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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
IMFINZI 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada mililitro de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de durvalumab.
Un vial de 2,4 ml de concentrado contiene 120 mg de durvalumab.
Un vial de 10 ml de concentrado contiene 500 mg de durvalumab.
Durvalumab se produce en células de mamífero (ovario de hámster Chino) mediante tecnología de ADN recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
Solución de transparente a opalescente, de incolora a ligeramente amarilla, sin partículas visibles. La solución tiene un pH aproximado de 6,0 y una osmolalidad de unos 400 mOsm/kg, aproximadamente.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
IMFINZI en monoterapia está indicado en adultos para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, no resecable, cuyos tumores expresan PD-L1 ≥ 1% en las células tumorales y cuya enfermedad no haya presentado progresión después de quimiorradioterapia basada en platino (ver sección 5.1).
IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con CPNM metastásico sin mutaciones sensibilizantes de EGFR o mutaciones ALK positivas.
Cáncer de pulmón microcítico (CPM)
IMFINZI en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM‑EE).
Cáncer de vías biliares (CVB)
IMFINZI en combinación con gemcitabina y cisplatino está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de vías biliares (CVB) irresecable o metastásico.
Carcinoma hepatocelular (CHC)
IMFINZI en monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable.
IMFINZI en combinación con tremelimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable.
Cáncer de endometrio
IMFINZI en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de adultas con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente que son candidatas a terapia sistémica, seguido de tratamiento de mantenimiento con:
- IMFINZI en monoterapia en cáncer de endometrio con reparación de errores de emparejamiento deficiente (dMMR, por sus siglas en inglés)
- IMFINZI en combinación con olaparib en cáncer de endometrio con reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR, por sus siglas en inglés).
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.
Test de PD-L1 en pacientes con CPNM localmente avanzado
Los pacientes con CPNM localmente avanzado deben ser evaluados para el tratamiento, en base a la expresión tumoral de PD-L1 confirmada mediante un test validado (ver sección 5.1).
Test de MMR para pacientes con cáncer de endometrio
Las pacientes con cáncer de endometrio deben ser evaluadas para el tratamiento, en base al estado de MMR del tumor confirmado mediante un test validado (ver sección 5.1).
Posología
La dosis recomendada para IMFINZI en monoterapia e IMFINZI en terapia combinada se presenta en la Tabla 1. IMFINZI se administra mediante perfusión intravenosa durante 1 hora.
Cuando IMFINZI se administre en combinación con otros agentes terapéuticos, consulte la Ficha Técnica de los agentes terapéuticos para obtener más información.
Tabla 1. Dosis Recomendada de IMFINZI en monoterapia y en terapia combinada
Indicación |
Dosis recomendada de IMFINZI |
Duración del tratamiento |
Monoterapia |
||
CPNM Localmente Avanzado |
10 mg/kg cada 2 semanas o 1 500 mg cada 4 semanasa |
Hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o hasta un máximo de 12 mesesb |
CHC |
1 500 mg cada 4 semanasa |
Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable |
Terapia combinada |
||
CPNM Metastásico |
Durante la quimioterapia basada en platino: 1 500 mgc en combinación con tremelimumab 75 mgc y quimioterapia basada en platino cada 3 semanas (21 días) durante 4 ciclos (12 semanas)
Después de la quimioterapia basada en platino: 1 500 mg cada 4 semanas en monoterapia y terapia de mantenimiento con pemetrexed en función de la histologíad cada 4 semanas
Se debe administrar una quinta dosis de tremelimumab 75 mge,f en la semana 16 junto con IMFINZI |
Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable |
CPM‑EE |
1 500 mgg en combinación con quimioterapia cada 3 semanas (21 días) durante 4 ciclos,
seguido de 1 500 mg cada 4 semanas como monoterapia |
Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable |
CVB |
1 500 mgh en combinación con quimioterapia cada 3 semanas (21 días) hasta 8 ciclos,
seguido de 1 500 mg cada 4 semanas como monoterapia |
Hasta progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable |
CHC |
IMFINZI 1 500 mgi administrado en combinación con 300 mgi de tremelimumab como dosis única en el Ciclo 1/Día 1,
seguido de IMFINZI en monoterapia cada 4 semanas |
Hasta progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable |
Cáncer de Endometrio |
1 120 mg en combinación con carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas (21 días) durante un mínimo de 4 y hasta 6 ciclos,
seguido de 1 500 mgj de IMFINZI en monoterapia cada 4 semanas (pacientes dMMR) o en combinación con olaparib 300 mg dos veces al día (pacientes pMMR) |
Hasta progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable |
a Los pacientes con un peso corporal de 30 kg o menos deben recibir una dosis basada en el peso, equivalente a IMFINZI 10 mg/kg cada 2 semanas o 20 mg/kg cada 4 semanas en monoterapia hasta que el peso aumente a más de 30 kg.
b Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que la progresión de la enfermedad se confirme.
c Los pacientes con CPNM metastásico con un peso corporal de 30 kg o menos deben recibir una dosis basada en el peso, equivalente a 20 mg/kg de IMFINZI hasta que el peso aumente a más de 30 kg. Los pacientes con un peso corporal de 34 kg o menos deben recibir una dosis basada en el peso, equivalente a 1 mg/kg de tremelimumab hasta que el peso aumente a más de 34 kg
d Se considerará la administración de mantenimiento con pemetrexed en pacientes con tumores no escamosos que hayan recibido tratamiento con pemetrexed y carboplatino/cisplatino durante la fase de quimioterapia basada en platino.
e En caso de retraso(s) de la dosis, se puede administrar una quinta dosis de tremelimumab después de la semana 16, junto con IMFINZI.
f Si los pacientes reciben menos de 4 ciclos de quimioterapia basada en platino, los ciclos restantes de tremelimumab (hasta un total de 5) junto con IMFINZI se deben administrar durante la fase posterior a la quimioterapia con derivados del platino.
g Los pacientes de CPM‑EE con un peso corporal de 30 kg o menos deben recibir una dosis de IMFINZI basada en el peso de 20 mg/kg. En combinación con la dosis de quimioterapia cada 3 semanas (21 días), seguido de 20 mg/kg cada 4 semanas en monoterapia hasta que el peso aumente a más de 30 kg.
h Los pacientes con CVB con un peso corporal de 36 kg o menos deben recibir una dosis de IMFINZI basada en el peso de 20 mg/kg. En combinación con la dosis de quimioterapia cada 3 semanas (21 días), seguido de 20 mg/kg cada 4 semanas en monoterapia hasta que el peso aumente a más de 36 kg.
i Los pacientes con CHC con un peso corporal de 30 kg o menos deben recibir una dosis basada en el peso, equivalente a 20 mg/kg de IMFINZI hasta que el peso aumente a más de 30 kg. Los pacientes con CHC con un peso corporal de 40 kg o menos deben recibir una dosis basada en el peso, equivalente a 4 mg/kg de tremelimumab hasta que el peso aumente a más de 40 kg.
j Las pacientes con cáncer de endometrio con un peso corporal de 30 kg o menos deben recibir durante la fase de mantenimiento una dosis basada en el peso, equivalente a 20 mg/kg de IMFINZI hasta que el peso aumente a más de 30 kg.
No se recomienda escalado o reducción de la dosis. Puede ser necesario suspender o interrumpir el tratamiento, de acuerdo con la seguridad y la tolerabilidad individuales, ver Tabla 2.
En la Tabla 2 se describen las directrices para el manejo de las reacciones adversas inmunomediadas y no inmunomediadas (consulte la sección 4.4 para obtener más información sobre las recomendaciones para el manejo, seguimiento y evaluación).
Tabla 2. Modificaciones del tratamiento relativas a IMFINZI o IMFINZI en combinación con otros medicamentos
Reacciones adversas |
Gravedada |
Modificación del tratamiento |
Reacciones adversas inmunomediadas |
||
Neumonitis inmunomediada/enfermedad pulmonar intersticial |
Grado 2 |
Suspender administración |
Grado 3 o 4 |
Interrumpir de forma permanente |
|
Hepatitis inmunomediada |
ALT o AST > 3 ‑ ≤ 5 x LSN o bilirrubina total > 1,5 ‑ ≤ 3 x LSN |
Suspender administración |
ALT o AST > 5 ‑ ≤ 10 x LSN |
Suspender IMFINZI e interrumpir de forma permanente tremelimumab (según corresponda) |
|
Aparición simultánea de ALT o AST > 3 x LSN y bilirrubina total > 2 x LSNb |
Interrumpir de forma permanente |
|
ALT o AST > 10 x LSN o bilirrubina total > 3 x LSN |
||
Hepatitis inmunomediada en CHC (o con afectación hepática por un tumor secundario con valores basales anormales)c |
ALT o AST > 2,5 - ≤ 5 x VB y ≤ 20 x LSN |
Suspender administración |
ALT o AST > 5 - 7 x VB y ≤ 20 x LSN o Aparición simultánea de ALT o AST 2,5 - 5 x VB y ≤ 20 x LSN y bilirrubina total > 1.5 - < 2 x LSNb |
Suspender IMFINZI e interrumpir de forma permanente tremelimumab (según corresponda) |
|
ALT o AST > 7 x BLV o > 20 LSN lo que ocurra primero o bilirrubina > 3 X LSN |
Interrumpir de forma permanente |
|
Diarrea o colitis inmunomediada |
Grado 2 |
Suspender administración |
Grado 3 para IMFINZI en monoterapia |
Suspender administración |
|
Grado 3 para IMFINZI + tremelimumab |
Interrumpir de forma permanente tremelimumabe |
|
Grado 4 |
Interrumpir de forma permanente |
|
Perforación intestinald |
Cualquier grado |
Interrumpir de forma permanente |
Hipertiroidismo inmunomediado, tiroiditis |
Grado 2‑4 |
Suspender administración hasta alcanzar estabilidad clínica |
Hipotiroidismo inmunomediado |
Grado 2‑4 |
Sin cambios |
Insuficiencia suprarrenal o hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediados |
Grado 2‑4 |
Suspender administración hasta alcanzar estabilidad clínica |
Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada |
Grado 2‑4 |
Sin cambios |
Nefritis inmunomediada |
Grado 2 con creatinina sérica > 1,5 - 3 x LSN (o valor inicial) |
Suspender administración |
Grado 3 con creatinina sérica > 3 x valor inicial o > 3 - 6 x LSN; Grado 4 con creatinina sérica > 6 x LSN |
Interrumpir de forma permanente |
|
Erupción o dermatitis inmunomediadas (incluido penfigoide) |
Grado 2 durante un periodo > 1 semana |
Suspender administración |
Grado 3 |
||
Grado 4 |
Interrumpir de forma permanente |
|
Miocarditis inmunomediada |
Grado 2‑4
|
Interrumpir de forma permanente |
Miositis/polimiositis/rabdomiólisis inmunomediada |
Grado 2 o 3 |
Suspender administraciónf |
Grado 4 |
Interrumpir de forma permanente |
|
Reacciones asociadas a una perfusión |
Grado 1 o 2 |
Interrumpir o reducir la velocidad de perfusión |
Grado 3 o 4 |
Interrumpir de forma permanente |
|
Infección |
Grado 3 o 4 |
Suspender administración hasta que el paciente esté clínicamente estable |
Miastenia grave inmunomediada |
Grado 2‑4 |
Interrumpir de forma permanente |
Mielitis transversa inmunomediada |
Cualquier grado |
Interrumpir de forma permanente |
Meningitis inmunomediada |
Grado 2 |
Suspender administración |
Grado 3 o 4 |
Interrumpir de forma permanente |
|
Encefalitis inmunomediada |
Grado 2‑4 |
Interrumpir de forma permanente |
Síndrome de Guillain-Barré inmunomediado |
Grado 2‑4 |
Interrumpir de forma permanente |
Otras reacciones adversas inmunomediadash |
Grado 2 o 3 |
Suspender administración |
Grado 4 |
Interrumpir de forma permanente |
|
Reacciones adversas no inmunomediadas |
||
Aplasia eritrocitaria pura (AEP)i |
Cualquier grado |
Interrumpir de forma permanente |
Otras reacciones adversas no inmunomediadas |
Grado 2 y 3 |
Suspender administración hasta un Grado ≤ 1 o el regreso a la situación basal |
Grado 4 |
Interrumpir de forma permanenteg |
a Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos, versión 4.03. ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; LSN: límite superior de la normalidad; VB: valor basal.
b Para pacientes con causa alternativa, siga las recomendaciones para aumentos de AST o ALT sin aumentos de bilirrubina concurrentes.
c Si AST y ALT son inferiores o iguales al LSN al inicio en pacientes con afectación hepática, suspender o interrumpir de forma permanente durvalumab según las recomendaciones para la hepatitis sin afectación hepática.
d La reacción adversa al medicamento solo se asocia con IMFINZI en combinación con tremelimumab.
e Interrumpir de forma permanente tremelimumab para el Grado 3; sin embargo, el tratamiento con durvalumab se puede reanudar una vez que el acontecimiento se haya resuelto.
f Interrupción permanente de IMFINZI si la reacción adversa no se resuelve a Grado ≤ 1 en un intervalo de 30 días o si hay signos de insuficiencia respiratoria.
g Con la excepción de las anomalías de laboratorio de Grado 4, en cuyo caso la decisión de suspender el tratamiento se debe basar en los signos y síntomas clínicos asociados y en el criterio clínico.
h Incluye trombocitopenia inmune, pancreatitis, artritis inmunomediada, uveítis y cistitis no infecciosa.
i La reacción adversa al medicamento solo se asocia cuando el tratamiento de mantenimiento con olaparib se utiliza en combinación con IMFINZI, después del tratamiento con IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino.
