Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

VITRAKVI 20 mg/ml solución oral

Cada ml de solución oral contiene sulfato de larotrectinib equivalente a 20 mg de larotrectinib.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml de solución oral contiene 295 mg de sacarosa, 22 mg de sorbitol, 1,2 mg de propilenglicol y 0,2 mg de parahidroxibenzoato de metilo.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución oral.

Solución clara, de color amarillo a naranja.

VITRAKVI en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase [NTRK]),

• con una enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y
• con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias (ver secciones 4.4 y 5.1).

El tratamiento con VITRAKVI deben iniciarlo médicos con experiencia en la administración de terapias anticancerosas.

 

La presencia de una fusión del gen NTRK en una muestra tumoral se debe confirmar mediante una prueba validada antes del inicio del tratamiento con VITRAKVI.

 

Posología

 

Adultos

La dosis recomendada en adultos es de 100 mg de larotrectinib dos veces al día, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

 

Población pediátrica

La dosificación en los pacientes pediátricos se basa en el área de superficie corporal (ASC). La dosis recomendada en los pacientes pediátricos es de 100 mg/m2 de larotrectinib dos veces al día, con un máximo de 100 mg por dosis, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

 

Omisión de una dosis

Si omite una dosis, el paciente no debe tomar dos dosis al mismo tiempo para compensar la dosis omitida, sino que debe tomar la dosis siguiente a la próxima hora programada. Si el paciente vomita después de tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional para compensar el vómito.

 

Modificación de la dosis

En todas las reacciones adversas de grado 2, puede ser apropiado continuar con la dosificación, aunque se recomienda una estrecha monitorización para garantizar que no se produce un empeoramiento de la toxicidad. Se debe seguir a los pacientes con aumento de la ALT y/o de la AST de grado 2 mediante la realización de análisis sucesivos cada una o dos semanas tras la observación de la toxicidad de grado 2, hasta que esta se resuelva, para determinar si es necesario interrumpir o reducir la dosis.

 

En caso de reacciones adversas de grado 3 o 4:

 

•                             Se debe interrumpir la administración de VITRAKVI hasta que la reacción adversa se resuelva o mejore a la situación basal o a grado 1. Reanudar en la siguiente modificación de la dosis si la resolución se produce en un plazo de 4 semanas.
•                             Se debe suspender permanentemente la administración de VITRAKVI si la reacción adversa no se resuelve en un plazo de 4 semanas.

 

En la Tabla 1 se facilitan las modificaciones de las dosis recomendadas para VITRAKVI en caso de reacciones adversas.

 

Tabla 1: Modificaciones de la dosis recomendada para VITRAKVI en caso de reacciones adversas

 

Modificación de la dosis	Pacientes adultos y pediátricos con área de superficie corporal de al menos 1,0 m2	Pacientes pediátricos con área de superficie corporal inferior a 1,0 m2
Primera	75 mg dos veces al día	75 mg/m2 dos veces al día
Segunda	50 mg dos veces al día	50 mg/m2 dos veces al día
Tercera	100 mg una vez al día	25 mg/m2 dos veces al díaa

a              Los pacientes pediátricos que reciben una dosis de 25 mg/m² dos veces al día deben continuar con esta dosis incluso si el área de superficie corporal llega a ser superior a 1,0 m² durante el tratamiento. La dosis máxima debe ser de 25 mg/m² dos veces al día en la tercera modificación de la dosis.

 

Se debe suspender permanentemente la administración de VITRAKVI en los pacientes incapaces de tolerar VITRAKVI tras tres modificaciones de la dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

Se debe reducir la dosis inicial de VITRAKVI en un 50% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C). No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4

Si es necesaria la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4, se debe reducir la dosis de VITRAKVI en un 50%. Una vez se haya suspendido el inhibidor durante 3 a 5 semividas de eliminación, se debe reanudar VITRAKVI en la dosis administrada antes del inicio del inhibidor de CYP3A4 (ver sección 4.5).

 

Forma de administración

 

VITRAKVI se administra por vía oral.

 

VITRAKVI se presenta en forma de cápsula o solución oral con biodisponibilidad oral equivalente y puede ser utilizada de forma intercambiable.

 

La solución oral se debe administrar por boca utilizando una jeringa oral de 1 mL o 5 ml de volumen o por vía entérica mediante la utilización de una sonda de alimentación nasogástrica.

• Para dosis inferiores a 1 ml, se debe utilizar una jeringa oral de 1 ml. El volumen de dosis calculado debe redondearse al 0,1 ml más próximo.
• Para dosis iguales o superiores a 1 mL, se debe utilizar una jeringa oral de 5 ml. El volumen de dosis calculado debe redondearse al 0,2 ml más próximo.
• Si se administra mediante sonda de alimentación nasogástrica, no se debe mezclar VITRAKVI con fórmulas de alimentación, ya que pueden provocar interacciones con las mismas que generen bloqueos de la sonda.
• Para consultar las instrucciones de uso de las jeringas orales y las sondas de alimentación, ver sección 6.6.

 

La solución oral se puede tomar acompañada o no de alimentos, pero no se debe tomar con pomelo ni zumo de pomelo.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Eficacia a través de los tipos de tumores

 

El beneficio de VITRAKVI se ha establecido en estudios de un solo brazo implicando una muestra relativamente pequeña de pacientes con tumores con una fusión del gen NTRK. Los efectos favorables de VITRAKVI se han demostrado en base a la tasa de respuesta global y la duración de la respuesta en un número limitado de tipos de tumores. El efecto podría ser cuantitativamente diferente dependiendo del tipo de tumor, así como de las alteraciones genéticas concomitantes (ver sección 5.1). Por estos motivos, VITRAKVI sólo debe ser usado si no hay opciones terapéuticas para las que el beneficio clínico está establecido, o cuando dichas opciones de tratamiento se hayan agotado (es decir, cuando no existan opciones de tratamiento satisfactorias).

 

Reacciones neurológicas

 

Se han notificado reacciones neurológicas, incluidas mareo, alteración de la marcha y parestesia, en pacientes tratados con larotrectinib (ver sección 4.8). El inicio de la mayoría de las reacciones neurológicas tuvo lugar en los primeros tres meses de tratamiento. Se debe considerar un interrupción, una reducción o la discontinuación de la administración de VITRAKVI, dependiendo de la gravedad y la persistencia de estos síntomas (ver sección 4.2).

 

Elevaciones de las transaminasas

 

Se han notificado aumentos de la ALT y la AST en los pacientes tratados con larotrectinib (ver sección 4.8). La mayoría de los aumentos de la ALT y la AST se produjeron en los primeros 3 meses de tratamiento.

Se debe monitorizar la función hepática, incluyendo evaluaciones de la ALT y la AST, antes de la primera dosis, mensualmente durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego periódicamente durante el mismo, con análisis más frecuentes en los pacientes que presenten elevaciones de las transaminasas. La administración de VITRAKVI se debe interrumpir o suspender permanentemente en función de la gravedad. Si se interrumpe, se debe modificar la dosis de VITRAKVI al reanudarla (ver sección 4.2).

