Ultomiris 300 mg/3 ml concentrado para solución para perfusión

Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrado para solución para perfusión

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

 

 

Ultomiris es una formulación de ravulizumab producido en un cultivo celular de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Ultomiris 300 mg/3 ml concentrado para solución para perfusión

 

Cada vial de 3 ml contiene 300 mg de ravulizumab (100 mg/ml).

Tras la dilución, la concentración final de la solución que se perfundirá es de 50 mg/ml.

 

Excipiente(s) con efecto conocido:

Sodio (4,6 mg por vial de 3 ml)

 

Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrado para solución para perfusión

 

Cada vial de 11 ml contiene 1100 mg de ravulizumab (100 mg/ml).

Tras la dilución, la concentración final de la solución que se perfundirá es de 50 mg/ml.

 

Excipiente(s) con efecto conocido:

Sodio (16,8 mg por vial de 11 ml)

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

Cada vial de 30 ml contiene 300 mg de ravulizumab (10 mg/ml).

Tras la dilución, la concentración final de la solución que se perfundirá es de 5 mg/ml.

 

Excipiente(s) con efecto conocido:

Sodio (115 mg por vial de 30 ml)

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril)

 

Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

 

Solución con pH 7,4, transparente a traslúcida y de color amarillento.

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

Solución con pH 7,0, transparente a traslúcida y de color ligeramente blanquecino.

 

 

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

 

Ultomiris está indicado en el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con un peso corporal igual o superior a 10 kg con HPN:

• en pacientes con hemólisis con síntomas clínicos indicativos de una alta actividad de la enfermedad;
• en pacientes que están clínicamente estables tras haber sido tratados con eculizumab durante al menos los últimos 6 meses.

 

Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)

 

Ultomiris está indicado en el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con un peso corporal igual o superior a 10 kg con SHUa, que no han recibido tratamiento previo con inhibidores del complemento o bien que han recibido eculizumab durante al menos 3 meses y presentan evidencia de respuesta a eculizumab.

 

Miastenia gravis generalizada (MGg)

 

Ultomiris está indicado como tratamiento para pacientes adultos con MGg y con anticuerpos positivos frente a receptores de la acetilcolina (AChR) de forma complementaria al tratamiento convencional.

 

Trastorno del espectro de neuromielitis óptica (TENMO)

 

Ultomiris está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con TENMO con anticuerpos positivos frente a acuaporina-4 (AQP4) (ver sección 5.1).

 

 

 

Ravulizumab debe ser administrado por un profesional sanitario y bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos hematológicos, renales, neuromusculares o neuroinflamatorios.

 

Posología

Pacientes adultos con HPN, SHUa, MGg o TENMO

La pauta posológica recomendada consiste en una dosis de carga seguida de dosis de mantenimiento, administradas mediante perfusión intravenosa. Las dosis que se administrarán se basarán en el peso corporal del paciente, como se muestra en la Tabla 1. Para pacientes adultos (≥18 años), las dosis de mantenimiento se deben administrar una vez cada 8 semanas, comenzando 2 semanas después de la administración de la dosis de carga.

 

Se permiten desviaciones ocasionales de la pauta posológica de ±7 días con respecto al día de perfusión programado (excepto para la primera dosis de mantenimiento de ravulizumab), pero la siguiente dosis se debe administrar de acuerdo con la pauta inicialmente programada.

 

Tabla 1.           Pauta posológica de ravulizumab basada en el peso para pacientes adultos con un peso corporal igual o mayor a 40 kg

Intervalo de peso corporal (kg)	Dosis de carga (mg)	Dosis de mantenimiento (mg)*	Intervalo de administración
≥40 a <60	2400	3000	Cada 8 semanas
≥60 a <100	2700	3300	Cada 8 semanas
≥100	3000	3600	Cada 8 semanas

*La primera dosis de mantenimiento se administra 2 semanas después de la dosis de carga.

 

Las instrucciones de inicio del tratamiento en pacientes que no han recibido ningún tratamiento previo con inhibidores del complemento o que cambian de tratamiento de la formulación subcutánea de eculizumab o ravulizumab solución inyectable se muestran en la Tabla 2.

 

Tabla 2.             Instrucciones de inicio del tratamiento con ravulizumab

 

Población	Dosis de carga intravenosa de ravulizumab basada en el peso corporal	Momento de la primera dosis de mantenimiento intravenosa de ravulizumab basada en el peso
Actualmente no reciben tratamiento con ravulizumab o eculizumab	Al inicio del tratamiento	2 semanas después de la dosis de carga intravenosa de ravulizumab
Actualmente en tratamiento con eculizumab	En el momento de la siguiente dosis programada de eculizumab	2 semanas después de la dosis de carga intravenosa de ravulizumab
Actualmente en tratamiento con la formulación subcutánea de ravulizumab*	No procede	1 semana después de la última dosis de mantenimiento subcutánea de ravulizumab

*Pacientes adultos con HPN o con SHUa únicamente.

 

Pacientes pediátricos con HPN o SHUa

 

Pacientes pediátricos con un peso corporal ≥40 kg

 

Estos pacientes se deben tratar de acuerdo con las recomendaciones posológicas en adultos (ver Tabla 1).

 

Pacientes pediátricos con un peso corporal ≥10 kg a <40 kg

 

Las dosis basadas en el peso y los intervalos de administración para los pacientes pediátricos con un peso corporal ≥10 kg a <40 kg se detallan en la Tabla 3.

Para los pacientes que cambian de eculizumab a ravulizumab, la dosis de carga de ravulizumab se debe administrar 2 semanas después de la última perfusión de eculizumab, y luego se deben administrar dosis de mantenimiento según la pauta posológica basada en el peso que se muestra en la

Tabla 3, comenzando 2 semanas después de la administración de la dosis de carga.

 

Tabla 3.            Pauta posológica de ravulizumab basada en el peso para pacientes pediátricos con HPN o SHUa que pesan menos de 40 kg

Intervalo de peso corporal (kg)	Dosis de carga (mg)	Dosis mantenimiento (mg)*	Intervalo de administración
≥10 a <20	600	600	Cada 4 semanas
≥20 a <30	900	2100	Cada 8 semanas
≥30 a <40	1200	2700	Cada 8 semanas

*La primera dosis de mantenimiento se administra 2 semanas después de la dosis de carga.

 

No se ha estudiado ravulizumab en pacientes pediátricos con HPN que pesen menos de 30 kg. La posología recomendada para estos pacientes se basa en la posología utilizada para los pacientes

pediátricos con SHUa, en función de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD) disponibles en pacientes con SHUa y HPN tratados con ravulizumab.

 

La HPN es una enfermedad crónica y se recomienda utilizar el tratamiento con ravulizumab de por vida, a menos que la interrupción de ravulizumab esté clínicamente indicada (ver sección 4.4).

 

En el SHUa, el tratamiento con ravulizumab para resolver las manifestaciones de microangiopatía trombótica (MAT) se debe administrar durante un mínimo de 6 meses; después de este periodo, es necesario analizar la duración del tratamiento caso por caso. Es posible que los pacientes con mayor riesgo de recurrencia de MAT, según lo determine el profesional sanitario responsable (o según indicación clínica), necesiten tratamiento crónico (ver sección 4.4).

 

En pacientes adultos con MGg o TENMO, el tratamiento con ravulizumab se ha estudiado únicamente en el contexto de la administración crónica (ver sección 4.4).

 

No se ha estudiado ravulizumab en pacientes con MGg de clase V de la clasificación MGFA (Fundación de miastenia gravis de América).

 

Administración complementaria tras el tratamiento con recambio plasmático (RP), plasmaféresis (PF) o perfusión de inmunoglobulina intravenosa (IgIV)

El recambio plasmático (RP), la plasmaféresis (PF) o la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) han mostrado reducir los niveles séricos de ravulizumab. Se requiere una dosis complementaria de ravulizumab en el contexto de RP, PF o IgIV (Tabla 4).

 

Tabla 4.            Dosis complementaria de ravulizumab tras RP, PF o IgIV

Intervalo de peso corporal (kg)	Dosis de ravulizumab más reciente (mg)	Dosis complementaria (mg) tras cada intervención de RP o PF	Dosis complementaria (mg) después de completar un ciclo de IgIV
≥40 a <60	2400	1200	600
	3000	1500
≥60 a <100	2700	1500	600
	3300	1800
≥100	3000	1500	600
	3600	1800
Momento de la dosis complementaria de ravulizumab		En las 4 horas siguientes a cada intervención de RP o PF	En las 4 horas siguientes a completar un ciclo de IgIV

Abreviaturas: IgIV = inmunoglobulina intravenosa; kg = kilogramo; RP = recambio plasmático;

PF = plasmaféresis.

 

Cambio de tratamiento de la formulación intravenosa de ravulizumab a la formulación subcutánea de ravulizumab

En la fase de mantenimiento, los pacientes adultos con HPN o SHUa tratados con la formulación intravenosa de ravulizumab tienen la posibilidad de cambiar a la formulación subcutánea de ravulizumab con la aprobación de su médico tratante. Para las recomendaciones posológicas sobre la dosis subcutánea de mantenimiento, ver sección 4.2 de la Ficha Técnica de Ultomiris solución inyectable en cartucho.

 

Las instrucciones de inicio del tratamiento con la formulación subcutánea de ravulizumab en pacientes tratados con la formulación intravenosa de ravulizumab se muestran en la Tabla 5.

 

Tabla 5.          Instrucciones de inicio del tratamiento con la formulación subcutánea de ravulizumab (pacientes adultos con HPN o SHUa)

 

Población	Dosis de carga intravenosa de ravulizumab basada en el peso corporal	Momento de la primera dosis de mantenimiento subcutánea de ravulizumab 490 mg
Actualmente en tratamiento con la formulación intravenosa de ravulizumab	No procede	8 semanas después de la última dosis de mantenimiento intravenosa de ravulizumab

 

Poblaciones especiales

 

Edad avanzada

No se requiere ajustar la dosis en pacientes con HPN, SHUa, MGg o TENMO de 65 años o mayores. No hay evidencias que indiquen la necesidad de tomar precauciones especiales en la población geriátrica, si bien la experiencia con ravulizumab en pacientes de edad avanzada con HPN, SHUa o TENMO en estudios clínicos es limitada.

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ravulizumab en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, los datos farmacocinéticos indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ravulizumab en niños con SHUa y HPN con un peso corporal inferior a 10 kg. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 4.8; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ravulizumab en niños con MGg o TENMO. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Perfusión intravenosa únicamente. El concentrado para solución para perfusión no está destinado a la administración subcutánea.

Este medicamento se debe administrar utilizando un filtro de 0,2 µm y no se debe administrar mediante inyección intravenosa directa ni mediante inyección en bolus.

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión no debe mezclarse con Ultomiris 300 mg/3 ml o 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión.

 

Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

 

Ultomiris concentrado para solución para perfusión se presenta en viales de 3 ml y 11 ml (100 mg/ml) y se debe diluir hasta una concentración final de 50 mg/ml. Tras la dilución, Ultomiris se debe administrar mediante perfusión intravenosa utilizando una bomba de tipo jeringa o una bomba de perfusión durante un tiempo mínimo de 0,17 a 1,3 horas (10 a 75 minutos), en función del peso corporal (ver Tabla 6 y Tabla 7 a continuación).