Según la gravedad de la reacción adversa, IMFINZI y/o tremelimumab se debe suspender y administrar corticoesteroides (consulte la sección 4.4). Tras la suspensión, se puede reanudar la administración de IMFINZI y/o tremelimumab en un intervalo de 12 semanas si las reacciones adversas han mejorado hasta Grado ≤ 1 y la dosis de corticoesteroides se ha reducido hasta ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día. IMFINZI y tremelimumab se debe interrumpir de forma permanente si se producen reacciones adversas inmunomediadas recurrentes de Grado 3 (graves) y cualquier reacción adversa inmunomediada de Grado 4 (potencialmente mortales), excepto endocrinopatías que se controlan con reemplazo hormonal.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65 años) (ver sección 5.1).
Insuficiencia renal
No se recomienda ajuste de dosis de IMFINZI a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los datos de los pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados como para extraer conclusiones sobre esta población (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda ajustar la dosis de IMFINZI en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Los datos de pacientes con insuficiencia hepática grave son demasiado limitados para extraer conclusiones sobre esta población (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de IMFINZI en niños y adolescentes menores de 18 años con respecto al CPNM, CPM, CVB y CHC. No se dispone de datos. Fuera de sus indicaciones autorizadas, IMFINZI en combinación con tremelimumab se ha estudiado en niños de 1 a 17 años con neuroblastoma, tumor sólido y sarcoma, sin embargo, los resultados del ensayo no permitieron concluir que los beneficios de dicho uso superen los riesgos. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones 5.1 y 5.2.
Forma de administración
IMFINZI es para vía intravenosa. Se debe administrar en solución para perfusión intravenosa durante 1 hora (ver sección 6.6).
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
IMFINZI en combinación con quimioterapia
Para CPNM, CPM-EE y CVB, cuando IMFINZI se administra en combinación con quimioterapia, administrar IMFINZI antes de la quimioterapia el día del tratamiento
IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino
Cuando IMFINZI se administra en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino, primero se administra tremelimumab, seguido de IMFINZI y después la quimioterapia basada en platino el mismo día del tratamiento.
Cuando IMFINZI se administra en combinación con una quinta dosis de tremelimumab y la terapia de mantenimiento con pemetrexed en la semana 16, primero se administra tremelimumab, seguido de IMFINZI y después la terapia de mantenimiento con pemetrexed el mismo día del tratamiento.
IMFINZI, tremelimumab y la quimioterapia basada en platino se administran en perfusiones intravenosas distintas. IMFINZI y tremelimumab se administran durante 1 hora cada uno. En cuanto a la quimioterapia basada en platino, consultar la información sobre la administración en su Ficha Técnica. En lo que respecta a la terapia de mantenimiento con pemetrexed, consultar la información sobre la administración en su Ficha Técnica. Se deben usar bolsas de perfusión y filtros distintos para cada perfusión.
Durante el ciclo 1, tremelimumab irá seguido de IMFINZI aproximadamente 1 hora (2 horas como máximo) después del final de la perfusión de tremelimumab. La perfusión de la quimioterapia basada en platino debe comenzar aproximadamente 1 hora (2 horas como máximo) después del final de la perfusión de IMFINZI. Si no hay problemas clínicamente significativos durante el ciclo 1, los ciclos posteriores de IMFINZI se pueden administrar inmediatamente después de tremelimumab, a criterio del médico, y el período entre el final de la perfusión de IMFINZI y el comienzo de la quimioterapia se puede reducir a 30 minutos.
IMFINZI en combinación con tremelimumab
Para CHC irresecable, cuando IMFINZI se administra en combinación con tremelimumab, administrar tremelimumab antes de IMFINZI en el mismo día. IMFINZI y tremelimumab se administran como perfusiones intravenosas distintas. Consultar la Ficha Técnica de tremelimumab para información sobre la administración.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Consulte la sección 4.2, Tabla 2 para conocer las modificaciones de tratamiento recomendadas.
Ante sospechas de reacciones adversas inmunomediadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir etiologías alternativas. Según la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender o interrumpir permanentemente IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab. Se debe iniciar tratamiento con corticosteroides o terapia endocrina. Para acontecimientos que requieran tratamiento con corticosteroides, y tras una mejoría a Grado ≤1, se debe iniciar una disminución progresiva de los corticosteroides y continuarla durante al menos 1 mes. Considere aumentar la dosis de corticosteroides y/o usar inmunosupresores sistémicos adicionales si hay empeoramiento o no hay mejoría.
Trazabilidad
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe recoger con claridad la marca y número de lote del producto administrado.
Neumonitis inmunomediada
Se han producido casos de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial inmunomediadas, definidos como necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían IMFINZI, IMFINZI en combinación con tremelimumab o IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino seguida de IMFINZI en combinación con olaparib (ver sección 4.8). Para acontecimientos de Grado 2, se debe empezar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva. Para acontecimientos de Grado 3 o 4, se debe empezar con una dosis inicial de 2‑4 mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente seguida de una disminución progresiva.
Neumonitis y neumonitis por radiación
La neumonitis por radiación se observa frecuentemente en los pacientes que reciben radioterapia en pulmón y la presentación clínica de la neumonitis y de la neumonitis por radiación es muy similar. En el Ensayo PACIFIC, en los pacientes que habían completado al menos 2 ciclos de quimiorradioterapia concurrente entre 1 y 42 días antes del inicio del ensayo, se produjo neumonitis o neumonitis por radiación en 161 (33,9%) pacientes del grupo en tratamiento con IMFINZI y en 58 (24,8%) pacientes del grupo placebo, incluido Grado 3 (3,4% frente al 3,0%) y Grado 5 (1,1% frente al 1,7%).
Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis o de neumonitis por radiación. En caso de sospecha de neumonitis, se debe confirmar mediante imagen radiográfica, se deben excluir otras etiologías infecciosas y relacionadas con la enfermedad y se debe tratar como se recomienda en la sección 4.2.
Hepatitis inmunomediada
Se han producido casos de hepatitis inmunomediada, definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se deben vigilar los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina total y fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento y antes de cada perfusión posterior. Se debe considerar un seguimiento adicional en función de la evaluación clínica. El tratamiento de la hepatitis inmunomediada se debe realizar como se recomienda en la sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva para todos los grados.
Colitis inmunomediada
Se han producido casos de colitis o diarrea inmunomediada, definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se notificaron reacciones adversas al medicamento de perforación intestinal y perforación del intestino grueso en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis/diarrea y perforación intestinal y se deben tratar como se recomienda en la sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva para los Grados 2‑4. Consulte a un cirujano inmediatamente si se sospecha una perforación intestinal de CUALQUIER grado.
Endocrinopatías inmunomediadas
Hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis inmunomediadas
Se han producido casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis inmunomediadas en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab; el hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo (ver sección 4.8). Se debe controlar a los pacientes para detectar anomalías en las pruebas funcionales tiroideas antes del tratamiento y de manera periódica durante el tratamiento, así como en los casos en que esté indicado según la evaluación clínica. El tratamiento del hipotiroidismo, hipertiroidismo, y tiroiditis inmunomediada se debe realizar como se recomienda en sección 4.2. Para el hipotiroidismo inmunomediado, inicie el reemplazo de la hormona tiroidea según lo indicado clínicamente para los Grados 2‑4. Para el hipertiroidismo/tiroiditis inmunomediados, se puede implementar un tratamiento sintomático para los Grados 2‑4.
Insuficiencia suprarrenal inmunomediada
Se han producido casos de insuficiencia suprarrenal inmunomediada en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal. El tratamiento de los pacientes con insuficiencia suprarrenal sintomática se debe realizar siguiendo las recomendaciones de la sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva y un reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado para los Grados 2‑4.
Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada
Se han producido casos de diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada, que pueden presentarse al inicio como cetoacidosis diabética que puede ser mortal si no se detecta a tiempo, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de diabetes mellitus de tipo 1. El tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 sintomática se debe realizar como se recomienda en sección 4.2. El tratamiento con insulina se puede iniciar según esté clínicamente indicado para los Grados 2‑4.
Hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediados
Se han producido casos de hipofisitis o hipopituitarismo inmunomediados en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de hipofisitis o hipopituitarismo. El tratamiento de los pacientes con hipofisitis o hipopituitarismo sintomáticos se debe realizar como se recomienda en sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva y un reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado para los Grados 2‑4.
Nefritis inmunomediada
Se han producido casos de nefritis inmunomediada, definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se debe controlar a los pacientes para detectar anomalías en las pruebas de función renal antes del tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab y de manera periódica durante el tratamiento, y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva para los Grados 2‑4.
Erupción inmunomediada
Se han producido casos de erupción o dermatitis inmunomediados (incluido penfigoide), definidos como la necesidad de utilizar corticoesteroides sistémicos y sin otra posible causa alternativa clara, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se han notificado casos de Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica en pacientes en tratamiento con inhibidores de PD-1. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de erupción o dermatitis y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva para el Grado 2 durante más de 1 semana o Grado 3 y 4.
Miocarditis inmunomediada
Se han producido casos de miocarditis inmunomediada, que puede ser mortal, en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de miocarditis inmunomediada y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 2‑4 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva para los Grados 2‑4. Si no hay mejoría en 2 o 3 días a pesar de los corticosteroides, comience de inmediato una terapia inmunosupresora adicional. Tras la resolución (Grado 0), se debe iniciar una disminución progresiva de los corticosteroides y continuarla durante al menos 1 mes.
Pancreatitis inmunomediada
Se han producido casos de pancreatitis inmunomediada en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis inmunomediada y tratarlos como se recomienda en la sección 4.2.
Otras reacciones adversas inmunomediadas
Dado el mecanismo de acción de IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab, pueden ocurrir otras posibles reacciones adversas inmunomediadas. Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se han observado en pacientes tratados con IMFINZI en monoterapia o IMFINZI en combinación con tremelimumab: miastenia grave, mielitis transversa, miositis, polimiositis, rabdomiólisis, meningitis, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, trombocitopenia inmune, artritis inmunomediada, uveítis y cistitis no infecciosa (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas y se deben tratar como se recomienda en sección 4.2. Los corticosteroides se deben administrar con una dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una disminución progresiva para los Grados 2‑4.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones a la perfusión. Se han notificado reacciones asociadas a la perfusión graves en pacientes que recibían tratamiento con IMFINZI o IMFINZI en combinación con tremelimumab (ver sección 4.8). Las reacciones asociadas a una perfusión se deben tratar como se recomienda en sección 4.2. Para el Grado 1 o 2 de gravedad, se puede considerar dar premedicación para la profilaxis de reacciones a la perfusión posteriores. Para el Grado 3 o 4, manejar las reacciones relacionadas con la perfusión graves según las normas del centro, las guías de práctica clínica apropiadas y/o las directrices de las sociedades.
Pacientes con enfermedad autoinmune preexistente
Los datos de estudios observacionales en pacientes con enfermedad autoinmune (EAI) preexistente, sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario después de la terapia con un inhibidor de puntos de control inmunitario en comparación con pacientes sin EAI preexistente. Además, las exacerbaciones de la EAI subyacente fueron frecuentes, pero la mayoría fueron leves y manejables.
Precaución específica de la enfermedad (CVB)
Colangitis e infecciones del tracto biliar
La colangitis y las infecciones del tracto biliar no son poco frecuentes en pacientes con CVB avanzado. Se notificaron acontecimientos de colangitis en TOPAZ-1 en ambos grupos de tratamiento (14,5% [IMFINZI + quimioterapia] frente a 8,2% [placebo + quimioterapia]); estos se asociaron en su mayoría con stents biliares y su etiología no fue inmunomediada. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con CVB (especialmente aquellos con stents biliares) para detectar el desarrollo de colangitis o infecciones del tracto biliar antes de iniciar el tratamiento y de manera regular, posteriormente.
