Skyrizi 600 mg concentrado para solución para perfusión

 

 

Cada vial contiene 600 mg de risankizumab en 10,0 ml de solución.

 

Risankizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) producido en células de Ovario de Hámster Chino por tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril)

 

La solución es de incolora a ligeramente amarilla y de transparente a ligeramente opalescente.

 

 

Skyrizi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada, han perdido respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un fármaco biológico.

 

 

Este medicamento ha de utilizarse bajo la dirección y la supervisión de un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades para las que Skyrizi está indicado.

 

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 600 mg administrados mediante perfusión intravenosa en la semana 0, semana 4 y semana 8, seguida de 360 mg administrados mediante inyección subcutánea en la semana 12 y, a partir de entonces, cada 8 semanas. Se debe considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes que no hayan mostrado un beneficio terapéutico en la semana 24.

 

Para la posología de la pauta posterior de administración subcutánea, ver la sección 4.2 de la ficha técnica de Skyrizi 360 mg solución inyectable en cartucho y de la ficha técnica de Skyrizi 90 mg solución inyectable en jeringa precargada.

 

Dosis omitida

 

Si se omite una dosis, esta se debe administrar lo antes posible. Posteriormente, se reanudará la administración según la pauta posológica habitual.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se requiere un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

La información en pacientes con edad ≥ 65 años es limitada.

 

Insuficiencia renal o hepática

 

No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de Skyrizi. En general, no se espera que estas afecciones tengan un impacto significativo sobre la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales y no se considera necesario un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Skyrizi para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en pacientes menores de 18 años.

 

Pacientes con sobrepeso

 

No se requiere un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

 

Forma de administración

 

Para perfusión intravenosa.

 

Skyrizi 600 mg concentrado para solución para perfusión es únicamente para uso por vía intravenosa. Se debe administrar durante al menos una hora. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Infecciones activas clínicamente importantes (p. ej., tuberculosis activa, ver sección 4.4).

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Infecciones

 

Risankizumab puede aumentar el riesgo de infección.

 

En los pacientes con una infección crónica, antecedentes de infección recurrente o factores de riesgo de infección conocidos, risankizumab se debe usar con precaución. El tratamiento con risankizumab no se debe iniciar en pacientes con cualquier infección activa clínicamente importante hasta que la infección se resuelva o se trate adecuadamente.

 

Se deben dar instrucciones a los pacientes en tratamiento con risankizumab para que consulten con su médico si apareciesen signos o síntomas indicativos de una infección crónica o aguda clínicamente importante. Si un paciente desarrolla una infección de este tipo o no responde al tratamiento habitual para la infección, se le debe vigilar estrechamente y no se le debe administrar risankizumab hasta que la infección se haya resuelto.

 

Tuberculosis

 

Antes de iniciar el tratamiento con risankizumab, se debe comprobar si el paciente padece tuberculosis (TB). En los pacientes tratados con risankizumab se debe monitorizar la presencia de signos y síntomas de TB activa. Antes de iniciar el tratamiento con risankizumab, se debe considerar instaurar un tratamiento antituberculoso en pacientes con antecedentes de TB latente o activa en los que no se haya podido confirmar la administración de un ciclo de tratamiento adecuado.

 

Vacunas

 

Antes de iniciar el tratamiento con risankizumab, se debe considerar la administración de todas las vacunas adecuadas de acuerdo con las guías de vacunación vigentes. Si un paciente ha recibido una vacuna de organismos vivos (vírica o bacteriana), se recomienda esperar al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con risankizumab. Los pacientes en tratamiento con risankizumab no deben recibir vacunas de organismos vivos durante el tratamiento y hasta al menos 21 semanas después (ver sección 5.2).

 

Hipersensibilidad

 

Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de risankizumab e iniciar el tratamiento apropiado.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

No se prevé que risankizumab presente metabolismo hepático ni eliminación renal. No se espera que se produzcan interacciones entre risankizumab e inhibidores, inductores o sustratos de enzimas metabolizadoras de medicamentos, y no es necesario un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

 

Terapia inmunosupresora concomitante

 

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de risankizumab en combinación con fármacos inmunosupresores, incluidos los medicamentos biológicos.

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta al menos 21 semanas después del tratamiento.

