? Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Isturisa 1 mg comprimidos recubiertos con película

Isturisa 5 mg comprimidos recubiertos con película

Isturisa 10 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Isturisa 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene osilodrostat fosfato equivalente a 1 mg de osilodrostat.

 

Isturisa 5 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene osilodrostat fosfato equivalente a 5 mg de osilodrostat.

 

Isturisa 10 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene osilodrostat fosfato equivalente a 10 mg de osilodrostat.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Isturisa 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos de color amarillo claro, redondos, biconvexos, con bordes biselados, no ranurados, con un “1” grabado en una cara. Diámetro aproximado de 6,1 mm.

 

Isturisa 5 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos de color amarillo, redondos, biconvexos, con bordes biselados, no ranurados, con un “5” grabado en una cara. Diámetro aproximado de 7,1 mm.

 

Isturisa 10 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos de color marrón anaranjado claro, redondos, biconvexos, con bordes biselados, no ranurados, con un “10” grabado en una cara. Diámetro aproximado de 9,1 mm.

 

Isturisa está indicado para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos.

 

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en endocrinología o medicina interna y con acceso a los servicios adecuados para controlar las respuestas bioquímicas, ya que la dosis se debe ajustar a la necesidad terapéutica del paciente, en base a la normalización de los niveles de cortisol.

 

Posología

 

La dosis de inicio recomendada es de 2 mg de osilodrostat dos veces al día. Para pacientes de origen asiático, se recomienda una dosis de inicio reducida de 1 mg dos veces al día (ver sección 5.2).

 

La dosis se puede ajustar gradualmente (inicialmente en incrementos de dosis de 1 a 2 mg) en base a la respuesta y la tolerabilidad individual, con el objetivo de alcanzar niveles normales de cortisol. Se recomienda controlar los niveles de cortisol (p.ej. cortisol libre en orina de 24 horas, cortisol sérico/plasmático) cada una o dos semanas hasta que se mantenga la respuesta clínica adecuada. Posteriormente, se puede considerar un control menos frecuente, según esté clínicamente indicado, a menos que concurran motivos para un seguimiento adicional (ver secciones 4.4 y 4.5). Los aumentos de dosis no se deben realizar más de uno cada 1-2 semanas y deben estar guiados por los resultados de la evaluación del cortisol y por la respuesta clínica individual.

 

La dosis de osilodrostat se debe reducir o se debe interrumpir temporalmente el tratamiento si los niveles de cortisol están por debajo del límite inferior de la normalidad, o si se observa un descenso rápido de los niveles de cortisol hacia la parte inferior del intervalo de normalidad o si el paciente tiene signos o síntomas que sugieren hipocortisolismo (ver sección 4.4). Se puede reanudar el tratamiento con Isturisa después de la resolución de los síntomas a una dosis más baja, siempre que los niveles de cortisol estén por encima del límite inferior de la normalidad en ausencia de sustitución con glucocorticoides. El manejo de otras posibles reacciones adversas en cualquier momento durante el tratamiento puede requerir también una reducción temporal de la dosis o una interrupción temporal del tratamiento.

 

La dosis habitual de mantenimiento en ensayos clínicos osciló entre 2 mg y 7 mg dos veces al día.

 

La dosis máxima recomendada de Isturisa es 30 mg dos veces al día.

 

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la próxima dosis prescrita a la hora habitual; no debe doblar la próxima dosis.

 

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

No existe evidencia que sugiera que se necesita ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más. Sin embargo, los datos sobre el uso de osilodrostat en esta población son limitados y por lo tanto Isturisa se debe utilizar con precaución en este grupo de edad.

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Se deben interpretar con precaución los niveles de cortisol libre urinario (CLU) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, debido a una excreción de CLU reducida. Se deben considerar métodos alternativos para el control de cortisol en estos pacientes.

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la dosis de inicio recomendada es 1 mg dos veces al día. Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la dosis de inicio recomendada es 1 mg una vez al día por la noche, con un aumento de dosis inicial de 1 mg dos veces al día (ver sección 5.2).

 

Los datos de uso en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. En pacientes con insuficiencia hepática, se puede necesitar un control más frecuente de la función suprarrenal durante el ajuste de dosis.

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Isturisa en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Isturisa se puede tomar con o sin comida.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Hipocortisolismo

 

La inhibición de la síntesis de cortisol por osilodrostat ha provocado acontecimientos relacionados con hipocortisolismo como el síndrome de retirada de cortisol (disminución sintomática de los niveles de cortisol, pero mantenidos por encima del límite inferior de la normalidad) y la insuficiencia suprarrenal (niveles de cortisol por debajo del intervalo normal).

 

Se deben controlar los niveles de cortisol a intervalos regulares (ver sección 4.2), puesto que los acontecimientos relacionados con hipocortisolismo pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento. Se recomienda un control adicional especialmente en las situaciones de aumento de demanda de cortisol, tales como estrés físico o psicológico, o durante cambios en la medicación concomitante que puedan afectar la exposición a osilodrostat (ver sección 4.5). Se recomienda utilizar métodos de laboratorio que no presenten reactividad cruzada significativa con precursores de cortisol como 11-desoxicortisol, que puede aumentar durante el tratamiento con osilodrostat.

