Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

TAVLESSE 100 mg comprimidos recubiertos con película

TAVLESSE 150 mg comprimidos recubiertos con película

TAVLESSE 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 126,2 mg de fostamatinib disódico hexahidrato equivalentes a 100 mg de fostamatinib

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido de 100 mg contiene 23 mg de sodio (procedentes de los excipientes y del fostamatinib disódico hexahidrato).

TAVLESSE 150 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 189,3 mg de fostamatinib disódico hexahidrato equivalentes a 150 mg de fostamatinib.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido de 150 mg contiene 34 mg de sodio (procedentes de los excipientes y del fostamatinib disódico hexahidrato).

Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

TAVLESSE 100 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película redondo, de aproximadamente 9,0 mm, biconvexo, de color naranja oscuro, con la inscripción «100» en una cara y «R» en la otra.

TAVLESSE 150 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película ovalado, de aproximadamente 7,25 mm x 14,5 mm, biconvexo, de color naranja claro, con la inscripción «150» en una cara y «R» en la otra.

TAVLESSE está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria (TPI) crónica en pacientes adultos que son resistentes a otros tratamientos (ver sección 5.1). 

El tratamiento con fostamatinib debe iniciarse y mantenerse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas. 

Posología

Las necesidades posológicas de fostamatinib deberán individualizarse en función del recuento de plaquetas del paciente. Debe utilizarse la dosis más baja de fostamatinib posible para conseguir y mantener un recuento de plaquetas de al menos 50 000/µl. Los ajustes de la dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas y la tolerabilidad (ver tabla 2).

La dosis inicial recomendada de fostamatinib es de 100 mg dos veces al día.

Una vez iniciado el tratamiento con fostamatinib, la dosis puede aumentarse a 150 mg dos veces al día tras 4 semanas en función del recuento de plaquetas y la tolerabilidad. No se debe superar una dosis diaria de 300 mg al día.

Dosis olvidadas

En caso de olvido de una dosis de fostamatinib, los pacientes deberán tomar la siguiente dosis a la hora programada.

Suspensión del tratamiento

El tratamiento con fostamatinib deberá suspenderse después de 12 semanas de administración si el recuento de plaquetas no aumenta hasta un nivel suficiente que evite hemorragias clínicamente importantes.

Vigilancia y modificaciones de la dosis

Se recomienda modificar la dosis de fostamatinib en función de la tolerabilidad y los recuentos de plaquetas. El tratamiento de algunas reacciones adversas puede hacer necesario reducir la dosis o interrumpir o suspender definitivamente la administración (véanse las tablas 1 y 2).

Se deben vigilar periódicamente la hematología clínica, la presión arterial y las pruebas de función hepática durante todo el tratamiento con fostamatinib (ver sección 4.4) como se indica en la tabla 1. Por ejemplo, si un paciente está recibiendo la dosis máxima en el momento de una reacción adversa, la primera reducción de la dosis sería de 300 mg/día a 200 mg/día.

Tabla 1:                Esquema de reducción de la dosis

1.    Fostamatinib una vez al día debe tomarse por la mañana.
2.    Si se precisa una nueva reducción de la dosis por debajo de 100 mg/día, se suspenderá la administración de fostamatinib.

Las modificaciones de la dosis recomendada en caso de reacciones adversas se presentan en la tabla 2.

Tabla 2:                Modificaciones de la dosis recomendada en caso de reacciones adversas

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; PA = presión arterial; BL = bilirrubina; LSN = límite superior de la normalidad; RAN = recuento absoluto de neutrófilos.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Fostamatinib no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe vigilarse la función hepática durante todo el tratamiento con fostamatinib. Puede ser necesario ajustar la pauta posológica en función del recuento de plaquetas y la tolerabilidad (ver tablas 1 y 2 y sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

Fostamatinib no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años debido a las reacciones adversas en los huesos en crecimiento activo observadas en los estudios preclínicos (ver sección 5.3).

Forma de administración

Fostamatinib se administra por vía oral.

Los comprimidos deben tomarse dos veces al día, enteros, con o sin alimentos (ver sección 5.2). En caso de molestias gástricas, los comprimidos pueden tomarse con alimentos.  

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo (ver sección 4.6). 

La información se basa en una población con TPI controlada con placebo a menos que se especifique lo contrario.

Excipientes:

TAVLESSE 100 mg comprimidos recubiertos con película contiene 23 mg de sodio por comprimido, equivalente al 1,2 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

TAVLESSE 150 mg comprimidos recubiertos con película contiene 34 mg de sodio por comprimido, equivalente al 1,7 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Hipertensión

En el intervalo de dosis estudiado en voluntarios sanos, el efecto de R406 (el principal metabolito activo de fostamatinib) en la PA parece ser dependiente de la dosis y varía entre los sujetos. En la población con TPI controlada con placebo se notificó una presión arterial elevada, incluido el desarrollo de hipertensión, en pacientes tratados con fostamatinib. Se produjo una crisis hipertensiva en 1 (1 %) paciente. Los pacientes con hipertensión preexistente pueden ser más sensibles a los efectos hipertensivos de fostamatinib. En los estudios clínicos, los efectos sobre la presión arterial se resolvieron en la semana siguiente a la suspensión del tratamiento.

