ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

Spravato 28 mg solución para pulverización nasal

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada pulverizador nasal contiene clorhidrato de esketamina correspondiente a 28 mg de esketamina.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Solución para pulverización nasal.

Solución acuosa, transparente e incolora.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Spravato, en combinación con un ISRS o IRSN, está indicado en adultos con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, que no han respondido al menos a dos tratamientos diferentes con antidepresivos en el episodio depresivo moderado o grave actual (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

 

La decisión de prescribir Spravato debe ser tomada por un psiquiatra.

 

Spravato está diseñado para su administración por el propio paciente bajo la supervisión directa de un profesional sanitario.

 

Una sesión de tratamiento consiste en la administración nasal de Spravato y un período de observación tras la administración. Tanto la administración como la observación posterior a la administración de Spravato deben realizarse en un entorno clínico adecuado.

 

Valoración antes del tratamiento

Antes de la administración de Spravato debe determinarse la presión arterial.

 

Si la presión arterial basal es elevada, deben sopesarse los riesgos de aumentos a corto plazo de la presión arterial y el beneficio del tratamiento con Spravato (ver sección 4.4). No debe administrarse Spravato si un aumento de la presión arterial o de la presión intracraneal supone un riesgo grave (ver sección 4.3).

 

Los pacientes con enfermedades cardiovasculares o respiratorias clínicamente significativas o inestables precisan precauciones adicionales. En estos pacientes, Spravato debe administrarse en un entorno en el que se disponga de un equipo de reanimación adecuado y de profesionales sanitarios con formación en reanimación cardiopulmonar (ver sección 4.4).

 

Observación después de la administración

Tras la administración de Spravato, debe volver a medirse la presión arterial al cabo de unos 40 minutos, y posteriormente cuando esté clínicamente justificado (ver sección 4.4).

 

Debido a la posibilidad de sedación, disociación y elevación de la presión arterial, los pacientes deben ser vigilados por un profesional sanitario hasta que se considere que están clínicamente estables y listos para abandonar el centro sanitario (ver sección 4.4).

 

Posología

 

La dosis recomendada de Spravato se muestra en las tablas 1 y 2 (adultos ≥ 65 años). Se recomienda mantener en la fase de mantenimiento la dosis que reciba el paciente al final de la fase de inducción. Deben hacerse ajustes de la dosis basados en la eficacia y la tolerabilidad de la dosis previa. Durante la fase de mantenimiento, la dosis de Spravato debe individualizarse a la frecuencia más baja para mantener la remisión/respuesta.

 

Tabla 1: Posología recomendada de Spravato en adultos < 65 años

Fase de inducción

Fase de mantenimiento

Semanas 1-4:

 

Semanas 5-8:

56 mg u 84 mg una vez por semana

 

Desde la semana 9:

56 mg u 84 mg cada 2 semanas o una vez por semana

Dosis inicial del día 1:

56 mg

Dosis posteriores:

56 mg u 84 mg dos veces por semana

Hay que evaluar los signos de efectos beneficiosos del tratamiento al final de la fase de inducción para determinar la necesidad de continuar el tratamiento.

La necesidad de continuar el tratamiento debe reexaminarse periódicamente.

 

 

 

Tabla 2: Posología recomendada de Spravato en adultos 65 años

Fase de inducción

Fase de mantenimiento

Semanas 1-4:

 

Semanas 5-8:

28 mg, 56 mg u 84 mg una vez por semana, todos los cambios de dosis deben hacerse en incrementos de 28 mg

 

Desde la semana 9:

28 mg, 56 mg u 84 mg cada 2 semanas o una vez por semana, todos los cambios de dosis deben hacerse en incrementos de 28 mg

Dosis inicial del día 1:

28 mg

Dosis posteriores:

28 mg, 56 mg u 84 mg  dos veces por semana, todos los cambios de dosis deben hacerse en incrementos de 28 mg

Hay que evaluar los signos de efectos beneficiosos del tratamiento al final de la fase de inducción para determinar la necesidad de continuar el tratamiento.