 

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas asociados con hipocortisolismo (p.ej. náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, pérdida de apetito y mareo).

 

En los pacientes sintomáticos se debe controlar la hipotensión, hiponatremia, hiperpotasemia y/o hipoglucemia. Si se sospecha de hipocortisolismo, se deben medir los niveles de cortisol, y se debe considerar una reducción temporal de la dosis o una interrupción temporal de osilodrostat. En caso necesario, se debe iniciar la sustitución con corticosteroides. Se puede reiniciar el tratamiento con Isturisa a dosis más bajas después de la resolución de los síntomas, siempre que los niveles de cortisol estén por encima del límite inferior de normalidad en ausencia de sustitución con glucocorticoides.

 

Prolongación de QTc

 

En un estudio de QT, osilodrostat se asoció con una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis (aumento de QTcF medio máximo estimado en +5.3 ms a la dosis más alta recomendada de 30 mg) que puede causar arritmias cardiacas (ver sección 5.1). En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de prolongación del intervalo QT y hallazgos en el ECG clínicamente relevantes.

 

Se debe realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento con Isturisa, después de una semana del inicio del tratamiento, y posteriormente según esté clínicamente indicado. Si el intervalo QTc excede 480 ms antes de o durante el tratamiento, se recomienda una consulta a un cardiólogo. Se puede necesitar una reducción temporal de la dosis o una interrupción del tratamiento.

 

Antes de administrar Isturisa se debe corregir cualquier hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia y se deben controlar los niveles de electrolitos periódicamente durante el tratamiento.

 

Isturisa se debe utilizar con precaución y se debe valorar cuidadosamente el beneficio-riesgo en pacientes con factores de riesgo de prolongación de QT tales como:

• síndrome de QT prolongado congénito,
• enfermedad cardiovascular relevante (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio reciente, angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardíaco avanzado y bradiarritmias clínicamente significativas), y
• medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5).

 

Si se utiliza Isturisa en pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda un control más frecuente del ECG.

 

Crecimiento tumoral corticotrófico

 

Se debe considerar la interrupción del tratamiento con osilodrostat en pacientes que desarrollan invasividad tumoral corticotrófica durante el tratamiento confirmada por RM.

 

Uso concomitante con inhibidores e inductores enzimáticos potentes

 

Se recomienda precaución y un control más estricto cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inhiben o inducen de forma potente múltiples enzimas durante el tratamiento con osilodrostat (ver sección 4.5), ya que puede afectar a la exposición de osilodrostat y puede constituir un riesgo de reacciones adversas (debido a la capacidad de aumentar la exposición) o de eficacia disminuida (debido a la capacidad de reducir la exposición).

 

Mujeres en edad fértil

 

Isturisa puede causar daño fetal. En mujeres en edad fértil se debe verificar la ausencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento de Isturisa, y se debe advertir a estas pacientes sobre un posible riesgo para el feto y de la necesidad de utilizar una anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante al menos una semana después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6).

Interacciones farmacodinámicas posibles

 

La administración conjunta de osilodrostat con otros tratamientos que se sabe que afectan al intervalo QT puede producir una prolongación de QT en pacientes con alteraciones conocidas del ritmo cardiaco (ver secciones 4.4 y 5.1). Se debe considerar un periodo de lavado cuando se cambia del tratamiento con otros productos que se sabe que afectan el intervalo QT tales como pasireotida o ketoconazol.

 

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de osilodrostat

 

La posibilidad de interacciones clínicas fármaco-fármaco (DDI) con medicamentos administrados de forma concomitante que inhiben transportadores o un enzima individual CYP o UGT es baja (ver sección 5.2).

 

Inhibidores enzimáticos potentes

Se recomienda precaución cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inhiben de forma potente múltiples enzimas durante el tratamiento con osilodostrat (ver sección 4.4).

 

Inductores enzimáticos potentes

Se recomienda precaución cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inducen de forma potente múltiples enzimas (por ejemplo, rifampicina) durante el tratamiento con osilodostrat (ver sección 4.4).

 

Efectos de osilodrostat sobre la farmacocinética de otros medicamentos

 

Puesto que osilodrostat y su metabolito mayoritario M34.5 pueden inhibir y/o inducir enzimas y transportadores múltiples, se recomienda precaución al administrar osilodrostat concomitantemente con sustratos sensibles de enzimas o transportadores de estrecho margen terapéutico. Los datos disponibles de interacción se resumen a continuación (ver también sección 5.2).

 

Ensayos clínicos

En un ensayo en voluntarios sanos (n=20) utilizando una dosis única de 50 mg de osilodrostat y una mezcla de fármacos intravenosos, se comprobó que osilodrostat era un inhibidor leve de CYP2D6 y CYP3A4/5, un inhibidor de leve a moderado de CYP2C19 y un inhibidor moderado de CYP1A2.

