1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

Namuscla 167 mg cápsulas duras

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada cápsula contiene hidrocloruro de mexiletina que corresponde a 166,62 mg de mexiletina.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Cápsula dura (cápsula).

 

Las cápsulas de Namuscla son cápsulas (20 mm) de gelatina con un cuerpo duro de color naranja sueco llenas de polvo blanco.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Namuscla está indicado para el tratamiento sintomático de la miotonía en pacientes adultos con trastornos miotónicos no distróficos.

4.2. Posología y forma de administración

 

Posología

 

La dosis inicial recomendada de mexiletina es de 167 mg al día (1 cápsula al día). Después de al menos 1 semana de tratamiento, y en función de la respuesta clínica, se puede aumentar la dosis diaria a 333 mg al día (2 cápsulas al día). Después de al menos 1 semana más de tratamiento, y en función de la respuesta clínica, se puede volver a aumentar la dosis a 500 mg al día (3 cápsulas al día).

El tratamiento de mantenimiento es de entre 167 mg y 500 mg al día (de 1 a 3 cápsulas al día), según la intensidad de los síntomas y la respuesta clínica, en tomas regulares a lo largo del día.

 

La dosis no debe ser superior a 500 mg/día. Se debe implementar una reevaluación regular, para continuar un tratamiento a largo plazo en un paciente que no responda o que no derive un beneficio del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con mexiletina, se debe llevar a cabo una evaluación cardiaca detallada y cuidadosa; a lo largo de todo el tratamiento con mexiletina, es necesario llevar una supervisión cardíaca continuada y adaptada en función de la afección cardíaca del paciente (ver las contraindicaciones en la sección 4.3 y la advertencia en la sección 4.4).

 

Pacientes con trastornos cardíacos

En caso de modificación de la dosis de mexiletina, o si se administran de forma concomitante con ella medicamentos que puedan afectar la conducción cardíaca, se debe controlar estrechamente a los pacientes mediante ECG (en especial a los pacientes con anomalías en la conducción) (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Pacientes de edad avanzada

La experiencia con mexiletina en pacientes con trastornos miotónicos de más de 65 años de edad es limitada. Teniendo en cuenta las propiedades farmacocinéticas de mexiletina, no es necesario ningún ajuste de la posología en pacientes de 65 o más años de edad.

 

Insuficiencia hepática

Se debe actuar con precaución al administrar mexiletina a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En esos pacientes se recomienda no aumentar la dosis hasta que hayan transcurrido al menos 2 semanas de tratamiento.

No se debe administrar mexiletina a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

No se considera necesario ningún ajuste de la posología en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La experiencia con mexiletina en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada. Por ese motivo, no se recomienda la administración de mexiletina a esta población de pacientes (ver la sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de mexiletina en niños o adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

 

Metabolizadores lentos y rápidos del CYP2D6

Los pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6 pueden presentar niveles de mexiletina en sangre más altos (ver la sección 5.2). El período de al menos 7 días antes del incremento de dosis debe respetarse para garantizar que se alcancen los niveles de equilibrio dinámico, independientemente del polimorfismo CYP450 del paciente.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Las cápsulas se deben tragar con agua, evitando la posición supina. En caso de intolerancia digestiva, las cápsulas se deben tomar durante una comida.

4.3. Contraindicaciones

 

•        Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•        Hipersensibilidad a cualquier anestésico local

•        Taquiarritmia ventricular

              Bloqueo cardíaco completo (esto es, bloqueo auriculoventricular de tercer grado), o cualquier bloqueo cardíaco que pueda evolucionar a bloqueo cardíaco completo (bloqueo auriculoventricular de primer grado con intervalo PR notablemente prolongado (≥ 240 ms) y/o complejo QRS ancho (≥ 120 ms), bloqueo auriculoventricular de segundo grado, bloqueo de rama, bloqueo bifascicular y trifascicular)

•        Infarto de miocardio (agudo o previo), u ondas Q anómalas

•        Arteriopatía coronaria sintomática

•        Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección intermedia (40-49 %) y reducida (< 40 %)

•        Taquiarritmia, fibrilación o aleteo auricular

•        Disfunción del nódulo sinusal (incluyendo una tasa sinusal de <50 lpm)

              Administración concomitante con medicamentos que induzcan torsades de pointes (ver la sección 4.5)

              Administración concomitante con medicamentos con un índice terapéutico estrecho (ver la sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Efectos arritmogénicos cardíacos

 

Mexiletina puede inducir una arritmia o acentuar una arritmia ya existente, diagnosticada o no. Ver también las secciones 4.3 y 4.5 con respecto a la asociación con otros productos con efectos arritmogénicos.