 

Administración concomitante con inductores de CYP3A4/P-gp

 

Evitar la administración concomitante con inductores potentes o moderados de CYP3A4/P-gp con VITRAKVI debido al riesgo de exposición disminuida (ver sección 4.5).

 

Anticoncepción en mujeres y hombres

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia mientras estén tomando VITRAKVI y durante al menos un mes después de la suspensión del tratamiento (ver secciones 4.5 y 4.6).

Se debe indicar a los hombres en edad reproductiva con pareja no embarazada en edad fértil que usen métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con VITRAKVI y hasta al menos un mes después de la última dosis (ver sección 4.6).

 

Información importante sobre algunos de los componentes

 

Sacarosa: puede ser perjudicial para los dientes. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Sorbitol: los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben tomar este medicamento.

Sodio: este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 5 ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Propilenglicol: la administración conjunta con cualquier sustrato para la alcohol deshidrogenasa tal como el etanol puede provocar reacciones adversas graves en recién nacidos.

Parahidroxibenzoato: puede causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Efectos de otros fármacos sobre larotrectinib

 

Efecto de los inhibidores de CYP3A, P-gp y BCRP sobre larotrectinib

Larotrectinib es un sustrato de la enzima del citocromo P450 (CYP) 3A, la glucoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante de VITRAKVI con inhibidores potentes de CYP3A e inhibidores de P-gp y BCRP (p. ej., atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol o pomelo) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de larotrectinib (ver sección 4.2).

Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de una dosis única de 100 mg de VITRAKVI con itraconazol (un potente inhibidor de CYP3A e inhibidor de P-gp y BCRP) en dosis de 200 mg una vez al día durante 7 días, aumenta 2,8 y 4,3 veces la Cmax y el AUC de larotrectinib, respectivamente.

Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de una dosis única de 100 mg de VITRAKVI con una dosis única de 600 mg de rifampicina (un inhibidor de P-gp y BCRP), aumenta 1,8 y 1,7 veces la Cmax y el AUC de larotrectinib, respectivamente.

 

 

Efecto de inductores de CYP3A y P-gp sobre larotrectinib

La administración concomitante de VITRAKVI con inductores potentes o moderados de CYP3A y P-gp (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina o hierba de San Juan) puede reducir las concentraciones plasmáticas de larotrectinib y debe evitarse (ver sección 4.4).

Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de una dosis única de 100 mg de VITRAKVI con rifampicina (un potente inductor de CYP3A y P-gp) en dosis de 600 mg una vez al día durante 11 días, reduce en un 71% y un 81% la Cmax y el AUC de larotrectinib, respectivamente. No hay datos clínicos disponibles sobre el efecto de un inductor moderado, pero se espera una disminución en la exposición a larotrectinib.

 

Efectos de larotrectinib sobre otros fármacos

 

Efectos de larotrectinib sobre los sustratos de CYP3A

Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de VITRAKVI (100 mg dos veces al día durante 10 días) aumenta 1,7 veces la Cmax y el AUC del midazolam oral en comparación con el midazolam solo, lo que sugiere que larotrectinib es un inhibidor débil de CYP3A. Se debe actuar con precaución en caso de uso concomitante de sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus o tacrolimus) en pacientes tratados con VITRAKVI. Si es necesario el uso concomitante de estos sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico en pacientes tratados con VITRAKVI, puede ser necesario reducir las dosis de los sustratos de CYP3A a causa de reacciones adversas.

 

Efecto de larotrectinib sobre los sustratos de CYP2B6

Los estudios in vitro indican que larotrectinib es un inductor de CYP2B6. La administración concomitante de larotrectinib con sustratos de CYP2B6 (p. ej., bupropion, efavirenz) puede reducir la exposición a los mismos.

 

Efecto de larotrectinib sobre otros sustratos transportadores

Los estudios in vitro indican que larotrectinib es un inhibidor de OATP1B1. No se han realizado ensayos clínicos para investigar las interacciones con sustratos de OATP1B1. Por lo tanto, no se puede excluir que la administración concomitante de larotrectinib con sustratos de OATP1B1 (p. ej., valsartán, estatinas) pueda aumentar la exposición a los mismos.

 

Efecto de larotrectinib sobre los sustratos de enzimas reguladas por PXR

Los estudios in vitro indican que larotrectinib es un inductor débil de las enzimas reguladas por PXR (p. ej., la familia CYP2C y UGT). La coadministración de larotrectinib con sustratos de CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (p. ej., repaglinida, warfarina, tolbutamida u omeprazol) puede reducir la exposición a los mismos.

 

Anticonceptivos hormonales

Actualmente se desconoce si larotrectinib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por lo tanto, se debe aconsejar a las mujeres que usen de anticonceptivos hormonales de acción sistémica que añadan un método de barrera.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Debido a su mecanismo de acción, no se puede excluir el daño fetal cuando se administra larotrectinib a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil se deben someter a una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con VITRAKVI.

Se debe indicar a las mujeres en edad reproductiva que usen métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con VITRAKVI y hasta al menos un mes después de la última dosis. Como actualmente se desconoce si larotrectinib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, se debe aconsejar a las mujeres usuarias de anticonceptivos hormonales de acción sistémica que añadan un método de barrera.Se debe indicar a los hombres en edad reproductiva con pareja no embarazada en edad fértil que usen métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con VITRAKVI y hasta al menos un mes después de la última dosis.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de larotrectinib en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de VITRAKVI durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si larotrectinib/metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

La lactancia se debe interrumpir durante el tratamiento con VITRAKVI y durante 3 días después de la última dosis.

 

Fertilidad

 

No hay datos clínicos acerca del efecto de larotrectinib sobre la fertilidad. No se observaron efectos relevantes sobre la fertilidad en los estudios de toxicidad a dosis repetidas (ver sección 5.3).

VITRAKVI tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado mareo y fatiga en pacientes tratados con larotrectinib, sobre todo de grados 1 y 2 durante los primeros 3 meses de tratamiento. Esto puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas durante este periodo de tiempo. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con VITRAKVI no les afecta de forma adversa (ver sección 4.4).

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas de VITRAKVI más frecuentes (≥20%) en orden de frecuencia decreciente fueron aumento de la ALT (31%), aumento de la AST (29%), vómitos (29%), estreñimiento (28%), fatiga (26%), náuseas (25%), anemia (24%), mareo (23%), y mialgia (20%).