• CYP2D6: el cociente de la media geométrica del AUC para dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
• CYP3A4: el cociente de la media geométrica del AUC para midazolam (sustrato de CYP3A4) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
• CYP2C19: el cociente de la media geométrica del AUC para omeprazol (sustrato de CYP2C19) cuando se administra con osilodrostat es 1,9 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inhibición tiempo dependiente por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP2C19.
• CYP1A2: el cociente de la media geométrica del AUC para cafeína (sustrato de CYP1A2) cuando se administra con osilodrostat es 2,5 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inducción del CYP1A2 por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP1A2 tales como teofilina y tizanidina.

 

En un ensayo en voluntarios sanos (n=24), osilodrostat (30 mg dos veces al día durante 7 días previos a la administración concomitante con un anticonceptivo oral combinado que contenía 0,03 mg de etinil estradiol y 0,15 mg de levonorgestrel durante 5 días) no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la AUC y la Cmax de etinil estradiol (cociente de la media geométrica: 1,03 y 0,88, respectivamente) y el AUC de levonorgestrel (cociente de la media geométrica: 1,02). La Cmax de levonorgestrel se situó ligeramente fuera del rango de bioequivalencia aceptado (cociente de la media geométrica: 0,86; intervalo de confianza 90%: 0,737 – 1,00. No se han estudiado los efectos de un periodo de inducción más largo y de la interacción con otros anticonceptivos hormonales (ver también las secciones 4.4 y 4.6).

 

Datos in vitro

Los datos in vitro de osilodrostat y su metabolito mayoritario M34.5 sugieren una capacidad de inhibición e inducción de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4/5, una capacidad de inhibición tiempo-dependiente de CYP2C19 y una capacidad de nhibición de CYP2E1 y UGT1A1. No se puede descartar que osilodrostat pueda afectar la exposición de sustratos sensibles a estos enzimas.

 

Los datos in vitro de osilodrostat y su metabolito mayoritario M34.5 sugieren una posible inhibición de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 y MATE1. No se puede descartar que osilodrostat pueda afectar la exposición de sustratos sensibles a estos transportadores.

 

 

 

Mujeres en edad fértil

 

En base a los datos preclínicos, osilodrostat puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar un test de embarazo en mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta al menos una semana tras finalizar el tratamiento. Si se utilizan anticonceptivos hormonales diferentes de la combinación oral de etinilestradiol y levonorgestrel, se recomienda un método barrera de anticoncepción adicional (ver sección 4.5).

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de osilodrostat en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se debe utilizar Isturisa durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si osilodrostat o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Isturisa y durante al menos una semana tras el tratamiento.

 

Fertilidad

 

No se dispone de información sobre el efecto de osilodrostat sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales han mostrado efectos sobre el ciclo menstrual y una reducción de la fertilidad femenina en ratas (ver sección 5.3).

 

La influencia de Isturisa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe informar a los pacientes sobre la posible aparición de mareo y fatiga (ver sección 4.8) y se debe advertir que no deben conducir o utilizar máquinas si aparecen estos síntomas.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

En total, 210 pacientes con enfermedad de Cushing han recibido tratamiento con osilodrostat en los estudios pivotales de fase III.

 

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) notificadas con más frecuencia (incidencia ≥10 %) en los estudios pivotales de fase III (C2301 y C2302) con Isturisa fueron insuficiencia suprarrenal (ver Sección 4.4 Advertencias y precauciones), fatiga, edema, vómitos, náuseas, apetito disminuido, cefalea, mareo, hipotensión, artralgia, mialgia, taquicardia y testosterona en sangre elevada.

 

El perfil de seguridad de Isturisa fue en general uniforme en todos los tipos de síndrome de Cushing estudiados en los ensayos clínicos.

 

Tabla de reacciones adversas a medicamentos en los ensayos clínicos

 

Se detallan las reacciones adversas (Tabla 1) de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con la reacción más frecuente primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000).

 

Tabla 1 Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas			Categoría de	Término preferido*
MedDRA			frecuencia
Trastornos endocrinos			Muy frecuentes	Insuficiencia suprarrenal
Trastornos del metabolismo y de la			Muy frecuentes	Hipopotasemia, apetito disminuido
nutrición
Trastornos del sistema nervioso			Muy frecuentes	Mareo, cefalea
			Frecuentes	Síncope
Trastornos cardiacos			Muy frecuentes	Taquicardia
Trastornos vasculares			Muy frecuentes	Hipotensión
Trastornos gastrointestinales			Muy frecuentes	Vómitos, náuseas, diarrea, dolor
				abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Muy frecuentes	Erupción, hirsutismo**, acné**
Trastornos musculoesqueléticos y del			Muy frecuentes	Mialgia, artralgia
tejido conjuntivo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de adminstración			Muy frecuentes	Fatiga, edema
			Frecuentes	Malestar
Exploraciones complementarias			Muy frecuentes	Aumento de testosterona en sangre**,
				aumento de corticotropina en sangre
			Frecuentes	Prolongación de QT en el
				electrocardiograma, aumento de
				transaminasas
*	Algunos términos indican un término agrupado de dos o más términos preferidos de MedDRA
	que se han considerado clínicamente similares. El término “insuficiencia suprarrenal” incluye
	los términos de deficiencia glucocorticoide, insuficiencia adrenocortical aguda, síndrome de
	retirada esteroide, disminución del cortisol libre en orina, disminución de cortisol.
**	Se observó en pacientes mujeres.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

La inhibición de CYP11B1 por osilodrostat se asocia con la acumulación del precursor esteroide adrenal y aumentos de testosterona. En un ensayo clínico con osilodrostat, los niveles de testosterona medios en pacientes femeninas aumentaron desde normal alto al inicio a por encima del límite superior de la normalidad. Los aumentos se revirtieron con la interrupción del tratamiento. El aumento de testosterona se asoció con casos de hirsutismo leve a moderado o acné en un subgrupo de pacientes.

