Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Duzallo 200 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Duzallo 300 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Duzallo 200 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de alopurinol y 200 mg de lesinurad.

 

Excipiente con efecto conocido:

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 102,6 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

 

Duzallo 300 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de alopurinol y 200 mg de lesinurad.

 

Excipiente con efecto conocido:

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 128,3 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

 

Duzallo 200 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos recubiertos con película, oblongos, de color rosa pálido con un tamaño de 7 × 17 mm.

Los comprimidos recubiertos con película están grabados con “LES200” y “ALO200” en una cara.

 

Duzallo 300 mg/200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos recubiertos con película oblongos, de color naranja y ligeramente marrón con un tamaño de 8 × 19 mm.

Los comprimidos recubiertos con película están grabados con “LES200” y “ALO300” en una cara.

 

Duzallo está indicado en adultos para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota que no han alcanzado las concentraciones séricas deseadas de ácido úrico con una dosis adecuada de alopurinol como monoterapia.

Posología

 

Se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis con alopurinol antes de cambiar al paciente el tratamiento a Duzallo.

 

La elección de la concentración de la dosis de Duzallo depende de la dosis de alopurinol tomada como comprimido(s) individual(es).

La dosis recomendada es de un comprimido de Duzallo (200 mg/200 mg o 300 mg/200 mg) una vez al día. Ésta es también la dosis diaria máxima de Duzallo (ver sección 4.4).

 

Los pacientes que actualmente reciben dosis de alopurinol superiores a 300 mg pueden cambiarse a Duzallo 200 mg/200 mg o Duzallo 300 mg/200 mg y deben recibir dosis complementarias de alopurinol para cubrir la dosis total de alopurinol tomada antes de cambiar a Duzallo.

 

Se debe indicar a los pacientes que permanezcan bien hidratados.

 

Se debe informar a los pacientes de que el incumplimiento de estas instrucciones podría aumentar el riesgo de acontecimientos renales (ver sección 4.4).

El nivel sérico de ácido úrico deseado es de menos de 6 mg/dl (360 µmol/l). En pacientes con tofos o síntomas persistentes, el objetivo es de menos de 5 mg/dl (300 µmol/l). Se puede realizar un análisis para determinar el nivel sérico de ácido úrico después de 4 semanas para considerar el ajuste del tratamiento al nivel sérico de ácido úrico deseado. Debe tenerse en cuenta la profilaxis del ataque de gota (ver sección 4.4).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No es necesario ajustar la dosis en función de la edad (ver sección 5.2); no obstante, los pacientes de edad avanzada son más propensos a una disminución de la función renal (ver las recomendaciones posológicas en caso de insuficiencia renal). La experiencia en pacientes de edad muy avanzada (≥ 75 años) es limitada.

 

Insuficiencia renal

Duzallo está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 ml/min), con enfermedad renal terminal, en pacientes en diálisis o en receptores de trasplante renal (ver secciones 4.3 y 4.4). Dado su mecanismo de acción, lesinurad podría no ser eficaz en estos pacientes (ver sección 5.1).

Duzallo se debe usar con precaución en pacientes con CrCl de 30 a menos de 45 ml/min (la experiencia con lesinurad en pacientes con un CrCl estimado (CrCle) menor de 45 ml/min es limitada).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de Child‑Pugh) (ver sección 5.2). Duzallo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se puede hacer una recomendación posológica para Duzallo.

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Duzallo en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

Duzallo se debe tomar por la mañana con alimentos y agua.

 

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Síndrome de lisis tumoral o síndrome de Lesch‑Nyhan.

 

Insuficiencia renal grave (CrCl por debajo de 30 ml/min), enfermedad renal terminal, receptores de trasplante de riñón o pacientes en diálisis (ver sección 4.2).

Enfermedad cardiovascular preexistente

 

Duzallo no está recomendado en pacientes con angina inestable, insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada o con un episodio reciente de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o trombosis venosa profunda en los últimos 12 meses, debido a que los datos con lesinurad de los que se dispone son insuficientes. En pacientes cardiovasculares con una condición estable, se debe evaluar regularmente la relación beneficio/riesgo de cada paciente, teniendo en cuenta los beneficios de reducir la concentración de urato frente al posible aumento del riesgo cardiaco (ver sección 4.8).

 

Acontecimientos renales

 

El tratamiento con lesinurad 200 mg en combinación con alopurinol se asoció a una incidencia mayor de elevaciones de la creatinina sérica, que se relacionan con un aumento de la excreción renal de ácido úrico. Tras el inicio del tratamiento con Duzallo pueden aparecer reacciones adversas relacionadas con la función renal (ver sección 4.8).

 

Antes de iniciar el tratamiento con Duzallo se debe evaluar la función renal y posteriormente monitorizarla periódicamente (p. ej., 4 veces al año), basándose en consideraciones clínicas, como la función renal basal, hipovolemia, enfermedad concurrente o medicamentos concomitantes. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con elevaciones de la creatinina sérica hasta más de 1,5 veces el valor anterior al tratamiento. En caso de elevación de la creatinina hasta más del doble de su valor anterior al tratamiento o de un valor absoluto de creatinina sérica por encima de 4,0 mg/dl, se debe interrumpir el tratamiento con Duzallo. Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que describan síntomas que pudieran indicar nefropatía aguda por ácido úrico, como dolor de costado, náuseas o vómitos, y determinar rápidamente la creatinina sérica. No se debe reanudar el tratamiento con Duzallo si no se encuentra otra explicación para estas alteraciones de la creatinina sérica.

 

Efecto del genotipo CYP2C9

 

Se debe tratar con precaución a los pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos del CYP2C9, ya que puede aumentar el posible riesgo de reacciones adversas de tipo renal relacionadas con lesinurad (ver secciones 4.8 y 5.2).

 

Síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, síndrome de Stevens‑Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET)

 

Las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol pueden manifestarse de muchas maneras diferentes, incluido el exantema maculopapular, el síndrome de hipersensibilidad medicamentosa (también conocido como DRESS, por sus siglas en inglés) y el síndrome de Stevens‑Johnson/NET. No se debe volver a exponer a pacientes con síndrome de hipersensibilidad medicamentosa y síndrome de Stevens‑Johnson/NET. Los corticosteroides pueden ser beneficiosos para superar las reacciones cutáneas de hipersensibilidad.