 

La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2. El grado 4 fue el grado más alto notificado para las reacciones adversas de reducción del recuento de neutrófilos (2%), aumento de la ALT (1%), aumento de la AST, reducción del recuento de leucocitos y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (cada uno < 1%). El grado más alto notificado fue el grado 3 para las reacciones adversas de anemia, aumento de peso, fatiga, mareo, parestesia, debilidad muscular, náuseas, mialgia, alteración de la marcha, y vómitos. Todas las reacciones adversas de grado 3 notificadas tuvieron lugar en menos del 5% de los pacientes, a excepción de la anemia (7%).

La suspensión permanente de VITRAKVI debido a reacciones adversas surgidas durante el tratamiento,

ocurrió en el 2% de los pacientes (un caso cada uno de aumento de la ALT, aumento de la AST, alteración de la marcha, reducción del recuento de neutrófilos). La mayoría de las reacciones adversas que llevaron a una reducción de la dosis tuvieron lugar en los primeros tres meses de tratamiento.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La seguridad de VITRAKVI fue evaluada en 248 pacientes con cáncer positivo para fusión TRK en uno de tres ensayos clínicos en curso, los estudios 1, 2 (“NAVIGATE”) y 3 (“SCOUT”). Las características de la población de seguridad consistían en pacientes con una mediana de edad de 32,5 años (intervalo: 0,1; 84) con un 39% de pacientes pediátricos. La mediana del tiempo en tratamiento para la población global (n=248) de seguridad fue de 12,5 meses (intervalo: 0,03; 57,5).

En la Tabla 2 y en la Tabla 3 se indican las reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes (n=248) tratados con VITRAKVI.

 

Las reacciones adversas medicamentosas se categorizan por clase de órganos y sistemas.

Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 

Tabla 2: Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes con cáncer positivos para fusión TRK tratados con VITRAKVI en la dosis recomendada (población global de seguridad, n=248)

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Todos los grados	Grados 3 y 4
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Anemia Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)
	Frecuentes		Anemia Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia)a
	Poco frecuentes		Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Mareo
	Frecuentes	Alteración de la marcha Parestesia	Mareo Parestesia Alteración de la marcha
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas Estreñimiento Vómitos
	Frecuentes	Disgeusiab	Vómitos
	Poco frecuentes		Náuseas
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Mialgia
	Frecuentes	Debilidad muscular	Mialgia Debilidad muscular
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga
	Frecuentes		Fatiga
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) Aumento de peso (aumento de peso anómalo)
	Frecuentes	Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)a Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)a Aumento de peso (aumento de peso anómalo)
	Poco frecuentes		Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

 

a              Se notificaron reacciones de grado 4.

b              La reacción adversa medicamentosa disgeusia incluye los términos preferentes “disgeusia” y “trastorno del gusto”.

Tabla 3: Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes pediátricos con cáncer positivos para fusión TRK tratados con VITRAKVI en la dosis recomendada (n=98); todos los grados

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Lactantes y niños pequeños (n=35)a	Niños   (n=45)b	Adolescentes   (n=18)c	Pacientes pediátricos (n=98)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Anemia Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)	Anemia Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)	Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)	Anemia Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)
	Frecuentes			Anemia
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes			Mareo
	Frecuentes	Mareo	Mareo Parestesia Alteración de la marcha	Parestesia	Mareo Parestesia Alteración de la marcha
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas Estreñimiento Vómitos	Náuseas Estreñimiento Vómitos	Náuseas Vómitos	Náuseas Estreñimiento Vómitos
	Frecuentes		Disgeusia	Estreñimiento	Disgeusia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes		Mialgia Debilidad muscular	Mialgia Debilidad muscular	Mialgia Debilidad muscular
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga	Fatiga	Fatiga	Fatiga
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) Aumento de peso (aumento de peso anómalo) Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) Aumento de peso (aumento de peso anómalo)	Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre Aumento de peso (aumento de peso anómalo)	Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) Aumento de peso (aumento de peso anómalo) Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre
	Frecuentes		Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

a              Lactantes y niños pequeños (de 28 días a 23 meses): Se notificaron cuatro reacciones de grado 4 de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) y una de aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. Las reacciones de grado 3 incluyeron diez casos de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia), tres casos de anemia, tres casos de aumento de peso (aumento de peso anómalo) y un caso de aumento de la ALT y vómitos.

b              Niños (de 2 a 11 años): Se notificó una reacción de grado 4 de reducción del recuento de leucocitos. Seis casos notificados de grado 3 de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia), dos casos de anemia y un caso de cada de aumento de la ALT, aumento de AST, alteración de la marcha, vómitos, parestesia y mialgia.

c              Adolescentes (de 12 a <18 años): No se notificaron reacciones de grado 3 ni 4.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones neurológicas

En la base de datos de seguridad global (n=248), las reacciones adversas neurológicas de máximo grado observadas fueron de grado 3, aparecieron en cinco (3%) pacientes y consistieron en mareo (dos pacientes, 1%), parestesia (tres pacientes, 1%) y alteración de la marcha (un paciente, <1%). La incidencia global fue del 23% para el mareo, del 7% para la parestesia y del 4% para la alteración de la marcha. Las reacciones neurológicas que conllevaron una modificación de la dosis consistieron en mareo (1%) y parestesia (1%). Un paciente suspendió permanentemente el tratamiento debido a la alteración de la marcha de grado 3. En todos los casos excepto en uno, los pacientes con datos de actividad antitumoral que precisaron una reducción de la dosis pudieron continuar la administración en una dosis y/o pauta reducidas (ver sección 4.4).

 

Elevaciones de las transaminasas

En la base de datos de seguridad global (n=248), la elevación de transaminasas de máximo grado observada fue un aumento de la ALT de grado 4 en 3 pacientes (1%) y un aumento de la AST en 2 pacientes (1%) y aumentos de la ALT y de la AST de grado 3 en 11 (4%) y 10 (4%) pacientes, respectivamente. La mayoría de las elevaciones de grado 3 fueron transitorias, aparecieron en los primeros tres meses de tratamiento y se resolvieron a grado 1 en los meses 3‑4. Se observaron aumentos de la ALT y de la AST de grado 2 en 18 (7%) y 20 (8%) pacientes, respectivamente, y aumentos de la ALT y de la AST de grado 1 en 122 (49%) y 115 (46%) pacientes, respectivamente.

Los aumentos de la ALT y la AST que llevaron a modificaciones de la dosis se produjeron en 13 (5%) y 12 (5%) pacientes, respectivamente (ver sección 4.4). Ningún paciente suspendió permanentemente el tratamiento debido a aumentos de la ALT y de la AST de grado 3-4.