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de risankizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de risankizumab durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si risankizumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento y, poco después, se produce un descenso hasta concentraciones bajas; en consecuencia, no se puede descartar el riesgo para el lactante durante este breve periodo. Se debe decidir si es necesario interrumpir el tratamiento con risankizumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con risankizumab para la madre.

 

Fertilidad

 

No se ha evaluado el efecto de risankizumab sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad.

 

La influencia de risankizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones de las vías respiratorias altas (desde un 13,0% en la psoriasis hasta un 15,6% en la enfermedad de Crohn).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas con risankizumab en los estudios clínicos (Tabla 1) se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA empleando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1: Tabla de reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infecciones de las vías respiratorias altasa
	Frecuentes	Infecciones por tiñab
	Poco frecuentes	Foliculitis
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefaleac
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Prurito Erupción
	Poco frecuentes	Urticaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Fatigad Reacciones en el lugar de inyeccióne
a Incluye: infección de las vías respiratorias (víricas, bacterianas o no especificadas), sinusitis (incluida la aguda), rinitis, nasofaringitis, faringitis (incluida la vírica), amigdalitis, laringitis, traqueítis. b Incluye: tiña del pie, tiña crural, tiña corporal, tiña versicolor, tiña de la mano, onicomicosis, dermatomicosis. c Incluye: cefalea, cefalea tensional, cefalea sinusal. d Incluye: fatiga, astenia. e Incluye: equimosis, eritema, hematoma, hemorragia, irritación, dolor, prurito, reacción, inflamación, induración, hipersensibilidad, nódulo, erupción, urticaria, vesículas y calor en el lugar de inyección.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

 

Psoriasis

 

Infecciones

 

En todo el programa de psoriasis, incluida la exposición a largo plazo a risankizumab, la tasa de infecciones fue de 75,5 eventos por cada 100 pacientes-año. La mayoría de los casos eran no graves y de intensidad leve a moderada y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento con risankizumab. La tasa de infecciones graves fue de 1,7 eventos por cada 100 pacientes-año (ver sección 4.4).

 

Enfermedad de Crohn

 

En general, el perfil de seguridad observado en los pacientes con enfermedad de Crohn tratados con risankizumab fue consistente con el perfil de seguridad observado en los pacientes con psoriasis en placas.

 

Infecciones

 

La tasa de infecciones en los datos agrupados de los estudios de inducción de 12 semanas fue de 83,3 eventos por cada 100 pacientes-año en los pacientes tratados con risankizumab 600 mg por vía intravenosa en comparación con 117,7 eventos por cada 100 pacientes-año con placebo. La tasa de infecciones graves fue de 3,4 eventos por cada 100 pacientes-año en los pacientes tratados con risankizumab 600 mg por vía intravenosa en comparación con 16,7 eventos por cada 100 pacientes-año con placebo (ver sección 4.4).

 

La tasa de infecciones en el estudio de mantenimiento de 52 semanas fue de 57,7 eventos por cada 100 pacientes-año en los pacientes tratados con risankizumab 360 mg por vía subcutánea tras la inducción con risankizumab en comparación con 76,0 eventos por cada 100 pacientes-año en los pacientes que recibieron placebo tras la inducción con risankizumab. La tasa de infecciones graves fue de 6,0 eventos por cada 100 pacientes-año en los pacientes tratados con risankizumab 360 mg por vía subcutánea tras la inducción con risankizumab en comparación con 5,0 eventos por cada 100 pacientes-año en los pacientes que recibieron placebo tras la inducción con risankizumab (ver sección 4.4).

 

Inmunogenicidad

 

En los pacientes con enfermedad de Crohn tratados con risankizumab a las dosis de inducción intravenosas y de mantenimiento subcutáneas recomendadas durante un máximo de 64 semanas en ensayos clínicos de enfermedad de Crohn, se detectaron anticuerpos anti-fármaco y anticuerpos neutralizantes durante el tratamiento en el 3,4 % (2/58) y el 0 % (0/58) de los pacientes evaluados, respectivamente.

 

Los anticuerpos anti-risankizumab, incluidos los anticuerpos neutralizantes, no se asociaron con cambios en la respuesta clínica ni en la seguridad.