 

Antes de iniciar el tratamiento con mexiletina se debe llevar a cabo una evaluación cardíaca detallada y cuidadosa (ECG, monitorización Holter de 24-48 horas y ecocardiograma) en todos los pacientes a fin de determinar la tolerancia cardíaca a mexiletina. Se recomienda realizar una evaluación cardíaca poco después del inicio del tratamiento (p. ej., en el plazo de 48 horas).

 

A lo largo de todo el tratamiento con mexiletina, y en relación con los cambios de dosis, es necesario adaptar la monitorización cardíaca de los pacientes en función de su estado cardíaco:

 

              En pacientes sin anomalías cardíacas se recomienda un control periódico mediante ECG (cada 2 años o con más frecuencia si se considera necesario).

•        En pacientes con anomalías cardíacas, y en los propensos a dichas anomalías, antes y después de cada aumento de la dosis se debe llevar a cabo una evaluación cardíaca detallada, incluido un ECG. Durante el tratamiento de mantenimiento se recomienda realizar una evaluación cardíaca detallada, incluidos un ECG, monitorización Holter de 24-48 horas y un electrocardiograma, al menos una vez al año, o con mayor frecuencia si se considera necesario como parte de la evaluación cardíaca habitual.

 

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de presentación de la arritmia (desmayo, palpitaciones, dolor torácico, disnea, mareos, lipotimia y síncope) y recomendarles que se pongan inmediatamente en contacto con un centro de urgencias si aparece cualquier síntoma de arritmia.

 

En cuanto a los trastornos cardíacos no enumerados en la sección 4.3, es necesario sopesar caso por caso el beneficio de los efectos antimiotónicos de mexiletina frente al riesgo de complicaciones cardíacas.

Se debe detener inmediatamente la administración de mexiletina en caso de que se detecte cualquier anomalía en la conducción cardíaca o cualquiera de las contraindicaciones enumeradas en la sección

4.3.

 

Los desequilibrios electrolíticos, como la hipopotasemia, la hiperpotasemia o la hipomagnesemia, pueden aumentar los efectos arritmógenos de mexiletina. Por consiguiente, se debe efectuar una evaluación electrolítica antes de iniciar el tratamiento con mexiletina en cada paciente. Es necesario corregir el desequilibrio electrolítico antes de administrar mexiletina y monitorizarlo a lo largo de todo el tratamiento (con una periodicidad que se adaptará paciente por paciente).

 

Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés)

 

La DRESS es un síndrome que en su forma completa incluye erupciones cutáneas intensas, fiebre, linfadenopatía, hepatitis, anomalías hematológicas con eosinofilia y linfocitos atípicos, y puede afectar otros órganos. Los síntomas se presentan normalmente entre 1 y 8 semanas tras la exposición al medicamento. Las manifestaciones sistémicas intensas son responsables de un 10 % de la tasa de mortalidad. Se ha notificado una incidencia de DRESS de entre 1 de cada 100 y 1 de cada 10 000 pacientes tratados.

Se han identificado, como posibles causas, diversos medicamentos, incluidos anticonvulsivos, antibióticos y también mexiletina. Los pacientes con hipersensibilidad comprobada a mexiletina o a alguno de los demás componentes de este producto o a cualquier anestésico local corren un alto riesgo de padecer DRESS, por lo que no deben recibir mexiletina.

 

Insuficiencia hepática

 

La experiencia con mexiletina en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada. Por ese motivo, no se debe administrar mexiletina a esta población de pacientes (ver la sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

 

La experiencia con mexiletina en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada. Por ese motivo, no se recomienda la administración de mexiletina a esta población de pacientes (ver la sección 4.2).

