Almacenar y transportar por debajo de 120°C, p.ej. en un envase de almacenamiento criogénico (Dewar) de nitrógeno líquido en fase de vapor.

 

Almacenar dentro del contenedor original para proteger la bolsa de perfusión.

 

Ver sección 6.3 para las condiciones de almacenamiento tras la descongelación del medicamento.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

Bolsas de perfusión de etilenvinilacetato (EVA) con tubos de cloruro de polivinilo (PVC) y un interconector de punta luer cerrado con una tapa de cierre luer que contienen, una dispersión de células de 10 a 30 ml (en bolsas de 50 ml) o de 30 a 50 ml (en bolsas de 250 ml).

 

Cada bolsa de perfusión se coloca en un contenedor de aluminio.

 

Una dosis de tratamiento individual comprende de 1 o más bolsas de perfusión.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

Inspección y descongelación de la(s) bolsa(s) de perfusión

 

No descongele el producto hasta que vaya a ser utilizado.

 

La bolsa de perfusión debe colocarse dentro de una segunda bolsa estéril durante la descongelación para que las conexiones queden protegidas de contaminación y en el caso improbable de que existieran fugas, evitar derrames. Kymriah se debe descongelar a 37°C utilizando un baño caliente o bien un método seco hasta que no se observe hielo en la bolsa de perfusión. Después de que se haya descongelado completamente se debe retirar la bolsa del dispositivo de descongelación y se debe almacenar a temperatura ambiente (2025ºC) hasta la perfusión. Si se hubiera recibido más de una bolsa de perfusión para el tratamiento, esta segunda bolsa no debe descongelarse hasta que el contenido de la anterior bolsa haya sido perfundida.

 

Kymriah no debe ser manipulado. Es decir, no se puede lavar Kymriah (centrifugarse ni resuspenderse en nuevos medios) antes de la perfusión.

 

Antes de la perfusión se debe inspeccionar la(s) bolsa(s) de perfusión de roturas o grietas. Si la bolsa de perfusión apareciera dañada o con fugas, no debe perfundirse y ésta se debe eliminar de acuerdo con los procedimientos para el manejo de residuos biológicos locales (ver sección 4.2).

 

Precauciones que se deben tomar en el transporte y en la eliminación del medicamento

 

Kymriah debe transportarse a las instalaciones en contendores cerrados, a prueba de roturas y de fugas.

 

Kymriah contiene células sanguíneas humanas genéticamente modificadas. Se deben seguir las guías locales para el manejo de residuos biológicos para el medicamento sin utilizar o materiales de desecho. Todos los materiales que hayan estado en contacto con Kymriah (desechos sólidos y líquidos) deberían manipularse y eliminarse de acuerdo a las guías locales para el manejo de residuos biológicos.

 

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/18/1297/001

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

23/agosto/2018

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

 

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