 

Se observaron valores de ACTH por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad en algunos pacientes con enfermedad de Cushing tratados con osilodrostat en los ensayos clínicos (ver sección 5.1) y se pueden asociar con valores de cortisol por debajo de límite inferior de la normalidad.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

La sobredosis puede provocar un hipocortisolismo grave. Los signos y síntomas indicadores de hipocortisolismo pueden incluir náuseas, vómitos, fatiga, presión arterial baja, dolor abdominal, pérdida de apetito, mareo y síncope.

 

En caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con Isturisa, controlar los niveles de cortisol y, en caso necesario, iniciar el tratamiento con corticosteroides. Puede ser necesario un estricto seguimiento incluyendo control del intervalo QT, presión arterial, glucosa, fluidos y equilibrio electrolítico hasta que la condición del paciente sea estable.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Anticorticosteroides, código ATC: H02CA02

 

Mecanismo de acción

 

Osilodrostat es un inhibidor de la síntesis de cortisol. Inhibe de forma potente el 11β-hidroxilasa (CYP11B1), enzima responsable de la etapa final de la biosíntesis de cortisol en la glándula suprarrenal.

 

La inhibición de CYP11B1 se asoció con la acumulación de precursores como 11-desoxicortisol y la aceleración de la biosíntesis suprarrenal incluyendo andrógenos. En la enfermedad de Cushing, el descenso en la concentración plasmática de cortisol también estimula la secreción de ACTH, mediante el mecanismo de feedback que acelera la biosíntesis de esteroides (ver sección 4.8).

 

Efectos farmacodinámicos

 

En un ensayo completo de QT con osilodrostat (n=86 voluntarios sanos, hombres y mujeres), las diferencias máximas en la duración del intervalo QTcF fueron 1,73 ms (IC del 90%: 0,15, 3,31) a la dosis de 10 mg y 25,38 ms (IC del 90%: 23,53, 27,22) a la dosis supraterapéutica de 150 mg. En base a la interpolación de estos resultados, la prolongación máxima media a la dosis más alta recomendada de 30 mg se estima que es +5,3 ms.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Se evaluó la eficacia y seguridad de osilodrostat en pacientes adultos con síndrome de Cushing endógeno en dos estudios multicéntricos de fase III (estudios C2301 y C2302).

 

C2301 es un estudio de retirada aleatorizado (RA) y C2302 es un estudio aleatorizado doble ciego de osilodrostat en comparación con placebo.

 

Estudio C2301

 

El estudio C2301 consistió en un periodo de tratamiento abierto con osilodrostat de 26 semanas, seguido de un periodo de retirada aleatorizado doble ciego de 8 semanas en que los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a osilodrostat o a placebo, y un periodo subsiguiente abierto con osilodrostat de 14 semanas. Los pacientes que mantuvieron un beneficio clínico del tratamiento con osilodrostat podían continuar en un periodo de extensión a largo plazo hasta que el último paciente alcanzara la semana 72, para recoger datos de seguridad y eficacia adicionales.

 

El criterio de elección incluyó enfermedad de Cushing (con confirmación del origen pituitario del exceso de hormona adrenocorticotrópica), y un valor de cortisol libre urinario medio (CLUm, a partir de 3 recogidas de orina de 24 horas) superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el momento del inicio.

 

Se incluyó un total de 137 pacientes adultos. La edad media de los pacientes fue 41,2 años, y la mayoría eran mujeres (77%). Siete pacientes tenían 65 años.o más. El tratamiento previo incluyó cirugía de la hipófisis en un 88% de pacientes y tratamiento médico previo en un 75% de pacientes. La media y la mediana de los niveles de CLUm iniciales fueron 1006,0 nmol/24 h (7 x LSN) y 476,4 nmol/24 h (3 x LSN), respectivamente (LSN: 138 nmol/24 h). Las comorbilidades al inicio incluían hipertensión (67,9% de pacientes), obesidad (29,9%), diabetes mellitus (21,9%) y osteoporosis (27,7%).