 

Tabla 6.                 Velocidad de administración de la dosis de Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis de carga (mg)	Duración mínima de la perfusión minutos (horas)	Dosis de Mantenimiento (mg)	Duración mínima de la perfusión minutos (horas)
≥10 a <20b	600	45 (0,8)	600	45 (0,8)
≥20 a <30b	900	35 (0,6)	2100	75 (1,3)
≥30 a <40b	1200	31 (0,5)	2700	65 (1,1)
≥40 a <60	2400	45 (0,8)	3000	55 (0,9)
≥60 a <100	2700	35 (0,6)	3300	40 (0,7)
≥60 a <100	2700	35 (0,6)	3300	30 (0,5)

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Para las indicaciones de HPN y SHUa únicamente.

 

Tabla 7.           Velocidad de administración de las dosis complementarias de Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis complementariab (mg)	Duración mínima de la perfusión minutos (horas)
≥40 a <60	600	15 (0,25)
	1200	25 (0,42)
	1500	30 (0,5)
≥60 a <100	600	12 (0,20)
	1500	22 (0,36)
	1800	25 (0,42)
≥100	600	10 (0,17)
	1500	15 (0,25)
	18000	17 (0,28)

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Consultar la Tabla 4 para elegir la dosis complementaria de ravulizumab.

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

Ultomiris concentrado para solución para perfusión se presenta en un vial de 30 ml (10 mg/ml) y se debe diluir hasta una concentración final de 5 mg/ml. Tras la dilución, Ultomiris se debe administrar mediante perfusión intravenosa utilizando una bomba de tipo jeringa o una bomba de perfusión durante un tiempo mínimo de 0,4 a 3,3 horas (22 a 194 minutos) en función del peso corporal (ver Tabla 8 y Tabla 9 a continuación).

 

Tabla 8.            Velocidad de administración de la dosis de Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis de carga (mg)	Duración mínima de la perfusión minutos (horas)	Dosis de Mantenimiento (mg)	Duración mínima de la perfusión minutos (horas)
≥10 a <20b	600	113 (1,9)	600	113 (1,9)
≥20 a <30b	900	86 (1,5)	2100	194 (3,3)
≥30 a <40b	1200	77 (1,3)	2700	167 (2,8)
≥40 a <60	2400	114 (1,9)	3000	140 (2,3)
≥60 a <100	2700	102 (1,7)	3300	120 (2,0)
≥100	3000	108 (1,8)	3600	132 (2,2)

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Para las indicaciones de HPN y SHUa únicamente.

 

Tabla 9.         Velocidad de administración de las dosis complementarias de Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis complementariab (mg)	Duración mínima de la perfusión minutos (horas)
≥40 a <60	600	30 (0,5)
	1200	60 (1,0)
	1500	72 (1,2)
≥60 a <100	600	23 (0,4)
	1500	60 (1,0)
	1800	65 (1,1)
≥100	600	22 (0,4)
	1500	60 (1,0)
	1800	65 (1,1)

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Consultar la Tabla 4 para elegir la dosis complementaria de ravulizumab.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con infección por Neisseria meningitidis no resuelta al inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
• Pacientes que en la actualidad no estén vacunados contra Neisseria meningitidis a menos que reciban tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación (ver sección 4.4).

 

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Infección meningocócica grave

 

Debido a su mecanismo de acción, el uso de ravulizumab aumenta la susceptibilidad del paciente a la infección/sepsis meningocócica (Neisseria meningitidis). Se puede producir una enfermedad meningocócica debida a cualquier serogrupo (ver sección 4.8). Para reducir el riesgo de infección, se debe vacunar a todos los pacientes contra las infecciones meningocócicas al menos dos semanas antes de la administración de ravulizumab, a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con ravulizumab supere el riesgo de desarrollar una infección meningocócica. Los pacientes que vayan a iniciar el tratamiento con ravulizumab menos de 2 semanas después de haber recibido la vacuna meningocócica deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la vacunación contra los serogrupos A, C, Y, W135 y B cuando estén disponibles, para prevenir la infección meningocócica por los serogrupos patógenos más frecuentes. Los pacientes se deben vacunar o revacunar de acuerdo con las guías nacionales vigentes de vacunación. Si el paciente estaba siendo tratado con eculizumab, los médicos deben verificar que la vacunación meningocócica está al día de acuerdo con las guías nacionales vigentes de vacunación.

 

Puede que la vacunación no sea suficiente para prevenir una infección meningocócica. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. Se han notificado casos graves o mortales de infecciones/sepsis meningocócicas en pacientes tratados con ravulizumab y en pacientes tratados con otros inhibidores del complemento terminal. Se debe monitorizar a todos los pacientes para detectar cualquier signo precoz de infección y sepsis meningocócicas; si se sospecha una infección, se hará una evaluación inmediata y se tratará con antibióticos adecuados. Se debe informar a los pacientes sobre estos signos y síntomas, y se deben tomar medidas para que acudan al médico inmediatamente. Los médicos deben facilitar a los pacientes una guía de información para el paciente y una tarjeta de información para el paciente.

 

Inmunización

 

Antes de iniciar el tratamiento con ravulizumab, se recomienda que los pacientes sean vacunados de acuerdo con las directrices vigentes sobre vacunación.

 

La vacunación puede activar adicionalmente el complemento. Como consecuencia, los pacientes con enfermedades mediadas por el complemento pueden experimentar un aumento de los signos y síntomas de su enfermedad subyacente. Por ello, después de la vacunación recomendada, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar síntomas de la enfermedad.

 

Los pacientes menores de 18 años deben ser vacunados contra Haemophilus influenzae e infecciones neumocócicas y seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunación para cada grupo de edad.

 

Otras infecciones sistémicas

 

El tratamiento con ravulizumab se debe administrar con precaución a los pacientes con infecciones sistémicas activas. Ravulizumab bloquea la activación del complemento terminal, por lo que los pacientes pueden presentar una mayor susceptibilidad a las infecciones por especies de Neisseria y bacterias encapsuladas. Se han notificado casos de infecciones graves por especies de Neisseria (que no son Neisseria meningitidis), incluidas infecciones gonocócicas diseminadas.

Se debe proporcionar a los pacientes la información del prospecto para que tengan un mayor conocimiento de las posibles infecciones graves y sus signos y síntomas. Los médicos deben informar a los pacientes sobre la prevención de la gonorrea.

 

Reacciones asociadas a la perfusión

 

La administración de ravulizumab puede causar reacciones sistémicas asociadas a la perfusión y reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, incluida anafilaxia (ver sección 4.8).

 

En caso de reacción sistémica asociada a la perfusión, si se producen signos de inestabilidad cardiovascular o compromiso respiratorio, se debe interrumpir la administración de ravulizumab y se deben instaurar las medidas de apoyo adecuadas.

 

Interrupción del tratamiento en la HPN

 

Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con HPN que interrumpan el tratamiento con ravulizumab para detectar los posibles signos y síntomas de hemólisis intravascular grave, que se identificaría mediante un nivel sérico elevado de LDH (lactato deshidrogenasa) junto con una disminución repentina del tamaño del clon HPN o de la hemoglobina, o la reaparición de síntomas como fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, falta de aliento (disnea), acontecimiento adverso vascular grave (incluida trombosis), disfagia o disfunción eréctil. Se debe monitorizar estrechamente a cualquier paciente que interrumpa el tratamiento con ravulizumab durante al menos 16 semanas para detectar hemólisis y otras reacciones. Si se producen signos y síntomas de hemólisis tras interrumpir el tratamiento, incluidos niveles elevados de LDH, se debe considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con ravulizumab.

 

Interrupción del tratamiento en el SHUa

 

No se dispone de datos específicos sobre la interrupción del tratamiento con ravulizumab. En un estudio observacional, prospectivo y a largo plazo, la interrupción del tratamiento con un inhibidor del complemento C5 (eculizumab) generó una tasa de recurrencia de MAT 13,5 veces mayor y evidenció una tendencia hacia la reducción de la función renal, en comparación con los pacientes que continuaron con el tratamiento.

Si es necesario que los pacientes interrumpan el tratamiento con ravulizumab, estos deben ser monitorizados estrechamente y de forma continua para detectar cualquier signo y síntoma de la MAT. Sin embargo, la monitorización puede resultar insuficiente para predecir o prevenir las complicaciones graves por la MAT.

Las complicaciones de la MAT posteriores a la interrupción del tratamiento se pueden identificar si se presenta cualquiera de lo siguiente:

• Se observan de forma simultánea al menos dos de los siguientes resultados en las pruebas analíticas: una disminución del 25 % o más en el recuento de plaquetas, en comparación con el valor basal o el valor máximo de plaquetas durante el tratamiento con ravulizumab; un aumento del 25 % o más en los niveles séricos de creatinina, en comparación con el valor basal o el valor mínimo durante el tratamiento con ravulizumab; o un aumento del 25 % o más en los niveles séricos de LDH, en comparación con el valor basal o el valor mínimo durante el tratamiento con ravulizumab (los resultados se deben confirmar con una segunda determinación).
• Cualquiera de los siguientes síntomas de la MAT: cambio en el estado mental, crisis convulsivas u otras manifestaciones extrarrenales de la MAT, tales como anomalías cardiovasculares, pericarditis, síntomas gastrointestinales/diarrea o trombosis.

Si se presentan complicaciones por la MAT tras la interrupción del tratamiento con ravulizumab, se debe considerar la reanudación del tratamiento, comenzando con las dosis de carga y de mantenimiento (ver sección 4.2).

 

Interrupción del tratamiento en la MGg

 

Teniendo en cuenta que la MGg es una enfermedad crónica, se debe monitorizar a los pacientes que se beneficien del tratamiento con ravulizumab y lo interrumpan para detectar síntomas de la enfermedad subyacente. Si los síntomas de la MGg aparecen después de la interrupción, se debe considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con ravulizumab.

 

Interrupción del tratamiento en el TENMO

 

Teniendo en cuenta que el TENMO es una enfermedad crónica, se debe monitorizar a los pacientes que se beneficien del tratamiento con ravulizumab y lo interrumpan para detectar síntomas de recidiva del TENMO. Si los síntomas de la recidiva del TENMO aparecen después de la interrupción, se debe considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con ravulizumab.

 

Cambio de eculizumab a ravulizumab

 

No se recomienda el tratamiento con ravulizumab en pacientes con MGg que no han respondido a la pauta posológica aprobada con eculizumab.

 

Contenido de sodio

 

Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

 

Una vez diluido con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable, este medicamento contiene 0,18 g de sodio por 72 ml a la dosis máxima, equivalente al 9,1 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

Una vez diluido con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable, este medicamento contiene 2,65 g de sodio por 720 ml a la dosis máxima, equivalente al 133 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones. Dado el posible efecto inhibidor de ravulizumab sobre la citotoxicidad de rituximab, dependiente del complemento, ravulizumab podría reducir los efectos farmacodinámicos esperados de rituximab.

Ver sección 4.2 para recomendaciones en caso de tratamiento concomitante con RP, PF o IgIV.

 

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 8 meses tras finalizar el tratamiento.

 

Embarazo

 

No hay datos clínicos relativos al uso de ravulizumab en mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios preclínicos de toxicidad para la reproducción con ravulizumab, ver sección 5.3. Se realizaron estudios de toxicidad para la reproducción en ratones utilizando la molécula murina sustitutiva BB5.1 para evaluar el efecto del bloqueo de C5 en el sistema reproductor. No se identificaron toxicidades específicas en la reproducción relacionadas con el producto de prueba en estos estudios. Se sabe que las IgG humanas atraviesan la barrera placentaria humana y, por tanto, es posible que ravulizumab pueda causar la inhibición del complemento terminal en la circulación fetal. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Se puede considerar el uso de ravulizumab en mujeres embarazadas tras evaluar los riesgos y los beneficios.