La necesidad de continuar el tratamiento debe reexaminarse periódicamente.

 

Una vez que mejoren los síntomas depresivos, se recomienda tratamiento durante al menos 6 meses.

 

Recomendaciones sobre la ingesta de alimentos y líquidos antes de la administración

 

Dado que algunos pacientes pueden sufrir náuseas y vómitos tras la administración de Spravato, hay que aconsejar a los pacientes que no coman durante al menos 2 horas antes y que no beban líquidos durante al menos 30 minutos antes de la administración (ver sección 4.8).

 

Corticosteroide nasal o descongestivo nasal

A los pacientes que necesiten un corticosteroide nasal o descongestivo nasal en un día de administración hay que aconsejarles que no se apliquen estos medicamentos en la hora previa a la administración de Spravato.

 

Omisión de sesiones de tratamiento

En caso de omisión de una o dos sesiones de tratamiento, la siguiente sesión debería ser programada cuando la siguiente sesión estaba programada para que ocurra en función de la frecuencia actual de tratamiento. Si se han omitido más de 2 sesiones de tratamiento, según el criterio médico, puede ser clínicamente apropiado ajustar la dosis o la frecuencia de Spravato.

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (de 65 o más años de edad)

En los pacientes mayores, la dosis inicial de Spravato es de 28 mg de esketamina (día 1, dosis inicial; véase la tabla 2 anterior). Las dosis posteriores deben aumentarse en incrementos de 28 mg hasta 56 mg u 84 mg en función de la eficacia y la tolerabilidad.

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). Sin embargo, la dosis máxima de 84 mg debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada.

 

Spravato no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh). No se recomienda su uso en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve a grave. No se estudiaron pacientes en diálisis.

 

Raza

En los pacientes de ascendencia japonesa, la dosis inicial de Spravato es de 28 mg de esketamina (día 1, dosis inicial; ver tabla 3). Las dosis posteriores deben aumentarse en incrementos de 28 mg hasta 56 mg u 84 mg, en función de la eficacia y la tolerabilidad.

 

Tabla 3: Posología recomendada de Spravato en adultos de ascendencia japonesa

Fase de inducción

Fase de mantenimiento

Semanas 1-4:

 

Semanas 5-8:

28 mg, 56 mg u 84 mg una vez por semana; todos los cambios de dosis deben hacerse en incrementos de 28 mg

 

Desde la semana 9:

28 mg, 56 mg u 84 mg cada 2 semanas o una vez por semana; todos los cambios de dosis deben hacerse en incrementos de 28 mg

Dosis inicial del día 1:

28 mg

Dosis posteriores:

28 mg, 56 mg u 84 mg dos veces por semana; todos los cambios de dosis deben hacerse en incrementos de 28 mg 

Hay que evaluar los signos de efectos beneficiosos del tratamiento al final de la fase de inducción para determinar la necesidad de continuar el tratamiento.

La necesidad de continuar el tratamiento debe reexaminarse periódicamente.

 

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Spravato en pacientes pediátricos de 17 o menos años de edad. No se dispone de datos. No hay un uso relevante de Spravato en niños menores de 7 años para la indicación de depresión resistente al tratamiento.

 

Forma de administración

 

Spravato es para vía nasal únicamente. El pulverizador nasal es un dispositivo de un solo uso que administra un total de 28 mg de esketamina en dos pulverizaciones (una por fosa nasal). Para evitar la pérdida de medicamento, no se debe preparar (cebar) el dispositivo antes de su uso. Está destinado para la administración por el propio paciente bajo la supervisión de un profesional sanitario, utilizando un dispositivo (para una dosis de 28 mg), dos dispositivos (para una dosis de 56 mg) o tres dispositivos (para una dosis de 84 mg), con un intervalo de 5 minutos de descanso entre el uso de cada dispositivo.

 

Estornudos después de la administración

Si se producen estornudos inmediatamente después de la administración, no debe utilizarse un dispositivo de sustitución.