Se debe vigilar la presión arterial del paciente cada dos semanas hasta que se estabilice y después mensualmente, y se ajustará o iniciará un tratamiento antihipertensivo para garantizar que se mantiene el control de la presión arterial durante el tratamiento con fostamatinib. Si el aumento de la presión arterial persiste a pesar del tratamiento adecuado, el médico debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción o suspensión definitiva de fostamatinib (ver sección 4.2).

Anomalías en las pruebas de función hepática y riesgo de hepatotoxicidad

En los estudios controlados con placebo, las pruebas analíticas mostraron concentraciones máximas de ALT/AST más de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 9 % de los pacientes tratados con fostamatinib y en ningún paciente tratado con placebo.

Datos esporádicos indican un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia en los pacientes con polimorfismos genéticos de UGT1A1, por ejemplo, síndrome de Gilbert; el médico debe vigilar a estos pacientes con frecuencia (ver sección 4.2).

En todos los pacientes, las transaminasas se recuperaron generalmente hasta los valores basales en las 2 a 6 semanas siguientes a la modificación de la dosis. El médico debe vigilar las pruebas de función hepática mensualmente durante el tratamiento. Si la ALT o la AST aumentan más de 3 veces el LSN, el médico debe tratar la hepatotoxicidad reduciendo la dosis o interrumpiendo o suspendiendo definitivamente el tratamiento. Las elevaciones concomitantes de la bilirrubina total superiores a 2 veces el LSN deben motivar la suspensión del tratamiento (ver sección 4.2).

Hemograma completo

El médico debe vigilar los hemogramas completos, incluidos los recuentos de plaquetas, mensualmente hasta que se alcance un recuento de plaquetas estable (de al menos 50.000/µl). Posteriormente, el médico seguirá vigilando periódicamente el hemograma, incluidos los neutrófilos.

Diarrea

La diarrea es la reacción adversa más frecuente con el tratamiento con fostamatinib, pero se produjo diarrea intensa en el 1 % de los pacientes. Se debe vigilar a los pacientes para detectar la aparición de diarrea y tratarlos con medidas complementarias (por ejemplo, modificaciones alimentarias, hidratación y/o antidiarreicos) nada más aparecer los síntomas. Si la diarrea se agrava (grado 3 o superior), deberá interrumpirse, reducirse o suspenderse definitivamente la administración de fostamatinib (ver sección 4.2).

Neutropenia

Se produjo neutropenia en el 7 % de los pacientes tratados con fostamatinib y neutropenia febril en el 1 %. Los pacientes con neutropenia pueden ser más propensos a las infecciones.

El médico debe vigilar el recuento absoluto de neutrófilos mensualmente. El médico debe tratar la toxicidad mediante la interrupción, reducción o suspensión definitiva del tratamiento con fostamatinib (ver sección 4.2).

Infecciones

Se han notificado infecciones, incluidas neumonía e infecciones respiratorias, durante los ensayos clínicos (ver sección 4.8).

Debe vigilarse al paciente para detectar infecciones durante el tratamiento. El médico debe evaluar la relación entre beneficio y riesgo de continuar el tratamiento durante una infección.

Remodelado óseo

Dado que se ha demostrado in vitro que el fostamatinib no solo actúa sobre la tirosina-cinasa esplénica (SYK), sino también sobre otras tirosina-cinasas que intervienen en el metabolismo óseo (p. ej., VEGFR, RET), los posibles efectos no deseados en la remodelación o la formación ósea siguen siendo inciertos, especialmente en pacientes con osteoporosis, pacientes con fracturas o adultos jóvenes en los que aún no se ha producido la fusión epifisaria. Por tanto, se recomienda una vigilancia más estrecha de estos pacientes. El médico debe evaluar minuciosamente la relación entre beneficio y riesgo de continuar con el tratamiento durante la curación de una fractura ósea. 

Efectos de otros medicamentos sobre el fostamatinib

El uso concomitante de rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4 (600 mg una vez al día durante 8 días), con una dosis única de 150 mg de fostamatinib redujo el AUC de R406 en un 75 % y la Cmáx en un 59 %.

El uso concomitante de fostamatinib con inductores potentes de la CYP3A4 disminuye la exposición a R406, lo que puede reducir la eficacia. Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de fostamatinib con inductores potentes de la CYP3A4.

El uso concomitante de fostamatinib con inhibidores potentes de la CYP3A4 aumenta la exposición a R406 (el principal metabolito activo), lo que puede elevar el riesgo de reacciones adversas. Se debe vigilar al paciente en busca de efectos tóxicos de fostamatinib que puedan precisar una reducción de la dosis (ver tabla 2) cuando se administre simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP3A4. En caso de tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4 durante periodos más cortos, por ejemplo, antifúngicos o antibióticos, podría estar justificado reducir la dosis desde el comienzo del tratamiento adicional. Está justificado reducir a la mitad la frecuencia de administración (es decir, de 150 mg dos veces al día a 150 mg una vez al día o de 100 mg dos veces al día a 100 mg una vez al día) de fostamatinib en presencia de un inhibidor potente de la CYP3A4. El médico debe considerar la reanudación de la dosis de fostamatinib utilizada antes del uso concomitante de un inhibidor potente de la CYP3A4 2 o 3 días después de la suspensión del inhibidor.