Precaución específica del tratamiento (IMFINZI en combinación con olaparib en cáncer de endometrio)
Toxicidad hematológica
Se notificó aplasia eritrocitaria pura (AEP) (ver sección 4.8) cuando el tratamiento de mantenimiento con olaparib se usó en combinación con IMFINZI, después del tratamiento con IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino. Si se confirma AEP, se debe suspender el tratamiento con IMFINZI y olaparib.
Se notificó anemia hemolítica autoinmune (AHAI) cuando el tratamiento de mantenimiento con olaparib se usó en combinación con IMFINZI, después del tratamiento con IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino. Si se confirma AHAI, se debe suspender el tratamiento con IMFINZI y olaparib.
CPNM metastásico
Los datos disponibles en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino son limitados (ver secciones 4.8 y 5.1). Se recomienda hacer una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo potencial de este tratamiento de forma individual.
Pacientes excluidos de los ensayos clínicos
Los siguientes pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos: puntuación del estado funcional (ECOG) al inicio ≥ 2; enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los 2 años anteriores al inicio del ensayo; antecedentes de inmunodeficiencia; antecedentes de reacciones adversas graves inmunomediadas; afecciones médicas que precisaran inmunosupresión sistémica, excepto dosis fisiológica de corticoesteroides sistémicos (≤10 mg/día de prednisona o equivalente); enfermedades intercurrentes no controladas; tuberculosis activa o infección por el virus de la hepatitis B o C o por el VIH, o pacientes que hubieran recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores o posteriores al inicio del tratamiento con IMFINZI. En ausencia de datos, durvalumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, tras una cuidadosa evaluación individualizada de los posibles beneficios/riesgos.
Se desconoce la seguridad de la irradiación craneal profiláctica (ICP) concurrente con IMFINZI en pacientes con CPM‑EE.
Para más información sobre los criterios de exclusión de cada ensayo específico, ver sección 5.1.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se recomienda el uso de corticoesteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de iniciar el tratamiento con durvalumab, con la excepción de dosis fisiológica sistémica de corticosteroides (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente), debido a la posible interferencia con la actividad farmacodinámica y eficacia de durvalumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticoesteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de haber iniciado el tratamiento con durvalumab, para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4).
No se han realizado estudios formales de interacciones farmacocinéticas (PK) con durvalumab. Dado que las principales vías de eliminación de durvalumab son el catabolismo de proteínas a través del sistema reticuloendotelial o disposición mediada por la diana terapéutica, no se esperan interacciones metabólicas fármaco-fármaco. La interacción PK entre durvalumab y quimioterapia se evaluó en el ensayo CASPIAN y mostró que el tratamiento concomitante con durvalumab no afectaba la PK de etopósido, carboplatino o cisplatino. Además, según el análisis PK de la población, el tratamiento concomitante con quimioterapia no afectó significativamente la PK de durvalumab. La PK de las interacciones farmacológicas entre durvalumab en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino se evaluaron en el ensayo POSEIDON y no mostraron interacciones PK clínicamente significativas entre tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, carboplatino o cisplatino en el tratamiento concomitante. Además, en el ensayo DUO-E, la exposición a durvalumab fue similar en ambos grupos de tratamiento, lo que indica que no hubo interacciones PK fármaco-fármaco clínicamente significativas entre durvalumab y olaparib, si bien la exposición a olaparib no se midió durante todo el ensayo.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con durvalumab y durante un mínimo de 3 meses tras la última dosis de durvalumab.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de durvalumab en mujeres embarazadas. Debido a su mecanismo de acción, durvalumab puede afectar al mantenimiento del embarazo y en un modelo alogénico murino de gestación, la interrupción de la señalización de PD-L1 mostró un aumento de pérdidas fetales. Los estudios de durvalumab realizados en animales no son indicativos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se sabe que la IgG1 humana atraviesa la barrera placentaria y se ha confirmado la trasferencia placentaria de durvalumab en estudios en animales. Durvalumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y no se recomienda durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 3 meses tras la última dosis.
Lactancia
Se desconoce si durvalumab se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles procedentes de monos cynomolgus han mostrado bajas concentraciones de durvalumab en la leche materna el día 28 después del nacimiento (ver sección 5.3). En humanos, los anticuerpos pueden pasar a la leche materna, pero se desconoce el potencial de absorción y el daño al recién nacido. No obstante, no se puede descartar un riesgo potencial en el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento con durvalumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos acerca de los posibles efectos de durvalumab sobre la fertilidad en seres humanos ni en animales.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de durvalumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
IMFINZI en monoterapia
La seguridad de IMFINZI en monoterapia se basa en los datos agrupados de 4 045 pacientes en múltiples tipos de tumores. IMFINZI se administró a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas, 20 mg/kg cada 4 semanas o 1 500 mg cada 4 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron tos/tos productiva (18,7%), diarrea (16,1%), erupción (15,5%), artralgia (13,8%), pirexia (13,0%), dolor abdominal (13,0%), infecciones del tracto respiratorio superior (12,1%), prurito (11,4%) e hipotiroidismo (10,9%.) Las reacciones adversas más frecuentes (> 2%) de Grado NCI CTCAE ≥ 3 fueron neumonía (3,6%) y aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (2,9%).
El tratamiento con IMFINZI se suspendió debido a las reacciones adversas en el 3,7% de los pacientes. Las reacción adversas más frecuentes que obligaron a suspender el tratamiento fueron neumonitis (0,9%) y neumonía (0,7%).
El tratamiento con IMFINZI se retrasó o interrumpió debido a las reacciones adversas en el 13,0% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron el retraso o la interrupción del tratamiento fueron neumonía (2,2%) y aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (2,2%).
La seguridad de IMFINZI en monoterapia en pacientes tratados por CHC se basa en los datos de 492 pacientes y fue consistente con el perfil de seguridad general del grupo de IMFINZI en monoterapia (N = 4 045). Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron AST elevada/ALT elevada (20,3%), dolor abdominal (17,9%), diarrea (15,9%), prurito (15,4%) y erupción (15,2%). Las reacciones adversas de Grado ≥ 3 más frecuentes (> 2%) fueron AST elevada/ALT elevada (8,1%) y dolor abdominal (2,2%).
IMFINZI se suspendió debido a reacciones adversas en el 3,7% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la suspensión del tratamiento fueron AST elevada/ALT elevada (0,8%) y hepatitis (0,6%).
IMFINZI se retrasó o interrumpió debido a reacciones adversas en el 11,6% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que provocó un retraso o interrupción de la dosis fue AST elevada/ALT elevada (5,9%).
IMFINZI en combinación con quimioterapia
La seguridad de IMFINZI en combinación con quimioterapia se basa en los datos agrupados de 838 pacientes de 3 ensayos (TOPAZ-1, CASPIAN y DUO-E). Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron neutropenia (47,3%), anemia (44,9%), fatiga (38,8%), náuseas (38,4%), trombocitopenia (28,0%), alopecia (27,4%), estreñimiento (25,9%), apetito disminuido (21,2%), neuropatía periférica (21,2%), dolor abdominal (20,3%), diarrea (19,1%), erupción (18,5%), vómitos (18,0%), leucopenia (17,2%), pirexia (13,4%), artralgia (12,4%), tos/tos productiva (12,4%), prurito (11,8%), hipotiroidismo (11,0%), aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (10,7%) y edema periférico (10,1%). Las reacciones adversas más frecuentes (> 2%) de Grado NCI CTCAE ≥ 3 fueron neutropenia (30,7%), anemia (17,1%), trombocitopenia (9,9%), leucopenia (6,4%), fatiga (4,5%), neutropenia febril (2,9%), aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (2,1%) y neumonía (2,0%).
IMFINZI se suspendió debido a las reacciones adversas en el 3,6% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron anemia (0,5%), erupción (0,5%) y fatiga (0,5%).
IMFINZI se retrasó o interrumpió debido a las reacciones adversas en el 31,0% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron el retraso o la interrupción del tratamiento fueron neutropenia (15,0%), trombocitopenia (6,8%), anemia (5,1%) y leucopenia (2,9%).
IMFINZI en combinación con tremelimumab 75 mg y quimioterapia basada en platino
La seguridad de IMFINZI administrado en combinación con tremelimumab 75 mg y quimioterapia se basa en los datos de 330 pacientes con CPNM metastásico. Las reacciones adversas más frecuentes (> 20%) fueron anemia (49,7%), náuseas (41,5%), neutropenia (41,2%), fatiga (36,1%), erupción cutánea (25,8%), trombocitopenia (24,5%) y diarrea (21,5%). Las reacciones adversas de Grado NCI CTCAE ≥ 3 más frecuentes (> 2%) fueron neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), neumonía (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), fatiga (5,2%), lipasa elevada (3,9%), amilasa elevada (3,6%), neutropenia febril (2,4%), colitis (2,1%) y aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (2,1%).
El tratamiento con IMFINZI se suspendió debido a las reacciones adversas en el 8,5% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron neumonía (2,1%) y colitis (1,2%).
El tratamiento con IMFINZI se interrumpió debido a las reacciones adversas en el 49,4% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron neutropenia (16,1%), anemia (10,3%), trombocitopenia (7,3%), leucopenia (5,8%), neumonía (5,2%), aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (4,8% ), colitis (3,3%) y neumonitis (3,3%).
IMFINZI en combinación con tremelimumab 300 mg
La seguridad de IMFINZI administrado en combinación con una dosis única de tremelimumab 300 mg se basa en los datos agrupados (grupo de CHC) de 462 pacientes con CHC del Ensayo HIMALAYA y otro ensayo de pacientes con CHC, el Estudio 22. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron erupción cutánea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%), dolor abdominal (19,7%), aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (18,0%), pirexia (13,9%), hipotiroidismo (13,0%), tos/tos productiva (10,8%), edema periférico (10,4%) y lipasa elevada (10,0%) (ver Tabla 4). Las reacciones adversas graves más frecuentes (Grado NCI CTCAE ≥ 3) fueron aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (8,9%), lipasa elevada (7,1%), amilasa elevada (4,3%) y diarrea (3,9%).
Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron colitis (2,6%), diarrea (2,4%), neumonía (2,2%) y hepatitis (1,7%).
La frecuencia de suspensión del tratamiento por reacciones adversas fue del 6,5%. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron hepatitis (1,5%) y aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevada (1,3%).
La gravedad de las reacciones adversas a medicamentos se evaluó según el CTCAE, definiendo grado 1=leve, grado 2=moderado, grado 3=grave, grado 4=potencialmente mortal y grado 5=muerte.
IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino seguida de IMFINZI en combinación con olaparib 300 mg dos veces al día
La seguridad de IMFINZI administrado en combinación con quimioterapia basada en platino seguida de IMFINZI en combinación con olaparib 300 mg dos veces al día se basa en los datos de 238 pacientes con cáncer de endometrio. Las reacciones adversas más frecuentes (> 20%) fueron anemia (61,8%), náuseas (54,6%), fatiga (54,2%), neuropatía periférica (51,7%), alopecia (50,8%), neutropenia (39,5%), estreñimiento (32,8%), trombocitopenia (29,8%), diarrea (28,2%), vómitos (25,6%), artralgia (24,4%), erupción (23,5%), dolor abdominal (23,5%), apetito disminuido (23,1%) y leucopenia (20,2%).
Las reacciones adversas más frecuentes (> 2%) de Grado NCI CTCAE ≥ 3 fueron neutropenia (25,2%), anemia (23,5%), leucopenia (6,7%), trombocitopenia (5,9%), fatiga (5,5%), neutropenia febril (3,4%), náuseas (2,9%), aspartato aminotransferasa elevada/alanina aminotransferasa elevada (2,9%) y neuropatía periférica (2,5%).
IMFINZI se suspendió en el 4,6% de las pacientes. La reacción adversa más común que dio lugar a la interrupción del tratamiento fue neumonitis (1,7%).
IMFINZI se interrumpió en el 38,2% de las pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción de la dosis fueron anemia (13,4%), trombocitopenia (11,8%), neutropenia (10,1%), leucopenia (2,9%), hipotiroidismo (2,1%) e infección del tracto respiratorio superior (2,1%).