 

Uso de la misma fosa nasal durante 2 pulverizaciones consecutivas

 

En caso de administración en el mismo orificio nasal, no se debe utilizar un dispositivo de sustitución.

 

La suspensión del tratamiento con Spravato no exige una reducción gradual; según los datos de los ensayos clínicos, el riesgo de síntomas de abstinencia es bajo.

 

4.3. Contraindicaciones

 

  • Hipersensibilidad al principio activo, ketamina, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Pacientes en quienes el aumento de la presión arterial o de la presión intracraneal suponga un riesgo grave (ver sección 4.8):
    • Pacientes con vasculopatía aneurismática (incluida la de vasos intracraneales, torácicos o de la aorta abdominal o de arterias periféricas).
    • Pacientes con antecedentes de hemorragia intracerebral.
    • Episodio cardiovascular reciente (en las 6 semanas previas), incluido el infarto de miocardio (IM).

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Deterioros neuropsiquiátricos y motores

 

Durante los ensayos clínicos se ha comunicado que Spravato ha causado somnolencia, sedación, síntomas disociativos, alteraciones de la percepción, mareos, vértigo y ansiedad (ver sección 4.8). Estos efectos pueden alterar la atención, el juicio, el pensamiento, la velocidad de reacción y las habilidades motrices. En cada sesión de tratamiento, hay que vigilar a los pacientes bajo la supervisión de un profesional sanitario para valorar cuándo se considera que el paciente está estable según el criterio clínico (ver sección 4.7).

 

Depresión respiratoria

 

Puede producirse depresión respiratoria con dosis altas tras la inyección intravenosa rápida de esketamina o ketamina cuando se utiliza para anestesia. No se observaron casos de depresión respiratoria en los ensayos clínicos con el pulverizador nasal de esketamina (Spravato); se han notificado casos raros de sedación profunda. El uso concomitante de Spravato con depresores del SNC puede aumentar el riesgo de sedación (ver sección 4.5). Se precisa una estrecha vigilancia de la aparición de sedación y depresión respiratoria.

 

Efecto sobre la presión arterial

 

Spravato puede causar aumentos transitorios de la presión arterial sistólica y/o diastólica que alcanzan su máximo alrededor de 40 minutos después de la administración del medicamento y duran aproximadamente 1-2 horas (ver sección 4.8). Puede producirse un aumento considerable de la presión arterial después de cualquier sesión de tratamiento. Spravato está contraindicado en pacientes en quienes un aumento de la presión arterial o de la presión intracraneal suponga un riesgo grave (ver sección 4.3). Antes de prescribir Spravato, hay que valorar cuidadosamente a los pacientes con otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares para determinar si los beneficios potenciales de Spravato superan sus riesgos.

 

En los pacientes cuya presión arterial antes de administrar la dosis se considere elevada (como orientación general: > 140/90 mm Hg en los pacientes de edad < 65 años y > 150/90 mm Hg en los pacientes de edad ≥ 65 años), es apropiado ajustar hábitos de vida y/o tratamientos farmacológicos para reducir la presión arterial antes de iniciar el tratamiento con Spravato. Si la presión arterial está elevada antes de la administración de Spravato, habrá que tener en cuenta el balance riesgo y beneficio en cada paciente para tomar la decisión de retrasar el tratamiento con Spravato.

 

La presión arterial se debe supervisar después de la administración de la dosis. Se debe medir la presión arterial unos 40 minutos después de la dosis y posteriormente cuando esté clínicamente justificado hasta que desciendan los valores. Si la presión arterial se mantiene elevada durante un período prolongado de tiempo, hay que solicitar cuanto antes la ayuda de médicos con experiencia en el control de la presión arterial. Los pacientes que sufran los síntomas de una crisis hipertensiva deben ser remitidos inmediatamente para recibir asistencia urgente.