 

Pacientes de edad avanzada

 

La información de seguridad en pacientes con edad ≥65 años es limitada.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleuquina, código ATC: L04AC18

 

Mecanismo de acción

 

Risankizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une selectivamente y con alta afinidad a la subunidad p19 de la citocina interleuquina 23 (IL-23) humana, sin unirse a la IL-12, e inhibe su interacción con el complejo receptor IL-23. La IL-23 es una citocina que participa en las respuestas inflamatorias e inmunitarias. Al impedir la unión de la IL-23 a su receptor, risankizumab inhibe la señalización celular dependiente de IL-23 y la liberación de citocinas proinflamatorias.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En un estudio realizado en pacientes con psoriasis, la expresión de genes asociados al eje IL-23/IL-17 disminuyó en la piel después de dosis únicas de risankizumab. Asimismo, en las lesiones psoriásicas se observaron reducciones del grosor epidérmico, de la infiltración de células inflamatorias y de la expresión de marcadores de enfermedad psoriásica.

 

En un estudio en fase II realizado en pacientes con enfermedad de Crohn, la expresión de genes asociados al eje IL-23/Th17 disminuyó en el tejido intestinal después de dosis múltiples de risankizumab. Asimismo, se observaron reducciones en la calprotectina fecal (CPF), la proteína C reactiva (PCR) e IL-22 séricas tras la administración de dosis múltiples en los estudios de inducción en fase III en pacientes con enfermedad de Crohn. Las reducciones de CPF, PCR e IL-22 séricas se mantuvieron hasta la semana 52 del estudio de mantenimiento.

 

Eficacia clínica

 

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de risankizumab en 1 419 pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los pacientes incluidos tenían 16 años o más y una puntuación en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) de 220 a 450, una frecuencia de deposiciones (SF) diaria media ≥4 y/o una puntuación de dolor abdominal (AP) diaria media ≥2, y una puntuación en el índice endoscópico simple para la enfermedad de Crohn (Simple endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥6, o ≥4 en el caso de enfermedad ileal aislada, excluida la presencia de un componente de estenosis y confirmado por un revisor central.

 

Se realizaron dos estudios de inducción intravenosa de 12 semanas (ADVANCE y MOTIVATE), que incluyeron un periodo de extensión de 12 semanas para los pacientes que no alcanzaron una respuesta clínica de frecuencia de deposiciones (SF)/ dolor abdominal (AP) (una reducción ≥30% en la SF y/o una reducción ≥30% en el AP y ambos casos no peores que las puntuaciones basales) en la semana 12. Tras los estudios ADVANCE y MOTIVATE se realizó un estudio aleatorizado de tratamiento subcutáneo de mantenimiento que incluye un grupo de retirada (FORTIFY) en el que participaron pacientes con una respuesta clínica de SF/AP con el tratamiento de inducción por vía intravenosa, lo que representa al menos 64 semanas de tratamiento.

 

ADVANCE y MOTIVATE

 

En los estudios ADVANCE y MOTIVATE, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 600 mg (dosis recomendada) de risankizumab, 1 200 mg de risankizumab o placebo en la semana 0, la semana 4 y la semana 8.

 

En ADVANCE, el 58% (491/850) de los pacientes había tenido una respuesta inadecuada o tenía intolerancia al tratamiento con uno o más fármacos biológicos (fracaso a biológico previo) y el 42% (359/850) había tenido una respuesta inadecuada o tenía intolerancia a los tratamientos convencionales distintos a fármacos biológicos (sin fracaso a biológico previo). En ADVANCE, entre los pacientes sin respuesta inadecuada a biológico previo, el 87% (314/359) no había recibido un tratamiento biológico previo y el 13% restante había recibido un tratamiento biológico previamente pero nunca había tenido una respuesta inadecuada ni intolerancia. Todos los pacientes en MOTIVATE habían tenido una respuesta inadecuada a un tratamiento biológico previamente.

 

En ambos estudios, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab alcanzó las variables co-primarias de remisión clínica en la semana 12 y respuesta endoscópica en la semana 12 en comparación con placebo. La respuesta clínica mejorada de frecuencia de deposiciones (SF)/ dolor abdominal (AP) y la remisión clínica fueron significativas ya en la semana 4 en los pacientes tratados con risankizumab y siguieron mejorando hasta la semana 12 (Tabla 2).