 

Epilepsia

 

Es necesario el control de los pacientes epilépticos debido a que mexiletina puede aumentar la frecuencia de los episodios de convulsiones.

 

Polimorfismo del CYP2D6

 

El polimorfismo del CYP2D6 puede afectar la farmacocinética de mexiletina (ver la sección 5.2). En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6 o que reciben medicamentos que inhiben el CYP2D6 (ver la sección 4.5) se espera una exposición sistémica más alta. Se debe respetar un período de al menos 7 días antes de un aumento de la dosis para garantizar que se alcanzan las concentraciones del estado de equilibrio y que se tolera bien mexiletina en todos los pacientes, con independencia del polimorfismo del CYP450.

 

Tabaquismo

 

El tabaquismo afecta la farmacocinética de mexiletina (ver la sección 4.5). Es posible que se deba aumentar la dosis de mexiletina si un paciente empieza a fumar, y disminuirla si deja de fumar.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Interacciones farmacodinámicas

 

Antiarrítmicos inductores de torsades de pointes (antiarrítmicos de clases Ia, Ic y III):

La administración concomitante de mexiletina y antiarrítmicos inductores de torsades de pointes (clase Ia: quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina; clase Ic: encainida, flecainida, propafenona, moricizina; clase III: amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, dronedarona, vernakalant) aumenta el riesgo de torsades de pointes potencialmente mortales. Está contraindicado el empleo concomitante de mexiletina y medicamentos antiarrítmicos inductores de torsades de pointes ver la sección 4.3).

 

Otros antiarrítmicos (antiarrítmicos de clases Ib, II y IV):

No se recomienda la administración concomitante de mexiletina y otras cases de antiarrítmicos (clase Ib: lidocaína, fenitoína, tocainida; clase II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol; clase IV: verapamilo, diltiazem), salvo de forma excepcional, debido al aumento del riesgo de reacciones adversas cardíacas (ver la sección 4.4).

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Efectos de otros medicamentos sobre mexiletina

 

Mexiletina es un sustrato para las vías metabólicas en las que intervienen enzimas hepáticas; se espera que la inhibición o la inducción de esas enzimas alteren las concentraciones plasmáticas de mexiletina.

 

Inhibidores de CYP1A2 y CYP2D6

La administración concomitante de mexiletina con un inhibidor de enzimas hepáticas (inhibidores de CYP1A2: ciprofloxacino, fluvoxamina, propafenona; inhibidores de CYP2D6: propafenona, quinidina) aumenta de forma significativa la exposición a mexiletina y, en consecuencia, el riesgo asociado de reacciones adversas a mexiletina.

En un estudio de interacción de dosis única, disminuyó en un 38 % el aclaramiento de mexiletina tras la administración concomitante de fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2.

Por esa razón pueden estar indicados el control clínico y mediante ECG, así como la adaptación de la posología de mexiletina, a lo largo y después del tratamiento con un inhibidor de CYP1A2 o de CYP2D6.

 

Inductores de CYP1A2 y CYP2D6

La administración concomitante de mexiletina con un inductor de enzimas hepáticas (inductor de CYP1A2: omeprazol; inductores de CYP2D6: fenitoína, rifampicina) puede aumentar las tasas de aclaramiento y de eliminación de mexiletina debido a un aumento del metabolismo hepático, que causa la disminución de las concentraciones plasmáticas y de la semivida de mexiletina.

En un estudio clínico, la administración concomitante de mexiletina con fenitoína causó una disminución significativa de la exposición a mexiletina (p < 0,003) debido al aumento del aclaramiento, reflejado en una disminución significativa de la semivida de eliminación (de 17,2 a 8,4 horas, p < 0,02).

En consecuencia, teniendo en cuenta la respuesta clínica, se debe adaptar la posología de mexiletina durante y después del tratamiento con el inductor enzimático.

 

Tras la administración por vía oral de una única dosis (167 mg) y de dosis múltiples (83 mg dos veces al día durante 8 días) de mexiletina, el aclaramiento total de esta aumenta de forma significativa en fumadores (de 1,3 a 1,7 veces) debido a la inducción de CYP1A2, lo que causa una disminución proporcional de la semivida de eliminación y de la exposición al fármaco. Es posible que se deba aumentar la dosis de mexiletina si un paciente empieza a fumar durante el tratamiento con mexiletina, y disminuirla si deja de fumar.