 

Información adicional sobre poblaciones especiales

 

Población pediátrica

De los 248 pacientes tratados con VITRAKVI, 98 (40%) pacientes tenían de 28 días a 18 años de edad. De estos 98 pacientes, el 36% tenían una edad comprendida entre 28 días y <2 años (n=35), el 46% entre 2 años y <12 años (n=45) y el 18% entre 12 años y <18 años (n=18). El perfil de seguridad en la población pediátrica (<18 años) fue concordante en cuanto a tipos de reacciones adversas notificadas con las observadas en la población adulta. La mayoría de las reacciones adversas presentaron una gravedad de grado 1 o 2 (ver Tabla 3) y se resolvieron sin modificar la dosis ni interrumpir el tratamiento con VITRAKVI. Las reacciones adversas de vómitos (48% frente a 16% en los adultos), reducción del recuento de leucocitos (17% frente a 9% en los adultos), reducción del recuento de neutrófilos (31% frente a 6% en los adultos) y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (13% frente a 5% en adultos) fueron más frecuentes en los pacientes pediátricos que en los adultos.

 

Pacientes de edad avanzada

De los 248 pacientes de la población de seguridad global que recibieron VITRAKVI, 40 (16%) tenían una edad igual o superior a 65 años y 11 (4%) una edad igual o superior a 75 años. El perfil de seguridad en los pacientes de mayor edad (≥65 años) concuerda con el observado en los pacientes de menor edad. Las reacciones adversas de mareo (48% frente a 35% en todos los adultos), anemia (38% frente a 24% en todos los adultos), debilidad muscular (23% frente a 12% en todos los adultos), y alteración de la marcha (10% frente a 5% en todos los adultos) fueron más frecuentes en los pacientes de edad igual o superior a 65 años.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Existe experiencia limitada con la sobredosis de VITRAKVI. No se han establecido los síntomas de la sobredosis. En caso de sobredosis, los médicos deben seguir las medidas generales de apoyo y administrar tratamiento sintomático.

   

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos e inmunomoduladores, fármacos antineoplásicos, inhibidores de la proteinquinasa; Código ATC: L01EX12.

 

Mecanismo de acción

 

Larotrectinib es un inhibidor selectivo del receptor de la tropomiosina quinasa (TRK), competitivo con el trifosfato de adenosina (ATP), que fue racionalmente diseñado para evitar actividad sobre otras quinasas. La diana de larotrectinib es la familia de proteínas TRK, entre las que se encuentran TRKA, TRKB y TRKC, codificadas por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente. En un amplio panel de ensayos con enzimas purificadas, larotrectinib inhibió a TRKA, TRKB y TRKC con unos valores de CI50 comprendidos entre 5 y 11 nM. La única actividad quinasa adicional tuvo lugar en concentraciones 100 veces más altas. En los modelos tumorales in vitro e in vivo, larotrectinib demostró actividad antitumoral en células con activación constitutiva de las proteínas TRK resultantes de fusiones de genes, deleción de un dominio regulador proteico o en células con sobreexpresión de proteínas TRK.

 

Los genes de fusión resultantes de reordenamientos cromosómicos de los genes humanos NTRK1, NTRK2 y NTRK3, llevan a la formación de proteínas de fusión TRK oncogénicas. Estas nuevas proteínas oncogénicas quiméricas resultantes se expresan de forma aberrante impulsando la actividad quinasa de forma constitutiva, con la subsiguiente activación de vías de señalización celular descendentes implicadas en la proliferación y la supervivencia de las células y el consiguiente cáncer con fusión positiva de TRK.

 

Se han observado mutaciones de resistencia adquirida tras la progresión con inhibidores de TRK. Larotrectinib presentó una actividad mínima en las líneas celulares con mutaciones puntuales en el dominio de la quinasa TRKA, incluida la mutación de resistencia adquirida clínicamente identificada, G595R. Entre las mutaciones puntuales del dominio de la quinasa TRKC con resistencia adquirida clínicamente identificada a larotrectinib se encuentran G623R, G696A y F617L.

 

Se desconocen las causas moleculares a la resistencia primaria a larotrectinib. Es por ello que se desconoce si la presencia de un controlador concomitante oncogénico además de una fusión del gen NTRK afecta la eficacia de la inhibición TRK. El impacto medido de cualquier alteración genómica concomitante en la eficacia de larotrectinib se incluye más adelante (ver eficacia clínica).

 

Efecto farmacodinámico

 

Electrofisiología cardiaca

En 36 sujetos adultos sanos tratados con dosis únicas de 100 mg a 900 mg, VITRAKVI no prolongó el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.

La dosis de 200 mg corresponde a una exposición máxima (Cmax) similar a la observada con larotrectinib 100 mg dos veces al día en el estado estacionario. Se observó un acortamiento del QTcF con la administración de VITRAKVI, con un efecto medio máximo observado entre 3 y 24 horas después de la Cmax, con una reducción de la media geométrica del QTcF con respecto a la situación basal de -13,2 ms (intervalo: -10 a -15,6 ms). No se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo.

 

Eficacia clínica

 

Sinopsis de los ensayos

La eficacia y la seguridad de VITRAKVI se estudiaron en tres ensayos clínicos multicéntricos, abiertos y de un solo brazo en pacientes oncológicos adultos y pediátricos (Tabla 4). Los ensayos aún siguen en curso.

En los ensayos 1 y 3 (“SCOUT”), se permitió participar a pacientes con y sin fusión documentada de genes NTRK. Los pacientes reclutados en el ensayo 2 (“NAVIGATE”) tenían que presentar un cáncer con fusión positiva de TRK. El conjunto de análisis primario combinado de la eficacia incluyó a 192 pacientes con cáncer con fusión positiva de TRK reclutados en estos tres ensayos, con enfermedad medible conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en los tumores sólidos (RECIST v1.1), un tumor primario fuera del SNC y tratados con al menos una dosis de larotrectinib en julio de 2020. Estos pacientes tenían que haber recibido tratamiento estándar previo adecuado para su tipo de tumor y estadio de la enfermedad o, en opinión del investigador, tendrían que haber sido sometidos a cirugía radical (como una amputación de un miembro, una resección facial o un procedimiento causante de parálisis) o probablemente no tolerarían o no recibirían un beneficio clínicamente significativo de los tratamientos con pautas de cuidado estándar disponibles en el contexto de una enfermedad avanzada. Las variables principales de valoración de la eficacia fueron la tasa de respuesta global (TRG) y la duración de la respuesta (DR), determinadas por un comité de revisión independiente (CRI) en régimen de enmascaramiento.

Además, 33 pacientes con tumores primarios del SNC y enfermedad medible en la situación basal recibieron tratamiento en el ensayo 2 (“NAVIGATE”) y en el ensayo 3 (“SCOUT”). Treinta y dos de los 33 pacientes con tumores primarios del SNC habían recibido tratamiento oncológico previo (cirugía, radioterapia y/o terapia sistémica previa). El investigador evaluó las respuestas tumorales utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en neuroncología (RANO) o RECIST v1.1.

 

La identificación de las fusiones de los genes NTRK se realizó utilizando los métodos de análisis molecular de secuenciación de nueva generación (NGS) en 196 pacientes,

la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en 12 pacientes, la hibridación fluorescente in situ (FISH) en 14 pacientes y la tecnología Nanostring, secuenciación Sanger y Microarray Cromosómico en 1 paciente cada una.