Tabla de reacciones adversas
En la Tabla 3 se muestra la incidencia de las reacciones adversas en el conjunto de datos agrupados de seguridad de la monoterapia con IMFINZI (N=4 045), en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con quimioterapia (N=838) y en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con quimioterapia basada en platino seguida de IMFINZI en combinación con olaparib (quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib) (N=238). En la Tabla 4, a menos que se indique lo contrario, se recoge la incidencia de reacciones adversas en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab 75 mg y quimioterapia basada en platino en el ensayo POSEIDON (N=330) y en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con una dosis única de tremelimumab 300 mg en el grupo de CHC (N=462). Las reacciones adversas se presentan de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia. La categoría de frecuencia correspondiente para cada RAM se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes tratados con IMFINZI
|
IMFINZI en monoterapia |
IMFINZI en combinación con quimioterapia |
Quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib* |
Infecciones e infestaciones |
|||
Muy frecuentes |
Infecciones del tracto respiratorio superiora |
|
Infecciones del tracto respiratorio superiora |
Frecuentes |
Neumoníab,c, Gripe, Candidiasis oral, Infecciones dentales y de los tejidos blandos de la bocad |
Neumoníab,c, Infecciones del tracto respiratorio superiora, Infecciones dentales y de los tejidos blandos de la bocad |
Neumonía, Candidiasis oral, Infecciones dentales y de los tejidos blandos de la bocad |
Poco frecuentes |
|
Candidiasis oral, Gripe |
Gripe |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
|||
Muy frecuentes |
|
Anemia, Leucopeniae, Neutropeniaf, Trombocitopeniag |
Anemiah, Leucopeniah, Neutropeniah, Trombocitopeniah |
Frecuentes |
|
Neutropenia febril, Pancitopeniac |
Aplasia eritrocitaria pura, Neutropenia febrilh, Linfopeniai |
Poco frecuentes |
|
Trombocitopenia inmune |
Pancitopeniah |
Raras |
Trombocitopenia inmunec |
|
|
Trastornos del sistema inmunológico |
|||
Frecuentes |
|
|
Hipersensibilidadi,j |
Trastornos endocrinos |
|||
Muy frecuentes
|
Hipotiroidismok |
Hipotiroidismok |
Hipotiroidismo |
Frecuentes |
Hipertiroidismol |
Hipertiroidismol, Tiroiditism |
Hipertiroidismo, Tiroiditis |
Poco frecuentes |
Tiroiditism, Insuficiencia suprarrenal |
Insuficiencia suprarrenal, Diabetes mellitus tipo 1 |
|
Raras |
Diabetes mellitus tipo 1, Hipofisitis/Hipopituitarismo, Diabetes insípida |
|
|
Trastornos oculares |
|||
Poco frecuentes |
|
Uveítis |
Uveítis |
Raras |
Uveítis |
|
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
|||
Muy frecuentes |
|
Apetito disminuido |
Apetito disminuidoh |
Trastornos del sistema nervioso |
|||
Muy Frecuentes |
|
Neuropatía periférican |
Neuropatía periférica, Mareoi, Cefaleai, Disgeusiai,o |
Poco frecuentes |
|
Miastenia grave |
|
Raras |
Miastenia grave, Meningitisp |
|
|
Frecuencia no conocida |
Encefalitis no infecciosaq, Síndrome de Guillain-Barré, Mielitis transversar |
|
|
Trastornos vasculares |
|||
Frecuentes |
|
|
Acontecimientos tromboembólicos venososi,s |
Trastornos cardiacos |
|||
Poco frecuentes |
Miocarditis |
|
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
|||
Muy frecuentes |
Tos/Tos productiva |
Tos/Tos productiva |
Tos/Tos productiva, Disneai,t |
Frecuentes |
Neumonitisc, Disfonía |
Neumonitis |
Neumonitis, Disfonía |
Poco frecuentes |
Enfermedad pulmonar intersticial |
Enfermedad pulmonar intersticial, Disfonía |
Enfermedad pulmonar intersticial |
Trastornos gastrointestinales |
|||
Muy frecuentes |
Diarrea, Dolor abdominalu |
Diarrea, Dolor abdominalu, Estreñimiento, Náuseas, Vómitos |
Diarrea, Dolor abdominalu, Estreñimientoh, Náuseash, Vómitosh, Estomatitish |
Frecuentes |
|
Estomatitisv |
Dispepsiai, Colitisw |
Colitisw, Pancreatitisx |
Colitisw, Pancreatitisx |
|
|
Raras |
Enfermedad celíacar |
Enfermedad celíacar |
|
Trastornos hepatobiliares |
|||
Muy frecuentes |
|
Aspartato aminotransferasa elevada o Alanina aminotransferasa elevaday |
Aspartato aminotransferasa elevada o Alanina aminotransferasa elevada |
Frecuentes |
Hepatitisc,z, Aspartato aminotransferasa elevada o Alanina aminotransferasa elevadac,y |
Hepatitisc,z |
|
Poco frecuentes |
|
|
Hepatitisz |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
|||
Muy frecuentes |
Erupciónaa, Prurito |
Erupciónaa, Alopecia, Prurito |
Erupciónaa, Alopeciah, Prurito |
Frecuentes |
Sudores nocturnos |
Dermatitis |
Dermatitisbb |
Poco frecuentes |
Dermatitis, Psoriasis, Penfigoidecc |
Penfigoidecc, Sudores nocturnos, Psoriasis |
Sudores nocturnos |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
|||
Muy frecuentes |
Artralgia |
Artralgia |
Artralgiah, Mialgia |
Frecuentes |
Mialgia |
Mialgia |
|
Poco frecuentes |
Miositisdd |
Artritis inmunomediada, Miositis |
Miositis |
Raras |
Polimiositisee, Artritis inmunomediada |
|
|
Trastornos renales y urinarios |
|||
Muy frecuentes |
|
|
Creatinina en sangre elevada |
Frecuentes |
Creatinina en sangre elevada, Disuria |
Creatinina en sangre elevada, Disuria |
|
Poco frecuentes |
Nefritisff |
Cistitis no infecciosa |
Cistitis no infecciosah |
Raras |
Cistitis no infecciosa |
|
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
|||
Muy frecuentes |
Pirexia |
Pirexia, Fatigagg, Edema periféricohh |
Pirexia, Fatigah, Edema periféricohh |
Frecuentes |
Edema periféricohh |
|
|
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
|||
Frecuentes |
Reacción asociada a la perfusiónii |
Reacción asociada a la perfusiónii |
Reacción asociada a la perfusión |
Las frecuencias de las reacciones adversas no se pueden atribuir exclusivamente a durvalumab, sino también pueden incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.
a incluye laringitis, nasofaringitis, absceso periamigdalar, faringitis, rinitis, sinusitis, amigdalitis, traqueobronquitis e infección del tracto respiratorio superior.
* tratamiento global del ensayo con hasta seis ciclos de 21 días con quimioterapia basada en platino en combinación con IMFINZI, seguido de IMFINZI en combinación con olaparib.
b incluye neumonía por pneumocystis jirovecii, neumonía, neumonía por adenovirus, neumonía bacteriana, neumonía por citomegalovirus, neumonía por haemophilus, neumonía neumocócica, neumonía estreptocócica, neumonía por cándida y neumonía por legionela.
c incluye desenlace mortal.
d incluye gingivitis, infección oral, periodontitis, pulpitis dental, absceso dental e infección dental.
e incluye leucopenia y recuento de leucocitos disminuido.
f incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.
g incluye trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido.
h la reacción adversa solo aplica a las reacciones adversas de la quimioterapia en el ensayo DUO-E.
i la reacción adversa solo aplica a las reacciones adversas de olaparib en el ensayo DUO-E.
j incluye hipersensibilidad al medicamento e hipersensibilidad.
k incluye hipotiroidismo autoinmune, hipotiroidismo, hipotiroidismo inmunomediado y tirotropina en sangre elevada.
l incluye hipertiroidismo y enfermedad de Basedow, hipertiroidismo inmunomediado y tirotropina en sangre disminuida.
m incluye tiroiditis autoinmune, tiroiditis inmunomediada, tiroiditis y tiroiditis subaguda.
n incluye neuropatía periférica, parestesia y neuropatía sensorial periférica.
o incluye disgeusia y trastorno del gusto.
p incluye meningitis y meningitis no infecciosa.
q la frecuencia notificada en los ensayos clínicos en curso patrocinados por AstraZeneca fuera del conjunto de datos agrupados es rara e incluye desenlace mortal.
r se notificaron acontecimientos en los datos tras la comercialización.
s incluye trombosis venosa profunda, embolia, embolia venosa, trombosis venosa pélvica, trombosis de vena superficial y trombosis.
t incluye disnea y disnea de esfuerzo.
u incluye dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en flanco.
v incluye estomatitis e inflamación de mucosa.
w incluye colitis, enteritis, enterocolitis y proctitis.
x incluye pancreatitis y pancreatitis aguda.
y incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, enzimas hepáticas elevadas y transaminasas elevadas.
z incluye hepatitis, hepatitis autoinmune, hepatitis tóxica, daño hepatocelular, hepatitis aguda, hepatotoxicidad y hepatitis inmunomediada.
aa incluye erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustular, eritema, eccema y erupción.
bb incluye dermatitis y dermatitis inmunomediada.
cc incluye penfigoide, dermatitis bullosa y pénfigo. La frecuencia notificada de los ensayos clínicos en curso y finalizados es poco frecuente.
dd incluye rabdomiólisis, miositis y polimiositis.
ee se observó polimiositis (mortal) en un paciente tratado con IMFINZI en un ensayo clínico patrocinado en curso fuera del conjunto de datos agrupados.
ff incluye nefritis autoinmune, nefritis tubulointersticial, nefritis, glomerulonefritis y glomerulonefritis membranosa.
gg incluye fatiga y astenia.
hh incluye edema periférico e hinchazón periférico.
ii incluye reacción asociada a la perfusión y urticaria con inicio en el día de la administración o 1 día después.
Tabla 4. Reacciones adversas al medicamento en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab
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IMFINZI en combinación con tremelimumab 75 mg y quimioterapia basada en platino |
IMFINZI en combinación con tremelimumab 300 mg |
Infecciones e infestaciones |
||
Muy frecuentes |
Infecciones del tracto respiratorio superiora, Neumoníab |
|
Frecuentes |
Gripe, Candidiasis oral |
Infecciones del tracto respiratorio superiora, Neumoníab, Gripe, Infecciones dentales y de tejidos blandos de la bocac |
Poco frecuentes |
Infecciones dentales y de tejidos blandos de la bocac |
Candidiasis oral
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
||
Muy frecuentes |
Anemiad, Neutropeniad,e, Trombocitopeniad,f, Leucopeniad,g |
|
Frecuentes |
Neutropenia febrild, Pancitopeniad |
|
Poco frecuentes |
Trombocitopenia inmune |
|
Frecuencia no conocida |
|
Trombocitopenia inmuneh |
Trastornos endocrinos |
||
Muy frecuentes |
Hipotiroidismoi |
Hipotiroidismoi |
Frecuentes |
Hipertiroidismoj, Insuficiencia suprarrenal Hipopituitarismo/Hipofisitis, Tiroiditisk |
Hipertiroidismoj, Tiroiditisk, Insuficiencia suprarrenal
|
Poco frecuentes |
Diabetes insípida, Diabetes mellitus de tipo 1 |
Hipopituitarismo/Hipofisitis |
Frecuencia no conocida |
|
Diabetes insípidah, Diabetes mellitus de tipo 1h |
Trastornos oculares |
||
Poco frecuentes |
Uveítis |
|
Raras |
|
Uveítish |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
||
Muy frecuentes |
Apetito disminuidod |
|
Trastornos del sistema nervioso |
||
Frecuentes |
Neuropatía periféricad,l |
|
Poco frecuentes |
Encefalitism |
Miastenia grave, Meningitis |
Frecuencia no conocida |
Miastenia graven, Síndrome de Guillain-Barrén, Meningitisn |
Síndrome de Guillain-Barréh, Encefalitish
|
Trastornos cardiacos |
||
Poco frecuentes |
Miocarditiso |
Miocarditis |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
||
Muy frecuentes |
Tos/Tos productiva |
Tos/Tos productiva |
Frecuentes |
Neumonitisp, Disfonía |
Neumonitisp |
Poco frecuentes |
Enfermedad pulmonar intersticial |
Disfonía, Enfermedad pulmonar intersticial |
Trastornos gastrointestinales |
||
Muy frecuentes |
Náuseasd, Diarrea, Estreñimientod, Vómitosd |
Diarrea, Dolor abdominalq |
Frecuentes |
Estomatitisd,r, Amilasa elevada, Dolor abdominalq, Lipasa elevada, Colitiss, Pancreatitist |
Lipasa elevada, Amilasa elevada, Colitiss, Pancreatitist,
|
Raras |
Enfermedad celíacan |
Enfermedad celíacah |
Frecuencia no conocida |
Perforación intestinaln, Perforación del intestino grueson |
Perforación intestinalh, Perforación del intestino gruesoh |
|
|
|
Trastornos hepatobiliares |
||
Muy frecuentes |
Aspartato aminotransferasa/Alanina aminotransferasa elevadasu |
Aspartato aminotransferasa/Alanina aminotransferasa elevadasu |
Frecuentes |
Hepatitisv |
Hepatitisv |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
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Muy frecuentes |
Alopeciad, Erupciónw, Prurito |
Erupciónw, Prurito |
Frecuentes |
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Dermatitisx, Sudores nocturnos, |
Poco Frecuentes |
Dermatitis, Sudores nocturnos, Penfigoide |
Penfigoide |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
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Muy frecuentes |
Artralgia |
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Frecuentes |
Mialgia |
Mialgia |
Poco frecuentes |
Miositisy, Polimiositisy, Artritis inmunomediadan |
Miositisy, Polimiositisy, Artritis inmunomediada |
Trastornos renales y urinarios |
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Frecuentes |
Creatinina en sangre elevada, Disuria |
Creatinina en sangre elevada, Disuria |
Poco frecuentes |
Nefritis, Cistitis no infecciosa |
Nefritisz |
Frecuencia no conocida |
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Cistitis no infecciosah |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
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Muy frecuentes |
Fatigad, Pirexia |
Pirexia, Edema periféricoaa |
Frecuentes |
Edema periféricoaa |
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
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Frecuentes |
Reacción relacionada con la perfusiónbb |
Reacción relacionada con la perfusiónbb |
a Incluye laringitis, nasofaringitis, faringitis, rinitis, sinusitis, amigdalitis, traqueobronquitis e infección del tracto respiratorio superior.