 

Duzallo y todas las dosis adicionales de alopurinol deben suspenderse inmediatamente a la primera aparición de erupción cutánea inducida por alopurinol u otros signos que puedan indicar una reacción alérgica y se debe proporcionar atención médica adicional según sea necesario.

 

Las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol pueden aumentar en pacientes con disminución de la función renal que reciben diuréticos (en particular, las tiazidas) y Duzallo de manera simultánea (ver secciones 4.5 y 4.8).

 

Alelo HLA‑B*5801

 

Se ha demostrado que el alelo HLA‑B*5801 está asociado con el riesgo de desarrollar síndrome de hipersensibilidad medicamentosa relacionado con alopurinol y el síndrome de Stevens‑Johnson/NET. La frecuencia del alelo HLA‑B*5801 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas: hasta el 20 % en la población china Han, entre el 8 % y el 15 % en la población tailandesa, aproximadamente el 12 % en la población coreana y entre el 1 % y el 2 % en la población japonesa o de origen europeo. Se debe considerar la detección de HLA‑B*5801 antes de comenzar el tratamiento con alopurinol en subgrupos de pacientes donde se sabe que la prevalencia de este alelo es alta. La enfermedad renal crónica puede aumentar el riesgo en estos pacientes de manera adicional. Si no está disponible el genotipado de HLA‑B*5801 para los pacientes con ascendencia china Han, tailandesa o coreana, los beneficios deben evaluarse exhaustivamente y considerarse que superan los posibles riesgos más altos antes de comenzar el tratamiento. No se ha establecido el uso del genotipado en otras poblaciones de pacientes. Si se sabe que el paciente es portador de HLA‑B*5801, especialmente en aquellos de ascendencia china, tailandesa o coreana, el alopurinol no debe iniciarse a menos que no haya otras opciones terapéuticas razonables y se crea que los beneficios superan los riesgos. Se requiere vigilancia adicional para detectar signos de síndrome de hipersensibilidad medicamentosa o síndrome de Stevens‑Johnson/NET y se debe informar al paciente sobre la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente con la primera aparición de los síntomas.

 

No obstante, el síndrome de Stevens‑Johnson/NET se puede producir en pacientes que son negativos para HLA‑B*5801, independientemente de su origen étnico.

 

Ataques agudos de gota (crisis gotosas)

 

Tras el inicio del tratamiento con Duzallo, se podrían producir ataques de gota. Esto es debido a la reducción de los niveles séricos de ácido úrico, lo que provoca la movilización de urato de los depósitos tisulares. Se debe tener en cuenta la profilaxis del ataque de gota (ver sección 4.2).

No es necesario interrumpir el tratamiento con Duzallo ante un ataque de gota. Ésta se debe tratar simultáneamente del modo más adecuado para cada paciente. El tratamiento continuado con Duzallo reduce la frecuencia de los ataques de gota.

 

Impacto de los cálculos renales de ácido úrico

 

El tratamiento adecuado con alopurinol dará lugar a la disolución de los cálculos pélvicos renales de ácido úrico grandes, con la remota posibilidad de impacto en el uréter.

 

Trastornos de tiroides

 

Se observaron unos valores de TSH elevados (> 5,5 μUI/ml) en pacientes con tratamiento a largo plazo con alopurinol (5,8 %) en un estudio abierto de extensión a largo plazo. Se debe tener precaución cuando se usa alopurinol en pacientes con alteración de la función tiroidea.

 

Interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos

 

Sustratos del CYP3A

Lesinurad es un inductor débil a moderado del CYP3A (ver sección 4.5). Cabe esperar un efecto de inducción de lesinurad después de 2 o 3 semanas de administración conjunta continua de Duzallo. Se recomienda un control adicional de los lípidos y de la presión arterial en pacientes que usan hipolipemiantes que son sustratos sensibles del CYP3A (como lovastatina o simvastatina) o medicamentos antihipertensivos (como amlodipino, felodipino o nisoldipino), ya que su eficacia se puede ver reducida (ver sección 4.5).

 

Anticonceptivos hormonales

Los anticonceptivos hormonales, ya sean orales, inyectables, transdérmicos o implantables, pueden no ser fiables cuando se administran de forma conjunta con Duzallo. Las pacientes en edad fértil deben utilizar otros métodos anticonceptivos y no se deben fiar de la anticoncepción hormonal sola cuando toman Duzallo (ver secciones 4.5 y 4.6).

 

Intolerancia a la lactosa

 

Duzallo contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

No se recomienda el uso concomitante con:

 

Salicilatos y principios activos uricosúricos no selectivos, como probenecid

Los salicilatos en dosis superiores a 325 mg al día pueden disminuir la actividad reductora del ácido úrico sérico de lesinurad, y no se deben administrar de forma conjunta con Duzallo. No hay restricciones en el caso de dosis de salicilatos de 325 mg o menos al día (por ejemplo, para protección cardiovascular).

Se observó una disminución sistemática del ácido úrico sérico en pacientes que estaban recibiendo dosis bajas de ácido acetilsalicílico en estudios controlados con placebo en combinación con alopurinol o febuxostat.

El oxipurinol, principal metabolito del alopurinol y, en sí mismo, terapéuticamente activo, se excreta por el riñón de forma similar al urato.

Por lo tanto, los medicamentos con actividad uricosúrica no selectiva conocida como probenecid o grandes dosis de salicilatos pueden acelerar la excreción de oxipurinol. Esto puede disminuir la actividad terapéutica de Duzallo que contiene el principio activo alopurinol, pero la importancia debe evaluarse en cada caso.

 

Ampicilina/amoxicilina

Se ha notificado un aumento en la frecuencia de erupción cutánea entre los pacientes que reciben ampicilina o amoxicilina de manera concurrente con alopurinol, en comparación con los pacientes que no reciben ambos medicamentos. No se ha establecido la causa de la asociación notificada. Sin embargo, se recomienda que en pacientes que reciban Duzallo, que contiene el principio activo alopurinol, se use una alternativa a la ampicilina o amoxicilina cuando esté disponible.