 

 

Tabla 4: Ensayos clínicos que contribuyeron a los análisis de la eficacia en los tumores sólidos y primarios del SNC

Nombre del ensayo, diseño y población de pacientes	Dosis y formulación	Tipos de tumores incluidos en el análisis de la eficacia	n
Ensayo 1 NCT02122913   Fase 1, abierto, con escalado de dosis y estudio de expansión; en la fase de expansión se requirieron tumores con una fusión en un gen NTRK Pacientes adultos (≥18 años) con tumores sólidos avanzados con una fusión en un gen NTRK	Dosis de hasta 200 mg una o dos veces al día (cápsulas de 25 mg, 100 mg o solución oral de 20 mg/ml)	Tiroides (n=4) Glándula salival (n=3) GIST (n=2)a Sarcoma de partes blandas (n=2) CPNM (n=1)b, c Cáncer primario desconocido (n=1)	13
Ensayo 2 “NAVIGATE” NCT02576431   Estudio “basket” de fase 2 multinacional, abierto Pacientes adultos y pediátricos ≥12 años con tumores sólidos avanzados con una fusión en un gen NTRK	100 mg dos veces al día (cápsulas de 25 mg, 100 mg o solución oral de 20 mg/ml)	Tiroides (n=24)b Sarcoma de partes blandas (n=20) Glándula salival (n=19) CPNM (n=13)b, c Primario del SNC (n=9) Colorrectal (n=8) Melanoma (n=6) Mama, secretor (n=4) Mama, no secretor (n=3) GIST (n=2)a Biliar (n=2) Páncreas (n=2) CPM (n=1)b, d Apéndice (n=1) Sarcoma óseo (n=1) Hepáticoe (n=1) Próstata (n=1) Cuello uterino (n=1)	118
Ensayo 3 “SCOUT” NCT02637687   Ensayo fase 1/2, multinacional, abierto, con escalado de dosis y estudio de expansión; en la cohorte de expansión de la fase 2 se requirieron tumores sólidos avanzados con una fusión en un gen NTRK, incluido el fibrosarcoma infantil localmente avanzado Pacientes pediátricos ≥1 mes a 21 años con cáncer avanzado o tumores primarios del SNC	Dosis de hasta 100 mg/m2 dos veces al día (cápsulas de 25 mg, 100 mg o solución oral de 20 mg/ml)	Fibrosarcoma infantil (n=40) Sarcoma de partes blandas (n=26) Primario del SNC (n=24) Nefroma mesoblástico congénito (n=2) Sarcoma óseo (n=1) Nefroma mesoblástico congénito (n=1) Melanoma (n=1)	94
Número total de pacientes (n)*			225

*              constituido por 192 pacientes con evaluación de la respuesta tumoral por parte del CRI y 33 pacientes con tumores primarios del SNC (incluidos astrocitoma, glioblastoma, glioma, tumores glioneuronales, tumores neuronales y neurogliales mixtos y tumor neuroectodérmico primitivo, no específico) con evaluación de la respuesta tumoral por parte del investigador

a              GIST: tumor del estroma gastrointestinal

b              metástasis cerebrales observadas en 7 pacientes con CPNM, 4 pacientes con cáncer de tiroides, 2 pacientes con melanoma, 1 paciente con CPM y 1 paciente con cáncer de mama (no secretor)

c              CPNM: cáncer de pulmón no microcítico

d              CPM: cáncer de pulmón microcítico

e              carcinoma hepatocelular

 

Las características basales de los 192 pacientes combinados con tumores sólidos con una fusión de un gen NTRK fueron las siguientes: mediana de edad 38 años (intervalo: 0,1‑84 años); 37% <18 años de edad y 64% ≥18 años; 72% blancos y 51% varones; ECOG PS 0‑1 (87%), 2 (11%) o 3 (2%). El 92% de los pacientes habían recibido tratamiento oncológico previo, definido como cirugía, radioterapia o terapia sistémica. De ellos, el 73% habían recibido terapia sistémica previa, con una mediana de 1 pauta terapéutica sistémica previa. El 27% de todos los pacientes no habían recibido terapia sistémica previa. De esos 192 pacientes, los tipos de tumores más frecuentemente representados fueron el sarcoma de partes blandas (25%), el fibrosarcoma infantil (21%), el cáncer de tiroides (15%), el tumor de glándulas salivales (11%) y el cáncer de pulmón (8%).

Las características basales de los 33 pacientes con tumores primarios del SNC con una fusión de un gen NTRK evaluada por el investigador fueron las siguientes: mediana de edad 9 años (intervalo: 1,3‑79 años); 26 pacientes <18 años y 7 pacientes ≥18 años; 24 pacientes blancos y 17 pacientes varones; ECOG PS 0‑1 (28 pacientes) o 2 (4 pacientes). Treinta y dos (97%) de los pacientes habían recibido tratamiento oncológico previo, definido como cirugía, radioterapia o terapia sistémica. Hubo una mediana de 1 pauta terapéutica sistémica previa recibida.

 

Resultados de eficacia

En la Tabla 5 y en la Tabla 6 se presentan los resultados de eficacia combinados para la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta y el tiempo transcurrido hasta la primera respuesta en la población de análisis primario (n=192) y después, añadiendo la población con tumores primarios del SNC (n=33), resultando en la población combinada (n=225).

 

Tabla 5: Resultados combinados de eficacia en los tumores sólidos incluyendo y excluyendo tumores primarios del SNC

Parámetro de eficacia	Análisis de los tumores sólidos excluyendo tumores primarios del SNC (n=192)a	Análisis de los tumores sólidos incluyendo tumores primarios del SNC (n=225)a, b
Tasa de respuesta global (TRG) % (n) [IC del 95 %]	73% (139) [65, 79]	65% (147) [59, 72]
Respuesta completa (RC)	23% (44)	21% (47)
Respuesta patológica completac	7% (13)	6% (13)
Respuesta parcial (RP)	43% (82)	39% (87)d
Tiempo transcurrido hasta la primera respuesta (mediana, meses) [intervalo]	1,84 [0,89; 16,20]	1,84 [0,89; 16,20]
Duración de la respuesta (mediana, meses) [intervalo] % con una duración ≥12 meses % con una duración ≥24 meses	34,5 [1,6+; 58,5+] 79 66%	34,5 [1,6+; 58,5+] 79% 66%

+ denota en curso

a              Análisis del comité de revisión independiente conforme a RECIST v1.1 para los tumores sólidos, excepto los tumores primarios del SNC (192 pacientes).

b              Evaluación del investigador utilizando los criterios RANO o los criterios RECIST v1.1 para los tumores primarios del SNC (33 pacientes).

c              Una respuesta patológica completa fue una respuesta completa lograda por los pacientes tratados con larotrectinib y sometidos posteriormente a una resección quirúrgica sin células tumorales viables y con márgenes negativos en la evaluación posquirúrgica de la patología. La mejor respuesta prequirúrgica de estos pacientes se reclasificó como respuesta patológica completa tras la intervención conforme a RECIST v.1.1.

d              Un 1% adicional (2 pacientes con tumores primarios del SNC) mostró respuestas parciales, a la espera de confirmación.