b Incluye neumonía por pneumocystis jirovecii, neumonía y neumonía bacteriana.
c Incluye periodontitis, pulpitis dental, absceso e infección dentales.
d La reacción adversa solo se aplica a las RAMs de la quimioterapia en el ensayo POSEIDON.
e Incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.
f Incluye recuento de plaquetas disminuido y trombocitopenia.
g Incluye leucopenia y recuento de leucocitos disminuido.
h No se observaron reacciones adversas en el grupo de CHC, pero se notificaron en pacientes tratados con IMFINZI o IMFINZI+tremelimumab en ensayos clínicos patrocinados por AstraZeneca.
i Incluye tirotropina en sangre elevada, hipotiroidismo e hipotiroidismo inmunomediado.
j Incluye tirotropina en sangre disminuida e hipertiroidismo.
k Incluye tiroiditis autoinmune, tiroiditis inmunomediada, tiroiditis y tiroiditis subaguda.
l Incluye neuropatía periférica, parestesia y neuropatía sensorial periférica.
m Incluye encefalitis y encefalitis autoinmune.
n La reacción adversa no se observó en el ensayo POSEIDON, pero se notificó en pacientes tratados con IMFINZI o IMFINZI+tremelimumab en ensayos clínicos fuera del conjunto de datos de POSEIDON.
o Incluye miocarditis autoinmune.
p Incluye neumonía inmunomediada y neumonitis.
q Incluye dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en flanco.
r Incluye inflamación de mucosa y estomatitis.
s Incluye colitis, enteritis, enterocolitis.
t Incluye pancreatitis autoinmune, pancreatitis y pancreatitis aguda.
u Incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, enzimas hepáticas elevadas y transaminasas elevadas.
v Incluye hepatitis autoinmune, hepatitis, daño hepatocelular, hepatotoxicidad, hepatitis aguda y hepatitis inmunomediada.
w Incluye eccema, eritema, erupción, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica y erupción pustular.
x Incluye dermatitis y dermatitis inmunomediada.
y Incluye rabdomiólisis, miositis y polimiositis.
z Incluye nefritis autoinmune, nefritis inmunomediada.
aa Incluye edema e hinchazón periféricos.
bb Incluye reacción relacionada con la perfusión y urticaria.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
IMFINZI está asociado con reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de éstas, incluyen reacciones graves, resueltas tras iniciar un tratamiento médico adecuado y/o modificaciones del tratamiento. Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas reflejan la base de datos combinados de seguridad IMFINZI en monoterapia de 4 045 pacientes que incluye el ensayo PACIFIC y ensayos adicionales en pacientes con varios tumores sólidos, en indicaciones para las que durvalumab no está aprobado. En todos los ensayos, IMFINZI se administró a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas, 20 mg/kg cada 4 semanas o 1 500 mg cada 3 o 4 semanas. Los detalles de las reacciones adversas significativas de IMFINZI cuando se administra en combinación con quimioterapia se presentan si se observaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con IMFINZI en monoterapia.
Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas también se basan en 2 280 pacientes que recibieron 20 mg/kg de IMFINZI cada 4 semanas en combinación con 1 mg/kg de tremelimumab o 1 500 mg de IMFINZI en combinación con 75 mg de tremelimumab cada 4 semanas. Se presentan los detalles de las reacciones adversas significativas de IMFINZI cuando se administró en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino si se observaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con IMFINZI en combinación con tremelimumab.
Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas también tienen en cuenta la base de datos de seguridad combinada de IMFINZI en combinación con tremelimumab 300 mg de 462 pacientes con CHC (grupo de CHC). En estos dos ensayos, IMFINZI se administró a una dosis de 1 500 mg en combinación con tremelimumab 300 mg cada 4 semanas.
Las recomendaciones para el manejo de estas reacciones adversas se describen en las secciones 4.2 y 4.4.
Neumonitis inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia (n=4 045, tipos de tumores múltiples), se produjo neumonitis inmunomediada en 103 pacientes (2,5%), que incluye Grado 3 en 27 pacientes (0,7%), Grado 4 en 2 pacientes (< 0,1%) y Grado 5 en 7 pacientes (0,2%). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 56 días (intervalo: 2‑814 días). Setenta y cinco de los 103 pacientes recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día), 2 pacientes también recibieron infliximab y 1 paciente también recibió ciclosporina. Se suspendió el tratamiento con IMFINZI en 40 pacientes. La resolución ocurrió en 61 pacientes.
La neumonitis inmunomediada se produjo de forma más frecuente en pacientes del Ensayo PACIFIC que habían completado el tratamiento con quimiorradioterapia concurrente en un intervalo de 1 a 42 días antes del inicio del ensayo (10,7%), que en los demás pacientes de la base de datos de seguridad combinados (1,0%).
En el Ensayo PACIFIC (n=475 en el grupo de IMFINZI y n=234 en el grupo placebo) se produjo neumonitis inmunomediada en 47 pacientes (9,9%) del grupo de IMFINZI y en 14 pacientes (6,0%) del grupo placebo, incluido Grado 3 en 9 pacientes (1,9%) con IMFINZI frente a 6 pacientes (2,6%) con placebo, y Grado 5 (mortal) en 4 pacientes (0,8%) con IMFINZI frente a 3 pacientes (1,3%) con placebo. La mediana del tiempo hasta la aparición en el grupo en tratamiento con IMFINZI fue de 46 días (intervalo: 2‑342 días) frente a 57 días (intervalo: 26‑253 días) en el grupo placebo. En el grupo en tratamiento con IMFINZI, todos los pacientes recibieron corticoesteroides sistémicos, incluidos 30 pacientes que recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) y 2 pacientes también recibieron infliximab. En el grupo placebo, todos los pacientes recibieron corticoesteroides sistémicos, incluidos 12 pacientes que recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) y 1 paciente recibió también ciclofosfamida y tacrolimus. Se produjo la resolución en 29 pacientes en el grupo en tratamiento con IMFINZI y en 6 pacientes en el grupo placebo.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo neumonitis inmunomediada en 86 pacientes (3,8%), que fue de Grado 3 en 30 (1,3%) pacientes, de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 7 (0,3%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 57 días (intervalo: 8‑912 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 79 de los 86 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Siete pacientes también recibieron otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 39 pacientes. Hubo resolución en 51 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo neumonitis inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 29 días (intervalo: 5‑774 días). Seis pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 5 de los 6 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Un paciente también recibió otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 2 pacientes. Hubo resolución en 3 pacientes.
En el ensayo DUO-E, de las 238 pacientes tratadas con quimioterapia basada en platino en combinación con IMFINZI, seguida de IMFINZI en combinación con olaparib (grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib), se produjo neumonitis inmunomediada en 5 (2,1%) pacientes, que fueron de Grado 3 en 3 (1,3%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 85 días (intervalo: 65‑321 días). Cinco pacientes recibieron corticosteroides sistémicos, de las cuales 4 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día). Hubo resolución en las 5 pacientes.
Hepatitis inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo hepatitis inmunomediada en 112 pacientes (2,8%), incluido Grado 3 en 65 pacientes (1,6%), Grado 4 en 8 pacientes (0,2%) y Grado 5 (mortal) en 6 pacientes (0,1%). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 31 días (intervalo: 1‑644 días). Ochenta y seis de los 112 pacientes recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Siete pacientes también recibieron tratamiento con micofenolato. Se suspendió el tratamiento con IMFINZI en 26 pacientes. La resolución se produjo en 54 pacientes.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo hepatitis inmunomediada en 80 (3,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 48 (2,1%) pacientes, de Grado 4 en 8 (0,4%) pacientes y de Grado 5 (mortal) en 2 (< 0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 36 días (intervalo: 1‑533 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 68 de los 80 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Ocho pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 27 pacientes. Hubo resolución en 47 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo hepatitis inmunomediada en 34 (7,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 20 (4,3%) pacientes, de Grado 4 en 1 (0,2%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 3 (0,6%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 29 días (intervalo: 13‑313 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 32 de los 34 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Nueve pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 10 pacientes. Hubo resolución en 13 pacientes.
Colitis inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 77 pacientes (1,9%), incluido Grado 3 en 15 pacientes (0,4%) y Grado 4 en 2 pacientes (< 0,1%). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 71 días (intervalo: 1‑920 días). Cincuenta y cinco de los 77 pacientes recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Dos pacientes también recibieron tratamiento con infliximab y 1 paciente también recibió micofenolato. Se suspendió el tratamiento con IMFINZI en 13 pacientes. La resolución se produjo en 54 pacientes.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 167 (7,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 76 (3,3%) pacientes y de Grado 4 en 3 (0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (intervalo: 3‑906 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 151 de los 167 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Veintidós pacientes recibieron también otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 54 pacientes. Hubo resolución en 141 pacientes.
Se notificó con poca frecuencia perforación intestinal y perforación del intestino grueso en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 31 (6,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 17 (3,7%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 23 días (intervalo: 2‑479 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 28 de los 31 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cuatro pacientes también recibieron otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 5 pacientes. Hubo resolución en 29 pacientes.
Se observó perforación intestinal en pacientes que recibieron IMFINZI en combinación con tremelimumab (raras) en ensayos fuera del grupo de CHC.
Endocrinopatías inmunomediadas
Hipotiroidismo inmunomediado
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 307 (7,6%) pacientes, incluido el Grado 3 en 3 pacientes (< 0,1%). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 86 días (intervalo: 1‑951 días). De los 307 pacientes, 303 recibieron tratamiento hormonal sustitutivo y 5 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) para el hipotiroidismo inmunomediado. No se suspendió el tratamiento con IMFINZI a causa de hipotiroidismo inmunomediado en ningún paciente. Hubo resolución en 61 pacientes.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 209 (9,2%) pacientes, que fue de Grado 3 en 6 (0,3%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 85 días (intervalo: 1‑624 días). Trece pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 8 de los 13 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 3 pacientes. Hubo resolución en 52 pacientes. El hipotiroidismo inmunomediado se precedió de hipertiroidismo inmunomediado en 25 pacientes o tiroiditis inmunomediada en 2 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 46 (10,0%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 85 días (intervalo: 26‑763 días). Un paciente recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluida la hormonoterapia sustitutiva. Hubo resolución en 6 pacientes. El hipotiroidismo inmunomediado se precedió de hipertiroidismo inmunomediado en 4 pacientes.
Hipertiroidismo inmunomediado
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 64 (1,6%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 43 días (intervalo: 1‑253 días). Cincuenta y nueve de los 64 pacientes recibieron tratamiento médico (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista de los canales de calcio o betabloqueante), 13 pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 5 de los 13 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis altas (al menos 40 mg prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento con IMFINZI a causa del hipertiroidismo inmunomediado en un paciente. La resolución ocurrió en 47 pacientes. Veintidós pacientes presentaron hipotiroidismo después del hipertiroidismo.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 62 (2,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 5 (0,2%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 33 días (intervalo: 4‑176 días). Dieciocho pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 11 de los 18 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cincuenta y tres pacientes necesitaron otro tratamiento (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista de los canales de calcio o betabloqueante). Un paciente suspendió el tratamiento debido al hipertiroidismo. Hubo resolución en 47 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 21 (4,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 30 días (intervalo: 13‑60 días). Cuatro pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y los cuatro pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Veinte pacientes requirieron otra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista de los canales de calcio o betabloqueante). Un paciente suspendió el tratamiento debido el hipertiroidismo. Hubo resolución en 17 pacientes.