 

Efectos de mexiletina sobre otros medicamentos

 

El potencial de mexiletina como responsable de interacciones farmacológicas se desconoce. Se debe supervisar con atención a los pacientes si se están tratando con otros medicamentos con un énfasis especial en los medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos.

 

Sustratos de CYP1A2

Mexiletina es un inhibidor potente de CYP1A2; por consiguiente, la administración concomitante de mexiletina con medicamentos metabolizados por CYP1A2 (como la teofilina, la cafeína, la lidocaína o la tizanidina) puede ir acompañada de elevaciones de las concentraciones plasmáticas del medicamento concomitante, lo que podría aumentar o prolongar la eficacia terapéutica y/o las reacciones adversas, especialmente si mexiletina se administra de forma concomitante con sustratos del CYP1A2 con un margen terapéutico estrecho, como por ejemplo teofilina y tizanidina.

Se deben monitorizar los niveles en sangre del sustrato de CYP1A2, en especial al cambiar la dosis de mexiletina. Habrá que considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis del sustrato de CYP1A2.

 

Cafeína

En un estudio clínico realizado con 12 sujetos (5 sujetos sanos y 7 pacientes con arritmias cardíacas), el aclaramiento de cafeína disminuyó en un 50 % tras la administración de mexiletina. Puede ser motivo de preocupación el aumento de las concentraciones de cafeína producido al administrar de forma concomitante mexiletina en pacientes con arritmia cardíaca. Se recomienda, por consiguiente, reducir la ingesta de cafeína a la mitad durante el tratamiento con mexiletina.

 

Sustratos de OCT2

El transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) ofrece una importante vía para la absorción de compuestos catiónicos en el riñón. Mexiletina puede interactuar con fármacos transportados por OCT2 (como metformina y dofetilida).

Si se tienen que emplear simultáneamente mexiletina y otros sustratos de OCT2, se deben monitorizar los niveles en sangre del sustrato de OCT2, en especial al cambiar la dosis de mexiletina. Se debe considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis del sustrato de OCT2.

 

Sustratos de otras enzimas y transportadores

Aún no se han evaluado las posibles interacciones entre mexiletina y sustratos de otras enzimas y transportadores habituales; actualmente está contraindicado el uso de mexiletina con cualquier sustancia que tenga un margen terapéutico estrecho, como digoxina, litio, fenitoína, teofilina o warfarina (ver la sección 4.3).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Embarazo

 

No existen datos o estos son limitados acerca del uso de mexiletina en mujeres embarazadas. Los datos clínicos limitados existentes relativos al uso de mexiletina en mujeres embarazadas muestran que mexiletina atraviesa la placenta y llega hasta el feto. Los estudios con animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver la sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de mexiletina durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Mexiletina se excreta en la leche materna. La información existente sobre los efectos de mexiletina en recién nacidos o lactantes es insuficiente. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o interrumpir o abstenerse de recibir tratamiento con mexiletina teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

No se han estudiado los efectos de mexiletina sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios con mexiletina en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad (ver la sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

La influencia de mexiletina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser pequeña. Después de la administración de mexiletina puede aparecer fatiga, confusión o visión borrosa (ver la sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con mexiletina son dolor abdominal (12 %), vértigo (8 %) e insomnio (12 %).

Las reacciones adversas más graves notificadas en pacientes tratados con mexiletina son la reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos y la arritmia (bloqueo auriculoventricular, arritmia, fibrilación ventricular).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las categorías de frecuencia se obtienen sobre la base de las convenciones siguientes: muy frecuentes

(≥1/10),  frecuentes  (≥1/100  a  <1/10),  poco  frecuentes  (≥1/1000  a  < 1/100),  raras  (1/10 000  a

< 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas muy frecuentes y frecuentes se obtienen a partir de los datos del estudio MYOMEX; los efectos adversos menos frecuentes se obtienen a partir de datos de farmacovigilancia.