 

Los pacientes recibieron una dosis inicial de 2 mg de osilodrostat dos veces al día y durante un periodo inicial de 12 semanas se pudo ajustar la dosis en base a la respuesta individual y la tolerabilidad. Los pacientes que no tuvieron posteriores incrementos de la dosis durante las siguientes 12 semanas y con un CLUm ≤LSN en la semana 24 se aleatorizaron en una proporción de 1:1 en la semana 26 para recibir o bien osilodrostat o placebo durante 8 semanas (periodo de retirada aleatorizado doble ciego), seguido por una fase abierta con osilodrostat para el resto del estudio. En la semana 26, 71 pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 para continuar recibiendo osilodrostat (n=36) o para pasar a placebo (n=35). Los pacientes que no fueron elegibles para aleatorización en la semana 24 (n=47) continuaron con el tratamiento abierto con osilodrostat. Diecinueve pacientes interrumpieron el tratamiento antes de la semana 26. Ciento trece (113) pacientes completaron la semana 48 y 106 pacientes entraron en la fase de extensión. Ocho (8) pacientes más interrumpieron el tratamiento entre la semana 48 y la semana 72.

 

La variable principal fue comparar la proporción de respondedores completos en la semana 34 (el final del periodo de retirada aleatorizado de 8 semanas) entre los pacientes aleatorizados a tratamiento activo continuado y a placebo. Para la variable principal, se definió una respuesta completa como un valor de CLUm ≤LSN en la semana 34. Los pacientes a los que se aumentó la dosis durante el periodo de retirada aleatorizado o que interrumpieron el tratamiento aleatorizado se consideraron como no respondedores. La variable secundaria principal fue evaluar la tasa de respuesta completa en la semana 24. Los pacientes con aumentos de dosis entre las semanas 12 y 24 y los pacientes con una evaluación no válida de CLUm en la semana 24 se contaron como no respondedores para la variable secundaria principal.

 

Resultados

 

El estudio C2301 alcanzó sus objetivos principal y secundario (Tabla 2).

 

La mediana de niveles de CLUm disminuyó a 62,5 nmol/24 h (-84,1% cambio desde el inicio, n=125) en la semana 12, a 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) en la semana 24 y a 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) en la semana 48 y a 64 nmol/24 h (‑86,6 %, n=96) en la semana 72.

 

La mediana del tiempo hasta el primer valor normal de CLUm con el aumento escalonado de la dosis utilizado en el estudio fue 41 días.

 

Tabla 2 Resultados principales: Ensayo fase III en pacientes con enfermedad de Cushing (ensayo C2301)

 

	Osilodrostat	Placebo
	n=36	n=34
Variable principal: Proporción de	31 (86,1)	10 (29,4)
respondedores al final de periodo de	(70,5, 95,3)	(15,1, 47,5)
retirada aleatorizado (semana 34)
n (%) (IC del 95%)
Diferencia de tasa de respuesta	13,7 (3,7, 53,4)
(odds ratio): osilodrostat frente a	Valor de dos lados de p <0,001
placebo
			Todos los pacientes
Variables secundarias			N=137
Variable secundaria principal: Proporción de pacientes con CLUm ≤LSN en la			72 (52,6%)
semana 24 y sin aumento de dosis después de la semana 12 (IC del 95%)			(43,9, 61,1)
Tasa de respuesta completa de CLUm (CLUm ≤LSN) en la semana 48 (IC del 95%)			91 (66,4%)
			(57,9, 74,3)
Tasa de respuesta completa de CLUm (CLUm ≤LSN) en la semana 72 (IC del 95%)			86 (62,8%) (54,1, 70,9)
CLUm: cortisol libre urinario medio; LSN: límite superior de la normalidad; IC: intervalo de confianza; respuesta: CLUm ≤LSN.

 

Se observaron mejorías en los parámetros cardiovasculares y metabólicos (Tabla 3) y un 85,6% de pacientes con evaluaciones disponibles mostraron una mejoría en al menos una característica física de la enfermedad de Cushing a la semana 48. Con el seguimiento más largo, se mantuvieron las mejorías en los parámetros cardiovasculares y metabólicos, y en las características físicas de la enfermedad de Cushing.

 

Tabla 3	Parámetros cardiovasculares y metabólicos
		Inicial	Semana 24	Semana 48
Presión arterial sistólica (mmHg)		132,2	124,9 (-4,1%)	121,7 (-6,8%)
Presión arterial diastólica (mmHg)		85,3	81,0 (-3,8%)	78,9 (-6,6%)
Peso corporal (kg)		80,8	77,3 (-3,0%)	75,5 (-4,6%)
Contorno de cintura (cm)		103,4	99,1 (-2,6%)	97,4 (-4,2%)
HbA1c (%)		6,0	5,6 (-4,6%)	5,6 (-5,4%)

 

El tratamiento con osilodrostat también supuso una mejoría en los resultados notificados por el paciente. Se observaron mejorías en la puntuación respecto al valor basal para la diferencia importante mínima (DIM) en la CdV de Cushing (puntuación total, subescala Problemas físicos y subescala temas Psicosociales), índice de utilidad EQ-5D y BDI-II (depresión). La puntuación media total de CdV de Cushing mejoró de 42,2 al inicio a 58,3 (+14,1; +52,4% cambio desde el inicio) en la semana 48. Las mejorías observadas durante la fase principal se mantuvieron durante la fase de extensión.