 

Lactancia

 

Se desconoce si ravulizumab se excreta en la leche materna. Los estudios preclínicos de toxicidad para la reproducción realizados en ratones con la molécula murina sustitutiva BB5.1 no identificaron ninguna reacción adversa en las crías por haber consumido leche de las madres en tratamiento.

 

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Puesto que muchos medicamentos e inmunoglobulinas se excretan en la leche materna, y dado el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con ravulizumab y hasta 8 meses después del tratamiento.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios preclínicos de fertilidad específicos con ravulizumab.

Los estudios preclínicos de toxicidad para la reproducción realizados en ratones con una molécula murina sustitutiva (BB5.1) no identificaron ninguna reacción adversa en la fertilidad de las hembras ni de los machos tratados.

 

 

 

La influencia de Ultomiris sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes con ravulizumab (formulación intravenosa) son cefalean (26,6 %), nasofaringitis (17,5 %), infección del tracto respiratorio superior (16,8 %), diarrea (14,2 %), pirexia (12,2 %), náuseas (12,2 %), artralgia (11,3 %), fatiga (11,2 %), dolor de espalda (10,4 %) y dolor abdominal (10,1 %). Las reacciones adversas más graves son infección meningocócica (0,6 %), incluidas sepsis meningocócica y encefalitis meningocócica (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 10 se muestran las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización (formulaciones intravenosas).

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA y la frecuencia, utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 10.          Reacciones adversas en los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Muy frecuentes (≥1/10)	Frecuentes (≥1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100)
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio alto, nasofaringitis	Infección del tracto urinario	Infección meningocócicaa, infección gonocócicab
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidadd	Reacción anafilácticac
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, náuseas, dolor abdominal	Vómitos, dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Urticaria, erupción, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia, dolor de espalda	Mialgia, espasmos musculares
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia, fatiga	Enfermedad seudogripal, escalofríos, astenia
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Reacción asociada a la perfusión

a La infección meningocócica incluye los términos preferentes infección meningocócica, sepsis meningocócica y encefalitis meningocócica.

b La infección gonocócica incluye la infección gonocócica diseminada.

c Frecuencia estimada a partir de la experiencia poscomercialización.

d Hipersensibilidad es un término de grupo para el término preferente hipersensibilidad a fármacos con causalidad relacionada y el término preferente hipersensibilidad.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Infección/sepsis/encefalitis meningocócicas

La vacunación reduce, pero no elimina, el riesgo de infecciones meningocócicas. En los ensayos clínicos, <1 % de los pacientes desarrolló infecciones meningocócicas graves mientras recibía tratamiento con ravulizumab. Todos eran pacientes adultos con HPN o TENMO que habían sido vacunados.

Consultar la sección 4.4 para obtener información sobre la prevención y el tratamiento en caso de sospecha de infección meningocócica. En los pacientes tratados con ravulizumab, las infecciones meningocócicas se han presentado como sepsis meningocócica y encefalitis meningocócica. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la infección meningocócica y se les debe recomendar que acudan al médico inmediatamente.

 

Reacciones asociadas a la perfusión

En los ensayos clínicos, las reacciones asociadas a la perfusión fueron frecuentes (≥1 %). Estos acontecimientos, de intensidad leve a moderada y transitorios, incluyeron dolor de la parte baja de la espalda, dolor abdominal, espasmos musculares, caída de la presión arterial, aumento de la presión arterial, rigores, molestias en las extremidades, hipersensibilidad al fármaco (reacción alérgica), disgeusia (mal sabor) y somnolencia. Estas reacciones no requirieron la interrupción de ravulizumab.

 

Inmunogenicidad

En los estudios de pacientes adultos con HPN (N = 475), en un estudio de pacientes pediátricos con HPN (N = 13), en los estudios de SHUa (N = 89), en un estudio de MGg (N = 86) y en un estudio de TENMO (N = 58), se han notificado 2 casos (0,3 %) con desarrollo de anticuerpos antifármaco emergentes del tratamiento con ravulizumab (1 paciente adulto con HPN y 1 paciente adulto con SHUa). Estos casos de anticuerpos antifármaco fueron de naturaleza transitoria y de título bajo y no se correlacionaron con la respuesta clínica ni con acontecimientos adversos.

 

Población pediátrica

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

En los pacientes pediátricos con HPN (de 9 a 17 años) incluidos en el estudio de pacientes pediátricos con HPN (ALXN1210-PNH-304), el perfil de seguridad fue similar al observado en los pacientes adultos con HPN. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los pacientes pediátricos con HPN fueron dolor abdominal y nasofaringitis, que se produjeron en 2 pacientes (15,4 %).

 

Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)

En los pacientes pediátricos con evidencia de SHUa (de entre 10 meses y menos de 18 años) incluidos en el estudio ALXN1210-aHUS-312, el perfil de seguridad de ravulizumab fue similar al observado en los pacientes adultos con evidencia de SHUa. Los perfiles de seguridad en los distintos subgrupos etarios pediátricos fueron similares. Los datos de seguridad para los pacientes menores de 2 años se limitan a cuatro pacientes. La reacción adversa más frecuente notificada entre los pacientes pediátricos fue la pirexia (32,3 %).

 

Miastenia gravis generalizada (MGg)

No se ha estudiado ravulizumab en pacientes pediátricos con MGg.

 

Trastorno del espectro de neuromielitis óptica (TENMO)

No se ha estudiado ravulizumab en pacientes pediátricos con TENMO.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

A los pacientes que presenten una sobredosis se les debe interrumpir la perfusión inmediatamente y se les debe controlar estrechamente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas e instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores, agentes inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA43

 

Mecanismo de acción

 

Ravulizumab es un anticuerpo IgG2/4K monoclonal que se une de forma específica a la proteína del complemento C5, inhibiendo su escisión en C5a (la anafilatoxina proinflamatoria) y C5b (la subunidad precursora del complejo de ataque a la membrana [MAC o C5b-9]) e impidiendo la generación de C5b-9. Ravulizumab preserva los componentes iniciales de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Tras el tratamiento con ravulizumab en pacientes adultos y pediátricos con HPN que no habían recibido tratamiento previo con ningún inhibidor del complemento o previamente tratados con eculizumab en los estudios de fase 3, se observó una inhibición inmediata, completa y sostenida del C5 libre en suero (concentración <0,5 µg/ml) al finalizar la primera perfusión que se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 26 semanas en todos los pacientes. También se observó una inhibición inmediata y completa del C5 libre en suero en pacientes adultos y pediátricos con SHUa, en pacientes adultos con MGg y en pacientes adultos con TENMO al finalizar la primera perfusión y durante todo el periodo de tratamiento principal.

El grado y la duración de la respuesta farmacodinámica en los pacientes con HPN, SHUa, MGg o TENMO fueron dependientes de la exposición a ravulizumab. Los niveles de C5 libre menores de 0,5 µg/ml estaban correlacionados con el control máximo de la hemólisis intravascular y la inhibición completa del complemento terminal. En la MGg, la activación del complemento terminal da lugar a la deposición de MAC en la unión neuromuscular y a afectación de la transmisión neuromuscular. En el TENMO, la activación del complemento terminal da lugar a la formación del MAC y a la inflamación dependiente de C5a, a la necrosis de los astrocitos y al daño en las células gliales y las neuronas circundantes.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de ravulizumab en pacientes adultos con HPN en dos ensayos de fase 3 abiertos, aleatorizados y controlados con tratamiento activo:

• un estudio en pacientes adultos con HPN que no habían recibido tratamiento previo con ningún inhibidor del complemento;
• otro estudio en pacientes adultos con HPN previamente tratados con eculizumab y clínicamente estables tras haber recibido tratamiento con eculizumab durante al menos los 6 meses previos.

 

Ravulizumab se administró de acuerdo con la pauta recomendada descrita en la sección 4.2 (4 perfusiones de ravulizumab en 26 semanas) mientras que eculizumab se administró conforme a la pauta posológica aprobada de eculizumab de 600 mg cada semana durante las primeras 4 semanas y 900 mg cada 2 semanas (15 perfusiones en 26 semanas).

Los pacientes fueron vacunados contra la infección meningocócica antes o en el momento de iniciar el tratamiento con ravulizumab o eculizumab o recibieron tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación.

No había diferencias significativas en las características demográficas o basales entre los grupos de tratamiento de ravulizumab y eculizumab en ninguno de los dos estudios de fase 3. Los antecedentes de transfusiones durante los 12 meses previos eran similares entre los grupos de tratamiento de ravulizumab y eculizumab en cada uno de los estudios de fase 3.

 

Estudio en pacientes adultos con HPN que no habían recibido tratamiento previo con ningún inhibidor del complemento (ALXN1210-PNH-301)

 

El estudio en pacientes con HPN sin antecedentes de tratamiento previo con algún inhibidor del complemento, fue un estudio de fase 3 de 26 semanas de duración, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo, en el que participaron 246 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con ningún inhibidor del complemento antes de entrar en el estudio. Los pacientes elegibles para participar en este ensayo tenían que demostrar una alta actividad de la enfermedad, definida como un nivel de LDH ≥1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) junto con la presencia de 1 o más de los siguientes signos o síntomas relacionados con la HPN en los 3 meses anteriores a la inclusión: fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, falta de aliento (disnea), anemia (hemoglobina <10 g/dl), antecedentes de un acontecimiento adverso vascular grave (incluida trombosis), disfagia o disfunción eréctil; o antecedentes de transfusiones de concentrados de hematíes en el contexto de la HPN.

 

Más del 80 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento tenían antecedentes de transfusiones en los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio. La mayor parte de la población del estudio, que no había recibido tratamiento previo con ningún inhibidor del complemento, presentaba un elevado grado de hemólisis en el momento basal; el 86,2 % de los pacientes incluidos presentaba niveles elevados de LDH ≥3 veces el LSN, que es una determinación directa de la hemólisis intravascular, en el contexto de la HPN.

 

En la Tabla 11 se presentan las características basales de los pacientes con HPN incluidos en el estudio de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con ningún inhibidor del complemento, sin observarse diferencias clínicamente significativas aparentes entre los grupos de tratamiento

 

Tabla 11.          Características basales en el estudio de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con ningún inhibidor del complemento

Parámetro	Estadística	Ravulizumab (N = 125)	Eculizumab (N = 121)
Edad (años) en el momento del diagnóstico de HPN	Media (DE)	37,9 (14,90)	39,6 (16,65)
	Mediana	34,0	36,5
	Mín., máx.	15, 81	13, 82
Edad (años) en el momento de la primera perfusión del estudio	Media (DE)	44,8 (15,16)	46,2 (16,24)
	Mediana	43,0	45,0
	Mín., máx.	18, 83	18, 86
Sexo (n, %)	Hombre	65 (52,0)	69 (57,0)
	Mujer	60 (48,0)	52 (43,0)
Niveles de LDH antes del tratamiento	Media (DE)	1633,5 (778,75)	1578,3 (727,06)
	Mediana	1513,5	1445,0
Número de pacientes con transfusiones de concentrado de hematíes en los 12 meses anteriores a la primera dosis	n (%)	103 (82,4)	100 (82,6)
Unidades de concentrado de hematíes transfundidas en los 12 meses anteriores a la primera dosis	Total	925	861
	Media (DE)	9,0 (7,74)	8,6 (7,90)
	Mediana	6,0	6,0
Tamaño total del clon de eritrocitos HPN	Mediana	33,6	34,2
Tamaño total del clon de granulocitos HPN	Mediana	93,8	92,4
Pacientes con cualquier afección de	n (%)	121 (96,8)	120 (99,2)
HPNa antes del consentimiento
informado
Anemia		103 (82,4)	105 (86,8)
Hematuria o hemoglobinuria renal		81 (64,8)	75 (62,0)
Anemia aplástica		41 (32,8)	38 (31,4)
Síndrome mielodisplásico		19 (15,2)	11 (9,1)
Complicación del embarazo		3 (2,4)	4 (3,3)
Otrasb		27 (21,6)	13 (10,7)

a En función de la historia clínica.

b “Otras”, como se especifica en el cuaderno de recogida de datos, incluía trombocitopenia, enfermedad renal crónica y pancitopenia, así como otras afecciones.