 

Pacientes con enfermedades cardiovasculares o respiratorias clínicamente significativas o inestables

 

El tratamiento con Spravato en pacientes con enfermedades cardiovasculares o respiratorias clínicamente significativas o inestables solo se debe iniciar si el beneficio es mayor que el riesgo. En estos pacientes, Spravato se debe administrar en un entorno en el que se disponga de un equipo de reanimación adecuado y de profesionales sanitarios con formación en reanimación cardiopulmonar. Entre las enfermedades que deben tenerse en cuenta figuran, a título de ejemplo:

  • Insuficiencia pulmonar significativa, incluida la EPOC;
  • Apnea del sueño con obesidad mórbida (IMC ≥ 35);
  • Pacientes con bradi o taquiarritmias no controladas que causan inestabilidad hemodinámica;
  • Pacientes con antecedentes de IM. Estos pacientes deben estar clínicamente estables y sin síntomas cardíacos antes de la administración;
  • Cardiopatía valvular o insuficiencia cardíaca hemodinámicamente significativas (clase III-IV de la NYHA).

 

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico

 

La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (episodios relacionados con suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa, por lo que hay que vigilar estrechamente a los pacientes. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.

 

Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con suicidio o los que muestran un grado significativo de ideación suicida antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio y deben someterse a especial vigilancia durante el tratamiento.

 

El tratamiento debe ir acompañado de una estrecha supervisión de los pacientes, y en particular en aquellos con alto riesgo, sobre todo al principio del tratamiento y después de cambios de la dosis. Hay que advertir a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, conducta o pensamientos suicidas y cambios inusuales del comportamiento y de consultar de inmediato al médico si existen estos síntomas.

 

Abuso de drogas, dependencia, abstinencia

 

Las personas con antecedentes de abuso de drogas o dependencia pueden correr un mayor riesgo de abuso y mal uso de Spravato. Antes de prescribir Spravato, hay que valorar el riesgo de abuso o mal uso de cada paciente, y en los pacientes que reciban esketamina debe vigilarse la aparición de comportamientos o situaciones de abuso o mal uso, incluido el comportamiento de búsqueda de drogas, durante el tratamiento.

 

Se han notificado dependencia y tolerancia con el uso prolongado de ketamina. En personas dependientes de la ketamina, se han notificado síntomas de abstinencia de deseo compulsivo de droga, ansiedad, temblores, sudoración y palpitaciones al interrumpir el uso de ketamina.

 

La ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, es un medicamento para el que se ha notificado una utilización abusiva. El potencial de abuso, mal uso y uso ilícito de Spravato se minimiza porque la administración se realiza bajo la supervisión directa de un profesional sanitario. Spravato contiene esketamina y puede ser objeto de abuso y uso ilícito.

 

Otras poblaciones en riesgo

 

Spravato debe utilizarse con precaución en pacientes con las siguientes condiciones. Hay que valorar cuidadosamente a estos pacientes antes de prescribir Spravato, e iniciar el tratamiento sólo si el beneficio supera al riesgo:

  • Presencia o antecedentes de psicosis;
  • Presencia o antecedentes de manía o trastorno bipolar;
  • Hipertiroidismo no tratado suficientemente;
  • Antecedentes de lesión cerebral, encefalopatía hipertensiva, terapia intratecal con derivaciones ventriculares o cualquier otra condición asociada con aumento de la presión intracraneal.

 

Pacientes de edad avanzada (de 65 o más años de edad)

 

Los pacientes de edad avanzada tratados con Spravato pueden tener un mayor riesgo de caídas una vez movilizados, por lo que estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.

 

Insuficiencia hepática grave

 

Debido al aumento previsto de la exposición y a la falta de experiencia clínica, no se recomienda el uso de Spravato en pacientes con insuficiencia hepática de clase C de Child-Pugh (grave).

 

Se ha notificado hepatotoxicidad con el uso crónico de ketamina, por lo que no se puede descartar la posibilidad de tal efecto debido al uso a largo plazo de Spravato.