 

Didanosina
En voluntarios sanos y pacientes con VIH a los que se les administró didanosina, los valores de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de didanosina en plasma y los del área bajo la curva (AUC) fueron aproximadamente el doble con el tratamiento concomitante con alopurinol (300 mg al día), sin afectar a la semivida terminal. Por lo general, no se recomienda la administración concomitante de estos 2 principios activos. Si el uso concomitante es inevitable, puede ser necesaria una reducción de la dosis de didanosina, debiendo estar los pacientes estrechamente controlados.

 

Inhibidores de la epóxido hidrolasa (p. ej., ácido valproico, valpromida)

Los inhibidores de la epóxido hidrolasa microsomal (EHm) (p. ej., ácido valproico, valpromida) pueden interferir en el metabolismo de lesinurad. Duzallo no se debe administrar con inhibidores de la EHm.

 

Uso concomitante que debe tenerse en cuenta:

 

Diuréticos

Se ha notificado un mayor riesgo de hipersensibilidad cuando se administra alopurinol con diuréticos, en particular tiazidas, especialmente en la insuficiencia renal (ver sección 4.4 y sección 5.1).

 

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA)

El uso simultáneo de alopurinol e inhibidores de la ECA puede conducir a un mayor riesgo de hipersensibilidad, especialmente si existe insuficiencia renal previa.

 

6‑mercaptopurina y azatioprina

Las concentraciones séricas de 6‑mercaptopurina y azatioprina pueden alcanzar niveles tóxicos a menos que se realice una reducción de la dosis. Los pacientes que toman Duzallo, que contiene el principio activo alopurinol y 6‑mercaptopurina o azatioprina, deben reducir su dosis al 25 % de la prevista de 6‑mercaptopurina o azatioprina. Se debe controlar estrechamente a los pacientes para detectar la respuesta terapéutica y la aparición de toxicidad.

 

Citostáticos

Con la administración de alopurinol y citostáticos (p. ej., ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, agentes alquilantes), se pueden producir con mayor frecuencia discrasias sanguíneas que cuando estos principios activos se administran como monoterapia.

Por lo tanto, la supervisión de los hemogramas debe realizarse a intervalos regulares.

 

Vidarabina (arabinósido de adenina)

Los datos sugieren que la semivida plasmática del arabinósido de adenina aumenta en presencia de alopurinol y, por lo tanto, cuando estos dos principios activos se administran de manera concomitante, se requiere una vigilancia adicional para reconocer los efectos tóxicos potenciales.

 

Sustratos del CYP3A

La inducción de débil a moderada del CYP3A ocasionada por lesinurad podría reducir las exposiciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta que son sustratos sensibles al CYP3A. En estudios de interacción realizados en sujetos sanos con lesinurad y sustratos del CYP3A, lesinurad redujo las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y amlodipino. Los inhibidores de la HMG‑CoA reductasa que son sustratos sensibles al CYP3A pueden interactuar con lesinurad. En los ensayos clínicos pivotales, un gran porcentaje de pacientes que estaban en tratamiento con medicamentos hipolipemiantes o antihipertensivos, que eran sustratos del CYP3A, necesitaron un cambio en los medicamentos concomitantes mientras recibían el tratamiento con lesinurad 200 mg en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, en comparación con los pacientes tratados con placebo en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa (35 % frente al 28 %, respectivamente). Se debe valorar la posibilidad de una disminución de la eficacia de los medicamentos concomitantes que son sustratos del CYP3A y se debe monitorizar su eficacia (p. ej., al medir la presión arterial y los niveles de colesterol) (ver sección 4.4).

 

Ciclosporina

El alopurinol puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina cuando se administran de manera concomitante. Se debe considerar la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas específicas de la ciclosporina. La inducción leve a moderada del CYP3A debida a la administración concomitante de lesinurad puede reducir o eventualmente revertir este efecto. No obstante, no se dispone de datos al respecto.

En los pacientes trasplantados se requiere una medición frecuente de los niveles de ciclosporina y, si es necesario, se debe ajustar la dosis de ciclosporina, particularmente durante la introducción o la retirada de Duzallo.

 

Anticonceptivos hormonales

Lesinurad es un inductor de débil a moderado del CYP3A y, por tanto, puede reducir las concentraciones plasmáticas de algunos anticonceptivos hormonales disminuyendo, por consiguiente, su eficacia anticonceptiva (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

Sustratos del CYP2B6

Según los datos in vitro, lesinurad puede ser un inductor débil del CYP2B6, pero esta interacción no se ha estudiado clínicamente. Por lo tanto, se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de una reducción de la eficacia de los sustratos del CYP2B6 (p. ej., bupropion, efavirenz) cuando se administra conjuntamente con lesinurad.

Según los estudios de interacción realizados en sujetos sanos o en pacientes con gota, lesinurad no presenta interacciones de importancia clínica con los AINE (naproxeno e indometacina) ni con la colchicina.

 

Teofilina

Se ha notificado la inhibición del metabolismo de la teofilina debido al alopurinol. El mecanismo de la interacción puede explicarse por la xantina oxidasa que está involucrada en la biotransformación de la teofilina en el ser humano. Los niveles de teofilina se deben controlar en los pacientes tratados con Duzallo.

 

Clorpropamida
Si Duzallo, que contiene el principio activo alopurinol, se administra de manera concomitante con clorpropamida cuando la función renal es deficiente, puede haber un mayor riesgo de actividad hipoglucemiante prolongada.