 

Las variables coprimarias fueron la independencia transfusional y la hemólisis medida directamente mediante la normalización de los niveles de LDH (niveles de LDH ≤1 × LSN; el LSN para LDH es 246 U/l). Las variables secundarias clave incluyeron el cambio porcentual respecto al valor basal en los niveles de LDH, el cambio en la calidad de vida (FACIT-Fatiga), la proporción de pacientes con hemólisis en brecha y la proporción de pacientes con niveles de hemoglobina estabilizada.

 

Ravulizumab no fue inferior, en comparación con eculizumab, en ninguna de las dos variables coprimarias (independencia transfusional según las directrices especificadas en el protocolo y la normalización de la LDH del día 29 al día 183), ni en ninguna de las 4 variables secundarias clave (Figura 1).

 

Figura 1.          Análisis de las variables coprimarias y secundarias: análisis conjunto completo (estudio en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores del complemento)

 

Nota: El triángulo negro indica los márgenes de no inferioridad y los puntos grises indican las estimaciones puntuales.

Nota: LDH = lactato deshidrogenasa; IC = intervalo de confianza; FACIT = Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas.

 

Estudio en pacientes adultos con HPN previamente tratados con eculizumab (ALXN1210-PNH-302)

 

estudio en pacientes previamente tratados con eculizumab fue un estudio de fase 3 de 26 semanas de duración, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo, en el que participaron 195 pacientes con HPN clínicamente estables (LDH ≤1,5 x LSN) tras haber recibido tratamiento con eculizumab durante al menos los últimos 6 meses.

 

Los antecedentes médicos de HPN fueron similares entre los grupos de tratamiento de ravulizumab y eculizumab. Los antecedentes transfusionales en los 12 meses previos fueron similares entre los grupos de tratamiento de ravulizumab y eculizumab y más del 87 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento no habían recibido ninguna transfusión en los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio. El tamaño total medio del clon de eritrocitos HPN era del 60,05 %, el tamaño total medio del clon de granulocitos HPN era del 83,30 % y el tamaño total medio del clon de monocitos HPN era del 85,86 %.

 

En la Tabla 12 se presentan las características basales de los pacientes con HPN incluidos en el estudio realizado en pacientes previamente tratados con eculizumab, sin observarse diferencias clínicamente significativas aparentes entre los grupos de tratamiento.

 

Tabla 12.           Características basales en el estudio para pacientes previamente tratados con eculizumab

Parámetro	Estadística	Ravulizumab (N = 97)	Eculizumab (N = 98)
Edad (años) en el momento del diagnóstico de HPN	Media (DE)	34,1 (14,41)	36,8 (14,14)
	Mediana	32,0	35,0
	Mín., máx.	6, 73	11, 74
Edad (años) en el momento de la primera perfusión del estudio	Media (DE)	46,6 (14,41)	48,8 (13,97)
	Mediana	45,0	49,0
	Mín., máx.	18, 79	23, 77
Sexo (n, %)	Hombre	50 (51,5)	48 (49,0)
	Mujer	47 (48,5)	50 (51,0)
Niveles de LDH antes del tratamiento	Media (DE)	228,0 (48,71)	235,2 (49,71)
	Mediana	224,0	234,0
Número de pacientes con transfusiones de concentrado de hematíes en los 12 meses anteriores a la primera dosis	n (%)	13 (13,4)	12 (12,2)
Unidades de concentrado de hematíes transfundidas en los 12 meses anteriores a la primera dosis	Total	103	50
	Media (DE)	7,9 (8,78	4,2 (3,83
	Mediana	4,0	2,5
Pacientes con cualquier afección de	n (%)	90 (92,8)	96 (98,0)
HPNa antes del consentimiento
informado
Anemia		64 (66,0)	67 (68,4)
Hematuria o hemoglobinuria renal		47 (48,5)	48 (49,0)
Anemia aplástica		34 (35,1)	39 (39,8)
Insuficiencia renal		11 (11,3)	7 (7,1)
Síndrome mielodisplásico		3 (3,1)	6 (6,1)
Complicación del embarazo		4 (4,1)	9 (9,2)
Otrasb		14 (14,4)	14 (14,3)

a En función de la historia clínica.

b La categoría “Otras” incluía neutropenia, disfunción renal y trombocitopenia, así como otras afecciones.

 

La variable primaria fue la hemólisis determinada mediante el cambio porcentual en el nivel de la LDH desde el valor basal. Las variables secundarias incluían la proporción de pacientes con hemólisis intercurrente, la calidad de vida (FACIT-Fatiga), la capacidad para alcanzar la independencia transfusional (ET) y la proporción de pacientes con niveles de hemoglobina estabilizada.

 

Ravulizumab no fue inferior, en comparación con eculizumab, en la variable primaria, el cambio porcentual en la LDH desde el valor basal hasta el día 183, ni en ninguna de las 4 variables secundarias clave (Figura 2).

 

Figura 2.              Análisis de las variables primarias y secundarias: análisis conjunto completo (estudio en pacientes previamente tratados con eculizumab)

 

Nota: El triángulo negro indica los márgenes de no inferioridad y los puntos grises indican las estimaciones puntuales.

Nota: LDH = lactato deshidrogenasa; IC = intervalo de confianza.

 

El análisis de eficacia final del estudio incluyó a todos los pacientes tratados alguna vez con ravulizumab (n = 192) y con una mediana de duración del tratamiento de 968 días. El análisis final confirmó que las respuestas al tratamiento con ravulizumab observadas durante el periodo de evaluación principal se mantuvieron durante todo el estudio.

 

Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)

 

Estudio en pacientes adultos con SHUa (ALXN1210-aHUS-311)

 

El estudio en adultos fue un ensayo de fase 3, multicéntrico y con un solo grupo realizado en pacientes con SHUa confirmado que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores del complemento antes de la inclusión en el estudio, y que presentaban signos de microangiopatía trombótica (MAT). El estudio consistió en un periodo de evaluación inicial de 26 semanas, y los pacientes podían entrar en un periodo de extensión durante un máximo de 4,5 años.

Se incluyeron en total 58 pacientes con SHUa confirmado. Los criterios de elegibilidad excluían a los pacientes con MAT causada por púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o por síndrome hemolítico urémico relacionado con Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC-SHU). Dos pacientes fueron excluidos del análisis conjunto completo por tener un diagnóstico confirmado de STEC-SHU. El 93 % de los pacientes tenían signos extrarrenales (cardiovasculares, pulmonares, del sistema nervioso central, gastrointestinales, cutáneos, del músculo esquelético) o síntomas del SHUa en el momento basal.

 

En la Tabla 13 se presentan las características demográficas y basales de los 56 pacientes adultos incluidos en el estudio ALXN1210-aHUS-311 que conformaron el análisis conjunto completo.

 

Tabla 13.              Características basales en el estudio en adultos

Parámetro	Estadística	Ravulizumab (N = 56)
Edad en el momento de la primera perfusión (años)	Media (DE)	42,2 (14,98)
	Mín., máx.	19,5; 76,6
Sexo Hombre	n (%)	19 (33,9)
Raza Asiáticos Blancos Otros	n (%)	15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
Antecedentes de trasplante	n (%)	8 (14,3)
Plaquetas (109/l) en sangre	n	56
	Mediana (mín., máx.)	95,25 (18; 473)
Hemoglobina (g/l) en sangre	n	56
	Mediana (mín., máx.)	85,00 (60,5; 140)
LDH (U/l) sérica	n	56
	Mediana (mín., máx.)	508,00 (229,5; 3249)
FGe (ml/min/1,73 m2)	n (%)	55
	Mediana (mín., máx.)	10,00 (4; 80)
Pacientes en diálisis	N (%)	29 (51,8)
Pacientes posparto	N (%)	8 (14,3)

Nota: los porcentajes se basan en el número total de pacientes.

Abreviaturas: FGe = filtración glomerular estimada; LDH = lactato deshidrogenasa; máx. = máximo;

mín. = mínimo.

 

La variable primaria fue la respuesta completa de la MAT durante el periodo de evaluación inicial de 26 semanas, así como evidencia de la normalización de los parámetros hematológicos (número de plaquetas ≥150 x 109/l y LDH ≤246 U/l) y la mejoría ≥25 % en los niveles séricos de creatinina con respecto al valor basal. Los pacientes debían cumplir todos los criterios de respuesta completa de la MAT en dos evaluaciones distintas, realizadas con al menos 4 semanas (28 días) de separación, y toda determinación intermedia.

 

Se observó respuesta completa de la MAT en 30 de los 56 pacientes (53,6 %) durante el periodo de evaluación inicial de 26 semanas, tal como se muestra en la Tabla 14.

 

Tabla 14.          Respuesta completa de la MAT y análisis de los componentes de la respuesta completa de la MAT durante el periodo de evaluación inicial de 26 semanas (ALXN1210-aHUS-311)

	Total	Respondedor
		n	Proporción (IC del 95 %)a
Respuesta completa de la MAT	56	30	0,536 (0,396; 0,675)
Componentes de la respuesta completa de la MAT
Normalización del recuento de plaquetas	56	47	0,839 (0,734; 0,944)
Normalización de los niveles de LDH	56	43	0,768 (0,648; 0,887)
Mejoría ≥25 % en los niveles séricos de creatinina con respecto al valor basal	56	33	0,589 (0,452; 0,727)
Normalización hematológica	56	41	0,732 (0,607; 0,857)

a Los IC del 95 % para la proporción se basaron en el método de aproximación asintótica de Gauss con corrección por continuidad.

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; LDH = lactato deshidrogenasa; MAT = microangiopatía trombótica.

 

Adicionalmente, cuatro pacientes presentaron una respuesta completa de la MAT que se confirmó después del periodo de evaluación inicial de 26 semanas (con una respuesta completa de la MAT en los días 169, 302, 401 y 407), con lo cual se obtuvo una respuesta completa global de la MAT en 34 de los 56 pacientes (60,7 %; IC del 95 %: 47,0 %; 74,4 %). La respuesta de los componentes individuales aumentó a 48 (85,7 %; IC del 95 %: 75,7 %; 95,8 %) pacientes para la normalización del recuento de plaquetas, a 47 (83,9 %; IC del 95 %: 73,4 %; 94,4 %) pacientes para la normalización de los niveles de LDH, y a 35 (62,5 %; IC del 95 %: 48,9 %; 76,1 %) pacientes para la mejoría de la función renal.