El uso concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4 (200 mg dos veces al día durante 3,5 días), con una dosis única de 80 mg de fostamatinib (0,53 veces la dosis de 150 mg) aumentó el AUC de R406 en un 102 % y la Cmáx en un 37 %.

Otros medicamentos con un fuerte potencial de inhibición de la CYP3A4 cuando se administran junto con fostamatinib son:

boceprevir, cobicistat, conivaptán, danoprevir y ritonavir, elvitegravir y ritonavir, zumo de pomelo, indinavir y ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir y ritonavir, paritaprevir y ritonavir y (ombitasvir y/o dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir y ritonavir, telaprevir, tipranavir y ritonavir, troleandomicina, voriconazol, claritromicina, diltiazem, idelalisib, nefazodona, nelfinavir

El uso concomitante de verapamilo, un inhibidor moderado de la CYP3A4 (80 mg tres veces al día durante 4 días), con una dosis única de 150 mg de fostamatinib aumentó el AUC de R406 (el principal metabolito activo) en un 39 % y la Cmáx en un 6 %.

El aumento del pH gástrico no afecta a la exposición a R406

La administración conjunta de fostamatinib con 150 mg de ranitidina, un bloqueante H2 que aumenta el pH gástrico, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a R406.

Efectos del fostamatinib sobre otros medicamentos

Sustratos de CYP3A4

El uso concomitante de fostamatinib puede aumentar la exposición sistémica de algunos medicamentos que son sustratos de la CYP3A4. Se debe vigilar a los pacientes por si aparecen efectos tóxicos de medicamentos que sean sustratos de la CYP3A4 que puedan precisar una reducción de la dosis cuando se administran junto con fostamatinib.

El uso concomitante de simvastatina (dosis única de 40 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de simvastatina en un 64 % y la Cmáx en un 113 % y el AUC del ácido de simvastatina en un 66 % y la Cmáx en un 83 %.

El uso concomitante de midazolam (dosis única de 7,5 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día incrementó el AUC del midazolam en un 23 % y la Cmáx en un 9%.

El uso concomitante de un anticonceptivo hormonal combinado que contenía 0,03 mg de etinilestradiol con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC en un 28 % y la Cmáx en un 34 %.

Sustratos de BCRP y P-gp

El uso concomitante de fostamatinib puede aumentar las concentraciones de los sustratos de la gp-P (p. ej., digoxina) y de los sustratos de la BCRP (p. ej., rosuvastatina). La toxicidad de estos medicamentos deberá ser vigilada y podrá ser necesario reducir la dosis cuando se administre junto con fostamatinib. En el caso de rosuvastatina, debe considerarse el cambio a otro tratamiento y, en el caso de digoxina, puede ser necesaria una vigilancia farmacológica terapéutica adicional.

El uso concomitante de rosuvastatina (dosis única de 20 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la rosuvastatina en un 95 % y la Cmáx en un 88 %.

El uso concomitante de digoxina (0,25 mg una vez al día) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la digoxina en un 37 % y la Cmáx en un 70 %.

Sustratos de CYP2C8

El uso concomitante de fostamatinib no afecta a la exposición a los fármacos que son sustratos de la CYP2C8. No es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que son sustratos de la CYP2C8.

El uso concomitante de pioglitazona (dosis única de 30 mg) con fostamatinib 100 mg administrado dos veces al día aumentó el AUC de la pioglitazona en un 18 % y disminuyó la Cmáx en un 17 %. El AUC y la Cmáx de hidroxilpioglitazona disminuyeron un 10 % y un 9 %, respectivamente.

Efecto sobre la warfarina

Dado que la inhibición de SYK puede tener efectos potenciales en la agregación plaquetaria, debe vigilarse la actividad anticoagulante (p. ej., INR) en los casos pertinentes cuando se administren anticoagulantes con un índice terapéutico estrecho, como warfarina, junto con fostamatinib.

No se ha investigado la administración conjunta con inhibidores de JAK, antagonistas del R-TPO, rituximab y otros inmunomoduladores.

Estudios in vitro

El fostamatinib es un inhibidor del transportador de salida de la gp-P humana in vitro.

CYP3A4 y UGT1A9 intervienen en el metabolismo de R406. R406 es un sustrato de la P-gp, pero no de otros transportadores importantes (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 y BCRP). R406 puede inhibir la CYP3A4 y la BCRP e inducir la actividad de la CYP2C8. R406 no es inhibidor de CYP2C8 ni de UGT2B7.

R406 es un inhibidor de la UGT1A1. La inhibición de UGT1A1 puede aumentar la bilirrubina no conjugada en ausencia de otras anomalías de las PFH. Se debe vigilar a los pacientes por si aparecen efectos tóxicos por fármacos que sean metabolizados ampliamente por la UGT1A1.

Aunque R406 no muestra actividad inhibidora frente a UGT2B7 in vitro y se considera un inhibidor débil de UGT1A1 in vivo, no se ha determinado el efecto sobre otras UGT. Por consiguiente, el potencial de interacciones farmacológicas FC durante la administración conjunta con paracetamol sigue siendo incierto. 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis.

Embarazo

En base a los resultados de los estudios en animales y su mecanismo de acción, el fostamatinib puede causar daños fetales cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe advertir a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto

Los embarazos ocurridos durante los ensayos clínicos dieron lugar a recién nacidos sanos, así como a muertes fetales/abortos espontáneos y abortos (ver secciones 4.3 y 5.3).