 

Inhibidores e inductores del CYP2C9

La exposición a lesinurad aumenta cuando se administra al mismo tiempo con inhibidores del CYP2C9. Fluconazol, un inhibidor moderado del CYP2C9, aumentó el AUC (56 %) y la Cmáx (38 %) de lesinurad, así como la cantidad de lesinurad excretado sin modificar en la orina. Es previsible que otros inhibidores moderados del CYP2C9, como la amiodarona, afecten también en la misma medida a la farmacocinética de lesinurad. Por lo tanto, se recomienda usar Duzallo con precaución en pacientes que estén tomando inhibidores moderados del CYP2C9. Se espera que la exposición a lesinurad disminuya cuando se administra conjuntamente con inductores del CYP2C9 (p. ej., carbamazepina, un inductor moderado del CYP2C9). Cuando Duzallo se administra conjuntamente con un inductor del CYP2C9, monitorizar para detectar si la eficacia disminuye.

 

Anticoagulantes cumarínicos

Se ha observado una interacción entre el alopurinol y las cumarinas en condiciones experimentales. La importancia clínica no está clara. Se debe tener en cuenta una posible interacción cuando se administra Duzallo a un paciente que recibe anticoagulantes orales. Se debe controlar estrechamente a los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos.

 

Hidróxido de aluminio

Si se toma hidróxido de aluminio de manera concomitante, los medicamentos que contienen alopurinol pueden tener un efecto atenuado. Debe haber un intervalo de al menos 3 horas al utilizar de forma concomitante tales medicamentos.

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de lesinurad y se dispone de una cantidad limitada de datos procedente del uso de alopurinol en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales con lesinurad no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos.
Los estudios con alopurinol son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Duzallo durante el embarazo. Las pacientes en edad fértil no deben confiar en la anticoncepción hormonal como monoterapia (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables) mientras estén tomando Duzallo (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Lactancia

 

El alopurinol y su metabolito, oxipurinol, se excretan en la leche materna. Duzallo no se recomienda durante la lactancia.

 

Fertilidad

 

No se han estudiado los efectos de lesinurad y alopurinol sobre la fertilidad en seres humanos.

Lesinurad no tuvo efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad en ratas de ambos sexos.

Se han realizado estudios sobre reproducción con alopurinol en ratas y conejos a dosis hasta veinte veces superiores a la dosis humana habitual, y se concluyó que no hubo alteración de la fertilidad.

 

La influencia de lesinurad sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sin embargo, dado que se han notificado reacciones adversas como somnolencia, vértigo y ataxia en pacientes que tomaban alopurinol (ver sección 4.8), los pacientes deben tener precaución antes de conducir, usar maquinaria o participar en actividades peligrosas hasta que estén razonablemente seguros de que Duzallo no afecta negativamente a su capacidad para conducir y usar máquinas.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de lesinurad 200 mg se ha evaluado en ensayos clínicos de fase 3 de tratamiento combinado (incluidos los estudios de extensión). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con lesinurad 200 mg son: gripe, enfermedad por reflujo gastroesofágico, cefalea y creatinina elevada en sangre. Las reacciones adversas graves: insuficiencia renal, disfunción renal y nefrolitiasis han sido poco frecuentes (menos de 1 caso por cada 100 pacientes) (ver Tabla 1). En los ensayos clínicos, la mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron al continuar el tratamiento con lesinurad. La reacción adversa más frecuente que condujo a la suspensión de lesinurad fue la creatinina elevada en sangre (frecuencia del 0,8 %).

En el caso de alopurinol, las reacciones adversas pueden variar en su incidencia dependiendo de la dosis recibida y también de cuando se administra en combinación con otros medicamentos.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen atendiendo a las convenciones siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

 

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos en pacientes que reciben lesinurad 200 mg una vez al día en combinación con alopurinol y aquellas reacciones adversas establecidas para el alopurinol en monoterapia.

 

Tabla 1              Reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infestaciones	Gripe			Forúnculo
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)				Linfoma angioinmunoblástico de células T
Trastornos de la sangre y del sistema linfático				Agranulocitosis*, anemia aplásica*, trombocitopenia*
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad**
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Deshidratación		Diabetes mellitus, hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos				Depresión
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea			Coma, parálisis, ataxia, neuropatía, parestesia, somnolencia o adormecimiento, disgeusia
Trastornos oculares				Cataratas, trastornos de la visión (alteración visual y visión borrosa), maculopatía
Trastornos del oído y del laberinto				Vértigo
Trastornos cardiacos				Angina de pecho, bradicardia
Trastornos vasculares				Hipertensión
Trastornos gastrointestinales	Enfermedad por reflujo gastroesofágico	Náuseas, vómitos y diarrea		Hematemesis recurrente, esteatorrea, estomatitis, cambios en la frecuencia de las deposiciones
Trastornos hepatobiliares		Alteración de las pruebas de función hepática	Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción			Síndrome de Stevens‑Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, erupción debida al medicamento, alopecia y cambios de color del pelo
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo				Mialgia
Trastornos renales y urinarios		Insuficiencia renal***, disfunción renal y nefrolitiasis	Urolitiasis	Hematuria y azotemia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama				Infertilidad masculina, disfunción eréctil y ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración				Edema, malestar general y astenia
Exploraciones complementarias	Tirotropina elevada en sangre**** y creatinina elevada en sangre

*               Se han recibido informes de casos muy raros de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, particularmente en personas con alteración de la función renal o hepática.

**               Fotodermatosis, reacción de fotosensibilidad, dermatitis alérgica, prurito y urticaria.

***               Incluye los términos: insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda.

****               La aparición del aumento de la tirotropina (TSH) en los estudios pertinentes no informó de ningún impacto en los niveles de T4 libres, ni los niveles de TSH indicaron hipotiroidismo subclínico.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Acontecimientos renales

Duzallo, que contiene el principio activo lesinurad, causa un aumento de la excreción renal de ácido úrico, lo que puede producir aumentos transitorios de la creatinina sérica, reacciones adversas renales y cálculos renales (ver sección 5.1).

 

Seguridad cardiovascular

En los estudios clínicos de tratamiento combinado aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (CLEAR1 y CLEAR2), no se observaron aumentos en las incidencias de acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE) confirmados (ver sección 5.1).

 

Hipersensibilidad

Durante el programa clínico de lesinurad se han notificado casos raros de hipersensibilidad (fotodermatosis, reacción de fotosensibilidad, dermatitis alérgica, prurito y urticaria). Ninguno de los casos fue grave ni precisó hospitalización.