 

La respuesta completa de la MAT se alcanzó en una mediana del tiempo de 86 días (de 7 a 169 días). Se observó un aumento del recuento medio de plaquetas rápidamente después del inicio del tratamiento con ravulizumab, que se incrementó de 118,52 × 109/l en el momento basal a 240,34 × 109/l en el día 8, y permaneció en un valor superior a 227 × 109/l en todas las visitas posteriores en el periodo de evaluación inicial (26 semanas). Igualmente, el valor medio de LDH disminuyó con respecto al valor inicial durante los 2 primeros meses de tratamiento y esta disminución se mantuvo durante todo el periodo de evaluación inicial (26 semanas).

 

De los pacientes que presentaban ERC en estadio 5, un 67,6 % (23/34) mostró una mejoría de 1 o más estadios de ERC. El estadio de la enfermedad renal crónica siguió mejorando en muchos pacientes (19/30) después de alcanzar una respuesta completa de la MAT durante el periodo de evaluación inicial de 26 semanas. Diecisiete (17) de los 29 pacientes que necesitaban diálisis al entrar en el estudio pudieron interrumpir la diálisis al finalizar el seguimiento disponible, mientras que 6 de 27 pacientes que no se dializaban al inicio, sí estaban en diálisis en el último seguimiento disponible. En la Tabla 15 se resumen las variables secundarias de eficacia del estudio ALXN1210-aHUS-311.

 

Tabla 15.      Variables secundarias de eficacia del estudio ALXN1210-aHUS-311

Parámetros	Estudio ALXN1210-aHUS-311 (N = 56)
Parámetros hematológicos para la MAT, día 183	Valor observado (n = 48)	Cambio con respecto al valor basal (n = 48)
Plaquetas (109/l) en sangre
Media (DE)	237,96 (73,528)	114,79 (105,568)
Mediana	232,00	125,00
LDH (U/l) sérica
Media (DE)	194,46 (58,099)	−519,83 (572,467)
Mediana	176,50	−310,75
Aumento de la hemoglobina ≥20 g/l con respecto al valor basal con resultado confirmatorio durante el periodo de evaluación inicial	40/56 0,714 (0,587; 0,842)
m/n
Proporción (IC del 95 %)**
Cambio en el estadio de la ERC con respecto al momento basal, día 183	32/47 0,681 (0,529; 0,809)   2/13 0,154 (0,019; 0,454)
Mejoríaa
m/n
Proporción (IC del 95 %)*
Empeoramientob
m/n
Proporción (IC del 95 %)*
FGe (ml/min/1,73 m2), día 183	Valor observado (n = 48)	Cambio con respecto al valor
		basal (n = 47)
Media (DE)	51,83 (39,162)	34,80 (35,454)
Mediana	40,00	29,00

Nota: n es el número de pacientes con datos disponibles para una evaluación específica en la visita del día 183. m es el número de pacientes que cumplen un criterio específico. El estadio de la enfermedad renal crónica (ERC) se clasifica en base al estadio de la enfermedad renal crónica de la National Kidney Foundation. El estadio 5 se considera la peor categoría, mientras que el estadio 1 es la mejor categoría. El valor basal se obtiene a partir del último valor de FGe disponible antes de comenzar el tratamiento.

Mejoría/empeoramiento: en comparación con el estadio de la enfermedad renal crónica en el momento basal.

* Los intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %) se basan en los límites de confianza exactos mediante el método de Clopper-Pearson. a Se excluyen los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 1 en el momento basal, ya que no es posible que mejoren. b Se excluyen los pacientes en estadio 5 en el momento basal, ya que no pueden empeorar.

Abreviaturas: FGe = filtración glomerular estimada; LDH = lactato deshidrogenasa; MAT = microangiopatía trombótica.

 

Miastenia gravis generalizada (MGg)

 

Estudio en pacientes adultos con MGg

 

Se evaluó la eficacia y la seguridad de ravulizumab en pacientes adultos con MGg en un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (ALXN1210-MG-306). A los pacientes que participaron en este estudio se les permitió posteriormente entrar en un periodo de extensión abierto durante el cual todos los pacientes recibieron ravulizumab.

 

Los pacientes con MGg (diagnosticada desde hacía al menos 6 meses) con una prueba serológica positiva para anticuerpos frente a los receptores de acetilcolina (AChR), de clase II a IV según la clasificación clínica de la MGFA y con sintomatología restante, evidenciada por una puntuación total ≥6 en la escala de las actividades de la vida diaria en miastenia gravis (MG-ADL), fueron aleatorizados para recibir ravulizumab (N = 86) o placebo (N = 89). A los pacientes que recibían tratamientos con inmunosupresores (corticoesteroides, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, micofenolato de mofetilo o tacrolimus) se les permitió continuar con el tratamiento a lo largo del estudio. Además, estaba permitido el tratamiento de rescate (incluidas dosis altas de corticoesteroides, RP/PF IgIV) si un paciente presentaba deterioro clínico, tal como se definía en el protocolo del estudio.

 

Un total de 162 (92,6 %) pacientes completaron el periodo aleatorizado y controlado de 26 semanas del estudio ALXN1210-MG-306. Las características basales de los pacientes se presentan en la Tabla 16. La mayoría (97 %) de los pacientes incluidos en el estudio había recibido tratamiento con al menos un tratamiento inmunomodulador que incluía inmunosupresores, RP/PF o IgIV en los últimos dos años antes de la inclusión.

 

Tabla 16.           Características basales de la enfermedad en el estudio ALXN1210-MG-306

Parámetro	Estadística	Placebo (N = 89)	Ravulizumab (N = 86)
Sexo	n (%)
Hombre		44 (49,4)	42 (48,8)
Mujer		45 (50,6)	44 (51,2)
Edad en el momento de la primera dosis del medicamento del estudio (años)	Media (DE) (mín., máx.)	53,3 (16,05) (20, 82)	58,0 (13,82) (19, 79)
Pacientes de edad avanzada (≥65 años) al entrar en el estudio	n (%)	24 (27,0)	30 (34,9)
Duración de la MG desde el diagnóstico (años)	Media (DE)	10,0 (8,90	9,8 (9,68)
	(mín., máx.)	(0,5; 36,1)	(0,5; 39,5)
	Mediana	7,6	5,7
Puntuación basal en MG-ADL	Media (DE)	8,9 (2,30)	9,1 (2,62)
	(mín., máx )	(6,0; 15,0)	(6,0; 24,0)
	Mediana	9,0	9,0
Puntuación basal de QMG	Media (DE)	14,5 (5,26)	14,8 (5,21)
	(mín., máx )	(2,0; 27,0)	(6,0; 39,0)
	Mediana	14,0	15,0
Clasificación basal de la MGFA	n (%)
Clase II (debilidad leve)		39 (44) 45 (51) 5 (6)	39 (45) 41 (48) 6 (7)
Clase III (debilidad moderada) Clase IV (debilidadades)
Alguna intubación previa desde el diagnóstico (clase V de la MGFA)	n (%)	9 (10,1)	8 (9,3)
Número de pacientes con crisis miasténicas previasa	n (%)	17 (19,1)	21 (24,4)
Número de tratamientos con inmunosupresores establesb al entrar en el estudio	n (%)
0		8 (9,0)	10 (11,6)
1		34 (38,2)	40 (46,5)
≥2		47 (52,8)	36 (41,9)

a Se recogió información sobre las crisis miasténicas previas como parte de la historia clínica y no se evaluó de acuerdo con la definición del protocolo clínico.

b Los tratamientos con inmunosupresores incluyen corticoesteroides, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, micofenolato de mofetilo o tacrolimus.

Abreviaturas: Máx. = máximo; mín. = mínimo; MG = miastenia gravis; MG-ADL = escala de actividades de la vida diaria en miastenia gravis; MGFA = Fundación de miastenia gravis de América; QMG = escala cuantitativa de miastenia gravis; DE = desviación estándar.

 

La variable primaria fue el cambio desde el inicio hasta la semana 26 en la puntuación total en la escala MG-ADL.

 

Las variables secundarias, que también evaluaron los cambios desde el inicio hasta la semana 26, incluyeron el cambio en la puntuación total de la escala cuantitativa de miastenia gravis (QMG), la proporción de pacientes con una mejoría de al menos 5 y 3 puntos en las puntuaciones totales en la escala QMG y la escala MG-ADL, respectivamente, así como los cambios en las evaluaciones de la calidad de vida.

 

Se demostró un cambio estadísticamente significativo con ravulizumab en la puntuación total en la escala MG-ADL en comparación con el placebo. Los resultados de las variables primaria y secundarias se presentan en la Tabla 17.

 

Tabla 17.          Análisis de las variables primaria y secundarias de eficacia

Variables de eficacia en la semana 26	Placebo (N = 89) Media de MC (EEM)	Ravulizumab (N = 86) Media de MC (EEM)	Estadística para comparación	Efecto del tratamiento (IC del 95 %)	Valor p (utilizando efecto mixto con medidas repetidas)
MG-ADL	–1,4 (0,37)	–3,1 (0,38)	Diferencia en el cambio desde el inicio	–1,6 (–2,6; –0,7)	0,0009
QMG	–0,8 (0,45)	–2,8 (0,46)	Diferencia en el cambio desde el inicio	–2,0 (–3,2; –0,8)	0,0009
MG-QoL15r	–1,6 (0,70)	–3,3 (0,71)	Diferencia en el cambio desde el inicio	–1,7 (–3,4; 0,1)	0,0636
Neuro-QoL-fatiga	–4,8 (1,87)	–7,0 (1,92)	Diferencia en el cambio desde el inicio	–2,2 (–6,9; 2,6)	0,3734a

a No se comprobó formalmente la significación estadística de la variable; se comunicó un valor p nominal. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; MC = mínimos cuadrados; MG-ADL = escala de actividades de la vida diaria en miastenia gravis; MG-QoL15r = escala revisada de calidad de vida de la miastenia gravis de

15 ítems; Neuro-QoL-fatiga = calidad de vida en trastornos neurológicos-fatiga; QMG = escala cuantitativa de miastenia gravis; EEM = error estándar de la media.

 

En el estudio ALXN1210-MG-306, se definió una respuesta clínica en la puntuación total de MG-ADL como una mejoría de al menos 3 puntos. La proporción de respondedores clínicos en la semana 26 fue del 56,7 % con ravulizumab en comparación con el 34,1 % con placebo (p = 0,0049 nominal). Se definió una respuesta clínica en la puntuación total de la escala QMG como una mejoría de al menos 5 puntos. La proporción de respondedores clínicos en la semana 26 fue del 30,0 % con ravulizumab en comparación con el 11,3 % con placebo (p = 0,0052).

 

En la Tabla 18 se presenta un resumen de los pacientes con deterioro clínico y de los pacientes que requirieron tratamiento de rescate a lo largo del periodo aleatorizado y controlado de 26 semanas.

 

Tabla 18.         Deterioro clínico y tratamiento de rescate

Variable	Estadística	Placebo (N = 89)	Ravulizumab (N = 86)
Número total de pacientes con deterioro clínico	n (%)	15 (16,9)	8 (9,3)
Número total de pacientes que requirieron tratamiento de rescatea	n (%)	14 (15,7)	8 (9,3)

a El tratamiento de rescate incluía dosis altas de corticoesteroides, recambio plasmático/plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa.

 

En el momento del análisis, 150 de los 158 pacientes que entraron en el periodo de extensión abierto seguían en el estudio.