 

Estudio C2302

 

El estudio C2302 utilizó un diseño doble ciego comparativo con placebo en 74 pacientes adultos (entre los que 73 fueron tratados) con enfermedad de Cushing (EC). El estudio consistía en una fase principal de un periodo de tratamiento doble ciego comparativo con placebo de 12 semanas, seguido de un periodo de tratamiento abierto con osilodrostat de 36 semanas. Los criterios de elección incluyeron un valor de cortisol libre urinario medio de selección (CLUm, a partir de 3 recogidas de orina de 24 horas) superior a 1,3 veces el límite superior de la normalidad (LSN=138 nmol/24 h), y la confirmación del origen pituitario del exceso de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

 

La edad media de los pacientes fue 41,2 años, y el 84 % eran mujeres. En total, el 87,7 % de los pacientes se había sometido a cirugía antes de incorporarse al estudio y el 12,3 % había recibido radioterapia antes del inicio del estudio. Se notificaron las siguientes comorbilidades de interés en la historia clínica de los pacientes incluidos: hipertensión (61,6 %), obesidad (13,7 %), diabetes mellitus (11,0 %) y osteoporosis (26,0 %). La media y la mediana de los niveles de CLUm iniciales fueron 340,3 nmol/24 h (2,5 x LSN) y 431,7 nmol/24 h (3 x LSN), respectivamente.

 

Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:1 al inicio para recibir una dosis de 2 mg de osilodrostat dos veces al día o placebo idéntico; la dosis se podía aumentar de forma gradual en intervalos de 3 semanas hasta 20 mg dos veces al día. Al final del periodo de tratamiento doble ciego comparativo con placebo de 12 semanas, todos los pacientes recibieron tratamiento abierto con osilodrostat. La dosis inicial fue de 2 mg dos veces al día. Los pacientes que recibieron una dosis diaria de <2 mg dos veces al día durante la fase de tratamiento aleatorizado, doble ciego y comparativo con placebo de 12 semanas continuaron con la dosis final que recibieron en el periodo 1, independientemente del tratamiento.

 

La variable principal del estudio fue comparar la proporción de respondedores completos (CLUm <LSN) al final del periodo de tratamiento comparativo con placebo de 12 semanas entre los pacientes aleatorizados al tratamiento con osilodrostat y los pacientes aleatorizados al placebo. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento aleatorizado o su participación en el estudio durante el periodo comparativo con placebo se consideraron como no respondedores. La variable secundaria principal fue evaluar la proporción de respondedores completos en los dos grupos combinados en la semana 36 (CLUm <LSN) en pacientes que recibían osilodrostat. Las reducciones de dosis e interrupciones temporales de la dosis por motivos de seguridad no impide contar a los pacientes como respondedores completos para la variable secundaria principal.

 

Resultados

 

El estudio C2302 alcanzó la variable principal de eficacia (la proporción de respondedores completos al final del periodo de tratamiento comparativo con placebo de 12 semanas).

 

Tabla 4              Resultados de la variable principal: Ensayo fase III (estudio C2302)

 

	Osilodrostat n=48	Placebo n=25
Variable principal: Tasa de respondedores completos al final del periodo de tratamiento comparativo con placebo de 12 semanas (IC del 95 % *)	37 (77,1)   (70,5; 95,3)	2 (8,0)   (15,1; 47,5)
Diferencia de tasa de respuesta (odds ratio): osilodrostat frente a placebo	43,4 (7,1; 343,2) Valor de dos lados de p <0,0001
Variables secundarias			Todos los pacientes N=73
Variable secundaria principal: Proporción de respondedores completos en los dos grupos combinados tras 36 semanas de tratamiento con osilodrostat (IC del 95 %)			59/73 (80,8 %) (69,9; 89,1)
CLUm: cortisol libre urinario medio; LSN: límite superior de la normalidad; IC: intervalo de confianza; respuesta: CLUm ≤LSN.

 

En general, los niveles de CLUm disminuyeron de forma constante durante el tratamiento con osilodrostat. La mediana de los niveles de CLUm disminuyó de 342,2 nmol/24 h (2,5 x LSN) al inicio a 49,2 nmol/24 h (0,4 x LSN; un cambio de ‑83,6 % desde el inicio) en la semana 12 en pacientes tratados con osilodrostat, mientras que en los pacientes que recibían placebo la mediana de los niveles de CLUm aumentó de 297,6 nmol/24 h (2,2 x LSN) al inicio a 305,5 nmol/24 h (2,2 x LSN; un cambio de +4,5 % desde el inicio).

 

La mediana del tiempo hasta el primer valor normal de CLUm con el aumento escalonado de la dosis utilizado en el estudio fue 35 días en los pacientes tratados con osilodrostat.

 

El tratamiento con osilodrostat demostró una mejoría en los parámetros clínicos y metabólicos relacionados con la función cardiovascular (p. ej., glucosa en ayunas, presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), peso y perímetro de la cintura) asociados a la enfermedad de Cushing. La mejoría en estos parámetros ya se había observado al final del periodo de tratamiento comparativo con placebo (semana 12) y se mantuvo durante el periodo de tratamiento abierto (semanas 12 a 48).