 

Síntomas del tracto urinario

 

Se han notificado síntomas vesicales y del tracto urinario con el uso de Spravato (ver sección 4.8). Se recomienda vigilar los síntomas vesicales y del tracto urinario durante el tratamiento y consultar a un profesional sanitario adecuado cuando los síntomas persistan.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

El uso concomitante de Spravato con depresores del SNC (p. ej., benzodiazepinas, opioides, alcohol) puede aumentar la sedación, cuya posible aparición debe vigilarse estrechamente.

 

La presión arterial se debe controlar estrechamente cuando se utilice Spravato junto con psicoestimulantes (p.ej, anfetaminas, metilfenidato, modafinilo, armodafinilo) u otros medicamentos que puedan aumentar la presión arterial (p.ej, derivados de xantinas, ergometrina, hormonas tiroideas, vasopresina o IMAOs como tranilcipromina, selegilina, fenelzina).

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Mujeres en edad fértil

 

No se recomienda utilizar Spravato durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de esketamina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado que ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, induce neurotoxicidad en los fetos en desarrollo (ver sección 5.3). No puede descartarse un riesgo similar con esketamina.

 

Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento con Spravato, el tratamiento se debe suspender y se debe informar a la paciente del posible riesgo para el feto y de las opciones clínicas y terapéuticas lo antes posible.

 

Lactancia

 

Se desconoce si esketamina se excreta en la leche materna. Los datos obtenidos en animales han demostrado la excreción de esketamina en la leche. No puede descartarse un riesgo para los lactantes. Hay que decidir si se interrumpe la lactancia o si se suspende/descarta el tratamiento con Spravato teniendo en cuenta el efecto beneficioso de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales mostraron que esketamina no afectaba negativamente a la fertilidad ni a la capacidad reproductora.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

Spravato tiene una influencia importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En los estudios clínicos se ha comunicado que Spravato causa somnolencia, sedación, síntomas disociativos, alteraciones de la percepción, mareos, vértigo y ansiedad (ver sección 4.8). Antes de la administración de Spravato, hay que indicar a los pacientes que no realicen actividades potencialmente peligrosas que exijan alerta mental y coordinación motriz completas, como conducir un vehículo o manejar maquinaria, hasta el día siguiente después de un sueño reparador (ver sección 4.4).

 

4.8. Reacciones adversas

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en pacientes con depresión resistente al tratamiento tratados con Spravato fueron mareos (30 %), náuseas (27 %), disociación (26 %), cefalea (24 %), somnolencia (18 %), vértigo (18 %), disgeusia (17 %), hipoestesia (11 %) y vómitos (10 %).

 

Lista tabulada de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas notificadas con esketamina se enumeran en la tabla siguiente. Dentro del sistema de clasificación de órganos designado, las reacciones adversas se enumeran bajo secciones de frecuencia, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

 

Sistema de clasificación de órganos

Reacción adversa al medicamento

 

Frecuencia

 

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos psiquiátricos

disociación

estado de ánimo eufórico, agitación, ansiedad, ilusión, irritabilidad, crisis de angustia, alteración de la percepción del tiempo, alucinaciones (incluyendo las visuales), desrealización

 

Trastornos del sistema nervioso

mareos, cefalea, disgeusia, somnolencia, hipoestesia

deterioro mental, temblor, letargo, disartria, parestesia, sedación

 

Trastornos oculares

 

visión borrosa

 

Trastornos del oído y del laberinto

vértigo

hiperacusia,

acúfenos

 

Trastornos cardíacos

 

taquicardia

 

Trastornos vasculares

 

hipertensión

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

molestias nasales, sequedad nasal (incluyendo costras nasales), prurito nasal

 

Trastornos gastrointestinales

náuseas, vómitos

sequedad de boca, hipoestesia oral

hipersecreción salival

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

hiperhidrosis

 

Trastornos renales y urinarios

 

polaquiuria, disuria, urgencia miccional

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

sensación anormal, sensación de embriaguez, sensación de cambio de temperatura corporal

 

Exploraciones complementarias

 

aumento de la presión arterial

 