 

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones de hipersensibilidad pueden presentarse como fiebre, reacciones cutáneas, escalofríos y artralgia.

Un trastorno de hipersensibilidad retardado multiorgánico (conocido como síndrome de hipersensibilidad o DRESS) con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia, pruebas de función hepática anormales y síndrome de distrofia de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que se puede producir en varias combinaciones. Otros órganos también pueden verse afectados (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio y colon). Si se producen tales reacciones, lo cual puede ser en cualquier momento durante el tratamiento, Duzallo se debe retirar de forma inmediata y permanente.

No se debe volver a exponer a los pacientes con síndrome de hipersensibilidad medicamentosa.

Cuando se han producido reacciones de hipersensibilidad generalizadas, por lo general, el trastorno renal o hepático ha estado presente, particularmente cuando el desenlace ha sido mortal.

 

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas son las reacciones más frecuentes y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. Pueden ser pruriginosas, maculopapulares, en ocasiones escamosos o purpúricas, y rara vez exfoliativas, como el síndrome de Stevens‑Johnson/NET. El mayor riesgo de presentar síndrome de Stevens‑Johnson y NET, o de otras reacciones de hipersensibilidad graves, se encuentra en las primeras semanas de tratamiento. No se debe volver a exponer a los pacientes con síndrome de Stevens‑Johnson/NET.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V..

 

Lesinurad

 

No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis y no se han establecido los síntomas de sobredosis.

 

Alopurinol

 

De acuerdo con la literatura, y tras la ingesta de una dosis única de 20 g de alopurinol, se produjeron síntomas como náuseas, vómitos, diarrea y mareos en un paciente. En otro paciente, la ingesta de 22,5 g de alopurinol no causó reacciones adversas. No se conoce un antídoto específico.

 

En caso de sospecha de sobredosis, se debe administrar a los pacientes tratamiento sintomático y de apoyo, incluida una hidratación adecuada. Particularmente, en el caso de una administración conjunta con azatioprina o 6‑mercaptopurina, están indicadas las medidas para reducir la absorción o aumentar la eliminación, como la hemodiálisis (se puede considerar la hemodiálisis en pacientes con alteración renal o insuficiencia hepática graves).

 

Grupo farmacoterapéutico: Preparaciones contra la gota, preparaciones que inhiben la producción de ácido úrico.

Código ATC: M04AA51

 

Mecanismo de acción

 

Duzallo contiene lesinurad y alopurinol, dos principios activos antihiperuricémicos con mecanismos de acción complementarios.

 

Lesinurad es un inhibidor selectivo de la reabsorción de ácido úrico que inhibe al transportador de ácido úrico URAT1. Este último es responsable de la mayor parte de la reabsorción del ácido úrico filtrado desde la luz del túbulo renal. Al inhibir el URAT1, lesinurad aumenta la excreción de ácido úrico y, por lo tanto, disminuye la concentración sérica de ácido úrico. Lesinurad inhibe también al OAT4, un transportador de ácido úrico implicado en la hiperuricemia inducida por los diuréticos.

 

Lesinurad, cuando se combina con un inhibidor de la xantina oxidasa, aumenta la excreción de ácido úrico a la vez que disminuye su producción, lo que da lugar a una reducción de la concentración sérica de ácido úrico aún mayor.

 

El alopurinol es un inhibidor de la xantina‑oxidasa. El alopurinol y su principal metabolito, oxipurinol, reducen el nivel de ácido úrico en el plasma y en la orina mediante la inhibición de la xantina oxidasa, enzima que cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y la xantina a ácido úrico. Además de la inhibición del catabolismo de las purinas, en algunos pacientes con hiperuricemia, pero no en todos, la biosíntesis de nueva aparición de las purinas disminuye mediante la inhibición por la respuesta de la hipoxantina‑guanina fosforribosiltransferasa. Otros metabolitos del alopurinol incluyen el alopurinol‑ribósido y el oxipurinol‑7-ribósido.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de lesinurad 200 mg una vez al día se estudió en 2 estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en 812 pacientes adultos (el 11 % de ellos eran pacientes de edad avanzada, ≥ 65 años de edad) con hiperuricemia y gota, en combinación con alopurinol (CLEAR1 y CLEAR2). Todos los estudios tuvieron una duración de 12 meses y los pacientes recibieron tratamiento profiláctico para las ataques de gota con colchicina y AINE durante los 5 primeros meses de tratamiento con lesinurad.

 

Duzallo en pacientes con respuesta insuficiente

En los estudios CLEAR1 y CLEAR2 se incluyó a pacientes con gota que estaban en tratamiento con una dosis estable de alopurinol de 300 mg como mínimo (o 200 mg en caso de insuficiencia renal moderada), tenían niveles séricos de ácido úrico por encima de 6,5 mg/dl, y refirieron haber padecido al menos 2 ataques de gota en los 12 meses previos. En ambos estudios, el 61 % de los pacientes tenían insuficiencia renal leve o moderada, y el 19 % presentaba tofos al inicio. Los pacientes continuaron con su dosis de alopurinol y fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 para recibir lesinurad 200 mg, lesinurad 400 mg o placebo una vez al día.

 

La variable principal de eficacia de los estudios CLEAR1 y CLEAR2, era la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo del nivel sérico de ácido úrico inferior a 6 mg/dl en el mes 6. En ambos estudios, el número de pacientes que alcanzó el objetivo de un nivel sérico de ácido úrico inferior a 6 mg/dl en el mes 6 y en el mes 12 fue mayor en los pacientes tratados con lesinurad 200 mg en combinación con alopurinol ≥ 300 mg/día (≥ 200 mg/día en sujetos con insuficiencia renal moderada), en comparación con los pacientes que recibieron placebo en combinación con alopurinol (ver Tabla 3).

             

La estabilidad de la respuesta sostenida se demostró con una mayor proporción de pacientes tratados con lesinurad 200 mg en combinación con alopurinol, ya que alcanzaron el nivel sérico de ácido úrico deseado en cada visita durante 3 meses consecutivos (meses 4, 5 y 6), en comparación con los pacientes tratados con placebo en combinación con alopurinol (ver Tabla 3).