 

Tabla 2: Resultados de eficacia en ADVANCE y MOTIVATE

 

	ADVANCE			MOTIVATE
	Placebo IV (N=175) %	Risankizumab 600 mg IV (N=336) %	Diferencia entre tratamientosd (IC del 95%)	Placebo IV (N=187) %	Risankizumab 600 mg IV (N=191) %	Diferencia entre tratamientosd (IC del 95%)
Variables co-primarias
Remisión clínica en la semana 12e	22%	43%	22% [14%, 30%]a	19%	35%	15% [6%, 24%]b
Respuesta endoscópica en la semana 12f	12%	40%	28% [21%, 35%]a	11%	29%	18 % [10%, 25%]a
Variables adicionales
Respuesta clínica mejorada de SF/AP en la semana 4g	31%	46%	15% [6%, 23%]b	32%	45%	14% [4%, 23%]c
Respuesta clínica mejorada de SF/AP en la semana 12g	42%	63%	21% [12%, 30%]a	39%	62%	23% [13%, 33%]a
CDAI <150 en la semana 4	10%	18%	8% [1%, 14%]c	11%	21%	10% [2%, 17%]c
CDAI <150 en la semana 12	25%	45%	21% [12%, 29%]a	20%	42%	22% [13%, 31%]a
Curación mucosa en la semana 12h	(N=173) 8%	(N=336) 21%	14% [8%, 19%]a	(N=186) 4%	(N=190) 14%	9% [4%, 15%]b
Remisión endoscópica en la semana 12i	9 %	24 %	15% [9%, 21%]a	4%	19%	15% [9%, 21%]a
a Estadísticamente significativa por multiplicidad controlada en la comparación entre risankizumab y placebo (p <0,001). b Estadísticamente significativa por multiplicidad controlada en la comparación entre risankizumab y placebo (p ≤0,01). c Valor p nominal ≤0,05 en la comparación entre risankizumab y placebo. d Diferencia entre tratamientos ajustada. e Remisión clínica basada en SF/AP: SF media diaria ≤2,8 y no peor que el valor basal, y AP medio diario ≤1 y no peor que el valor basal. f Respuesta endoscópica: reducción superior al 50 % en el índice SES-CD con respecto a la puntuación basal, o una reducción de al menos 2 puntos para los pacientes con una puntuación basal de 4 y enfermedad ileal aislada. g Respuesta clínica mejorada de SF/AP: reducción ≥60 % en la SF media diaria y/o reducción ≥35 % en el AP medio diario y ambos casos no peores que el valor basal, y/o remisión clínica. h Curación mucosa: subpuntuación de superficie ulcerada de SES-CD de 0 en pacientes con una subpuntuación basal ≥1. i Remisión endoscópica: SES-CD ≤4 y una reducción de al menos 2 puntos con respecto al valor basal y ninguna subpuntuación superior a 1 en ninguna variable individual.

 

En la semana 12, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab alcanzó una reducción de al menos 100 puntos en el CDAI basal en comparación con placebo (ADVANCE, risankizumab=60%, placebo=37%, p<0,001; MOTIVATE, risankizumab=60%, placebo=30%, p<0,001).

 

En la semana 12, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab alcanzó tanto la respuesta clínica mejorada de SF/AP como la respuesta endoscópica en la semana 12 en comparación con placebo (ADVANCE, risankizumab=31%, placebo=8%, p<0,001; MOTIVATE, risankizumab=21%, placebo=7%, p<0,001).

 

Los resultados de las variables co-primarias para los subgrupos de pacientes (sin permitir la multiplicidad) con o sin fracaso a tratamiento biológico previo se presentan en la Tabla 3.

 

Tabla 3. Resultados de eficacia en la semana 12 en subgrupos de pacientes con o sin fracaso a tratamiento biológico previo en ADVANCE

 

	ADVANCE
	Placebo IV	Risankizumab 600 mg	Diferencia entre tratamientos (IC del 95%)
Remisión clínica según la puntuación de SF/AP
Fracaso a tratamiento biológico previo	23% (N=97)	41% (N=195)	18% [7%, 29%]
Sin fracaso a tratamiento biológico previo	21% (N=78)	48% (N=141)	27% [15%, 39%]
Respuesta endoscópica
Fracaso a tratamiento biológico previo	11% (N=97)	33% (N=195)	21% [12%, 31%]
Sin fracaso a tratamiento biológico previo	13% (N=78)	50% (N=141)	38% [27%, 49%]

 

En ADVANCE, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab con y sin fracaso anterior a un tratamiento biológico previo alcanzó una puntuación en CDAI <150 en comparación con placebo (con fracaso a un tratamiento biológico previo, risankizumab=42%, placebo=26%; sin fracaso a un tratamiento biológico previo, risankizumab=49 %, placebo=23%).