Tiroiditis inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo tiroiditis inmunomediada en 16 (0,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 2 (< 0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 49 días (intervalo: 14‑217 días). De los 16 pacientes, 13 pacientes recibieron tratamiento hormonal sustitutivo y 3 pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento con IMFINZI a causa de tiroiditis inmunomediada en un paciente. Hubo resolución en 5 pacientes. Tres pacientes presentaron hipotiroidismo después de la tiroiditis.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo tiroiditis inmunomediada en 15 (0,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (intervalo: 22‑141 días). Cinco pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 2 de los 5 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Trece pacientes necesitaron otro tratamiento, como la hormonoterapia sustitutiva, tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista de los canales de calcio o betabloqueante. Ningún paciente suspendió el tratamiento debido a la tiroiditis inmunomediada. Hubo resolución en 5 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo tiroiditis inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 56 días (intervalo: 7‑84 días). Dos pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 2 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluida la hormonoterapia sustitutiva. Hubo resolución en 2 pacientes.
Insuficiencia suprarrenal inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 20 (0,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 6 (0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 157,5 días (intervalo: 20‑547 días). Los 20 pacientes recibieron corticosteroides sistémicos; 7 de los 20 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). No se suspendió el tratamiento con IMFINZI debido a insuficiencia suprarrenal inmunomediada en ningún paciente. La resolución ocurrió en 6 pacientes.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 33 (1,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 16 (0,7%) pacientes y de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 105 días (intervalo: 20‑428 días). Treinta y dos pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 10 de los 32 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en un paciente. Hubo resolución en 11 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 64 días (intervalo: 43‑504 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 6 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides a dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Hubo resolución en 2 pacientes.
Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo diabetes mellitus tipo 1 inmunomediada en 3 (< 0,1%) pacientes, que fue de Grado 3 en 2 (< 0,1%) pacientes y de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente. El tiempo de inicio fue de 43 días (intervalo: 42‑518 días). Los tres pacientes necesitaron terapia con insulina a largo plazo. IMFINZI se interrumpió permanentemente en un paciente. Un paciente se recuperó y otro paciente se recuperó con secuelas.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada en 6 (0,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente y de Grado 4 en 2 (< 0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 58 días (intervalo: 7‑220 días). Todos los pacientes necesitaron insulina. Se suspendió el tratamiento en un paciente. Hubo resolución en un paciente.
Hipofisitis/Hipopituitarismo inmunomediado
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en 4 (< 0,1%) pacientes, que fue de Grado 3 en 3 (< 0,1%) pacientes. El tiempo de inicio de los acontecimientos fue de 74 días (intervalo: 44‑225 días). Dos pacientes recibieron dosis altas de tratamiento con corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día), se suspendió el tratamiento con IMFINZI debido a hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en dos pacientes y hubo resolución en 1 paciente.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en 16 (0,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 8 (0,4%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de los acontecimientos fue de 123 días (intervalo: 63‑388 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 8 de los 16 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cuatro pacientes también necesitaron tratamiento endocrino. Se suspendió el tratamiento en 2 pacientes. Hubo resolución en 7 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en 5 (1,1%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de los acontecimientos fue de 149 días (intervalo: 27‑242 días). Cuatro pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 4 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Tres pacientes también requirieron terapia endocrina. Hubo resolución en 2 pacientes.
Nefritis inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo nefritis inmunomediada en 18 (0,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 4 (< 0,1%) pacientes y de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 77,5 días (intervalo: 4‑393 días). Trece pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día) y 1 paciente también recibió micofenolato. Se suspendió el tratamiento con IMFINZI en 7 pacientes. La resolución se produjo en 9 pacientes.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo nefritis inmunomediada en 9 (0,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 79 días (intervalo: 39‑183 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 7 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 3 pacientes. Hubo resolución en 5 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo nefritis inmunomediada en 4 (0,9%) pacientes, que fue de Grado 3 en 2 (0,4%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 53 días (intervalo: 26‑242 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 3 de los 4 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). El tratamiento se suspendió en 2 pacientes. Hubo resolución en 3 pacientes.
Erupción inmunomediada
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjo erupción cutánea o dermatitis inmunomediada (incluido el penfigoide) en 65 (1,6%) pacientes, que fue de Grado 3 en 17 (0,4%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 54 días (intervalo: 4‑576 días). Treinta y tres de los 65 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento con IMFINZI en 5 pacientes. La resolución se produjo en 43 pacientes.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjo erupción o dermatitis inmunomediada (incluido penfigoide) en 112 (4,9%) pacientes, que fue de Grado 3 en 17 (0,7%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 35 días (intervalo: 1‑778 días). Todos los pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides sistémicos y 57 de los 112 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 10 pacientes. Hubo resolución en 65 pacientes.
En el grupo de CHC (n=462), se produjo erupción o dermatitis inmunomediada (incluido penfigoide) en 26 (5,6%) pacientes, que fue de Grado 3 en 9 (1,9%) pacientes y de Grado 4 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 25 días (intervalo: 2‑933 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 14 de los 26 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Un paciente recibió otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 3 pacientes. Hubo resolución en 19 pacientes.
En el ensayo DUO-E, de las 238 pacientes tratadas con quimioterapia basada en platino en combinación con IMFINZI, seguida de IMFINZI en combinación con olaparib (grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib), se produjo erupción inmunomediada en 8 (3,4%) pacientes, que fueron de Grado 3 en 2 (0,8%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 155 días (intervalo: 2‑308 días). Todas las pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día). Hubo resolución en las 8 pacientes.
Reacciones asociadas a la perfusión
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en monoterapia, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 55 (1,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 5 (0,1%) pacientes. No hubo acontecimientos de grado 4 o 5.
En la base de datos combinados de seguridad de IMFINZI en combinación con tremelimumab (n=2 280), se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 45 (2,0%) pacientes, que fueron de Grado 3 en 2 (< 0,1%) pacientes. No hubo acontecimientos de Grado 4 o 5.
En el ensayo DUO-E, de las 238 pacientes tratadas con quimioterapia basada en platino en combinación con IMFINZI, seguida de IMFINZI en combinación con olaparib (grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib), se produjeron reacciones asociadas a la perfusión en 13 (5,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,4%) paciente. No hubo acontecimientos de Grado 4 o 5.
Aplasia eritrocitaria pura
La aplasia eritrocitaria pura (AEP) se ha notificado cuando IMFINZI se ha utilizado en combinación con olaparib. En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de endometrio tratadas con IMFINZI en combinación con olaparib, la incidencia de AEP fue del 1,6%. Todos los acontecimientos fueron de CTCAE Grado 3 o 4. Los acontecimientos fueron manejables tras la interrupción de IMFINZI y olaparib. La mayoría de los acontecimientos fueron tratados con transfusión de sangre e inmunosupresión y se recuperaron; no hubo acontecimientos mortales. Para la mitigación y gestión del riesgo, ver sección 4.4.
Anomalías analíticas
En los pacientes tratados con durvalumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el valor basal hasta una anomalía analítica de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 3,8% para la alanina aminotransferasa elevada, 6,1% para la aspartato aminotransferasa elevada, 0,9% para la creatinina en sangre elevada. El 5,4% para la amilasa elevada y el 8,4% para la lipasa elevada. La proporción de pacientes que experimentaron un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≤ LSN a cualquier grado> LSN fue del 19,3% y un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≥ LIN a cualquier grado <LIN fue del 17,5%.
En los pacientes tratados con durvalumab en combinación con quimioterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el valor basal hasta una anomalía analítica de Grado 3 o 4 fue el siguiente: 6,4% para la alanina aminotransferasa elevada, 6,5% para la aspartato aminotransferasa elevada, 4,2% para la creatinina en sangre elevada, 6,4% para la amilasa elevada y 11,7% para la lipasa elevada. El porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≤ LSN a cualquier grado > LSN fue del 20,3% y un cambio de TSH con respecto al valor inicial que fue ≥ LIN a cualquier grado < LIN fue del 24,1%.
En pacientes tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino, los porcentajes de pacientes que presentaron un cambio desde el valor basal hasta una anomalía analítica de Grado 3 o 4 fueron los siguientes: 6,2% para el aumento de la alanina aminotransferasa, 5,2% para el aumento de la aspartato aminotransferasa, 4,0% para la creatinina en sangre elevada, 9,4% para el aumento de la amilasa y 13,6% para el aumento de la lipasa. La proporción de pacientes que presentaron una variación de la TSH con respecto al valor basal que fue de ≤ LSN a > LSN correspondió al 24,8% y los que presentaron una variación de la TSH con respecto al momento basal que fue de ≥ LIN a < LIN fue 32,9%.
En los pacientes tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab, los porcentajes de pacientes que presentaron un cambio desde el valor basal hasta una anomalía analítica de Grado 3 o 4 fueron los siguientes: 5,1% para la alanina aminotransferasa elevada, 5,8% para la aspartato aminotransferasa elevada, 1,0% para la creatinina en sangre elevada, 5,9% para la amilasa elevada y 11,3% para la lipasa elevada. La proporción de pacientes que presentaron una variación de la TSH con respecto al momento basal que fue de ≤ LSN a > LSN correspondió al 4,2% y los que presentaron una variación de la TSH con respecto al momento basal que fue de ≥ LIN a < LIN fue 17,2%.
En las pacientes tratadas con quimioterapia basada en platino en combinación con IMFINZI, seguida de IMFINZI, ya sea en monoterapia (grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI) o en combinación con olaparib (grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib), la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el valor basal hasta una anomalía analítica de Grado 3 o 4 fue la siguiente en el grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI: 3,5% para la alanina aminotransferasa elevada, 3,0% para la aspartato aminotransferasa elevada y 0,4% para la creatinina en sangre elevada, y fue la siguiente en el grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib: 3,8% para la alanina aminotransferasa elevada, 3,4% para la aspartato aminotransferasa elevada y 1,7% para la creatinina en sangre elevada. La proporción de pacientes que presentaron una variación de la TSH con respecto al valor basal que fue de ≤ LSN a > LSN correspondió al 27,2% y los que presentaron una variación de la TSH con respecto al valor basal que fue de ≥ LIN a < LIN fue 24,3% en el grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI y la proporción de pacientes que presentaron una variación de la TSH con respecto al valor basal que fue de ≤ LSN a > LSN fue del 28,6% y los que presentaron una variación de la TSH con respecto al valor basal que fue de ≥ LIN a < LIN fue de 20,1% en el grupo de quimioterapia basada en platino + IMFINZI + olaparib.
Efectos de la clase de inhibidores de los puntos de control inmunitario
Se han notificado casos de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario que también podrían producirse durante el tratamiento con durvalumab: insuficiencia pancreática exocrina.
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad de IMFINZI en monoterapia se basa en datos agrupados de 3 069 pacientes que fueron tratados con IMFINZI 10 mg/kg cada 2 semanas, o 20 mg/kg cada 4 semanas como agente único y evaluable a efectos de la presencia de anticuerpos contra el fármaco (ACFs). Ochenta y cuatro pacientes (2,7%) dieron positivo en ACFs producidos durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes (AcN) contra durvalumab en el 0,5% de los pacientes (16/3 069). La presencia de ACFs no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética o la seguridad. El número de pacientes es insuficiente para determinar el efecto de ACF en la eficacia.
En múltiples ensayos de fase III, en pacientes tratados con IMFINZI en combinación con otros agentes terapéuticos, del 0% al 10,1% de los pacientes desarrollaron ACFs producidos durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra durvalumab en el 0% al 1,7% de los pacientes tratados con IMFINZI en combinación con otros antineoplásicos. La presencia de ACFs no tuvo un efecto claro sobre la farmacocinética o la seguridad.
Edad avanzada
No se han notificado, en general, diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes.
En los ensayos PACIFIC, CASPIAN, TOPAZ-1 e HIMALAYA, los datos de seguridad en pacientes de 75 años y mayores son demasiado limitados para extraer una conclusión sobre esta población.