 

 

Tabla 6: Tasa de respuesta global y duración de la respuesta por tipo de tumor

Tipo de tumor	Pacientes (n=255)	TRG		DR
		%	IC del 95%	meses		Intervalo (meses)
				≥ 12	≥ 24
Sarcoma de partes blandas	48	69%	54%, 81%	78%	63%	1,9+, 54,7
Fibrosarcoma infantil	40	93%	80%, 98%	80%	62%	1,6+, 38,5+
Primario del SNC	33	24%	11%, 42%	75%	NR	3.8, 22.0+
Tiroides	28	64%	44%, 81%	94%	76%	2,8+, 39,2+
Glándula salival	22	86%	65%, 97%	89%	84%	7,4, 58,5+
Pulmóna	15	87%	60%, 98%	64%	64%	1,9+, 45,1+
Colon	8	38%	9%, 76%	67%	67%	5,6, 27,3
Melanoma	7	43%	10%, 82%	50%	NA	1,9+, 23,2+
Mama	7
Secretorb	4	75%	19%, 99%	0%	0%	9.4+, 11.1
No secretorc	3	67%	9%, 99%	100%	NR	15.2, 23.0+
Tumor del estroma gastrointestinal	4	100%	40%, 100%	75%	38%	9,5, 31,1+
Sarcoma óseo	2	50%	1%, 99%	0%	0%	9,5
Colangiocarcinomad	2	0%	NP	NP	NP	NP
Páncreas	2	0%	NP	NP	NP	NP
Nefroma mesoblástico congénito	2	100%	16%, 100%	100%	100%	6,4, 24,2+
Cáncer primario desconocido	1	100%	3%, 100%	0%	0%	7,4
Apéndice	1	0%	NP	NP	NP	NP
Hepáticod	1	0%	NP	NP	NP	NP
Próstata	1	0%	NP	NP	NP	NP
Cuello uterino	1	0%	NP	NP	NP	NP

DR: duración de la respuesta

NP: no procede debido a números pequeños o falta de respuesta

NA: no alcanzado

+ denota respuesta en curso

a              evaluado por el análisis del comité de revisión independiente conforme a RECIST v1.1 para todos los tipos de tumores excepto los pacientes con un tumor primario del SNC que se valoraron conforme a la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO o los criterios RECIST v1.1

b              con 2 respuestas completas, 1 respuesta parcial 

c              con 1 respuesta completa, 1 respuesta parcial

d              un paciente que no es evaluable

 

Debido a la rareza del cáncer con fusión positiva TRK, se estudió a pacientes con múltiples tipos de tumor con un número limitado de pacientes en algunos de ellos, causando incerteza en la tasa de respuesta global (TRG) estimada por tipo de tumor. La TRG en la población total puede no reflejar la respuesta esperada en un tipo de tumor específico.

 

En la subpoblación adulta (n=122), la TRG fue del 64%. En la subpoblación pediátrica (n=70), la TRG fue del 87%.

 

En 198 pacientes con caracterización molecular amplia antes del tratamiento con larotrectinib, la TRG en 95 pacientes que tenían otras alteraciones genómicas además de la fusión al gen NTRK fue de 55% y en 103 pacientes sin otras alteraciones genómicas, la TRG fue de 70%.

 

Conjunto de análisis primario combinado

 

El conjunto de análisis primario combinado consistió en 192 pacientes y no se incluyeron tumores primarios del SNC. La mediana del tiempo en tratamiento antes de la progresión de la enfermedad fue de 34,5 meses (intervalo: 1,6 a 58,5 meses) basado en el corte de datos de Julio 2020. . El setenta y nueve por ciento de los pacientes habían recibido VITRAKVI durante 12 meses o más y el 66% durante 24 meses o más, con el seguimiento aún en curso en el momento del análisis.

En el momento del análisis, la mediana de la duración de la respuesta es de 34,5 meses (intervalo: 1,6+ a 58,5+), un estimado 79% [IC del 95%: 72, 86] de los pacientes presentaban respuestas de 12 meses o más de duración y un 66% [IC del 95%: 57, 73] de 24 meses o más. El ochenta y nueve por ciento (89%) [IC del 95%: 85, 94] de los pacientes tratados estaban vivos un año después del inicio del tratamiento y el 82% [IC del 95%: 76, 88] después de dos años sin que se hubiera alcanzado aún la mediana de la supervivencia global. La mediana de la supervivencia libre de progresión era de 33,4 meses en el momento del análisis, con una tasa de supervivencia libre de progresión del 67% [IC del 95%: 60, 74] al cabo de un año y del 57% [IC del 95%: 49, 65] a los dos años.

La mediana del cambio en el tamaño del tumor en el conjunto de análisis primarios combinados fue de una reducción del 70%.

 

Pacientes con tumores primarios del SNC

 

En el momento del corte de los datos, en los 33 pacientes con tumores primarios del SNC se observó una respuesta confirmada en 8 pacientes (24%), mostrando 3 de los 33 pacientes (9%) una respuesta completa y 5 pacientes (15 %) una respuesta parcial. En 2 pacientes (6%) adicionales se observó una respuesta parcial aún no confirmada. Otros 20 pacientes (61%) tenían enfermedad estable. Tres pacientes (9%) tenían enfermedad progresiva. En el momento del corte de los datos, el tiempo de tratamiento oscilaba entre 1,2 y 31,3 meses y se encontraba en curso en 18 de los 33 pacientes, uno de los cuales recibió tratamiento después de la progresión.

 

 

Aprobación condicional

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

En los pacientes oncológicos tratados con cápsulas de VITRAKVI, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de larotrectinib se alcanzaron aproximadamente 1 hora después de la administración. La semivida (t½) es de aproximadamente 3 horas y el estado estacionario se alcanza en un plazo de 8 días con una acumulación sistémica de 1,6 veces. En la dosis recomendada de 100 mg administrados dos veces al día, las medias aritméticas (± desviación estándar) en el estado estacionario de la Cmax y el AUC diaria en los adultos fueron de 914 ± 445 ng/ml y 5.410 ± 3.813 ng*h/ml, respectivamente. Los estudios in vitro indican que larotrectinib no es un sustrato ni de OATP1B1 ni de OATP1B3.

 

Los estudios in vitro indican que larotrectinib no inhibe a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes y es improbable que afecte al aclaramiento de los sustratos de estas CYPs.

Los estudios in vitro indican que larotrectinib no inhibe a los transportadores BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 y MATE2-K en concentraciones clínicamente relevantes y es improbable que afecte al aclaramiento de los sustratos de estos transportadores.