 

Hospitalizaciones relacionadas con la EC

 

Las tasas de hospitalizaciones relacionadas con la EC hasta la semana 12 fueron menores en los pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo (ADVANCE, risankizumab=3%, placebo=12 %, p<0,001; MOTIVATE, risankizumab=3%, placebo=11%, p≤0,01).

 

FORTIFY

 

El estudio de mantenimiento FORTIFY evaluó a 462 pacientes con respuesta clínica de SF/AP a las 12 semanas de tratamiento de inducción con risankizumab intravenoso (IV) en los estudios ADVANCE y MOTIVATE. Los pacientes fueron aleatorizados para continuar recibiendo una pauta de mantenimiento de 360 mg de risankizumab por vía subcutánea (SC) (dosis recomendada) o, 180 mg de risankizumab SC cada 8 semanas, o para retirarse del tratamiento con risankizumab y recibir placebo por vía SC cada 8 semanas hasta 52 semanas.

 

Las variables co-primarias fueron la remisión clínica en la semana 52 y la respuesta endoscópica en la semana 52. Las variables co-primarias también se midieron en los pacientes con y sin fracaso a tratamiento biológico previo (ver la Tabla 4).

 

Tabla 4: Resultados de eficacia en FORTIFY en la semana 52 (64 semanas después de iniciar la dosis de inducción)

 

	FORTIFY
	Inducción con risankizumab IV/placebo SCf (N=164) %	Inducción con risankizumab IV/risankizumab 360 mg SC (N= 141) %	Diferencia entre tratamientos (IC del 95%)
Variables co-primarias
Remisión clínica	40%	52%	15% [5%, 25%]a,g
Fracaso a tratamiento biológico previo	34% (N=123)	48% (N=102)	14% [1%, 27%]
Sin fracaso a tratamiento biológico previo	56% (N=41)	62% (N=39)	5% [–16%, 27%]
Respuesta endoscópica	22%	47%	28% [19%, 37%]b,g
Fracaso a tratamiento biológico previo	20% (N=123)	44% (N=102)	23% [11%, 35%]
Sin fracaso a tratamiento biológico previo	27% (N=41)	54% (N=39)	27% [6%, 48%]
Variables adicionales
Respuesta clínica mejorada de SF/AP	49%	59%	13% [2%, 23%]e,g
Mantenimiento de la remisión clínicah	(N=91) 51%	(N=72) 69%	21% [6%, 35%]d,g
Remisión endoscópica	13%	39%	28% [20%, 37%]c,g
Curación mucosa	(N=162) 10%	(N=141) 31%	22% [14%, 30%]c,g
a Estadísticamente significativa por multiplicidad controlada en la comparación entre risankizumab y placebo (p≤0,01). b Estadísticamente significativa por multiplicidad controlada en la comparación entre risankizumab y placebo (p<0,001). c Valor p nominal <0,001 en la comparación entre risankizumab y placebo sin control de error de tipo 1 de manera general. d Valor p nominal ≤0,01 en la comparación entre risankizumab y placebo sin control de error de tipo 1 de manera general. e Valor p nominal ≤0,05 en la comparación entre risankizumab y placebo sin control de error de tipo 1 de manera general. f El grupo de solo inducción estaba formado por los pacientes que alcanzaron una respuesta clínica al tratamiento de inducción con risankizumab y fueron aleatorizados para recibir placebo en el estudio de mantenimiento (FORTIFY). g Diferencia entre tratamientos ajustada. h Mantenimiento de la remisión clínica: remisión clínica en la semana 52 en pacientes con remisión clínica en la semana 0.

 

Las tasas de remisión profunda (remisión clínica y remisión endoscópica) en la semana 52 fueron más altas en los pacientes tratados con risankizumab IV/risankizumab SC en comparación con los pacientes que recibieron risankizumab IV/placebo SC (28% frente al 10%, respectivamente, valor p nominal <0,001).