 

Tabla 3              Proporción de pacientes que alcanzaron los niveles séricos deseados de ácido úrico (< 6 mg/dl) con lesinurad en combinación con alopurinol – Datos agrupados de los estudios CLEAR1 y CLEAR2

	Proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de ácido úrico sérico (< 6,0 mg/dl) N (%)		Diferencia entre porcentajes (IC del 95 %)
Momento de evaluación	Placebo + alopurinol   N = 407	Lesinurad 200 mg + alopurinol N = 405	Lesinurad 200 mg frente a placebo
Meses 4, 5, 6	48 (12 %)	155 (38 %)	0,26 (0,21‑0,32)
Mes 6	104 (26 %)	222 (55 %)	0,29 (0,23‑0,36)
Mes 12	105 (26 %)	203 (50 %)	0,24 (0,18‑0,31)

 

Cuando se añadió lesinurad al alopurinol, causó una reducción de la media de las concentraciones séricas de ácido úrico en comparación con placebo, que se mantuvo a largo plazo en los pacientes que continuaron el tratamiento (ver Figura 1).

 

Figura 1              Niveles medios de ácido úrico sérico en los estudios clínicos agrupados de lesinurad en combinación con alopurinol en pacientes con respuesta insuficiente (AUs ≥ 6 mg/dl) al tratamiento con alopurinol en monoterapia

 

 

En cada uno de los estudios, la proporción de pacientes que alcanzó un nivel sérico de ácido úrico menor de 5 mg/dl en el mes 6 fue mayor entre los pacientes tratados con lesinurad 200 mg en combinación con alopurinol, que entre los tratados con placebo en combinación con alopurinol (CLEAR1: 29 % frente al 10 %; CLEAR2: 35 % frente al 5 %).

 

Variable principal en pacientes con insuficiencia renal

De acuerdo con la población general, la proporción de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CrCl estimado: 30‑89 ml/min) que alcanzaron los niveles séricos de ácido úrico deseados en el mes 6 fue del 56 % con lesinurad 200 mg, frente al 29 % con placebo cuando se añadió a alopurinol a dosis entre 200 mg y 900 mg.

 

Resultados clínicos- ataques de gota que precisan tratamiento

En los seis últimos meses de los ensayos aleatorizados (una vez suspendida la profilaxis de los ataques de gota), las tasas de ataque de gota que precisaron tratamiento fueron bajas y comparables a las del placebo, con puntuaciones medianas de cero. En los ensayos no controlados de extensión a largo plazo, las tasas de ataques de gota que precisaron tratamiento disminuyeron aún más en el 60 % de los sujetos que se incorporaron a los estudios de extensión y continuaron el tratamiento con lesinurad 200 mg en combinación con alopurinol o febuxostat, durante un máximo de un año adicional de tratamiento.

 

Resultados clínicos: uso concomitante de tiazidas

Se observó una reducción sistemática del ácido úrico sérico en pacientes que estaban recibiendo diuréticos tiazídicos en estudios clínicos controlados con placebo en combinación con alopurinol.

 

Resultados clínicos: acontecimientos renales

En dos ensayos controlados con placebo, de 12 meses de duración, de lesinurad en combinación con alopurinol frente a alopurinol solo (placebo), se produjeron elevaciones de la creatinina sérica entre 1,5 veces y el doble del valor basal en el 4,4 % de los pacientes tratados con lesinurad 200 mg, y el 2,2 % de los tratados con placebo; se produjeron elevaciones de la creatinina sérica del doble o más del valor basal en el 1,5 % de los pacientes tratados con lesinurad 200 mg, y en el 0 % de los tratados con placebo. Generalmente, estas elevaciones de la creatinina sérica se resolvieron mayoritariamente, sin interrumpir el tratamiento. Se notificaron reacciones adversas relacionadas con la función renal en pacientes tratados con lesinurad 200 mg (4,9 %) en comparación con placebo (4,2 %), que provocaron la suspensión del tratamiento en el 1,0 % para ambas configuraciones de tratamiento (ver sección 4.4).

La reacción adversa relacionada con la función renal más frecuente fue la elevación de la creatinina en sangre (3,7 % con lesinurad 200 mg en comparación con el 2,2 % con placebo). En pacientes con insuficiencia renal moderada, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la función renal fue similar en todos los grupos de tratamiento: Lesinurad 200 mg (13,4 %) y placebo (12,5 %). Se notificaron reacciones adversas graves relacionadas con la función renal, p. ej., insuficiencia renal aguda y alteración renal en pacientes tratados con placebo (0,2 %), pero no en pacientes tratados con lesinurad 200 mg.

 

Los datos de los estudios de extensión a largo plazo de hasta 52 meses revelaron un perfil de seguridad renal acorde con el que se observó en los estudios controlados con placebo.

 

En los estudios de 12 meses de lesinurad en combinación con alopurinol se permitió la inclusión de pacientes con antecedentes de cálculos renales. En estos estudios se notificaron reacciones adversas de cálculos renales (siendo la nefrolitiasis la más frecuente) en pacientes tratados con lesinurad 200 mg (0,5 %) y placebo (1,2 %).

 

Resultados clínicos: seguridad cardiovascular

En los estudios clínicos de tratamiento combinado aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, la incidencia de pacientes con acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE) confirmados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal) por cada 100 años‑paciente de exposición fueron: 0,60 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,15‑2,41) para el placebo, y 0,61 (IC del 95 %: 0,15‑2,43) para lesinurad 200 mg, cuando se usaron en combinación con alopurinol (estudios CLEAR1 y CLEAR2). No se ha establecido una relación causal con lesinurad.