 

En los pacientes que recibieron inicialmente ULTOMIRIS durante el periodo aleatorizado y controlado y que continuaron recibiendo ULTOMIRIS durante las primeras 34 semanas del periodo de extensión abierto, el efecto del tratamiento se mantuvo (Figura 3). En los pacientes que recibieron inicialmente placebo durante el periodo aleatorizado y controlado de 26 semanas, y que iniciaron el tratamiento con ULTOMIRIS durante el periodo de extensión abierto, se observó una respuesta rápida y sostenida al tratamiento (Figura 3).

 

Figura 3.          Cambio con respecto al basal en la puntuación total en MG-ADL (A) y en la puntuación total en QMG (B) hasta la semana 60 (media e IC del 95 %) del periodo aleatorizado y controlado

 

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; MG-ADL = escala de actividades de la vida diaria en miastenia gravis; QMG = escala cuantitativa de miastenia gravis.

 

En el periodo de extensión abierto del estudio, los médicos tenían la opción de ajustar los tratamientos con inmunosupresores. Entre los pacientes que recibieron un seguimiento durante 34 semanas en el periodo de extensión abierto, el 28,0 % redujo su dosis diaria de corticoesteroides y el 6,2 % interrumpió el tratamiento con corticoesteroides. El motivo más frecuente del cambio en los tratamientos con corticoesteroides fue la mejoría de los síntomas de la MG mientras recibían tratamiento con ravulizumab.

Trastorno del espectro de neuromielitis óptica

 

Estudio en pacientes adultos con TENMO

 

Se evaluó la eficacia de ravulizumab en pacientes adultos con TENMO y con anticuerpos positivos frente a acuaporina-4 (AQP4) en un estudio clínico abierto global (ALXN1210-NMO-307).

 

El estudio ALXN1210-NMO-307 incluyó a 58 pacientes adultos con TENMO que tenían un resultado serológico positivo en la prueba de anticuerpos frente a AQP4, al menos una recidiva en los 12 meses anteriores al periodo de selección y una puntuación ≤7 en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS). No se requería tratamiento previo con tratamientos inmunosupresores (TIS) para la inclusión y el 51,7 % de los pacientes recibía ravulizumab en monoterapia. A los pacientes que recibían determinados TIS (es decir, corticoesteroides, azatioprina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus) se les permitió continuar el tratamiento en combinación con ravulizumab, con el requisito de utilizar una dosis estable hasta alcanzar la semana 106 del estudio. Además, estaba permitido el tratamiento agudo de las recidivas (incluidos corticoesteroides a dosis altas, RP/PF e IgIV) si un paciente presentaba una recidiva durante el estudio.

 

Los pacientes incluidos en el estudio tenían una media de edad de 47,4 años (entre 18 y 74 años) y la mayoría eran mujeres (90 %). La mediana de edad en el momento de la aparición clínica inicial del TENMO era de 42,5 años, con un rango de 16 a 73 años. Las características basales de la enfermedad se presentan en la Tabla 19.

 

Tabla 19.           Antecedentes de la enfermedad y características basales de los pacientes en el estudio ALXN1210-NMO-307

Variable	Estadística	ALXN1210-NMO-307 Ravulizumab (N = 58)
Tiempo desde la primera aparición clínica de TENMO hasta la primera dosis del medicamento del estudio (años)	Media (DE)	5,2 (6,38)
	Mediana	2,0
	Mín., máx.	0,19; 24,49
Tasa anualizada histórica de recidivas en los 24 meses anteriores a la selección	Media (DE)	1,87 (1,59)
	Mediana	1,44
	Mín., máx.	0,5; 6,9
Puntuación basal en la escala HAI	Media (DE)	1,2 (1,42)
	Mediana	1,0
	Mín., máx.	0; 7
Puntuación basal en la escala EDSS	Media (DE)	3,30 (1,58)
	Mediana	3,25
	Mín., máx.	0,0; 7,0
Uso histórico de rituximab	n (%)	21 (36,2)
Número de pacientes que recibían dosis estables de corticoesteroides al entrar en el estudio	n (%)	12 (20,7)
Número de pacientes que no recibían ningún TIS al entrar en el estudio	n (%)	30 (51,7)

Abreviaturas: TRC = tasa de recidivas confirmadas; EDSS = escala expandida del estado de discapacidad;

HAI = índice ambulatorio de Hauser; TIS = tratamiento inmunosupresor; máx. = máximo; mín. = mínimo;

TENMO = trastorno del espectro de neuromielitis óptica; DE = desviación estándar.

 

La variable primaria del estudio ALXN1210-NMO-307 fue el tiempo transcurrido hasta la primera recidiva declarada durante el ensayo, determinada por un comité de adjudicación independiente. No se declaró ninguna recidiva durante el ensayo en los pacientes tratados con ravulizumab durante el periodo de tratamiento principal. Todos los pacientes tratados con ravulizumab se mantuvieron libres de recidivas durante la mediana de seguimiento de 90,93 semanas. Los pacientes tratados con ravulizumab mostraron resultados coherentes de la variable primaria libre de recidivas con o sin tratamiento concomitante con TIS.

 

No se ha estudiado ravulizumab para el tratamiento agudo de las recidivas en pacientes con TENMO.

 

Población pediátrica

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

 

Estudio en pacientes pediátricos con HPN (ALXN1210-PNH-304)

 

El estudio pediátrico (ALXN1210-PNH-304) es un estudio de fase 3, multicéntrico y abierto, realizado en pacientes pediátricos con HPN previamente tratados con eculizumab y sin tratamiento previo con inhibidores del complemento.

A partir de los resultados provisionales, un total de 13 pacientes pediátricos con HPN completaron el tratamiento con ravulizumab durante el periodo de evaluación principal (26 semanas) del estudio ALXN1210-PNH-304. Cinco de los 13 pacientes nunca habían sido tratados con un inhibidor del complemento y 8 pacientes recibieron tratamiento con eculizumab antes de entrar en el estudio.

 

La mayoría de los pacientes tenía entre 12 y 17 años en el momento de la primera perfusión

(media: 14,4 años), habiendo 2 pacientes menores de 12 años (11 y 9 años). Ocho de los 13 pacientes eran chicas. El peso medio basal era de 56 kg, con un intervalo de 37 a 72 kg. En la Tabla 20 se presentan los antecedentes de enfermedad y las características basales de los pacientes pediátricos incluidos en el estudio ALXN1210-PNH-304.

 

Tabla 20.         Antecedentes de enfermedad y características basales (conjunto de análisis completo)

Variable	Pacientes no tratados previamente con inhibidores del complemento (N = 5)	Pacientes tratados previamente con eculizumab (N = 8)
Tamaño total del clon de eritrocitos HPN (%) Mediana (mín., máx.)	(N = 4)	(N = 6)
	40,05 (6,9; 68,1)	71,15 (21,2; 85,4)
Tamaño total del clon de granulocitos HPN (%) Mediana (mín., máx.)	78,30 (36,8; 99,0)	91,60 (20,3; 97,6)
Número de pacientes con transfusiones de concentrado de hematíes/sangre entera en los 12 meses anteriores a la primera dosis, n (%)	2 (40,0)	2 (25,0)
Número de transfusiones de concentrado de hematíes/sangre entera en los 12 meses anteriores a la primera dosis
Total	10	2
Mediana (mín., máx.)	7,0 (3; 11)	2,0 (2; 2)
Unidades de concentrado de hematíes/sangre entera transfundidas en los 12 meses anteriores a la primera dosis
Total	14	2
Mediana (mín., máx.)	7,0 (3; 11)	2,0 (2; 2)
Pacientes con cualquier afección asociada a HPN antes del consentimiento informado, n (%)	5 (100)	8 (100)
Anemia	2 (40,0)	5 (62,5)
Hematuria o hemoglobinuria	2 (40,0)	5 (62,5)
Anemia aplásica	3 (60,0)	1 (12,5)
Insuficiencia renal	2 (40,0)	2 (25,0)
Otrasa	0	1 (12,5)
Niveles de LDH antes del tratamiento (U/l)
Mediana (mín., máx.)	588,50 (444; 2269,7)	251,50 (140,5; 487)

a Otras afecciones asociadas a HPN notificadas fueron “infartos renales y esplénicos” y “lesiones múltiples relativas a un proceso embólico”.

Nota: Los porcentajes se basaron en el número total de pacientes de cada cohorte.

Abreviaturas: LDH = lactato deshidrogenasa; máx. = máximo; mín. = mínimo; HPN = hemoglobinuria paroxística nocturna.

 

En función del peso corporal, los pacientes recibieron una dosis de carga de ravulizumab el día 1, seguida de un tratamiento de mantenimiento el día 15 y, a partir de entonces, una vez cada 8 semanas para los pacientes que pesaban ≥20 kg, o una vez cada 4 semanas para los pacientes que pesaban <20 kg. Para los pacientes que estaban en tratamiento con eculizumab cuando entraron en el estudio, se planificó que el día 1 del tratamiento del estudio tuviera lugar 2 semanas después de la última dosis de eculizumab del paciente.

 

La pauta posológica de ravulizumab basada en el peso proporcionó una inhibición inmediata, completa y sostenida del complemento terminal a lo largo del periodo de evaluación principal de 26 semanas, independientemente de si los pacientes habían recibido tratamiento previo con eculizumab. Tras el inicio del tratamiento con ravulizumab, se alcanzaron concentraciones séricas terapéuticas de ravulizumab en estado estacionario inmediatamente después de la primera dosis, y se mantuvieron durante el periodo de evaluación principal de 26 semanas en ambas cohortes. No se produjeron episodios de hemólisis en brecha en el estudio y ningún paciente presentó niveles de C5 libre posteriores al inicio del estudio superiores a 0,5 µg/ml. El cambio porcentual medio de la LDH con respecto a los valores basales fue de –47,91 % el día 183 en la cohorte sin tratamiento previo con inhibidores del complemento, y se mantuvo estable en la cohorte de los pacientes tratados previamente con eculizumab durante el periodo de evaluación principal de 26 semanas. El 60 % (3/5) de los pacientes sin tratamiento previo con inhibidores del complemento y el 75 % (6/8) de los pacientes tratados previamente con eculizumab alcanzaron la estabilización de la hemoglobina en la semana 26.

 

El 84,6 % (11/13) de los pacientes evitaron las transfusiones durante el periodo de evaluación principal de 26 semanas.

Estos resultados provisionales de eficacia se presentan a continuación en la Tabla 21.

 

Tabla 21.          Resultados provisionales de eficacia del estudio en pacientes pediátricos con HPN (ALXN1210-PNH-304) - periodo de evaluación principal de 26 semanas

Variable	Ravulizumab (Sin tratamiento previo, N = 5)	Ravulizumab (Cambio, N = 8)
Cambio porcentual en el nivel de LDH desde el valor basal Media (DE)	–47,91 (52,716)	4,65 (44,702)
Sin necesidad transfusional Porcentaje (IC del 95 %)	60,0 (14,66; 94,73)	100,0 (63,06; 100,00)
Estabilización de la hemoglobina Porcentaje (IC del 95 %)	60,0 (14,66; 94,73)	75 (34,91; 96,81)
Hemólisis en brecha (%)	0	0

Abreviatura: LDH = lactato deshidrogenasa.

 

En función de los datos de estos resultados provisionales, la eficacia de ravulizumab en los pacientes pediátricos con HPN es similar a la observada en los pacientes adultos con HPN.

 

Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)

El uso de Ultomiris en pacientes pediátricos para el tratamiento del SHUa está respaldado por los datos de un estudio clínico en pacientes pediátricos (se incluyeron en total 31 pacientes con SHUa confirmado; veintiocho pacientes de entre 10 meses y 17 años se incluyeron en el análisis conjunto completo).