 

Absorción

 

VITRAKVI se presenta en formulaciones de cápsula y solución oral.

La biodisponibilidad absoluta media de larotrectinib fue del 34% (intervalo: 32% a 37%) tras una dosis oral única de 100 mg. En sujetos adultos sanos, el AUC de larotrectinib de la formulación en solución oral fue similar a la de la cápsula, con una Cmax un 36% más alta con la formulación en solución oral.

La Cmax de larotrectinib se redujo en aproximadamente un 35% y no hubo ningún efecto sobre el AUC en sujetos sanos tratados con VITRAKVI tras una comida de alto contenido graso y calórico, en comparación con la Cmax y el AUC tras ayuno nocturno.

 

Efecto de los fármacos elevadores del pH gástrico sobre larotrectinib

La solubilidad de larotrectinib depende del pH. Los estudios in vitro muestran que en volúmenes de líquido aplicables al tracto gastrointestinal (GI), larotrectinib es completamente soluble a lo largo de todo el intervalo de pH del tracto GI. Por lo tanto, es improbable que larotrectinib se vea afectado por los fármacos modificadores del pH.

 

Distribución

 

El volumen de distribución medio de larotrectinib en sujetos adultos sanos fue de 48 l tras la administración intravenosa de un microtrazador IV junto con una dosis oral de 100 mg. La unión de larotrectinib a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue de aproximadamente el 70% e independiente de la concentración del fármaco. El cociente de la concentración sangre/plasma fue de aproximadamente 0,9.

 

Biotransformación

 

Larotrectinib se metabolizó predominantemente a través de CYP3A4/5 in vitro. Tras la administración oral de una dosis única de 100 mg de larotrectinib marcado radiactivamente a sujetos adultos sanos, larotrectinib inalterado (19%) y un O-glucurónido formado tras la pérdida de la fracción hidroxipirrolidina-urea (26%) fueron los principales componentes farmacológicos radiactivos circulantes.

 

Eliminación

 

La semivida de larotrectinib en el plasma de los pacientes con cáncer tratados con 100 mg dos veces al día de VITRAKVI fue de aproximadamente 3 horas. El aclaramiento (Acl) medio de larotrectinib fue de aproximadamente 34 l/h tras la administración intravenosa de un microtrazador IV junto con una dosis oral de 100 mg de VITRAKVI.

 

Excreción

 

Tras la administración oral de 100 mg de larotrectinib marcado radiactivamente a sujetos adultos sanos, el 58% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y el 39% en la orina, y cuando se administró una dosis de microtrazador IV junto con una dosis oral de 100 mg de larotrectinib, el 35% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y el 53% en la orina. La fracción excretada en forma de fármaco inalterado por la orina fue del 29% tras la dosis de microtrazador IV, lo que indica que la excreción renal directa representó un 29% del aclaramiento total.

 

Linealidad/No linealidad

 

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de larotrectinib tras una dosis única en los sujetos adultos sanos fueron proporcionales a la dosis hasta los 400 mg y ligeramente más altas que proporcionales en dosis de 600 a 900 mg.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

En base a un análisis farmacocinético de población, la exposición (Cmax y AUC) en los pacientes de edad avanzada (de 1 mes a <3 meses de edad) en la dosis recomendada de 100 mg/m2 con un máximo de 100 mg dos veces al día fue tres veces superior a la de los adultos (≥18 años de edad) tratados con la dosis de 100 mg dos veces al día. A la dosis recomendada, el Cmax en los pacientes pediátricos (≥3 meses a <12 años de edad) fue superior que en adultos, pero el AUC fue similar al de los adultos. Para los pacientes pediátricos mayores de 12 años de edad, la dosis recomendada podría dar el Cmax y AUC similar al de los adultos.

Los datos que definen la exposición en niños pequeños (1 mes a <6 años de edad) a la dosis recomendada son limitados (n=33).

 

Pacientes geriátricos

Hay datos limitados en los pacientes geriátricos. Solo se dispone de datos farmacocinéticos en 2 pacientes mayores de 65 años.

 

Pacientes con insuficiencia hepática

Se realizó un estudio farmacocinético en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) y en sujetos adultos sanos de control con función hepática normal agrupados por edad, índice de masa corporal y sexo. Todos los sujetos recibieron una dosis única de 100 mg de larotrectinib. Se observó un aumento del AUC0-inf de larotrectinib en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave 1,3, 2 y 3,2 veces superior, respectivamente, a la de los sujetos con función hepática normal. Se observó que la Cmax experimentó un ligero aumento de 1,1, 1,1 y 1,5 veces, respectivamente.

 

Pacientes con insuficiencia renal

Se realizó un estudio farmacocinético en sujetos con enfermedad renal terminal que necesitaban diálisis y en sujetos adultos sanos de control con función renal normal agrupados por edad, índice de masa corporal y sexo. Todos los sujetos recibieron una dosis única de 100 mg de larotrectinib. Se observó un aumento de la Cmax y el AUC0-inf de larotrectinib por 1,25 y 1,46 veces, respectivamente, en los sujetos con insuficiencia renal frente a los sujetos con función renal normal.

 

Otras poblaciones especiales

El sexo no pareció influir en la farmacocinética de larotrectinib en un grado clínicamente significativo. No hubo datos suficientes para investigar la potencial influencia de la raza sobre la exposición sistémica a larotrectinib.

Toxicidad sistémica

 

La toxicidad sistémica se evaluó en estudios de administración oral diaria durante un máximo de 3 meses en ratas y monos. Solo se observaron lesiones cutáneas limitantes de la dosis en las ratas y fueron las principales responsables de la morbimortalidad. No se observaron lesiones cutáneas en los monos.

Los signos clínicos de toxicidad gastrointestinal fueron limitantes de la dosis en los monos. En las ratas, se observó toxicidad grave (STD10) en dosis correspondientes a 1 a 2 veces el AUC humana en la dosis clínica recomendada. No se observó toxicidad sistémica relevante en los monos en dosis correspondientes a >10 veces el AUC humana en la dosis clínica recomendada.

 

Embriotoxicidad/Teratogenia

 

Larotrectinib no fue teratógeno ni embriotóxico cuando se administró diariamente durante el periodo de organogénesis a ratas y conejas gestantes en dosis tóxicas para las madres, por ejemplo, correspondientes a 32 veces (ratas) y 16 veces (conejas) el AUC humana en la dosis clínica recomendada. Larotrectinib atraviesa la placenta en ambas especies.

 

Toxicidad para la reproducción

 

No se han realizado estudios de fertilidad con larotrectinib. En los estudios de toxicidad de 3 meses de duración, larotrectinib no tuvo efecto histológico sobre los órganos reproductores masculinos de ratas y monos en las dosis más altas estudiadas correspondientes a aproximadamente 7 veces (ratas macho) y 10 veces (monos macho) el AUC humana en la dosis clínica recomendada. Además, larotrectinib no tuvo efecto sobre la espermatogénesis en las ratas.