En los mismos estudios, todos los pacientes con un MACE tratados con lesinurad 200 mg tenían antecedentes de insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio. Un análisis a posteriori en un subgrupo de pacientes con riesgo cardiovascular elevado al inicio (definido por un ataque isquémico transitorio, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica y/o accidente cerebrovascular) mostró que la incidencia de MACE fue de 0/39 para el placebo y 2/43 para lesinurad 200 mg.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Duzallo en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento y la prevención de la hiperuricemia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Absorción

 

Lesinurad

La biodisponibilidad absoluta de lesinurad es aproximadamente del 100 %. Tras la administración oral, lesinurad se absorbe rápidamente. La administración de Duzallo con una comida rica en grasas/rica en calorías no afectó al AUC de lesinurad, mientras que la Cmáx se redujo en un 45 % y la Tmáx aumentó de 2 a 4,5 h en comparación con la administración en ayunas.

En los ensayos clínicos, lesinurad se administró con alimentos, ya que la reducción del ácido úrico sérico mejoraba en esas condiciones (ver sección 4.2).

Lesinurad se administra como una mezcla 50:50 de atropisómeros de lesinurad. La proporción del AUC (0‑24) del atropisómero 1 con respecto al atropisómero 2 fue de 44:56, ya que el atropisómero 1 se somete a un metabolismo más extenso que el atropisómero 2, lo que ocasiona que el atropisómero 1 tenga una exposición plasmática menor que la del atropisómero 2.

 

Alopurinol

El alopurinol se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y se ha informado que tiene una semivida plasmática de alrededor de una hora.

La administración de Duzallo con una comida rica en grasas/rica en calorías no afectó al AUC de alopurinol, mientras que la Cmáx se redujo en un 18 % y el Tmáx aumentó de 1,25 a 3 h en comparación con la administración en ayunas. El AUC y la Cmáx del oxipurinol no se vieron afectados por los alimentos.

 

Distribución

 

Lesinurad

Lesinurad se une en gran medida (más del 98 %) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El volumen medio de distribución de lesinurad en equilibrio fue de unos 20 l tras la administración intravenosa. La media de los cocientes plasma/sangre del AUC y de la Cmáx de lesinurad fueron aproximadamente de 1,8, lo que indica que este no penetraba ni se repartía extensamente en los eritrocitos.

 

Alopurinol

El alopurinol se une de forma insignificante a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, no se cree que las variaciones en la unión a proteínas alteren significativamente el aclaramiento. El volumen aparente de distribución del alopurinol es de aproximadamente 1,6 litros/kg, lo que sugiere una captación relativamente extensa por parte de los tejidos. Las concentraciones tisulares de alopurinol no se han notificado en humanos, pero es probable que el alopurinol y el oxipurinol estén presentes en el hígado y en la mucosa intestinal a las concentraciones más altas, donde la actividad de la xantina oxidasa es alta.

 

Biotransformación

 

Lesinurad

Lesinurad se somete al metabolismo oxidativo, principalmente, a través del citocromo P450 (CYP) 2C9, hasta el metabolito intermedio M3c (que no se detecta in vivo) y, posteriormente, se metaboliza mediante la epóxido hidrolasa microsómica (EHm) al metabolito M4; la contribución de CYP1A1, CYP2C19 y CYP3A al metabolismo de lesinurad es mínima. El CYP2C9 metaboliza ampliamente al atropisómero 1, mientras que CYP2C9 y CYP3A4 metabolizan mínimamente al atropisómero 2. No se sabe que los metabolitos contribuyan a los efectos hipouricemiantes de lesinurad.

 

Alopurinol

El principal metabolito del alopurinol es el oxipurinol. Otros metabolitos del alopurinol incluyen el alopurinol‑ribósido y el oxipurinol‑7-ribósido.

 

Eliminación

 

Lesinurad

El aclaramiento renal es de 25,6 ml/min (coeficiente de variación (CV) = 56 %). Lesinurad se une ampliamente a proteínas y el aclaramiento renal es alto (en comparación con la tasa de filtración glomerular típica en seres humanos), lo que indica que la secreción activa desempeña un papel importante en la excreción renal de lesinurad. En los siete días siguientes a una única administración de lesinurad radiomarcado, el 63 % de la dosis radioactiva administrada se recuperó en la orina y el 32 % en las heces. La mayor parte de la radioactividad recuperada en la orina (> 60 % de la dosis) tuvo lugar en las primeras 24 horas. El lesinurad no modificado en la orina supuso aproximadamente el 30 % de la dosis. La semivida de eliminación (t½) de lesinurad fue de aproximadamente 5 horas tras una dosis única. Lesinurad no se acumula tras dosis múltiples.

 

Alopurinol

Aproximadamente el 20 % del alopurinol ingerido se excreta en las heces. La eliminación del alopurinol se debe principalmente a la conversión metabólica a oxipurinol mediante la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa, con menos del 10 % del principio activo inalterado excretado en la orina. El alopurinol tiene una semivida plasmática de aproximadamente 0,5 a 1,5 horas.

El oxipurinol es un inhibidor menos potente de la xantina oxidasa que el alopurinol, pero la semivida plasmática del oxipurinol es mucho más prolongada. Las estimaciones oscilan entre 13 y 30 horas en el hombre. Por lo tanto, la inhibición efectiva de la xantina oxidasa se mantiene durante un periodo de 24 horas con una única dosis diaria de alopurinol. Los pacientes con función renal normal acumularán oxipurinol gradualmente hasta que se alcance un equilibrio en la concentración de oxipurinol en plasma. Por lo general, dichos pacientes que toman 300 mg de alopurinol al día, tendrán concentraciones plasmáticas de oxipurinol de entre 5 y 10 mg/litro.

El oxipurinol se elimina inalterado en la orina, pero tiene una larga semivida de eliminación debido a que se reabsorbe de manera tubular. Los valores informados para la semivida de eliminación oscilan entre 13,6 horas y 29 horas. Las grandes discrepancias en estos valores pueden explicarse por variaciones en el diseño del estudio o por el aclaramiento de creatinina en los pacientes.

 

Linealidad/No linealidad

 

Tras la administración múltiple de lesinurad una vez al día, no hubo indicios de cambios dependientes del tiempo en las propiedades farmacocinéticas, conservándose la proporcionalidad de la dosis.