 

En la semana 52, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab IV/risankizumab SC alcanzó una puntuación de CDAI <150 en comparación con risankizumab IV/placebo SC (52% frente al 41%, respectivamente, valor p nominal ≤0,01). Una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab IV/risankizumab SC alcanzó una reducción de al menos 100 puntos con respecto a la puntuación de CDAI basal en comparación con los pacientes tratados con risankizumab IV/placebo SC (62% frente al 48%, respectivamente, valor p nominal ≤0,01).

 

91 pacientes que no tuvieron una respuesta clínica de SF/AP 12 semanas después de la inducción con risankizumab en los estudios ADVANCE y MOTIVATE recibieron una dosis subcutánea de 360 mg de risankizumab en la semana 12 y en la semana 20. De estos pacientes, el 64% (58/91) alcanzó una respuesta clínica de SF/AP en la semana 24; 33 de los pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de SF/AP se incluyeron en FORTIFY y continuaron recibiendo 360 mg de risankizumab por vía SC cada 8 semanas durante 52 semanas. De estos pacientes, el 55% (18/33) alcanzó una remisión clínica y el 45% (15/33) alcanzó una respuesta endoscópica en la semana 52.

 

Durante el estudio FORTIFY, 30 pacientes tuvieron pérdida de respuesta al tratamiento con 360 mg de risankizumab por vía SC y recibieron tratamiento de rescate con risankizumab (1 dosis única de          1 200 mg por vía intravenosa, seguida de 360 mg por vía SC cada 8 semanas). De estos pacientes, el 57% (17/30) alcanzó una respuesta clínica de SF/AP en la semana 52. Además, el 20% (6/30) y el 34% (10/29) de los pacientes alcanzó una remisión clínica y una respuesta endoscópica en la semana 52, respectivamente.

 

Resultados relacionados con la salud y de calidad de vida

 

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ) y el cuestionario abreviado de salud de 36 ítems (SF-36). La mejoría de la fatiga se evaluó mediante la escala de evaluación funcional del tratamiento de las enfermedades crónicas-fatiga (FACIT-Fatiga). La productividad laboral se evaluó mediante el cuestionario de productividad laboral y deterioro de la actividad en la enfermedad de Crohn (WPAI-CD).

 

En la semana 12 de ADVANCE y MOTIVATE, los pacientes tratados con risankizumab alcanzaron mejorías clínicamente significativas con respecto a la puntuación total basal de IBDQ, en todas las puntuaciones de los dominios de IBDQ (síntomas intestinales, función sistémica, función emocional y función social), en la puntuación resumida de los componentes físico y mental de SF-36, en la FACIT-Fatiga y el cuestionario WPAI-CD en comparación con placebo.

 

Para el WPAI-CD se obtuvo una reducción mayor en el deterioro durante el trabajo, el deterioro laboral general y el deterioro de la actividad en ADVANCE; y una mayor reducción en el deterioro de la actividad en MOTIVATE.

 

Estas mejorías se mantuvieron en los pacientes tratados con risankizumab IV/risankizumab SC en FORTIFY hasta la semana 52.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con risankizumab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Crohn (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Absorción

 

Risankizumab mostró una farmacocinética lineal con incrementos de la exposición proporcionales a la dosis en intervalos de dosis de 18 a 360 mg y de 0,25 a 1 mg/kg con la administración por vía subcutánea, y de 200 a 1 800 mg y de 0,01 a 5 mg/kg con la administración por vía intravenosa.

 

Después de la administración subcutánea de risankizumab, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron entre 3 y 14 días después de la administración, con una biodisponibilidad absoluta estimada entre el 74 y el 89 %. Con la administración de dosis de 150 mg en la semana 0, semana 4 y, a partir de entonces, cada 12 semanas, se estima que las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en estado estacionario son de 12 y 2 µg/ml, respectivamente.

 

En pacientes con enfermedad de Crohn tratados con una dosis de inducción de 600 mg por vía intravenosa (IV) en las semanas 0, 4 y 8, seguida de una dosis de mantenimiento de 360 mg por vía subcutánea (SC) en la semana 12 y, a partir de entonces, cada 8 semanas, se calcula que la mediana de las concentraciones máximas y mínimas es de 156 y 38,8 µg/ml, respectivamente, durante el periodo de inducción (semanas 8-12) y la mediana de las concentraciones máximas y mínimas en estado estacionario es de 28,0 y 8,13 µg/ml, respectivamente, durante el periodo de mantenimiento (semanas 40-48).