 

Durante el periodo de tratamiento comparativo con placebo, un mayor número de pacientes en el grupo de osilodrostat tendieron a experimentar una mejoría en las características físicas de la enfermedad de Cushing que en el grupo con placebo, salvo en los dominios de rubor facial, estrías y atrofia muscular proximal.

 

Otras causas del síndrome de Cushing (SC)

 

También se evaluó la eficacia de osilodrostat en 9 pacientes adultos japoneses con síndrome de Cushing por otras causas (adenoma de glándulas suprarrenales, síndrome de corticotropina ectópica e hiperplasia suprarrenal macronodular independiente de ACTH, estudio C1201). En la semana 12 (variable principal) se observó una respuesta completa (CLUm ≤LSN) en 6 pacientes (66,7%) y una respuesta parcial (disminución de CLUm de al menos 50%) en un paciente adicional (11,1%). La mediana de la dosis media utilizada en el ensayo fue de 2,6 mg/día (intervalo 1,3-7,5 mg/día). La duración media del tratamiento en este estudio fue de 24 semanas, y la exposición a largo plazo fue limitada.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con osilodrostat en uno o más grupos de la población pediátrica en hiperfunción adrenocortical (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

 

Osilodrostat es un compuesto altamente soluble, altamente permeable (clase 1 de BCS). Se absorbe rápidamente (tmax ~1 h) y se asume que la absorción oral en humanos es casi completa. El estado estacionario se alcanza en el día 2.

 

La administración conjunta con comida no afectó la absorción de forma clínicamente significativa. En un estudio en voluntarios sanos (n=20), la administración de una dosis única de 30 mg de osilodrostat con una comida de alto contenido graso supuso una reducción ligera de AUC y Cmax en un 11% y 12% respectivamente y la mediana de tmax se retrasó de 1 a 2,5 horas.

 

En los ensayos clínicos no se observó acumulación clínicamente relevante. Para el rango de dosis de 2 a 30 mg se estimó una proporción de acumulación de 1,3.

 

Distribución

 

La mediana del volumen aparente de distribución (Vz/F) de osilodrostat es aproximadamente de 100 litros. La unión a proteínas plasmáticas de osilodrostat y de su principal metabolito M34.5 es baja (menos del 40%) e independiente de la concentración. La proporción de concentración de osilodrostat sangre-plasma es de 0,85.

 

Osilodrostat no es un sustrato de los transportadores OATP1B1 o OATP1B3.

 

Biotransformación

 

En un estudio ADME en individuos sanos después de la administración de una dosis única de 50 mg de [14C]-osilodrostat, se consideró que la vía de aclaramiento más importante para osilodrostat era el metabolismo puesto que alrededor del 80% de la dosis se excretó como metabolitos. Los tres principales metabolitos en el plasma (M34.5, M16.5 y M24.9) representan el 51%, 9% y 7% de la dosis, respectivamente. Los metabolitos M34.5 y M24.9 tiene vidas medias más largas que osilodrostat y se espera alguna acumulación con una dosificación de dos veces al día. Se detectó que el descenso en la contribución de osilodrostat a la AUC con radioactividad con el tiempo post-dosis coincidió estrechamente con un aumento correspondiente en la contribución de M34.5.

 

Se caracterizaron trece metabolitos en la orina, siendo los tres principales metabolitos M16.5, M22 (un glucurónido de M34.5) y M24.9, con un 17, 13 y 11% de la dosis respectivamente. La formación del metabolito urinario principal M16.5 (N-glucurónido directo) fue catalizado por UGTT1A4, 2B7 y 2B10. Menos del 1% de la dosis se excretó como M34.5 (osilodrostat di-oxigenado) en la orina, pero el 13% de la dosis se identificó como M22 (glucurónido de M34.5). La formación de M34.5 no fue mediada por CYP.

 

Múltiples enzimas CYP y UDP glucuronosiltransferasas contribuyen al metabolismo de osilodrostat y ningún enzima individual contribuye más del 25% al aclaramiento total. Los principales enzimas CYP implicados en el metabolismo de osilodrostat son CYP3A4, 2B6 y 2D6. La contribución total de CYP es del 26%, la contribución total de UGT es del 19% y el metabolismo mediado por no-CYP no-UGT se vió que contribuye en un ~50% del aclaramiento total. Además, osilodrostat demostró una alta permeabilidad intrínseca, una baja proporción de flujo y un impacto modesto de inhibidores sobre la proporción de flujo in vitro. Esto sugiere que la capacidad para interacciones clínicas fármaco-fármaco (DDI) con medicamenos administrados de forma concomitante que inhiben transportadores o un único enzima CYP o UGT es baja.

 

Los datos in vitro indican que los metabolitos no contribuyen al efecto farmacológico de osilodrostat.

 

Eliminación

 

La vida media de eliminación de osilodrostat es de aproximadamente 4 horas.

 

En un estudio ADME, la mayoría de la dosis radioactiva de osilodrostat (91%) se eliminó en la orina, con sólo una pequeña cantidad eliminada en las heces (1,6% de la dosis). El bajo porcentaje de la dosis eliminada en orina como osilodrostat inalterado (5,2%) indica que el metabolismo es la vía de aclaramiento más importante en el hombre.