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuencia no conocida: leucopenia, trombocitopenia Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros: reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos

Frecuencia no conocida: síndrome tipo lupus, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes insomnio Frecuentes: somnolencia

Frecuencia no conocida: alucinaciones, estado de confusión

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea, parestesias, visión borrosa Poco frecuentes: convulsiones, trastornos del habla Frecuencia no conocida: diplopía, disgeusia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo

Trastornos cardíacos

Frecuentes: taquicardia

Poco frecuentes: bradicardia

Frecuencia no conocida: bloqueo auriculoventricular

Trastornos vasculares

Frecuentes: sofocos, hipotensión

Frecuencia no conocida: colapso circulatorio, sofocos

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuencia no conocida: fibrosis pulmonar

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: dolor abdominal Frecuentes: náuseas

Frecuencia no conocida: diarrea, vómitos, úlceras y perforación del esófago

Trastornos hepatobiliares

Raros: función hepática anómala

Muy raros: lesión hepática farmacógena, hepatopatía, hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: acné

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: fatiga, astenia, molestias torácicas, malestar general

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

 

Síntomas

 

Se han notificado desenlaces mortales en sobredosis agudas al ingerir 4,4 g de hidrocloruro de mexiletina, pero también se ha notificado la supervivencia después de una sobredosis aguda de aproximadamente 4 g de hidrocloruro de mexiletina por vía oral.

 

Los síntomas de la sobredosis de mexiletina incluyen trastornos neurológicos (parestesia, confusión, alucinaciones, convulsiones) y trastornos cardíacos (bradicardia sinusal, hipotensión, pérdida del conocimiento y, en casos extremos, parada cardíaca).

 

Manejo de la sobredosis

 

El tratamiento es principalmente sintomático. La gravedad de los síntomas puede requerir supervisión hospitalaria. En caso de bradicardia con hipotensión se debe administrar atropina por vía intravenosa. En caso de convulsiones, se deben emplear benzodiacepinas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardíaca, antiarrítmicos, clase Ib, código ATC: C01BB02.

 

Mecanismo de acción

 

Mexiletina bloquea los canales de sodio en situaciones de excesivas ráfagas de potenciales de acción (bloqueo dependiente del uso) y/o de despolarización prolongada (bloqueo dependiente del voltaje), cuando tienen lugar en tejidos afectados, con una potencia mayor que en el caso de excitabilidad fisiológica (bloqueo en reposo o tónico). Por consiguiente, mexiletina es activa sobre todo en las fibras musculares sometidas a descargas repetidas (como los músculos esqueléticos). Mejora los síntomas miotónicos al disminuir la rigidez muscular mediante la reducción del retraso de la relajación muscular.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia y la seguridad de mexiletina en la miotonía no distrófica se han evaluado en MYOMEX, un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y con grupos cruzados (2 períodos de tratamiento de 18 días), con un período de reposo farmacológico de 4 días, en 13 pacientes con miotonía congénita (MC) y 12 pacientes con paramiotonía congénita (PC). La edad de la población total del estudio iba de los 20 a los 66 años, y aproximadamente 2/3 de los pacientes eran varones.

Los pacientes que experimentaron síntomas miotónicos que implicaban al menos 2 segmentos y que hubieran tenido un impacto en al menos 3 actividades cotidianas se incluyeron en el estudio. Se asignó aleatoriamente a los pacientes según un diseño cruzado a una secuencia que incluía los 2 tratamientos siguientes: a) mexiletina, empezando por 167 mg/día y ajustando la dosis con incrementos de 167 mg cada 3 días para llegar a una dosis máxima de 500 mg/día en 1 semana; o b) placebo. 1

La variable principal de eficacia tanto para la MC como para la PC fue la puntuación de la intensidad de la rigidez comunicada por los pacientes en una escala visual analógica (EVA). La EVA está conformada a modo de medida absoluta, con una línea recta horizontal de 100 mm con los siguientes puntos extremos: “ninguna rigidez en absoluto” (0) y “la peor rigidez posible” (100). Las principales variables secundarias fueron los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud, medida mediante la escala Individualised Neuromuscular Quality of Life (INQoL), y el tiempo necesario para levantarse de una silla, caminar alrededor de esta y volverse a sentar (prueba de la silla).