 

Distribución

 

La media (± desviación estándar) del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de risankizumab fue de 11,4 (±2,7) l en los estudios en fase III en pacientes con psoriasis, lo cual indica que la distribución de risankizumab se limita principalmente a los espacios vascular e intersticial. En un paciente típico de 70 kg con enfermedad de Crohn, el Vss fue de 7,68 l.

 

Biotransformación

 

Los anticuerpos monoclonales IgG terapéuticos son típicamente degradados a pequeños péptidos y aminoácidos a través de las vías catabólicas, del mismo modo que las IgG endógenas. No se espera que risankizumab sea metabolizado por las enzimas del citocromo P450.

 

Eliminación

 

En los estudios en fase III, la media (± desviación estándar) del aclaramiento sistémico (CL) de risankizumab fue de 0,3 (±0,1) l/día en pacientes con psoriasis. La semivida media de eliminación terminal de risankizumab osciló entre los 28 y 29 días en los estudios en fase III en pacientes con psoriasis. En un paciente típico de 70 kg con enfermedad de Crohn, el CL fue de 0,30 l/día y la semivida de eliminación terminal fue de 21 días.

 

Como anticuerpo monoclonal IgG1, no cabe esperar que risankizumab se filtre en los riñones mediante filtración glomerular o se excrete como molécula intacta a través de la orina.

 

Linealidad/No linealidad

 

Risankizumab mostró una farmacocinética lineal con incrementos en la exposición sistémica (Cmáx y AUC) aproximadamente proporcionales a la dosis, en los intervalos de dosis evaluados de 18 a 360 mg o de 0,25 a 1 mg/kg por vía subcutánea y de 200 a 1 800 mg o de 0,01 a 5 mg/kg por vía intravenosa en sujetos sanos o pacientes con psoriasis o enfermedad de Crohn.

 

Interacciones

 

Se realizó un estudio de interacciones en pacientes con psoriasis en placas para evaluar el efecto de la administración repetida de risankizumab sobre la farmacocinética de sustratos sensibles del citocromo P450 (CYP). La exposición a cafeína (sustrato del CYP1A2), warfarina (sustrato del CYP2C9), omeprazol (sustrato del CYP2C19), metoprolol (sustrato del CYP2D6) y midazolam (sustrato del CYP3A) después del tratamiento con risankizumab fue similar a la exposición antes del tratamiento con risankizumab, lo cual es indicativo de que no existen interacciones de relevancia clínica a través de estas enzimas.

 

Los análisis de farmacocinética poblacional indicaron que la exposición a risankizumab no se vio afectada por el tratamiento concomitante utilizado por algunos pacientes con psoriasis en placas durante los estudios clínicos. Se observó una ausencia de impacto similar con los medicamentos concomitantes en función de los análisis de farmacocinética poblacional en la enfermedad de Crohn.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la farmacocinética de risankizumab en pacientes pediátricos menores de 16 años. De los 1 574 pacientes con enfermedad de Crohn expuestos a risankizumab, 12 tenían entre 16 y 17 años. Las exposiciones a risankizumab en los pacientes de 16 a 17 años con enfermedad de Crohn fueron similares a las de los adultos. En función de los análisis de farmacocinética poblacional se observó que la edad no tiene ningún impacto significativo en las exposiciones de risankizumab.

 

Pacientes de edad avanzada

 

De los 2 234 pacientes con psoriasis en placas expuestos a risankizumab, 243 tenían 65 años o más y 24 pacientes tenían 75 años o más. De los 1 574 pacientes con enfermedad de Crohn expuestos a risankizumab, 72 tenían 65 años o más y 5 pacientes tenían 75 años o más. En general, no se observaron diferencias en la exposición a risankizumab entre los pacientes de edad avanzada y los de menor edad que recibieron risankizumab.

 

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

 

No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto de la insuficiencia renal o hepática en la farmacocinética de risankizumab. En base a los análisis de farmacocinética poblacional, la concentración sérica de creatinina, el aclaramiento de creatinina y los marcadores de la función hepática (ALT/AST/bilirrubina) no tuvieron un impacto significativo sobre el aclaramiento de risankizumab en pacientes con psoriasis o enfermedad de Crohn.