 

Linealidad/No linealidad

 

La exposición (AUCinf y Cmax) aumentó más que de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéuticas.

 

Interacciones fármaco-fármaco (ver también sección 4.5)

 

Los datos in vitro indican que ni osilodrostat ni su metabolito principal M34.5 inhiben los siguientes enzimas y transportadores a concentraciones clínicamente relevantes: CYP2A6, CYPO2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 y MATE2-K. Dado que no se ha determinado todavía la exposición de M34.5 tras dosis repetidas, se desconoce la importancia clínica para M34.5 de los resultados de interacción fármaco-fármaco in vitro.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

En un ensayo de fase I en 33 individuos con varios grados de función hepática utilizando una dosis de 30 mg de osilodrostat, la AUCinf fue 1,4 y 2,7 veces superior en las cohortes de insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), respectivamente. La Cmax fue un 15 y 20% inferior en las cohortes moderadas y graves. La vida media terminal aumentó a 9,3 horas y 19,5 horas en las cohortes moderadas y graves. La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) no tuvo influencia en la exposición de forma significativa. La tasa de absorción no se vio afectada por el grado de insuficiencia hepática.

 

Insuficiencia renal

En un ensayo fase I en 15 individuos con varios grados de función renal usando una dosis única de 30 mg de osilodrostat, se observó una exposición sistémica comparable en individuos con insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal y función renal normal.

 

Raza/etnia y peso corporal

La biodisponibilidad relativa fue aproximadamente un 20% superior en pacientes asiáticos que en otros grupos étnicos. El peso corporal no mostró ser un factor determinante de esta diferencia.

 

Edad y género

La edad y el género no supusieron ningún impacto significativo sobre la exposición a osilodrostat en adultos. El número de pacientes de edad avanzada en los ensayos clínicos fue limitado (ver sección 4.2).

 

Toxicidad a dosis repetida

 

En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratones, ratas y perros, los órganos diana principales fueron el sistema nervioso central, hígado, órganos reproductivos femeninos y glándulas suprarrenales. El NOAEL para los efectos hepáticos, sobre órganos reproductivos y adrenales en los estudios a largo plazo (26 y 36 semanas) fueron al menos cuatro veces la exposición clínica humana en base a la AUC. Se observaron hallazgos en el SNC (agresividad, hipersensibilidad al contacto y aumento o disminución de la actividad) en ratas, ratones y perros. El NOAEL para los efectos sobre el SNC fue de aproximadamente 2 veces la Cmax libre en humanos basado en las especies más sensibles.

 

Carcinogenicidad y mutagenicidad

 

Los ensayos de genotoxicidad realizados in vitro en sistemas bacterianos y in vitro e in vivo en sistemas de mamíferos con y sin activación metabólica no indican un riesgo relevante en humanos. En estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, se observó un aumento de incidencia de adenoma/carcinoma hepatocelular (a dosis más bajas en machos que en hembras), y se observaron cambios neoplásicos del adenoma/carcinoma folicular tiroideo (sólo en ratas macho). Los hallazgos son probablemente específicos para roedores y se consideran no relevantes en humanos.

 

Fertilidad y toxicidad reproductiva

 

Estudios de reproducción en conejos y ratas demuestran embriotixicidad, fetotoxicidad (resorciones aumentadas y disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso fetal, malformaciones externas y variaciones viscerales y esqueléticas) y teratogenicidad a dosis tóxicas maternas. En un estudio de desarrollo pre y postnatal el NOAEL fue 10 veces la exposición humana (AUC), y 8 a 73 veces la exposición humana (AUC) en un estudio de desarrollo embriónico temprano y de fertilidad en ratas. El NOAEL materno y fetal en el estudio de desarrollo embriofetal en conejos fue de 0,6 veces la exposición en humanos (AUC).

 

Toxicidad juvenil

 

Los hallazgos en estudios de toxicidad juvenil en ratas fueron consistentes con aquellos observados en estudios en ratas adultas. Se observó un retraso en la maduración sexual a dosis altas sin efectos sobre la función reproductora global o sus parámetros después de un periodo de recuperación de 6 semanas.

 

No se observaron efectos sobre el crecimiento de huesos largos o de comportamiento.

 

 

 

Núcleo del comprimido

 

Celulosa, microcristalina

Manitol

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

Silice coloidal anhidra

 

Recubrimiento

 

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Talco

 

Comprimido de 1 mg

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

 

Comprimido de 5 mg

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

Comprimido de 10 mg

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

 

No procede.

 

3 años.

 

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

 

Blíster Alu/Alu de 10 comprimidos.

Cajas que contienen 60 comprimidos (6 blísters de 10 comprimidos).

 

Ninguna especial.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Recordati Rare Diseases

Immeuble Le Wilson

70 avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

France

 

 

 

Isturisa 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/19/1407/001

 

Isturisa 5 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/19/1407/002

 

Isturisa 10 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/19/1407/003

 

 

09 enero 2020

 

 

03/2024

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.