 

En un estudio a dosis repetidas de 1 mes de duración en ratas, se observaron un menor número de cuerpos lúteos, una incidencia aumentada de anestro y una reducción del peso uterino con atrofia uterina; estos efectos fueron reversibles. No se observaron efectos sobre los órganos reproductores femeninos en los estudios de toxicidad de 3 meses de duración en ratas y monos en dosis correspondientes a aproximadamente 3 veces (ratas hembra) y 17 veces (monos hembra) el AUC humana en la dosis clínica recomendada.

Se administró larotrectinib a ratas jóvenes desde el día posnatal (DPN) 7 al 70. Se observó mortalidad antes del destete (antes del DPN 21) en el nivel de dosis altas correspondiente a 2,5 a 4 veces el AUC en la dosis recomendada. Se constataron efectos sobre el crecimiento y el sistema nervioso en niveles de 0,5 a 4 veces el AUC en la dosis recomendada. El aumento de peso corporal se redujo en los cachorros machos y hembras antes del destete, con un aumento posterior al destete en las hembras al final de la exposición, mientras que en los machos también se constató una reducción de la ganancia de peso corporal después del destete, sin recuperación. La reducción del crecimiento en los machos se asoció a un retraso de la pubertad. Los efectos sobre el sistema nervioso (es decir, alteraciones en la funcionalidad en las patas traseras y, probablemente, aumento del cierre palpebral) mostraron una recuperación parcial. También se notificó una reducción de la tasa de gestación a pesar de un apareamiento normal en el nivel de dosis altas.

 

Genotoxicidad y carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con larotrectinib.

Larotrectinib no fue mutágeno en los ensayos de mutación inversa en bacterias (Ames) ni en los ensayos de mutagénesis en mamíferos in vitro. Larotrectinib fue negativo en la prueba de micronúcleos murinos in vivo en la dosis máxima tolerada de 500 mg/kg.

 

Farmacología de seguridad

 

La farmacología de seguridad de larotrectinib se evaluó en varios estudios in vitro e in vivo en los que se analizaron los efectos sobre los sistemas cardiovascular, nervioso central, respiratorio y GI en diversas especies. Larotrectinib no tuvo efecto adverso sobre los parámetros hemodinámicos ni sobre los intervalos ECG en las telemetrías realizadas a los monos con exposiciones (Cmax) aproximadamente 6 veces superiores a las exposiciones terapéuticas humanas. Larotrectinib no se asoció a hallazgos neuroconductuales en los animales adultos (ratas, ratones y monos cangrejeros) en una exposición (Cmax) al menos 7 veces superiores a la exposición humana. Larotrectinib no tuvo efecto sobre la función respiratoria en las ratas en exposiciones (Cmax) al menos 8 veces superiores a la exposición terapéutica humana. En las ratas, larotrectinib aceleró el tránsito intestinal y aumentó la secreción y acidez gástricas.

 

Agua purificada

Sacarosa

Hidroxipropil betadex

Glicerol (E 422)

Sorbitol (E 420)

Citrato de sodio (E 331)

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato (E 339)

Ácido cítrico (E 330)

Propilenglicol (E 1520)

Sorbato de potasio (E 202)

Parahidroxibenzoato de metilo (E 218)

Sabor a fruta cítrica

Sabor natural

No procede.

2 años.

 

Tras la primera apertura: 30 días.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

 

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

 

Frasco de vidrio ámbar (tipo III), con una cápsula de cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños con revestimiento de sellado de polietileno (PE).

 

Cada caja contiene un frasco con 100 ml de solución oral.

 

Instrucciones de uso:

 

Jeringa oral

• Utilizar una jeringa oral adecuada con marcado CE y un adaptador para el frasco (de 28 mm de diámetro) cuando corresponda.
• • Para volúmenes inferiores a 1 ml, utilizar una jeringa oral de 1 ml con graduación de 0,1 ml.
  • Para volúmenes iguales o superiores a 1 ml, utilizar una jeringa oral de 5 ml con graduación de 0,2 ml.
• Abrir el frasco: presionar la cápsula de cierre del frasco y girarla en sentido antihorario.
• Insertar el adaptador del frasco en el cuello del frasco y asegurarse de que quede bien acoplado.
• Tomar la jeringa oral y asegurarse de que el émbolo esté introducido hasta el tope. Colocar la jeringa oral en la apertura del adaptador. Invertir el frasco hacia abajo.
• Llenar la jeringa oral con una pequeña cantidad de solución tirando hacia abajo del émbolo; a continuación, empujar el émbolo hacia arriba para expulsar cualquier posible burbuja.
• Tirar hacia abajo del émbolo hasta la marca de graduación correspondiente a la cantidad prescrita en ml.
• Invertir el frasco hacia arriba y extraer la jeringa oral del adaptador del frasco.
• Empujar lentamente el émbolo dirigiendo el líquido hacia el interior de la mejilla para permitir una deglución natural.
• Cerrar el frasco con la cápsula de cierre original del frasco (dejando el adaptador colocado).

 

Sonda de alimentación nasogástrica

• Utilizar una sonda de alimentación nasogástrica adecuada. El diámetro externo de la sonda de alimentación nasogástrica debe seleccionarse en función de las características del paciente. En la Tabla 7 se presentan los diámetros y longitudes habituales de la sonda y los volúmenes de cebado correspondientes.
• Se debe detener la alimentación y lavar la sonda con al menos 10 ml de agua. NOTA: Ver las excepciones respecto a neonatos y a pacientes con restricción de fluídos en el subpunto directamente debajo.
• Se debe utilizar una jeringa adecuada para administrar VITRAKVI a la sonda de alimentación nasogástrica.

La sonda debe lavarse de nuevo con al menos 10 ml de agua para garantizar el suministro de VITRAKVI y para limpiar la sonda.

Los recién nacidos y los niños con restricciones de líquidos pueden requerir un volumen de lavado mínimo de 0,5 a 1 ml o un lavado con aire para el suministro de VITRAKVI.

• Reanudar la alimentación.

 

Tabla 7: Dimensiones recomendadas de la sonda por grupo de edad

 

Paciente	Diámetro de la		Diámetro de la		Longitud de la	Volumen de
	sonda para		sonda para		sonda (cm)	cebado de la
	alimentaciones		alimentaciones de			sonda (ml)
	estándar		alta densidad
Recién nacido	4-5	FR	6	FR	40-50	0,25-0,5
Niño	6	FR	8	FR	50-80	0,7-1,4
Adulto	8	FR	10	FR	80-120	1,4-4,2

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Bayer AG

51368 Leverkusen

Alemania

 

EU/1/19/1385/003 – VITRAKVI 20 mg/ml solución oral

Fecha de la primera autorización: 19 de septiembre de 2019

Fecha de la última renovación: 25 de agosto de 2021

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.