 

Estudio en pacientes pediátricos con SHUa (ALXN1210 aHUS 312)

 

El estudio pediátrico es un ensayo de fase 3 en curso, multicéntrico, de un solo grupo y de 26 semanas de duración realizado en pacientes pediátricos.

Se incluyeron en total 21 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con eculizumab y que tenían un diagnóstico confirmado de SHUa y signos de MAT, de los cuales 18 se incluyeron en el análisis conjunto completo. Los criterios de elegibilidad excluían a los pacientes con MAT causada por púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o por síndrome hemolítico urémico relacionado con Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC-SHU). Dos pacientes recibieron una sola dosis, y un paciente recibió dos dosis, pero luego suspendieron el tratamiento y fueron excluidos del análisis conjunto completo porque no se había confirmado el SHUa. El peso medio general en la situación basal era de 22,2 kg; la mayoría de los pacientes estaban en la categoría de peso basal de ≥10 a <20 kg. La mayoría de los pacientes (72,2 %) presentaba signos extrarrenales antes del tratamiento (cardiovasculares, pulmonares, del sistema nervioso central, gastrointestinales, cutáneos y del músculo esquelético) o síntomas del SHUa en el momento basal. En el momento basal, el 33,3 % (n = 6) de los pacientes presentaba enfermedad renal crónica en estadio 5.

 

Se incluyeron en total 10 pacientes que tenían un diagnóstico confirmado de SHUa y signos previos de MAT, que recibían eculizumab y pasaron a recibir ravulizumab. Los pacientes debían haber presentado respuesta clínica a eculizumab antes de la inclusión en el estudio (es decir, LDH <1,5 veces el LSN y recuento de plaquetas ≥150 000/μl, y FGe >30 ml/min/1,73 m2). En consecuencia, no hay información sobre el uso de ravulizumab en los pacientes que no responden al tratamiento con eculizumab.

 

En la Tabla 22 se presentan las características basales de los pacientes pediátricos incluidos en el estudio ALXN1210-aHUS-312.

 

Tabla 22.          Características demográficas y basales en el estudio ALXN1210-aHUS-312

Parámetro	Estadística	Ravulizumab (Sin tratamiento previo, N = 18)	Ravulizumab (Cambio, N = 10)
Categoría de edad en el momento de la primera perfusión (años)	n (%)
Nacimiento a <2 años		2 (11,1)	1 (10,0)
2 a <6 años		9 (50,0)	1 (10,0)
6 a <12 años		5 (27,8)	1 (10,0)
12 a <18 años		2 (11,1)	7 (70,0)
Sexo Hombre	n (%)	8 (44,4)	9 (90,0)
Razaa	n (%)
Indios estadounidenses o nativos de		1 (5,6)	0 (0,0)
Alaska
Asiáticos		5 (27,8)	4 (40,0)
Negros o afroamericanos		3 (16,7)	1 (10,0)
Blancos		9 (50,0)	5 (50,0)
Desconocidos		1 (5,6)	0 (0,0)
Antecedentes de trasplante	n (%)	1 (5,6)	1 (10,0)
Plaquetas (109/l) en sangre	Mediana (mín., máx.)	51,25 (14; 125)	281,75 (207; 415,5)
Hemoglobina (g/l)	Mediana (mín., máx.)	74,25 (32; 106)	132,0 (114,5; 148)
LDH (U/l)	Mediana (mín., máx.)	1963,0 (772; 4985)	206,5 (138,5; 356)
FGe (ml/min/1,73 m2)	Mediana (mín., máx.)	22,0 (10; 84)	99,75 (54; 136,5)
Necesidad de diálisis al inicio	n (%)	6 (33,3)	0 (0,0)

Nota: los porcentajes se basan en el número total de pacientes.

a Para los pacientes se pueden seleccionar múltiples razas.

Abreviaturas: FGe = filtración glomerular estimada; LDH = lactato deshidrogenasa; máx. = máximo;

mín. = mínimo.

 

La variable primaria fue la respuesta completa de la MAT durante el periodo de evaluación inicial de 26 semanas, tal como lo demuestra la normalización de los parámetros hematológicos (recuento de plaquetas ≥150 x 109/l y LDH ≤246 U/l) y la mejoría ≥25 % en los niveles séricos de creatinina con respecto al valor basal. Los pacientes debían cumplir los criterios de respuesta completa de la MAT en dos evaluaciones distintas, realizadas con al menos 4 semanas (28 días) de separación, y toda determinación intermedia.

 

Se observó respuesta completa de la MAT en 14 de los 18 pacientes que no habían recibido tratamiento previo (77,8 %) durante el periodo de evaluación inicial de 26 semanas, tal como se muestra en la Tabla 23.

 

Tabla 23.          Respuesta completa de la MAT y análisis de los componentes de la respuesta completa de la MAT durante el periodo de evaluación inicial de 26 semanas (ALXN1210-aHUS-312)

	Total	Respondedor
		n	Proporción (IC del 95 %)a
Respuesta completa de la MAT	18	14	0,778 (0,524; 0,936)
Componentes de la respuesta completa de la MAT
Normalización del recuento de plaquetas	18	17	0,944 (0,727; 0,999)
Normalización de los niveles de LDH	18	16	0,889 (0,653; 0,986)
Mejoría ≥25 % en los niveles séricos de creatinina con respecto al valor basal	18	15	0,833 (0,586; 0,964)
Normalización hematológica	18	16	0,889 (0,653; 0,986)

Nota: un paciente se retiró del estudio después de recibir dos dosis de ravulizumab.

a Los IC del 95 % para la proporción se basaron en el método de aproximación asintótica de Gauss con corrección por continuidad.

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; LDH = lactato deshidrogenasa; MAT = microangiopatía trombótica.

 

La respuesta completa de la MAT durante el periodo de evaluación inicial se alcanzó en una mediana del tiempo de 30 días (de 15 a 97 días). Todos los pacientes que presentaron respuesta completa de la MAT la mantuvieron durante el periodo de evaluación inicial, con mejorías continuadas en la función renal. Se observó un aumento del recuento medio de plaquetas rápidamente después del inicio del tratamiento con ravulizumab, que se incrementó de 60,50 × 109/l en el momento basal a 296,67 × 109/l en el día 8, y permaneció en un valor superior a 296 × 109/l en todas las visitas posteriores en el periodo de evaluación inicial (26 semanas).

 

Otros tres pacientes presentaron una respuesta completa de la MAT que se confirmó después del periodo de evaluación inicial de 26 semanas (con una respuesta completa de la MAT en los días 291, 297 y 353), con lo que 17 de los 18 (94,4 %) pacientes pediátricos (IC del 95 %: 72,7 %; 99,9 %) presentaron una respuesta completa de la MAT. La respuesta de los componentes individuales aumentó a 17 de 18 (94,4 %; IC del 95 %: 72,7 %; 99,9 %) pacientes para la normalización del recuento de plaquetas, 17 de 18 (94,4 %; IC del 95 %: 72,7 %; 99,9 %) pacientes para la normalización de los niveles de LDH y 17 de 18 (94,4 %; IC del 95 %: 72,7 %; 99,9 %) pacientes para la mejoría de la función renal.

 

Los seis pacientes que necesitaban diálisis al entrar en el estudio pudieron suspenderla; cinco de ellos ya habían dejado de dializarse en el día 43. Ningún paciente comenzó a recibir diálisis durante el estudio. La mayor parte de la población de pacientes (15/17) mejoraron en uno o más estadios de la enfermedad renal crónica al llegar al día 183; 14 pacientes mejoraron en dos o más estadios. En la Tabla 24 se resumen las variables secundarias de eficacia del estudio ALXN1210-aHUS-312.

 

Tabla 24          Variables secundarias de eficacia del estudio ALXN1210-aHUS-312

Parámetros	Estudio ALXN1210-aHUS-312 (N = 18)
Parámetros hematológicos de la MAT, día 183	Valor observado (n = 17)	Cambio con respecto al valor basal (n = 17)
Plaquetas (109/l) en sangre
Media (DE	304,94 (75,711)	245,59 (91,827)
Mediana	318,00	247,00
LDH (U/l) sérica Media (DE)	262,41 (59,995)	−2044,13 (1328,059)
Mediana	247,00	−1851,50
Aumento de la hemoglobina ≥20 g/l con respecto al valor basal con resultado confirmatorio durante el periodo de evaluación inicial	16/18
m/N
Proporción (IC del 95 %)*	0,889 (0,653; 0,986)
Cambio en el estadio de la ERC con respecto a la situación basal, día 183
Mejoríaa m/n	15/17
Proporción (IC del 95 %)*	0,882 (0,636; 0,985)
Empeoramientob
m/n	0/11
Proporción (IC del 95 %)*	0,000 (0,000; 0,285)
FGe (ml/min/1,73 m2), día 183	Valor observado (n = 17)	Cambio con respecto al valor basal (n = 17)
Media (DE)	108,5 (56,87)	85,4 (54,33) 80,0
Mediana	108,0	80,0

Nota: n es el número de pacientes con datos disponibles para una evaluación específica en la visita del día 183. m es el número de pacientes que cumplen un criterio específico. El estadio de la enfermedad renal crónica (ERC) se clasifica según el estadio de la enfermedad renal crónica de la National Kidney Foundation. El estadio 1 se considera la mejor categoría, mientras que el estadio 5 es la peor categoría. El valor basal se obtiene a partir del último valor de FGe disponible antes de comenzar el tratamiento.

Mejoría/empeoramiento: en comparación con el estadio de la enfermedad renal crónica en el momento basal.

* Los intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %) se basan en los límites de confianza exactos mediante el método de Clopper-Pearson.

a Se excluyen los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 1 al inicio, ya que no es posible que mejoren. b Se excluyen los pacientes en estadio 5 al inicio, ya que no pueden empeorar.

Abreviaturas: FGe = filtración glomerular estimada; LDH = lactato deshidrogenasa; MAT = microangiopatía trombótica.

 

En los pacientes que habían sido tratados previamente con eculizumab, el cambio a ravulizumab permitió mantener el control de la enfermedad, tal como lo demuestran los parámetros hematológicos y renales estables, sin ninguna repercusión evidente en la seguridad.

 

La eficacia de ravulizumab para el tratamiento del SHUa es similar en pacientes pediátricos y pacientes adultos.

 

Miastenia gravis generalizada (MGg)

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Ultomiris en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la miastenia gravis (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Trastorno del espectro de neuromielitis óptica (TENMO)

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Ultomiris en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del TENMO (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

 

Absorción

Dado que la vía de administración de ravulizumab es mediante perfusión intravenosa y la forma farmacéutica es una solución, se considera que el 100 % de la dosis administrada es biodisponible. Se espera alcanzar la concentración máxima observada (tmáx) al final o poco después de la perfusión.

Después de la primera dosis se alcanzan concentraciones terapéuticas estables (estado estacionario).

 

Distribución

 

El volumen central medio y el volumen de distribución (desviación estándar [DE]) en el estado estacionario en los pacientes adultos y pediátricos con HPN o SHUa y en los pacientes adultos con MGg o TENMO se presentan en la Tabla 25.