 

Evaluación de interacciones in vitro

 

Lesinurad se metaboliza principalmente mediante el CYP2C9 y el EHm, y en menor medida mediante el CYP1A1, CYP2C19 y CYP3A. In vitro, lesinurad es un inhibidor del CYP2C8, pero no del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ni del EHm. Además, lesinurad es un inductor in vitro del CYP2B6 y del CYP3A a través del receptor constitutivo de androstano (CAR)/receptor X de pregnano (PXR). In vivo, lesinurad no es un inhibidor ni un inductor del CYP2C9 ni del 2C8, pero es un inductor de débil a moderado del CYP3A. El CYP2B6 no se ha estudiado in vivo.

 

Lesinurad es un sustrato del OATP1B1, OAT1, OAT3 y del OCT1. In vitro, lesinurad es un inhibidor del OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 y del OCT1 en concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Sin embargo, la actividad in vivo del OATP1B1, OAT1, OAT3 y del OCT1 no resultó afectada por lesinurad. Lesinurad no es un inhibidor in vitro de la glicoproteína‑P, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1, MATE2‑K ni del BSEP.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

Lesinurad

El análisis farmacocinético poblacional de los datos clínicos, en pacientes con gota tratados hasta 12 meses, evidenció aumentos de la exposición de lesinurad de aproximadamente el 12 %, 31 % y 65 % en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal.

 

Tras la administración de una dosis única de lesinurad a individuos con insuficiencia renal en comparación con los individuos con función renal normal, la Cmáx y el AUC de lesinurad fueron, respectivamente, el 36 % y el 30 % más altos (200 mg) en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl estimado: 60 a 89 ml/min), el 20 % y el 73 % más altos (200 mg) y el 3 % y el 50 % más altos (400 mg) en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl estimado: 30 a 59 ml/min), y el 13 % más altos y el 113 % más altos (400 mg) en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl estimado < 30 ml/min).

 

Alopurinol

El aclaramiento del alopurinol y del oxipurinol se reduce en gran medida en pacientes con una función renal deficiente, lo que da como resultado concentraciones plasmáticas más elevadas en el tratamiento crónico. Los pacientes con insuficiencia renal, donde los valores de aclaramiento de creatinina estaban entre 10 y 20 ml/min, mostraron concentraciones plasmáticas de oxipurinol de aproximadamente 30 mg/litro tras un tratamiento prolongado con 300 mg de alopurinol al día. Esta es aproximadamente la concentración que se alcanzaría con dosis de 600 mg/día en aquellas personas con una función renal normal. Por tanto, es necesario realizar una reducción de la dosis de alopurinol en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

Tras la administración de una dosis única de 400 mg de lesinurad en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child‑Pugh) o moderada (clase B de Child‑Pugh), se compararon los valores de la Cmáx y los del AUC de lesinurad con respecto a los valores de los individuos con función hepática normal, siendo los resultados un 7 % y un 33 % más altos, respectivamente. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child‑Pugh).

 

Metabolizadores deficientes del CYP2C9

Aproximadamente la mitad de una dosis oral de lesinurad se elimina por la vía metabólica del CYP2C9. Se estudió el efecto del genotipo CYP2C9 sobre la farmacocinética de lesinurad en 8 sujetos sanos y 59 pacientes con gota tras la administración diaria de dosis de lesinurad de entre 200 mg y 600 mg, en ausencia o presencia de un inhibidor de la xantina oxidasa. En la dosis de 400 mg, en comparación con los metabolizadores extensos del CYP2C9 (CYP2C9 *1/*1 [N = 41]), se observaron mayores exposiciones de lesinurad en metabolizadores intermedios del CYP2C9 (CYP2C9 *1/*3 [N = 4], aproximadamente un aumento del AUC del 22 %) y metabolizadores deficientes del CYP2C9 (CYP2C9 *3/*3 [N = 1], un aumento del AUC de aproximadamente el 111 %), junto con una mayor excreción renal de lesinurad. No obstante, los valores individuales se encontraban dentro del rango observado en los sujetos que eran metabolizadores extensos.

 

Los pacientes que, en función de los antecedentes o la experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, se sabe o se sospecha que son metabolizadores deficientes del CYP2C9, deben usar Duzallo con precaución (ver sección 4.4).

 

Otras poblaciones especiales

Según el análisis de la farmacocinética poblacional, la edad, el sexo, la raza y el origen étnico no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de lesinurad. Según las simulaciones en modelos farmacocinéticos, es predecible que los pacientes con insuficiencia renal moderada y una actividad del CYP2C9 reducida (administración conjunta de un inhibidor del CYP2C9 o un metabolizador deficiente del CYP2C9) tengan un aumento en el AUC de aproximadamente un 200 % en comparación con una función renal normal y una actividad del CYP2C9 inalterada.

 

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada

No es probable que la cinética del alopurinol se vea alterada, excepto por un deterioro de la función renal (ver sección 5.2 Insuficiencia renal).

 

Lesinurad

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

Alopurinol

 

En estudios en animales, el uso a largo plazo de dosis altas de alopurinol dio como resultado la formación de precipitados de xantina, lo que produjo cambios en las vías urinarias.

 

Los estudios in vitro e in vivo realizados hasta la fecha no han mostrado signos de potencial mutagénico o carcinogénico.

 

Un estudio en ratones que recibieron dosis intraperitoneales de 50 o 100 mg/kg en los días 10 o 13 de gestación dio como resultado anomalías fetales; sin embargo, no se observaron anomalías en un estudio similar en ratas con dosis de 120 mg/kg en el día 12 de gestación.

En estudios intensivos de altas dosis orales de alopurinol en ratones de hasta 100 mg/kg/día, ratas de hasta 200 mg/kg/día y conejos de hasta 150 mg/kg/día durante los días 8 a 16 de gestación no se produjeron efectos teratógenos.

 

Núcleo del comprimido

 

Hidroxipropilcelulosa

Celulosa microcristalina

Lactosa monohidrato

Crospovidona

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento del comprimido

 

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Triacetina

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

No procede

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster opaco (PVC/PVDC/Aluminio).

Envases de 30 o 100 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Alemania

Tel.: + 49‑241‑569‑0

 

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Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.