 

En la siguiente tabla se resumen las variables principal y secundarios clave.

 

 

Mexiletina

Placebo

Análisis principal

Puntuación de rigidez (EVA) (mm)

Número de sujetos

25

25

Mediana del valor de EVA inicial

71,0

81,0

Mediana del valor de EVA el día 18

16,0

78,0

Mediana del cambio absoluto de EVA respecto al inicio

-42,0

2,0

Porcentaje de pacientes con un cambio absoluto de EVA respecto al inicio ≥ 50 mm el día 18

12/21 (57,1%)

3/22 (13,6%)

Efecto del tratamiento (modelo lineal de efectos mixtos)

p < 0,001

Análisis secundario

Prueba(s) de la silla

Número de sujetos

25

25

Valor medio (DE) inicial

7,3 (3,5)

Valor medio (DE) el día 18

5,2 (1,6)

7,5 (4,1)

 

1 El informe del estudio clínico se refiere a una dosis de 200 mg, que es la cantidad de hidrocloruro de mexiletina (correspondiente a 166,62 mg de base de mexiletina)

 

Cambio absoluto medio (DE) respecto al inicio

-2,1 (2,9)

0,2 (1,6)

Efecto del tratamiento (prueba del orden con signo de Wilcoxon)

p = 0,0007

Análisis secundario

Calidad de vida neuromuscular individualizada – Calidad de vida global

Número de sujetos

25

25

Mediana del valor inicial

51,1

Mediana del valor el día 18

23,3

48,3

Mediana del cambio absoluto respecto al inicio

-25,0

1,1

Efecto del tratamiento (modelo mixto lineal)

p < 0,001

Análisis secundario

Índice de eficacia de la Impresión Clínica Global (ICG)

Número de sujetos

25

25

ICG considerada eficiente por los investigadores

22 (91,7%)

5 (20,0%)

ICG considerada eficiente por los pacientes

23 (92,0%)

6 (24,0%)

Efecto del tratamiento (test de McNemar)

p < 0,001

Análisis secundario

Preferencia entre los 2 períodos de tratamiento

Número de sujetos

25

25

Período preferido

20 (80,0%)

5 (20,0%)

Efecto del tratamiento (prueba binomial)

p = 0,0041

Análisis secundario

Escala de miotonía clínica – Puntuación global de gravedad

Número de sujetos

25

25

Valor medio (DE) inicial

53,8 (10,0)

Valor medio (DE) el día 18

24,0 (17,1)

47,6 (23,3)

Cambio absoluto medio (DE) respecto al inicio

-29,8 (16,0)

-6,2 (19,0)

Efecto del tratamiento (modelo mixto lineal)

p < 0,001

Análisis secundario

Escala de miotonía clínica – Puntuación global de discapacidad

Número de sujetos

25

25

Valor medio (DE) inicial

7,8 (2,8)

Valor medio (DE) el día 18

2,7 (2,6)

7,0 (3,8)

Cambio absoluto medio (DE) respecto al inicio

-5,1 (3,1)

-0,8 (3,4)

Efecto del tratamiento (modelo mixto lineal)

p < 0,001

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Namuscla en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento sintomático de los trastornos miotónicos (ver la sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Absorción

 

Mexiletina se absorbe rápidamente y casi por completo tras la administración por vía oral con una biodisponibilidad de aproximadamente el 90 % en sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas tras la administración por vía oral se alcanzan en el plazo de 2 a 3 horas. No se ha observado una acumulación importante de mexiletina tras su administración repetida.

Los alimentos no afectan a la tasa o grado de absorción de mexiletina. Por consiguiente, mexiletina se puede tomar con o sin alimentos.

 

Distribución

 

Mexiletina se distribuye rápidamente en el organismo; su volumen de distribución es grande y oscila entre los 5 y los 9 l/kg en personas sanas.

Mexiletina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (55 %).

Mexiletina atraviesa la barrera placentaria y se difunde a la leche materna.