En pacientes con CPNM metastásico de primera línea en el ensayo POSEIDON, se notificaron algunas diferencias en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. Los datos de seguridad de pacientes de 75 años o más se limitan a un total de 74 pacientes. Hubo una mayor frecuencia de reacciones adversas graves e interrupción de cualquier tratamiento del ensayo debido a reacciones adversas en los 35 pacientes de 75 años o más tratados con IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino (45,7% y 28,6%, respectivamente) en relación con los 39 pacientes de 75 años o más que recibieron solo quimioterapia basada en platino (35,9% y 20,5%, respectivamente).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
No se dispone de información sobre la sobredosis de durvalumab. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, inhibidores de PD-1/PDL-1 (proteína 1 de muerte celular programada/ligando 1 de muerte programada). Código ATC: L01FF03.
Mecanismo de acción
La expresión del ligando-1 de la proteína de muerte celular programada (PD-L1) es una respuesta inmunitaria adaptativa que ayuda a los tumores a evadir su detección y eliminación por parte del sistema inmunitario. PD-L1 puede ser inducido por señales inflamatorias (p. ej., IFN-gamma) y puede ser expresado tanto en células tumorales como en células inmunitarias asociadas al tumor en el microambiente tumoral. PD-L1 bloquea el funcionamiento y la activación de las células- T a través de la interacción con PD-1 y CD80 (B7.1). Al unirse a sus receptores, PD-L1 reduce la actividad citotóxica y la proliferación de las células-T, así como la producción de citocinas.
Durvalumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano de tipo inmunoglobulina G1 κ (IgG1κ), que bloquea de manera selectiva la interacción de PD-L1 con PD1 y CD80 (B7.1). Durvalumab no induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). El bloqueo selectivo de las interacciones de PD-L1/PD-1 y PD-L1/CD80 potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e incrementa la activación de las células T.
La combinación de tremelimumab, un inhibidor de CTLA‑4 y durvalumab, un inhibidor de PD‑L1 aumenta la activación y función de células T antitumorales en múltiples etapas de la respuesta inmunitaria, lo que resulta en mayores respuestas antitumorales. En modelos de tumores singénicos murinos, el bloqueo dual de PD‑L1 y CTLA‑4 aumentó la actividad antitumoral.
Eficacia clínica y seguridad
Las dosis de durvalumab de 10 mg/kg cada 2 semanas, 1 120 mg cada 3 semanas o 1 500 mg cada 4 semanas se evaluaron en los ensayos clínicos de CPNM, de CPM‑EE y de cáncer de endometrio. En base al modelo y simulación de la exposición, en las relaciones de seguridad-exposición y en las comparaciones de exposición-datos de eficacia, no se prevén diferencias clínicamente significativas en la eficacia y seguridad entre las dosis de durvalumab de 10 mg/kg cada 2 semanas, 1 120 mg cada 3 semanas o 1 500 mg cada 4 semanas.
CPNM-Ensayo PACIFIC
La eficacia de IMFINZI se evaluó en el ensayo PACIFIC, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, en 713 pacientes con CPNM localmente avanzado, no resecable. Los pacientes habían completado al menos 2 ciclos de quimioterapia definitiva basada en platino con radioterapia entre 1 y 42 días antes del inicio del ensayo y tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1. El noventa y dos por ciento de los pacientes habían recibido una dosis total de 54 a 66 Gy de radiación. Se excluyeron del ensayo los pacientes que habían presentado progresión tras quimiorradioterapia, los pacientes con exposición previa a algún anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, los pacientes con enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los 2 años anteriores al inicio del ensayo; pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia; con antecedentes de reacciones adversas inmunomediadas graves; en situaciones médicas que precisaran inmunosupresión sistémica, excepto dosis fisiológicas de corticoesteroides sistémicos; con tuberculosis activa o infección por el virus de la hepatitis B o C o por el VIH o pacientes que hubieran recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores o posteriores al inicio del tratamiento con IMFINZI. Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 2:1 para recibir 10 mg/kg de IMFINZI (n = 476) o 10 mg/kg de placebo (n = 237) en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un máximo de 12 meses o hasta la aparición de toxicidad inaceptable o progresión confirmada. La aleatorización se estratificó por género, edad (< 65 años o ≥ 65 años) y tabaquismo (fumador o no fumador). A los pacientes con control de la enfermedad a los 12 meses se les dio la opción de retratamiento tras progresión. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y, posteriormente, cada 12 semanas.
Los pacientes fueron incluidos con independencia de su nivel de expresión tumoral de PD-L1. Cuando se dispuso de muestras de archivo de tejido tumoral tomadas antes de la quimiorradioterapia, éstas fueron analizadas de manera retrospectiva para determinar la expresión de PD-L1 en las células tumorales (CT) utilizando el test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. De los 713 pacientes aleatorizados, el 63% de los pacientes proporcionaron una muestra de tejido tumoral de calidad y en cantidad suficiente para determinar la expresión de PD-L1 y para el 37% fue desconocido.
Las características demográficas y basales de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre los grupos del ensayo. Los datos demográficos basales de la población global del ensayo fueron los siguientes: varones (70%), edad ≥ 65 años (45%), edad ≥ 75 años (8%), raza blanca (69%), asiáticos (27%), otros (4%), fumadores actuales (16%), exfumadores (75%), no fumadores (9%), estado funcional de la ECOG 0 (49%), estado funcional de la ECOG 1 (51%). Las características de la enfermedad fueron las siguientes: estadio IIIA (53%), estadio IIIB (45%), subgrupos de histología escamosa (46%), no escamosa (54%). De los 451 pacientes con expresión PD-L1 disponible, el 67% fueron CT ≥ 1% [PD-L1 CT 1-24% (32%), PD-L1 CT ≥ 25% (35%)] y 33% fueron CT < 1%.
Las dos variables primarias del ensayo fueron supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) con IMFINZI frente a placebo. Las variables secundarias de eficacia incluían SLP a los 12 meses (SLP 12) y a los 18 meses (SLP 18) desde la aleatorización y el Tiempo desde la Aleatorización hasta la Segunda Progresión (SLP2). La SLP fue evaluada mediante una revisión central independiente enmascarada (BICR), de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP en el grupo en tratamiento con IMFINZI comparado con el grupo placebo [hazard ratio (HR) = 0,52 (IC del 95%: 0,42, 0,65), p < 0,0001]. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en SG en el grupo en tratamiento con IMFINZI comparado con el grupo placebo [HR=0,68 (IC 95%: 0,53, 0,87), p = 0,00251].
En el análisis de seguimiento a 5 años, con una mediana de seguimiento de 34,2 meses, IMFINZI siguió demostrando una mejora de la SG y la SLP en comparación con el placebo. Los resultados de SG y SLP del análisis primario y del análisis de seguimiento se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5. Resultados de la eficacia del ensayo PACIFIC
|
Análisis primarioa |
Análisis de seguimiento a 5 añosb |
||||
|
IMFINZI (N = 476) |
Placebo (N = 237) |
IMFINZI (n = 476) |
Placebo (n = 237) |
||
SG |
|
|
|
|
||
Número de fallecimientos (%) |
183 (38,4%) |
116 (48,9%) |
264 (55,5%) |
155 (65,4%) |
||
Mediana (meses) (IC 95%) |
NA (34,7, NA) |
28,7 (22,9, NA) |
47,5 (38,1, 52,9) |
29,1 (22,1, 35,1) |
||
HR (IC 95%) |
0,68 (0,53, 0,87) |
0,72 (0,59, 0,89) |
||||
valor p-bilateral |
0,00251 |
|
||||
SG a los 24 meses (%) (IC 95%) |
66,3% (61,7%, 70,4%) |
55,6% (48,9%, 61,3%) |
66,3% (61,8%, 70,4%) |
55,3% (48,6%, 61,4%) |
||
valor-p |
0,005 |
|
||||
SG a los 48 meses (%) (IC 95%) |
|
|
49,7% (45,0%, 54,2%) |
36,3% (30,1%, 42,6%) |
||
SG a los 60 meses (%) (IC 95%) |
|
|
42,9% (38,2%, 47,4%) |
33,4% (27,3%, 39,6%) |
||
SLP |
||||||
Número de acontecimientos (%) |
214 (45,0%) |
157 (66,2%) |
268 (56,3%) |
175 (73,8%) |
||
Mediana de SLP (meses) (IC 95%) |
16,8 (13,0, 18,1) |
5,6 (4,6, 7,8) |
16,9 (13,0, 23,9) |
5,6 (4,8, 7,7) |
||
HR (IC del 95%) |
0,52 (0,42, 0,65) |
0,55 (0,45, 0,68) |
||||
Valor de p |
p< 0,0001 |
|
||||
SLP a los 12 meses (%) (IC 95%) |
55,9% (51,0%, 60,4%) |
35,3% (29,0%, 41,7%) |
55,7% (51,0%, 60,2%) |
34,5% (28,3%, 40,8%) |
||
SLP a los 18 meses (%) (IC 95%) |
44,2% (37,7%, 50,5%) |
27,0% (19,9%, 34,5%) |
49,1% (44,2%, 53,8%) |
27,5% (21,6%, 33,6%) |
||
SLP a los 48 meses (%) (IC 95%) |
|
|
35,0% (29,9%, 40,1%) |
19,9% (14,4%, 26,1%) |
||
SLP a los 60 meses (%) (IC 95%) |
|
|
33,1% (28,0%, 38,2%) |
19,0% (13,6%, 25,2%) |
||
SLP2c |
||||||
Mediana SLP2 (meses) (IC 95%) |
28,3 (25,1, 34,7) |
17,1 (14,5, 20,7) |
|
|
||
HR (IC 95%) |
0,58 (0,46, 0,73) |
|
|
|||
valor-p |
p< 0,0001 |
|
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a Análisis primario de SLP en el corte de datos del 13 de febrero de 2017. Análisis primario de SG y SLP2 en el corte de datos del 22 de marzo de 2018.
b Análisis de seguimiento de SG y SLP en el corte de datos del 11 de enero de 2021.
c SLP2 se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la segunda progresión (definida según la práctica clínica local habitual) o fallecimiento.
NA: No Alcanzada
Las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP del análisis de seguimiento a 5 años se presentan en las Figuras 1 y 2.
Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de SG
Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de SLP
Las mejoras en la SLP y SG a favor de los pacientes tratados con IMFINZI comparado con los que recibieron placebo se observaron de manera sistemática en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluido raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado mutacional del EGFR e histología.
Análisis Post-hoc de subgrupo por expresión de PD-L1
Se realizó un análisis adicional de subgrupos para evaluar la eficacia por expresión tumoral de PD-L1 (≥ 25%, 1-24%, ≥ 1%, < 1%) y para aquellos pacientes para los que no se pudo determinar el estado PD-L1 (PD-L1 desconocido). Los resultados de SLP y SG del análisis de seguimiento a 5 años se resumen en las Figuras 3, 4, 5 y 6.
Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de SG para PD-L1 CT ≥ 1%
Figura 4. Curva de Kaplan‑Meier de SLP para PD-L1 CT ≥ 1%
Figura 5. Diagrama de Forest de SG por expresión de PD-L1
Figura 6. Diagrama de Forest de SLP por expresión PD-L1
En general, el perfil de seguridad de durvalumab en el subgrupo PD-L1 CT ≥ 1% fue consistente con el de la población por intención de tratar, al igual que el subgrupo PD-L1 CT < 1%.
Resultados comunicados por el paciente (RCP)
Los síntomas, la funcionalidad y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por sus siglas en inglés) referidos por los pacientes se recopilaron mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 (por sus siglas en inglés) y su módulo específico para el cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). Los cuestionarios LC13 y C30 se evaluaron al inicio del ensayo, cada 4 semanas durante las primeras 8 semanas y, posteriormente, cada 8 semanas hasta el final del periodo de tratamiento o de la interrupción de IMFINZI debido a toxicidad o por progresión de la enfermedad. El cumplimiento fue similar entre los grupos con IMFINZI y placebo (en total, se completaron el 83% frente al 85,1% de los cuestionarios evaluables, respectivamente).
Al inicio del ensayo, no se observaron diferencias en los síntomas, la funcionalidad y la HRQoL comunicados por los pacientes, entre los grupos de IMFINZI y placebo. A lo largo del ensayo y hasta la semana 48, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los grupos de IMFINZI y placebo respecto a los síntomas, a la funcionalidad y a la HRQoL (evaluada como una diferencia mayor o igual a 10 puntos).
CPNM – Ensayo POSEIDON
POSEIDON fue un ensayo diseñado para evaluar la eficacia de IMFINZI, con o sin tremelimumab en combinación con quimioterapia basada en platino. POSEIDON fue un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico en 1 013 pacientes con CPNM metastásico sin mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) sensibilizante o aberraciones tumorales genómicas de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). Pudieron participar pacientes con CPNM metastásico confirmado mediante histología o citología. Los pacientes no habían recibido quimioterapia previa ni ningún otro tratamiento sistémico para el CPNM metastásico. Antes de la aleatorización, se confirmó el estado de PD‑L1 del tumor mediante el test Ventana PD‑L1 (SP263). Los pacientes tenían un estado funcional de 0 o 1 según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en el momento de la inclusión.