Si una paciente se queda embarazada mientras toma fostamatinib, deberá suspenderse el tratamiento.

El fostamatinib está contraindicado durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Se desconoce si el fostamatinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de metabolitos del fostamatinib en la leche (ver sección 5.3) . No se puede descartar un riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con fostamatinib y durante al menos un mes después de la última dosis.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto del fostamatinib en la fertilidad humana. Basándose en la observación de una reducción de las tasas de gestaciones en los estudios con animales, el fostamatinib puede afectar a la fertilidad femenina (ver sección 5.3).

Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad masculina. Dado que no hay indicios de potencial mutagénico o clastogénico, los defectos congénitos mediados por el varón no son motivo de preocupación. 

No se espera que el fostamatinib influya en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. El paciente debe evitar conducir vehículos o utilizar máquinas si se siente mareado. 

Resumen del perfil de seguridad

En los estudios sobre la TPI controlados con placebo, las reacciones adversas graves fueron neutropenia febril, diarrea, neumonía y crisis hipertensiva, cada una de ellas en el 1 % de los pacientes tratados con fostamatinib. Además, las reacciones adversas intensas observadas en los pacientes tratados con fostamatinib consistieron en disnea e hipertensión (ambas en el 2 %) y neutropenia, artralgias, dolor torácico, diarrea, mareo, nefrolitiasis, dolor en las extremidades, odontalgia, síncope e hipoxia (todas en el 1 %).

Tabla de reacciones adversas

Se presentan las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados con placebo y se organizan según la clase principal de órgano y sistema (SOC) para cada término preferente en el MedDRA. Las reacciones adversas se ordenan por frecuencia dentro de cada SOC y se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3:                Tabla de reacciones adversas

Descripción de algunas reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia asociadas a fostamatinib fueron hipertensión, anomalías de las pruebas de función hepática, diarrea, neutropenia e infecciones.

Hipertensión

Se observaron aumentos de la presión arterial dependientes de la dosis en los primeros estudios con fostamatinib en sujetos sanos (ver sección 4.4). Los acontecimientos de hipertensión fueron reversibles en los días siguientes a la suspensión del tratamiento en estos sujetos.

En la población con TPI controlada con placebo se notificaron reacciones adversas relacionadas con hipertensión en el 27,5 % de los pacientes tratados con fostamatinib y el 12,5 % de los tratados con placebo en los estudios controlados con placebo. Las reacciones adversas relacionadas con la hipertensión fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada, y dos pacientes tratados con fostamatinib y uno tratado con placebo presentaron hipertensión grave. Se notificaron crisis hipertensivas como reacción adversa grave y se produjeron en un (1 %) paciente tratado con fostamatinib. Fue necesario modificar la dosis (reducción o interrupción) en cuatro pacientes tratados con fostamatinib y en ninguno de los tratados con placebo. El fármaco del estudio se suspendió por una reacción adversa relacionada con la hipertensión en un paciente tratado con placebo y en ninguno de los tratados con fostamatinib.

Aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con fostamatinib precisó al menos una intervención por acontecimientos relacionados con la hipertensión: aumento de la medicación antihipertensiva y/o un nuevo antihipertensivo.

Anomalías en las pruebas de función hepática y riesgo de hepatotoxicidad

Se observaron aumentos leves o moderados de las enzimas hepáticas (ALT y AST) en sujetos tratados con fostamatinib en los estudios de fase 1 en voluntarios sanos, que fueron más frecuentes con las dosis evaluadas más altas (250 mg por vía oral dos veces al día). Estos cambios fueron leves y todos fueron reversibles (ver sección 4.4).

En la población controlada con placebo con TPI se notificaron reacciones adversas de elevación de las transaminasas (aumento de la ALT y aumento de la AST) en el 11 % y el 9 % de los pacientes tratados con fostamatinib. Todas las elevaciones de las transaminasas fueron de intensidad leve o moderada y se precisó una modificación de la dosis (reducción de la dosis o interrupción de la administración) en 8 pacientes. Un paciente suspendió el fostamatinib por una elevación de las transaminasas (elevación de la ALT); este acontecimiento se resolvió tras la suspensión del tratamiento.

En la población controlada con placebo con TPI, las pruebas analíticas mostraron concentraciones máximas de ALT/AST más de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 9 % de los pacientes tratados con fostamatinib y en ningún paciente tratado con placebo. Las concentraciones máximas de ALT y/o AST fueron > 10 veces el LSN en un paciente tratado con fostamatinib. Las elevaciones de las transaminasas se recuperaron hasta los valores basales en las 2 a 4 semanas siguientes a la modificación de la dosis. La mediana (intervalo) del tiempo hasta la aparición de la elevación de las transaminasas fue de 58 días (de 43 a 127) y la mediana (intervalo) de la duración de cada acontecimiento fue de 14,5 días (de 6 a 28 días).

Diarrea

Las molestias gastrointestinales, en concreto los acontecimientos de diarrea no infecciosa, fueron una de las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los pacientes tratados con fostamatinib durante todo el programa de desarrollo clínico. Los acontecimientos de diarrea no infecciosa se consideran definitivamente relacionados con el tratamiento con fostamatinib (ver sección 4.4).