 

Biotransformación

 

Mexiletina se metaboliza principalmente (90 %) en el hígado, siendo la vía principal el metabolismo por CYP2D6, aunque también es sustrato de CYP1A2. La degradación metabólica se produce por diversas vías, incluidas la hidroxilación aromática y alifática, la desalquilación, la desanimación y la N-oxidación. Varios de los metabolitos resultantes son sometidos a posterior conjugación con ácido glucurónico (metabolismo de fase II); entre ellos se cuentan los principales metabolitos: hidroximexiletina, hidroximetilmexiletina y N-hidroximexiletina.

Se ha investigado ampliamente la influencia del fenotipo CYP2D6 sobre el metabolismo de mexiletina. La farmacocinética de mexiletina se caracteriza por un aclaramiento total y renal significativamente más bajo, con la consecuencia de una semivida de eliminación prolongada, una exposición más alta y un volumen de distribución más bajo en los metabolizadores lentos en comparación con los metabolizadores rápidos.

 

Aproximadamente el 10 % se excreta sin cambios por el riñón.

 

Eliminación

 

Mexiletina se elimina lentamente en los seres humanos (con una semivida de eliminación media de 10 horas, de entre 5 y 15 horas).

La excreción de mexiletina se produce principalmente a través del riñón (90 % de la dosis, incluido un 10 % como mexiletina sin cambios).

 

La excreción de mexiletina puede aumentar cuando el pH de la orina es ácido, en comparación con el pH normal o alcalino. En un estudio clínico se excretó el 51 % de la dosis de mexiletina a través del riñón con un pH urinario de 5, en comparación con el 10 % con un pH normal. No se espera que los cambios en el pH urinario afecten a la eficacia o la seguridad.

 

Linealidad/No linealidad

 

Se ha observado una relación lineal entra la dosis de mexiletina y su concentración plasmática en el intervalo de dosis de entre 83 y 500 mg.

 

Poblaciones especiales

 

Polimorfismo del CYP2D6

El polimorfismo del CYP2D6 afecta la farmacocinética de mexiletina. Las personas que son metabolizadores lentos (ML) del CYP2D6 presentan concentraciones de mexiletina más altas que los metabolizadores intermedios (MI) del CYP2D6, los metabolizadores rápidos (esto es, normales) y los ultrarrápidos (MU). Las proporciones de distintas poblaciones étnicas en todas las distintas clases se presentan en la tabla que sigue.

 

Origen étnico

Metabolizadores lentos

(ML)

Metabolizadores intermedios (MI)

Metabolizadores ultrarrápidos (MU)

Caucásicos

Hasta un 10 %

1-2 %

Hasta un 10 %

Africanos

Hasta un 10 %

-

Hasta un 5 %

Asiáticos

Hasta un 5 %

Más de un 50%

Hasta un 2 %

 

Peso

En análisis farmacocinéticos poblacionales se ha comprobado que el peso influye en la farmacocinética de mexiletina.

 

Edad

No existe un efecto clínicamente significativo de la edad sobre la exposición a mexiletina en adultos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los principales efectos observados en ratas y/o perros fueron vómitos, diarrea, temblor, ataxia, convulsiones y taquicardia. Sin embargo, estos estudios no se realizaron conforme a las normas actuales y por consiguiente, no tienen una relevancia clínica clara.

Los estudios en ratas sobre el potencial carcinógeno fueron negativos, pero no se realizaron conforme a las normas actuales y por consiguiente, no tienen una relevancia clínica clara. El potencial de genotoxicidad negativo no indica un aumento del riesgo carcinógeno del tratamiento con mexiletina.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

 

Contenido de las cápsulas

 

Almidón de maíz

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

 

Cuerpo de la cápsula

 

Óxido de hierro (III) (E 172)

Dióxido de titanio (E 171)

Gelatina

6.2. Incompatibilidades

 

No procede.

 

6.3. Periodo de validez

3 años.

 

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

Las cápsulas están envasadas en blísters de aluminio/PVC/PVDC conteniendo 30, 50, 100 o 200 cápsulas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Lupin Europe GmbH

Hanauer Landstraße 139-143,

60314 Frankfurt am Main

Alemania

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/18/1325/001 - 004

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización:

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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