 

Como anticuerpo monoclonal IgG1, risankizumab se elimina principalmente a través del catabolismo intracelular y no cabe esperar que se metabolice a nivel hepático por las enzimas del citocromo P450 ni que se elimine por vía renal.

 

Peso corporal

 

El aclaramiento y el volumen de distribución de risankizumab aumentan con el peso corporal, lo que puede resultar en una reducción de la eficacia en pacientes con elevado peso corporal (>130 kg). No obstante, esta observación se basa en un número limitado de pacientes con psoriasis en placas. Actualmente no se recomienda un ajuste de dosis en función del peso corporal.

 

Sexo o raza

 

El sexo y la raza no ejercieron una influencia significativa sobre el aclaramiento de risankizumab en pacientes adultos con psoriasis en placas o enfermedad de Crohn. En estudios de farmacocinética clínica realizados con voluntarios sanos, no se detectaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a risankizumab en sujetos chinos o japoneses en comparación con sujetos caucásicos.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas, incluidas las evaluaciones de farmacología de seguridad, y según un estudio reforzado de toxicidad para el desarrollo pre y posnatal en monos cynomolgus a dosis de hasta 50 mg/kg por semana (que produjeron exposiciones 10 veces la exposición clínica alcanzada durante la inducción a una dosis de 600 mg por vía intravenosa cada 4 semanas y exposiciones 39 veces la exposición clínica alcanzada durante el mantenimiento con 360 mg SC cada 8 semanas).

 

No se han realizado estudios de mutagenicidad y carcinogenicidad con risankizumab. En un estudio de toxicología crónica de 26 semanas en monos cynomolgus con dosis de hasta 50 mg/kg por semana (7 veces la exposición clínica durante la inducción a una dosis de 600 mg por vía intravenosa cada 4 semanas y 28 veces la exposición clínica alcanzada durante el mantenimiento con 360 mg SC cada 8 semanas), no se observaron lesiones preneoplásicas ni neoplásicas, así como tampoco se detectaron efectos adversos inmunotóxicos ni cardiovasculares.

 

 

Acetato de sodio trihidrato

Ácido acético

Trehalosa dihidrato

Polisorbato 20

Agua para preparaciones inyectables

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

2 años

 

Solución diluida para perfusión intravenosa

 

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 20 horas entre 2 °C y 8 °C (protegida de la luz) o hasta 4 horas (tiempo acumulado desde el inicio de la dilución hasta el inicio de la perfusión) a temperatura ambiente (protegida de la luz). Se permite la exposición a la luz interior durante la conservación a temperatura ambiente y la administración.

 

Desde el punto de vista microbiológico, la perfusión preparada se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no debe excederse de 20 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

 

No congelar.

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

10,0 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial de vidrio cerrado con un tapón de caucho recubierto.

 

Skyrizi se presenta en envases que contienen 1 envase de un vial.

 

Las soluciones se deben inspeccionar visualmente en busca de partículas o cambio de color antes de su administración. La solución debe ser de incolora a ligeramente amarilla y de transparente a ligeramente opalescente. El líquido puede contener partículas diminutas transparentes o blancas. Este medicamento y sus diluciones no se deben utilizar si la solución tiene un color distinto o está turbia, o si contiene partículas extrañas.

 

Instrucciones de dilución

 

Este medicamento debe prepararlo un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica. Se debe diluir antes de su administración.

 

La solución para perfusión se prepara diluyendo el concentrado en una bolsa de perfusión intravenosa o en un frasco de vidrio que contenga dextrosa al 5 % en agua (D5W) o suero salino al 0,9% (600 mg/10 ml en 100 ml, 250 ml o 500 ml) hasta alcanzar una concentración final de aproximadamente 1,2 mg/ml a 6 mg/ml.

 

Antes de iniciar la perfusión intravenosa, el contenido de la bolsa de perfusión intravenosa o del frasco de vidrio debe estar a temperatura ambiente.

 

Perfundir la solución diluida durante un periodo de al menos una hora.

 

La solución en el vial y las diluciones no se deben agitar.

 

Cada vial es para un solo uso.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemania

 

 

EU/1/19/1361/004

 

 

Fecha de la primera autorización: 26 Abril 2019

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).