Se excluyó del ensayo a los pacientes con confirmación de enfermedad autoinmune activa o previa; metástasis cerebrales activas o no tratadas; antecedentes de inmunodeficiencia; administración de inmunosupresión sistémica en los 14 días previos al comienzo del tratamiento con IMFINZI o tremelimumab, excepto las dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos; tuberculosis activa o infección por la hepatitis B o C o por el VIH, o pacientes que recibieron una vacuna atenuada en los 30 días anteriores o posteriores al inicio de IMFINZI y/o tremelimumab (ver sección 4.4).
La aleatorización se estratificó en función de la expresión de PD-L1 en las células tumorales (CT ≥ 50% frente a CT < 50%), el estadio de la enfermedad (estadio IVA frente a estadio IVB, según la 8ª edición del American Joint Committee on Cancer) y la histología (no escamoso frente a escamoso).
Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1:1 a recibir:
- Grupo 1: IMFINZI 1 500 mg con tremelimumab 75 mg y quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de IMFINZI 1 500 mg cada 4 semanas en monoterapia. Se administró una quinta dosis de tremelimumab 75 mg en la semana 16 junto con la sexta dosis de IMFINZI.
- Grupo 2: IMFINZI 1 500 mg y quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de IMFINZI 1 500 mg cada 4 semanas en monoterapia.
- Grupo 3: Quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 4 ciclos. Los pacientes podían recibir 2 ciclos adicionales (un total de 6 ciclos después de la aleatorización), cuando estuviera clínicamente indicado, a criterio del investigador.
En los 3 grupos de tratamiento, los pacientes recibieron una de las siguientes pautas de quimioterapia basadas en la histología:
- CPNM no escamoso
- Pemetrexed 500 mg/m2 con carboplatino AUC 5 6 o cisplatino 75 mg/m2 cada 3 semanas. Salvo que estuviera contraindicado según el investigador, se podía administrar mantenimiento con pemetrexed.
- CPNM escamoso
-
- Gemcitabina 1 000 o 1 250 mg/m2 los Días 1 y 8 con cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5‑6 el Día 1 cada 3 semanas.
- CPNM no escamoso o escamoso
-
- Nab-paclitaxel 100 mg/m2 los Días 1, 8 y 15 con carboplatino AUC 5‑6 el Día 1 cada 3 semanas.
Se administró hasta un máximo de 5 dosis de tremelimumab a menos que se produjera la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. IMFINZI y el tratamiento de mantenimiento con pemetrexed basado en la histología (cuando aplica) se mantuvo hasta que se produjo la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Se realizaron evaluaciones del tumor en las Semanas 6 y 12 desde la fecha de la aleatorización y posteriormente cada 8 semanas hasta la progresión objetiva de la enfermedad confirmada. Se hicieron evaluaciones de la supervivencia cada 2 meses tras la suspensión del tratamiento.
Las dos variables primarias del ensayo fueron la SLP y la SG con IMFINZI + quimioterapia basada en platino frente a la quimioterapia basada en platino sola. Las variables secundarias fundamentales del ensayo fueron la SLP y la SG con IMFINZI + tremelimumab + quimioterapia basada en platino y con quimioterapia basada en platino sola. Las variables secundarias fueron la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) y la Duración de la Respuesta (DR). La SLP, la TRO y la DR se evaluaron mediante una BICR conforme a los criterios RECIST v1.1.
Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban bien equilibradas entre los grupos del ensayo. Los datos demográficos basales de la población global del ensayo fueron los siguientes: hombres (76,0%), edad ≥ 65 años (47,1%), edad ≥ 75 años (11,3%), mediana de edad de 64 años (intervalo: de 27 a 87 años), blancos (55,9%), asiáticos (34,6%), negros o afroamericanos (2,0%), otros (7,6%), no hispanos o latinos (84,2%), fumadores o exfumadores (78,0%), EF OMS/ECOG 0 (33,4%), EF OMS/ECOG 1 (66,5%). Las características de la enfermedad eran las siguientes: estadio IVA (50,0%), estadio IVB (49,6%), subgrupos de histología escamosa (36,9%), no escamosa (62,9%), metástasis cerebrales (10,5%), expresión de PD‑L1 en CT ≥ 50% (28,8%), expresión de PD‑L1 en CT < 50% (71,1%).
El ensayo mostró una mejoría estadísticamente significativa de la SG con IMFINZI + tremelimumab + quimioterapia basada en platino frente a la quimioterapia basada en platino sola. IMFINZI + tremelimumab + quimioterapia basada en platino mostraron una mejoría estadísticamente significativa de la SLP en comparación con la quimioterapia basada en platino sola. Los resultados se resumen a continuación.
Tabla 6. Resultados de eficacia del ensayo POSEIDON
|
Grupo 1: IMFINZI + tremelimumab + quimioterapia basada en platino (n = 338) |
Grupo 3: Quimioterapia basada en platino (n = 337) |
SGa |
||
Número de muertes (%) |
251 (74,3) |
285 (84,6) |
Mediana de SG (meses) (IC del 95%) |
14,0 (11,7, 16,1) |
11,7 (10,5, 13,1) |
HR (IC del 95%) b |
0,77 (0,650, 0,916) |
|
Valor de pc |
0,00304 |
|
SLPa |
||
Número de acontecimientos (%) |
238 (70,4) |
258 (76,6) |
Mediana de SLP (meses) (IC del 95%) |
6,2 (5,0, 6,5) |
4,8 (4,6, 5,8) |
HR (IC del 95%) b |
0,72 (0,600, 0,860) |
|
Valor de pc |
0,00031 |
|
TRO n (%)d,e |
130 (38,8) |
81 (24,4) |
Respuesta Completa, n (%) |
2 (0,6) |
0 |
Respuesta Parcial, n (%) |
128 (38,2) |
81 (24,4) |
Mediana de DR (meses) (IC del 95%) d,e |
9,5 (7,2, NA) |
5,1 (4,4, 6,0) |
a Análisis de los datos de SLP en el corte de datos del 24 julio 2019 (mediana de seguimiento de 10,15 meses). Análisis de los datos de SG en el corte de datos del 12 marzo 2021 (mediana de seguimiento de 34,86 meses). Los límites para declarar la eficacia (Grupo 1 frente al Grupo 3: SLP 0,00735, SG 0,00797; bilateral) se determinaron mediante una función de gasto alfa de Lan-DeMets que se aproxima a un enfoque de O’Brien Fleming. La SLP se evaluó mediante una BICR conforme a los criterios RECIST v1.1.
b La HR se calcula mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado en función de PD L1, histología y estadio de la enfermedad.
c Valor de p bilateral basado en una prueba del orden logarítmico estratificada en función de PD L1, histología y estadio de la enfermedad.
d Respuesta objetiva confirmada.
e Análisis a posteriori.
NA = No Alcanzado, IC = Intervalo de Confianza.
Figura 7. Curva de Kaplan-Meier de la SG
Figura 8. Curva de Kaplan-Meier de la SLP
En la Figura 9 se resumen los resultados de eficacia relativos a la SG en función de la expresión de PD‑L1 en el tumor en análisis de subgrupos predefinidos.
Figura 9. Forest plot de la SG en función de la expresión de PD-L1 observada con IMFINZI + tremelimumab + quimioterapia basada en platino frente a la quimioterapia basada en platino
Pacientes de edad avanzada
En el ensayo POSEIDON se incluyeron un total de 75 pacientes de ≥ 75 años en los grupos de IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia (n=35) y de quimioterapia basada en platino sola (n=40). Dentro de este subgrupo del ensayo, se observó un HR exploratorio de 1,05 (IC del 95%: 0,64, 1,71) para la SG de IMFINZI en combinación con tremelimumab y quimioterapia basada en platino frente a quimioterapia basada en platino. Debido a la naturaleza exploratoria de este análisis de subgrupos, no se pueden extraer conclusiones definitivas, pero se sugiere precaución al considerar este tratamiento en pacientes de edad avanzada.
CPM - Ensayo CASPIAN
CASPIAN fue un ensayo diseñado para evaluar la eficacia de IMFINZI con o sin tremelimumab en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino. CASPIAN fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico en 805 pacientes sin tratamiento previo con CPM‑EE con estado funcional ECOG/OMS de 0 o 1, peso corporal> 30 kg, adecuado para recibir un régimen de quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea para CPM, con una esperanza de vida ≥12 semanas, al menos una lesión diana por RECIST 1.1 y función adecuada de órganos y médula ósea. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o tratadas fueron elegibles. Se excluyeron del ensayo pacientes con antecedentes de radioterapia torácica; antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa; trastornos autoinmunes, incluido el síndrome paraneoplásico (SPN); trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados; uso de inmunosupresores sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento, excepto la dosis fisiológica de corticosteroides sistémicos; tuberculosis activa o hepatitis B o C o infección por VIH; o pacientes que recibieron la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores o posteriores al inicio de IMFINZI.
La aleatorización se estratificó mediante la terapia planificada basada en platino (carboplatino o cisplatino) en el ciclo 1.
Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1: 1 para recibir:
- Grupo 1: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg + etopósido y carboplatino o cisplatino.
- Grupo 2: IMFINZI 1 500 mg + etopósido y carboplatino o cisplatino.
- Grupo 3: Carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75‑80 mg/m2) el Día 1 y etopósido (80‑100 mg/ m2) por vía intravenosa los Días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días entre 4 y 6 ciclos.
Para los pacientes aleatorizados a los Grupos 1 y 2, el etopósido y el carboplatino o el cisplatino se limitaron a un esquema tras la aleatorización de 4 ciclos cada 3 semanas. La monoterapia con IMFINZI continuó cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se permitió la administración de IMFINZI en monoterapia más allá de la progresión de la enfermedad si el paciente estaba clínicamente estable y obtenía un beneficio clínico según lo determinado por el investigador.
A los pacientes aleatorizados al Grupo 3 se les permitió recibir un total de hasta 6 ciclos de etopósido y carboplatino o cisplatino. Después de completar etopósido + platino, se permitió ICP solo en el Grupo 3 según el criterio del investigador.
Las evaluaciones tumorales se realizaron en la Semana 6 y la Semana 12 desde la fecha de aleatorización, y luego cada 8 semanas hasta la progresión objetiva confirmada de la enfermedad. Las evaluaciones de supervivencia se realizaron cada 2 meses después de la interrupción del tratamiento.
Los objetivos primarios del ensayo fueron la SG de IMFINZI + etopósido + platino (Grupo 2) frente a etopósido + platino solo (Grupo 3) e IMFINZI + tremelimumab + etopósido + platino (Grupo 1) frente a etopósido + platino solo (Grupo 3). El objetivo secundario clave fue la SLP. Otros objetivos secundarios fueron la TRO, los puntos de referencia para la SG y SLP y los RCP. SLP y TRO se evaluaron mediante evaluaciones realizadas por el Investigador de acuerdo con RECIST v1.1.
La demografía y las características basales de la enfermedad estaban bien equilibradas entre los dos grupos del ensayo (268 pacientes en el Grupo 2 y 269 pacientes en el Grupo 3). Los datos demográficos basales de la población general del ensayo fueron los siguientes: hombre (69,6%), edad ≥ 65 años (39,6%), edad media 63 años (intervalo: 28 a 82 años), blanco (83,8%), asiático (14,5%) , negro o afroamericano (0,9%), otros (0,6%), no hispano o latino (96,1%), fumadores o exfumadores (93,1%), nunca fumadores (6,9%), EF ECOG/OMS 0 (35,2% ), EF ECOG/OMS 1 (64,8%), Estadio IV 90,3%, 24,6% de los pacientes recibieron cisplatino y 74,1% de los pacientes recibieron carboplatino. En el Grupo 3, el 56,8% de los pacientes recibieron 6 ciclos de etopósido + platino y el 7,8% de los pacientes recibió ICP.
En un análisis intermedio planificado (primario), el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG con IMFINZI + etopósido + platino (Grupo 2) frente a etopósido + platino solo (Grupo 3) [HR = 0,73 (IC 95%: 0,591, 0,909), p = 0,0047]. Aunque no se ha probado d su significación, IMFINZI + etopósido + platino demostró una mejora en la SLP frente a etopósido + platino solo [HR = 0,78 (IC 95%: 0,645, 0,936).
Los resultados de SLP, TRO y DR del análisis final planificado (Fecha de corte de datos: 27 de enero de 2020) se resumen en la Tabla 7. La curva de Kaplan-Meier para la SLP se presenta en la Figura 11.