En la población con TPI controlada con placebo, la diarrea no infecciosa fue el síntoma gastrointestinal notificado con más frecuencia y afectó al 31 % de los sujetos tratados con fostamatinib. Los acontecimientos de diarrea no infecciosa fueron con mayor frecuencia de intensidad leve o moderada. La mayoría de los sujetos con diarrea moderada recibieron antidiarreicos (loperamida) para mitigar los síntomas. Se notificó diarrea intensa en el 1 % de los pacientes que recibieron fostamatinib durante el periodo controlado con placebo. Se notificaron modificaciones de la dosis (interrupción o reducción) en aproximadamente el 5 % de los sujetos tratados con fostamatinib; sin embargo, el fármaco del estudio se suspendió por acontecimientos adversos (AA) de diarrea solo en un sujeto tratado con fostamatinib durante el periodo controlado con placebo.

Aproximadamente el 25 % de los pacientes que recibieron fostamatinib presentaron diarrea no infecciosa durante las 12 primeras semanas de tratamiento en el periodo controlado con placebo. Entre los pacientes tratados con fostamatinib que presentaron diarrea moderada o intensa, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de diarrea moderada o intensa fue de 57 días y la mediana de la duración de los acontecimientos fue de unos 15 días.

Neutropenia

En el estudio inicial de fase 1 en seres humanos se observó que, con dosis más altas de fostamatinib (hasta 300 mg dos veces al día), el componente biológicamente activo de fostamatinib produjo reducciones significativas de los neutrófilos, que fueron rápidamente reversibles cuando se suspendió el tratamiento (ver sección 4.4). La rapidez de la recuperación sugirió un efecto compartimental más que un efecto sobre los progenitores. Este efecto sobre los neutrófilos se observó en todos los programas clínicos.

En la población con TPI controlada con placebo, se notificaron reacciones adversas de neutropenia en el 7 % de los pacientes del grupo de fostamatinib y en ningún paciente del grupo de placebo. La mayoría de las reacciones adversas de neutropenia no se asociaron a una infección y fueron de intensidad leve o moderada. Se notificó neutropenia intensa en dos pacientes; uno de estos casos fue una reacción adversa grave de neutropenia febril que se atribuyó a una infección desconocida. Tres pacientes precisaron una modificación de la dosis debido a la neutropenia según el protocolo y se suspendió el fármaco del estudio a causa de la neutropenia en un paciente. Todas las reacciones adversas de neutropenia excepto una se habían resuelto al final del estudio.

En la población con TPI controlada con placebo, dos pacientes tratados con fostamatinib y ninguno de los pacientes tratados con placebo presentaron una disminución de los neutrófilos hasta valores de entre ≥ 0,5 y < 1,0 × 109/l. Siete pacientes tratados con fostamatinib y uno tratado con placebo presentaron una disminución del recuento de neutrófilos hasta valores de entre ≥ 1,0 y < 1,5 × 109/l.

Ningún paciente mostró una disminución de los neutrófilos hasta < 0,5 × 109/l.

Infecciones

En la población con TPI controlada con placebo, se notificaron reacciones adversas de infección en el 30 % de los pacientes tratados con fostamatinib y en el 20 % de los tratados con placebo (ver sección 4.4). Las infecciones que afectaron a las vías respiratorias representaron el 60 % de los acontecimientos adversos en el grupo de fostamatinib y el 40 % de los acontecimientos en el grupo de placebo. En el programa de fostamatinib no se notificaron infecciones oportunistas sistémicas. Las reacciones adversas graves de infección fueron poco frecuentes. Los acontecimientos de infección intensa consistieron en neumonía y enfermedad seudogripal (un paciente con cada una en el grupo de fostamatinib) y sepsis (un paciente en el grupo de placebo). Un paciente del grupo de fostamatinib suspendió el tratamiento del estudio por una infección (neumonía). La neutropenia rara vez se asoció a infección.

Población de edad avanzada

Del número total de pacientes incluidos en los estudios clínicos de fostamatinib, el 16,4 % tenían 65 años o más, mientras que el 2,4 % tenían 75 años o más. En general, las incidencias de reacciones adversas fueron mayores en la población de edad más avanzada.

Entre los pacientes de 65 años o más, 6 (21 %) experimentaron acontecimientos adversos graves y 5 (18 %) tuvieron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento, mientras que entre los pacientes menores de 65 años, 7 (9 %) y 5 (7 %) sufrieron acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento, respectivamente. En los pacientes de 65 años o más que recibieron fostamatinib, 11 (39 %) presentaron hipertensión arterial frente a 2 (18 %) tratados con placebo, en comparación con 17 (23 %) entre los pacientes menores de 65 años frente a 4 (11 %) tratados con placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de fostamatinib, y la cantidad de R406 eliminada por diálisis es insignificante. No ha habido ningún caso de sobredosis en el programa de desarrollo clínico. En caso de sobredosis, el médico debe vigilar estrechamente al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones adversas según se describe en la sección 4.2, y tratar las reacciones con medidas de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos. Código ATC: B02BX09

Mecanismo de acción

El fostamatinib ejerce su actividad eficazmente a través de su metabolito principal, R406, que es un inhibidor de la tirosina-cinasa con actividad demostrada contra la tirosina -cinasa esplénica (SYK). R406 inhibe la transducción de señales de los receptores de los linfocitos B y de los receptores activadores de Fc, que desempeñan una función esencial en las respuestas celulares mediadas por anticuerpos. El metabolito de fostamatinib R406 reduce la destrucción de las plaquetas mediada por anticuerpos.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de fostamatinib se han demostrado en dos estudios en fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (FIT -1 y FIT-2) en pacientes adultos con TPI persistente (3-12 meses desde el diagnóstico) o crónica (más de 12 meses desde el diagnóstico) tratada previamente.