 

Biotransformación y eliminación

 

Al tratarse de un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina gamma (IgG), se espera que ravulizumab se metabolice de la misma forma que cualquier IgG endógena (degradación para formar aminoácidos y péptidos pequeños por vías catabólicas) y se someta a una eliminación similar. Ravulizumab contiene solo aminoácidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los valores medios (DE) de la semivida de eliminación terminal y del aclaramiento de ravulizumab en pacientes adultos y pediátricos con HPN, en pacientes adultos y pediátricos con SHUa, y en pacientes adultos con MGg o TENMO se presentan en la Tabla 25.

 

Tabla 25.         Parámetros del volumen central estimado, de la distribución, de la biotransformación y de la eliminación tras la administración de ravulizumab

	Pacientes adultos y pediátricos con HPN	Pacientes adultos y pediátricos con SHUa	Pacientes adultos con MGg	Pacientes adultos con TENMO
Volumen central estimado (litros) Media (DE)	Adultos: 3,44 (0,66) Pediátricos: 2,87 (0,60)	Adultos: 3,25 (0,61) Pediátricos: 1,14 (0,51)	3,42 (0,756)	2,91 (0,571)
Volumen de distribución en estado estacionario (litros) Media (DE)	5,30 (0,9)	5,22 (1,85)	5,74 (1,16)	4,77 (0,819)
Semivida de Eliminación terminal (días) Media (DE)	49,6 (9,1)	51,8 (16,2)	56,6 (8,36)	64,3 (11,0)
Aclaramiento (litros/día) Media (DE)	0,08 (0,022)	0,08 (0,04)	0,08 (0,02)	0,05 (0,016)

Abreviaturas: SHUa = síndrome hemolítico urémico atípico; MGg = miastenia gravis generalizada;

TENMO = trastorno del espectro de neuromielitis óptica; HPN = hemoglobinuria paroxística nocturna;

DE = desviación estándar.

 

Linealidad/No linealidad

 

Dentro del intervalo de dosis y pauta posológica estudiado, ravulizumab mostró una farmacocinética (FC) proporcional a la dosis y lineal en el tiempo.

 

Poblaciones especiales

 

Peso

El peso corporal es una covariable significativa en los pacientes con HPN, SHUa, MGg o TENMO que produce exposiciones más bajas en los pacientes de mayor peso. Se propone una posología basada en el peso en la sección 4.2, Tabla 1, Tabla 3 y Tabla 4.

 

No se ha realizado ningún ensayo formal sobre el efecto del sexo, la raza, la edad (geriátrica) o la insuficiencia hepática o renal en la farmacocinética de ravulizumab. Sin embargo, según una evaluación de FC poblacional, no se identificó ningún impacto del sexo, la edad, la raza y la función hepática o renal en la FC de ravulizumab en los voluntarios sanos ni en los pacientes con HPN, SHUa, MGg o TENMO estudiados, por lo que no se considera necesario ajustar la dosis.

 

Se ha estudiado la farmacocinética de ravulizumab en pacientes con SHUa con diversos grados de insuficiencia renal, incluidos pacientes en diálisis. No se han observado diferencias en los parámetros farmacocinéticos de estas subpoblaciones de pacientes, incluidos los pacientes con proteinuria.

 

 

 

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en animales con ravulizumab pero se realizaron en ratones con un anticuerpo inhibidor del complemento murino sustitutivo, BB5.1. No se observaron efectos claramente relacionados con el tratamiento ni efectos adversos en los estudios de toxicología para la reproducción con el anticuerpo murino sustitutivo en ratones. Cuando la exposición materna al anticuerpo se produjo durante la organogénesis, se observaron dos casos de displasia retiniana y un caso de hernia umbilical entre 230 crías de madres expuestas a la dosis más alta de anticuerpo (aproximadamente 4 veces la dosis máxima de ravulizumab recomendada en humanos, en función de una comparativa del peso corporal). Sin embargo, la exposición no aumentó la pérdida fetal o la muerte neonatal.

 

No se han realizado estudios con animales para evaluar el potencial genotóxico y carcinogénico de ravulizumab.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios preclínicos utilizando una molécula murina sustitutiva, BB5.1, en ratones.

 

 

 

Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

 

Fosfato de sodio dibásico heptahidratado

Fosfato de sodio monobásico monohidratado

Polisorbato 80

Arginina

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

Fosfato de sodio dibásico heptahidratado

Fosfato de sodio monobásico

monohidratado

Cloruro de sodio

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

 

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Para la dilución se debe utilizar como diluyente únicamente cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

 

 

 

Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

 

18 meses.

 

Tras la dilución, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física del medicamento diluido durante 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC y hasta 4 horas a temperatura ambiente.

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

30 meses.

 

Tras la dilución, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física del medicamento diluido durante 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC y hasta 6 horas a temperatura ambiente.

 

 

 

Conservar en nevera (entre 2 C y 8 ?C)

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

 

Tamaño de envase de un vial.

 

Ultomiris 300 mg/3 ml concentrado para solución para perfusión

 

3 ml de concentrado estéril en un vial (de vidrio de tipo I) con un tapón y un precinto.

 

Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrado para solución para perfusión

 

11 ml de concentrado estéril en un vial (de vidrio de tipo I) con un tapón y un precinto.

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

30 ml de concentrado estéril en un vial (de vidrio de tipo I) con un tapón y un precinto.

 

 

 

Cada vial es para un solo uso.

 

Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

 

Este medicamento requiere dilución hasta una concentración final de 50 mg/ml.

 

Se debe utilizar una técnica aséptica.

 

A continuación se indica cómo se debe preparar Ultomiris concentrado para solución para perfusión:

1. El número de viales a diluir se determina en función del peso del paciente individual y la dosis prescrita, ver sección 4.2.
2. Antes de la dilución, se debe inspeccionar visualmente la solución en los viales; la solución no debe presentar partículas ni precipitación. No se debe utilizar el medicamento si se observan partículas o precipitación.
3. Se extrae el volumen calculado del medicamento del número apropiado de viales y se diluye en una bolsa de perfusión utilizando como diluyente cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable. Consultar las tablas de referencia de administración a continuación. El medicamento se debe mezclar suavemente. No se debe agitar.
4. Tras la dilución, la concentración final de la solución que se perfundirá es de 50 mg/ml.
5. La solución preparada se debe administrar inmediatamente tras la preparación, a menos que se conserve entre 2 °C y 8 °C. Si se conserva entre 2 °C y 8 °C, se debe dejar que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de la administración. No administrar mediante inyección intravenosa directa ni en inyección en bolus. Consultar la duración mínima de la perfusión en la tabla 6 y la tabla 7. La perfusión se debe administrar utilizando un filtro de

0,2 µm.

6. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente después de la dilución, los tiempos de conservación no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C o 4 horas a temperatura ambiente teniendo en cuenta el tiempo de perfusión previsto.

 

Tabla 26. Tabla de referencia de administración de la dosis de carga de Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis de carga (mg)	Volumen de Ultomiris (ml)	Volumen de diluyente de NaClb (ml)	Volumen total (ml)
≥10 a <20	600	6	6	12
≥20 a <30	900	9	9	18
≥30 a <40	1200	12	12	24
≥40 a <60	2400	24	24	48
≥60 a <100	2700	27	27	54
≥100	3000	30	30	60

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Ultomiris solo se debe diluir utilizando cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

 

Tabla 27.          Tabla de referencia de administración de la dosis de mantenimiento de Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis de mantenimiento (mg)	Volumen de Ultomiris (ml)	Volumen de diluyente de NaClb (ml)	Volumen total (ml)
≥10 a <20	600	6	6	12
≥10 a <20	600	6	6	12
≥30 a <40	2700	27	27	54
≥40 a <60	3000	30	30	60
≥60 a <100	3300	33	33	66
≥100	3600	36	36	72

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Ultomiris se debe diluir solo con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

 

Tabla 28.          Tabla de referencia de administración de la dosis complementaria de Ultomiris 300 mg/3 ml y 1100 mg/11 ml concentrados para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis complementaria (mg)	Volumen de Ultomiris (ml)	Volumen de diluyente de NaClb (ml)	Volumen total (ml)
≥40 a <60	600	6	6	12
	1200	12	12	24
	1500	15	15	30
≥60 a <100	600	6	6	12
	1500	15	15	30
	1800	18	18	36
≥100	600	6	6	12
	1500	15	15	30
	1800	18	18	36

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Ultomiris se debe diluir solo con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

 

Este medicamento requiere dilución hasta una concentración final de 5 mg/ml.

 

Se debe utilizar una técnica aséptica.

 

A continuación se indica cómo se debe preparar Ultomiris concentrado para solución para perfusión:

1. El número de viales a diluir se determina en función del peso del paciente individual y la dosis prescrita, ver sección 4.2.
2. Antes de la dilución, se debe inspeccionar visualmente la solución en los viales; la solución no debe presentar partículas ni precipitación. No se debe utilizar el medicamento si se observan partículas o precipitación.
3. Se extrae el volumen calculado del medicamento del número apropiado de viales y se diluye en una bolsa de perfusión utilizando como diluyente cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable. Consultar las tablas de referencia de administración a continuación. El medicamento se debe mezclar suavemente. No se debe agitar.
4. Tras la dilución, la concentración final de la solución que se perfundirá es de 5 mg/ml.
5. La solución preparada se debe administrar inmediatamente tras la preparación, a menos que se conserve entre 2 °C y 8 °C. Si se conserva entre 2 °C y 8 °C, se debe dejar que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de la administración. No administrar mediante inyección intravenosa directa ni en inyección en bolus. Consultar la duración mínima de la perfusión en la tabla 8 y la tabla 9. La perfusión se debe administrar utilizando un filtro de

0,2 µm.

6. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente después de la dilución, los tiempos de conservación no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C o 6 horas a temperatura ambiente teniendo en cuenta el tiempo de perfusión previsto.

 

Tabla 29.              Tabla de referencia de administración de la dosis de carga de Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis de carga (mg)	Volumen de Ultomiris (ml)	Volumen de diluyente de NaClb (ml)	Volumen total (ml)
≥10 a <20	600	60	60	120
≥20 a <30	900	90	90	180
≥30 a <40	1200	120	120	240
≥40 a <60	2400	240	240	480
≥60 a <100	2700	270	270	540
≥100	3000	300	300	600

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Ultomiris solo se debe diluir utilizando cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

 

Tabla 30. Tabla de referencia de administración de la dosis de mantenimiento de Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis de mantenimiento (mg)	Volumen de Ultomiris (ml)	Volumen de diluyente de NaClb (ml)	Volumen total (ml)
≥10 a <20	600	60	60	120
≥20 a <30	2100	210	210	420
≥30 a <40	2700	270	270	540
≥40 a <60	3000	300	300	600
≥60 a <100	3300	330	330	660
≥100	3600	360	360	720

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Ultomiris solo se debe diluir utilizando cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

 

Tabla 31.       Tabla de referencia de administración de la dosis complementaria de Ultomiris 300 mg/30 ml concentrado para solución para perfusión

Intervalo de peso corporal (kg)a	Dosis complementaria (mg)	Volumen de Ultomiris (ml)	Volumen de diluyente de NaClb (ml)	Volumen total (ml)
≥40 a <60	600	60	60	120
	1200	120	120	240
	1500	150	150	300
≥60 a <100	600	60	60	120
	1500	150	150	300
	1800	180	180	360
≥100	600	60	60	120
	1500	150	150	300
	1800	180	180	360

a Peso corporal en el momento del tratamiento.

b Ultomiris solo se debe diluir utilizando cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Alexion Europe SAS

103-105, rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

FRANCIA

 

 

 

EU/1/19/1371/001

EU/1/19/1371/002

EU/1/19/1371/003

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 02/julio/2019

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.