Estudios aleatorizados y controlados con placebo

Se inscribió a un total de 150 pacientes con TPI persistente o crónica que habían tenido una respuesta insuficiente al tratamiento previo (que incluía corticosteroides, inmunoglobulinas, esplenectomía y/o un agonista del receptor de la trombopoyetina) en dos estudios doble ciego y controlados con placebo idénticos que se realizaron en diferentes países.

En cada estudio se aleatorizó a los pacientes en una proporción 2:1 para recibir fostamatinib o un placebo durante 24 semanas; la aleatorización se estratificó en función de la esplenectomía previa y la intensidad de la trombocitopenia. Se permitió el uso de tratamiento concomitante estable para la TPI (glucocorticoides [menos de 20 mg de equivalente de prednisona al día], azatioprina o danazol) y, en caso necesario, se permitió el tratamiento de rescate. Todos los pacientes recibieron inicialmente el fármaco del estudio en dosis de 100 mg dos veces al día (o un placebo equivalente) . En función del recuento de plaquetas y la tolerabilidad, se aumentó progresivamente la dosis hasta 150 mg dos veces al día (o el placebo equivalente) en el 86 % de los pacientes en la semana 4 o después.

Los pacientes incluidos en los estudios controlados con placebo tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: de 20 a 88 años; la mediana de edad en el FIT-1 era de 57,0 y en el FIT-2, de 49,5 años) y la mayoría eran mujeres (61 %) y de raza blanca (93 %). Los tratamientos previos contra la TPI eran variados (mediana de 3, intervalo de 1-14); los más frecuentes fueron los corticosteroides (94 %), las inmunoglobulinas (53 %) y los agonistas del receptor de la trombopoyetina (AR-TPO) (48 %). La mayoría de los pacientes tenía TPI crónica (93 %), con una mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico de TPI de 8,5 años, y el 35 % se había sometido a una esplenectomía. En el momento basal, la mediana del recuento de plaquetas era de 16.000/µl (de menos de 15 000/µl en casi la mitad [45 %]) y el 47 % recibía un tratamiento estable contra la TPI. De los 102 pacientes con TPI que recibieron fostamatinib, 28 (27 %) tenían 65 años o más, mientras que 11 (11 %) tenían 75 años o más.

En el estudio C788-047 se aleatorizó a 76 pacientes: 51 al grupo de fostamatinib y 25 al grupo de placebo. En el estudio C788-048 se aleatorizó a 74 pacientes: 50 al grupo de fostamatinib y 24 al grupo de placebo. La eficacia de fostamatinib se basó en el criterio de valoración principal de respuesta plaquetaria estable (como mínimo 50.000/µl en al menos 4 de las 6 visitas entre las semanas 14 y 24). Los resultados de los estudios C788-047 y C788-048 se muestran en la tabla 4. 

Tabla 4:               Resultados de los estudios clínicos controlados con placebo

1. Se incluyen todos los pacientes con recuentos de plaquetas y se excluye a los pacientes cuyos recuentos de plaquetas se midieron tras el tratamiento de rescate después de la semana 10.
2. La respuesta plaquetaria estable se definió prospectivamente como un recuento de plaquetas de como mínimo 50 000/µl en al menos 4 de las 6 visitas entre las semanas 14 y 24.
3. Valor de p de la prueba exacta de Fisher.
4. FIT-3: estudio de extensión abierto.
5. Los pacientes que no habían respondido al tratamiento después de 12 semanas eran candidatos a participar en un estudio de extensión abierto.
6. La población de pacientes refractarios se define como el subgrupo de pacientes que habían recibido tres o más terapias previas de ITP

NS = No se demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento

Se observó una respuesta terapéutica inicial (recuento de plaquetas ≥ 50.000/μl) en el plazo de 6 semanas en la mayoría de los pacientes con respuesta (11 de 17 pacientes con respuesta) y en el plazo de 12 semanas en todos los pacientes con respuesta estable.

Entre los pacientes con respuesta estable, la mediana del recuento de plaquetas aumentó a 95.000/µl en las visitas posbasales, con un máximo de 150.000/µl. El 30 % y el 45 % de los pacientes tratados con fostamatinib o placebo, respectivamente, necesitaron medicación de rescate.

Durante los estudios controlados con placebo, la incidencia de hemorragias fue del 29 % y 37 % en los pacientes de los grupos de fostamatinib y placebo, respectivamente. La incidencia de acontecimientos adversos (AA) (16,3 % frente al 9,9 %) y acontecimientos adversos graves (AAG) (10,2 % frente al 5,0 %) relacionados con hemorragias moderadas o intensas fue unas dos veces mayor en el grupo de placebo que en el de fostamatinib. Solo un sujeto tratado con fostamatinib experimentó un acontecimiento hemorrágico intenso (contusión), mientras que tres sujetos tratados con placebo sufrieron acontecimientos intensos (hemorragia gastrointestinal, menorragia y petequias). En resumen, se observaron tendencias a una reducción de los AA hemorrágicos con fostamatinib en comparación con el placebo; las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas.

Análisis de subgrupos

Los recuentos plaquetarios para los pacientes tratados con Tavlesse se siguieron analizando según se muestra en la tabla 5. Se muestran los resultados tanto para la población en común (estudios C788-047 y C788 -048) y una población de pacientes refractarios definida como el subgrupo de pacientes que habían recibido previamente tres o más terapias ITP. Para todos los parámetros del recuento de plaquetas, los resultados para la población conjunta son comparables a la población de pacientes de origen refractaria.

Tabla 5:                resumen de los parámetros del recuento plaquetario por subgrupo - la población conjunta de pacientes (C788-047 y C788-048) y población de pacientes refractarios

Estudio de extensión

El ensayo C788-049 es un estudio de extensión abierto. En este estudio pudieron participar los pacientes de los estudios C788-047 y C788-048 que completaron 24 semanas de tratamiento o que no habían respondido al tratamiento después de 12 semanas. Los pacientes desconocían el tratamiento asignado en el estudio anterior (fostamatinib o placebo), por lo que su dosis inicial en este estudio se basó en su último recuento de plaquetas.

En el ensayo C788-049 se incluyeron 123 pacientes, 44 que habían sido aleatorizados previamente a placebo y 79, a fostamatinib.

Cambio del tratamiento con placebo: En un análisis definido prospectivamente, se evaluó a los 44 sujetos tratados con placebo en el estudio anterior para determinar si lograban una respuesta estable con fostamatinib (desde las primeras 24 semanas del estudio), utilizando sus datos del periodo con placebo como comparación para esta variable objetiva. Diez de estos sujetos (22,7 %) (entre ellos, un único sujeto que se clasificó como con respuesta al placebo en el estudio anterior) cumplieron los criterios de respuesta estable. Por tanto, la diferencia en la respuesta entre el fostamatinib y el placebo fue del 20,5 % (IC del 95 % = 8,5-32,4).

Extensión: Entre los pacientes que lograron una respuesta estable en los ensayos C788-047, C788-048 y C788-049, 18 mantuvieron el recuento de plaquetas de al menos 50 000/µl durante 12 meses o más.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con fostamatinib en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con trombocitopenia inmunitaria (TPI) crónica que han tenido una respuesta insuficiente al tratamiento previo (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). 

Absorción

Tras su administración oral, el profármaco fostamatinib se convierte rápidamente en su metabolito activo R406, presumiblemente a través de enzimas intestinales.

Después de la administración oral de fostamatinib, la biodisponibilidad absoluta media de R406 fue del 55 % con una alta variabilidad (intervalo, 30 % - 85 %). La mediana del Tmáx de R406 es de aproximadamente 1,5 horas (intervalo: entre 1 y 4 horas). Se observaron concentraciones insignificantes de fostamatinib en el plasma.

Después de una dosis oral única de 150 mg de fostamatinib, las estimaciones de exposición media (± desviación estándar [DE]) de R406 son de 550 (± 270) ng/ml para la Cmáx y 7.080 (± 2.670) ng/ml para el AUC. La exposición a R406 es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 200 mg dos veces al día (1,3 veces la dosis de 150 mg). La acumulación de R406 se duplica o se triplica con la administración dos veces al día de 100–160 mg (entre 0,67 y 1,06 veces la dosis de 150 mg).

Distribución

El fostamatinib se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (98,3 % en el plasma humano) y se distribuye de forma reversible en las células sanguíneas. El volumen de distribución medio (± DE) en estado de equilibrio de R406 es de 256 (± 92) l.

Metabolismo

El fostamatinib es metabolizado en el intestino por la fosfatasa alcalina formando el principal metabolito activo, R406. R406 se metaboliza de manera considerable, principalmente a través de vías de oxidación mediada por CYP450 (por CYP3A4) y glucuronidación (por UDP glucuronosiltransferasa [UGT]1A9). R406 es la fracción predominante en la circulación sistémica y la exposición a cualquiera de los metabolitos de R406 fue mínima.

Eliminación/excreción

En seres humanos, la semivida terminal media (± DE) de R406 es de aproximadamente 15 (± 4,3) horas. Aproximadamente el 20 % de la radiactividad administrada se recuperó en la orina, principalmente en forma de N-glucurónido de R406. La eliminación renal del fármaco original fue baja. La radiactividad restante (~80 %) se recuperó en las heces, representada principalmente por dos metabolitos principales de R406.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de R406 es lineal y la exposición es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 200 mg dos veces al día (1,3 veces la dosis de 150 mg). La acumulación de R406 se duplica o se triplica con la administración dos veces al día de 100-160 mg (entre 0,67 y 1,06 veces la dosis de 150 mg).

Interacción con los alimentos

La administración de fostamatinib con una comida rica en calorías y rica en grasas (que proporcionó aproximadamente 150, 250 y 500–600 calorías procedentes de proteínas, hidratos de carbono y grasas, respectivamente) aumentó el AUC de R406 en un 23 % y la Cmáx en un 15 %, lo que indica que el fostamatinib puede administrarse con o sin alimentos.

Poblaciones especiales

Los análisis de farmacocinética poblacional indican que el fostamatinib no se modifica en función de la edad, el sexo ni raza/etnia.

La farmacocinética de fostamatinib no se altera en los sujetos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [CLcr] = 30 a < 50 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault y nefropatía terminal con necesidad de diálisis) o hepática (clases A, B y C de Child-Pugh).

En dos estudios de fostamatinib en ratas de 4 semanas de duración (con las sales de calcio y sodio), se observó condrodistrofia de la cabeza femoral en algunos animales de los grupos de dosis más altas (que seguían en edad infantil/juvenil durante el intervalo de tratamiento) y no fue totalmente reversible al final del periodo de recuperación.

En un estudio de un mes en conejos infantiles, el fostamatinib produjo displasia de la placa de crecimiento en la porción proximal del fémur y la articulación femorotibial y redujo la celularidad de la médula ósea en el fémur y el esternón en dosis de 30 y 60 mg/kg/día. Se observó un aumento de la degeneración/necrosis de los folículos ováricos en las hembras tratadas con todos los niveles de dosis de fostamatinib (incluidos 10 mg/kg/día). Los cambios observados en las placas de crecimiento y los ovarios son compatibles con un efecto antiangiogénico.

El fostamatinib no fue carcinogénico en un estudio de dos años en ratones cuando se administró a diario mediante sonda oral en dosis de hasta 500/250 mg/kg/día y no fue carcinógeno en ratas cuando se administró mediante sonda oral en dosis de 45 mg/kg/día. El fostamatinib y su principal metabolito activo (R406) no fueron mutágenos en un análisis de mutación bacteriana inversa (Ames) in vitro ni clastogénicos en un análisis de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro o un análisis de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo.

Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad masculina. Dado que no hay indicios de potencial mutágeno o clastógeno, los defectos congénitos mediados por el varón no son motivo de preocupación. En un estudio de fertilidad con fostamatinib oral, los parámetros relacionados con el apareamiento (p. ej., tiempo hasta el apareamiento, habilidad para la reproducción), con las evaluaciones de los espermatozoides (p. ej., número y motilidad) y con el peso de los órganos (p. ej., peso de los testículos) en ratas macho no resultaron afectados por dosis de hasta 40 mg/kg/día. Esta dosis produce un AUC de R406 aproximadamente 3,8 veces mayor que la lograda con la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) . Ninguno de los parámetros de apareamiento y fertilidad en ratas hembra resultó afectado por dosis de hasta 11 mg/kg/día. Esta dosis depararía un AUC de R406 similar a la de la DMRH. Con 25 mg/kg/día se observó una ligera disminución de las tasas de embarazos y un aumento de las pérdidas postimplantación. Esta dosis depararía un AUC de R406 2,6 veces mayor que la lograda con la DMRH.

En estudios de reproducción en animales, la administración de fostamatinib a ratas y conejas gestantes durante la organogénesis produjo resultados adversos en el desarrollo, como mortalidad embriofetal (pérdida postimplantación), alteraciones del crecimiento (pesos fetales más bajos) y anomalías estructurales (variaciones y malformaciones) con exposiciones maternas (AUC) aproximadamente 0,3 y 10 veces la exposición humana con la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH), respectivamente.

Se observó una ligera disminución de las tasas de embarazos y un aumento de las pérdidas postimplantación en ratas hembra. Los estudios preclínicos han establecido que la administración de fostamatinib durante el embarazo puede aumentar el riesgo de pérdida embrionaria, retrasar el crecimiento y favorecer malformaciones específicas del riñón (incluida la agenesia) y de los tejidos urogenitales asociados (p. ej., uréter), así como variaciones/malformaciones en vasos importantes y el desarrollo esquelético. Estos efectos son coherentes con las dianas conocidas del fostamatinib, como Syk (diana), VEGFR-2 (no diana) y Ret-cinasa (no diana). En base a los estudios preclínicos, no cabe esperar problemas latentes de fertilidad femenina tras la retirada de fostamatinib.

En ratas y conejas gestantes se observó que R406 atravesaba la placenta. En general, las concentraciones plasmáticas maternas de R406 fueron mayores que las concentraciones plasmáticas fetales de R406.

En roedores, R406 se detectó en la leche materna en concentraciones de 5 a 10 veces mayores que en el plasma materno.

Núcleo del comprimido

Manitol

Bicarbonato sódico

Carboximetilalmidón sódico (tipo A)

Povidona (K30)

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular

Alcohol poli(vinílico)

Dióxido de titanio

Macrogol (3350)

Talco

Óxido de hierro amarillo

Óxido de hierro rojo

No procede.

5 años

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado. 

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco con un precinto de seguridad de aluminio y una tapa blanca de polipropileno (PP) a prueba de niños, junto con dos depósitos desecantes de HDPE opaco blanco, que contienen gel de sílice.

Tamaños de los envases de 30 y 60 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona – España

TAVLESSE 100 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/19/1405/001

TAVLESSE 150 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/19/1405/002 

Fecha de la primera autorización: 09 Enero 2020

09/2022