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

 

Disociación

La disociación (26 %) fue uno de los efectos psicológicos más frecuentes de esketamina. Otros términos relacionados incluyeron desrealización (1,9 %), despersonalización (1,7 %), ilusiones (1,5%) y distorsión del tiempo (1,2 %). Estas reacciones adversas se notificaron como transitorias y autolimitadas y se produjeron en el día de la administración. La disociación se notificó como grave en intensidad con una incidencia inferior al 4% en todos los estudios. Los síntomas de disociación se resolvieron normalmente a la hora y media después de la dosis, y la gravedad tendía a disminuir en el tiempo con el tratamiento repetido.

 

Sedación/somnolencia

Las reacciones adversas de sedación (9,1 %) y somnolencia (18,0 %) fueron principalmente de intensidad leve o moderada, se produjeron en el día de la administración y se resolvieron espontáneamente en el mismo día. Los efectos sedantes se resolvieron normalmente a la hora y media después de la dosis. Las tasas de somnolencia fueron relativamente estables a lo largo del tiempo durante el tratamiento a largo plazo. En los casos de sedación no se observaron síntomas de dificultad respiratoria, y los parámetros hemodinámicos (incluidas las constantes vitales y la saturación de oxígeno) se mantuvieron dentro de los límites normales.

 

Cambios de la presión arterial

En los ensayos clínicos, los aumentos de la presión arterial sistólica y diastólica (PAS y PAD) a lo largo del tiempo fueron de 7 a 9 mm Hg en la PAS y de 4 a 6 mm Hg en la PAD 40 minutos después de la dosis, y de 2 a 5 mm Hg en la PAS y de 1 a 3 mm Hg en la PAD una hora y media después de la dosis en los pacientes tratados con Spravato más antidepresivos orales (ver sección 4.4). La frecuencia de elevaciones de presión arterial notablemente anómalas de la PAS (aumento ≥ 40 mm Hg) osciló entre el 8 % (< 65 años) y el 17% (≥ 65 años), mientras que las de la PAD (aumento ≥ 25 mm Hg) osciló entre el 13 % (< 65 años) y el 14 % (≥ 65 años) en los pacientes tratados con esketamina más antidepresivo oral. La incidencia de aumento de la PAS (≥ 180 mm Hg) fue del 3 % y el de la PAD (≥ 110 mm Hg) del 4%.

 

Deterioro cognitivo y de la memoria

Se han notificado deterioro cognitivo y de la memoria con el uso o abuso de drogas a largo plazo de ketamina. Estos efectos no aumentaban con el tiempo y eran reversibles después de suspender el uso de ketamina. En los ensayos clínicos a largo plazo se evaluó a lo largo del tiempo el efecto del pulverizador nasal de esketamina sobre el funcionamiento cognitivo y el rendimiento se mantuvo estable.

 

Síntomas del tracto urinario

Se han comunicado casos de cistitis intersticial con el uso diario y prolongado de ketamina a dosis altas. En los ensayos clínicos con esketamina no hubo casos de cistitis intersticial, pero se observó una mayor tasa de síntomas del tracto urinario inferior (polaquiuria, disuria, urgencia miccional, nicturia y cistitis) en los pacientes tratados con esketamina que en los pacientes tratados con placebo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

4.9. Sobredosis

 

La posibilidad de sobredosis de Spravato por parte del paciente se minimiza debido al diseño del producto y a que la administración se realiza bajo la supervisión de un profesional sanitario (ver sección 4.2).

 

Síntomas

 

La dosis única máxima del pulverizador nasal de esketamina probada en voluntarios sanos fue de 112 mg, sin que hubiera indicios de toxicidad y/o resultados clínicos adversos. Sin embargo, en comparación con el intervalo de dosis recomendado, la dosis de 112 mg del pulverizador nasal de esketamina se asoció con tasas más altas de reacciones adversas, incluidos mareos, hiperhidrosis, somnolencia, hipoestesia, sensación anormal, náuseas y vómitos.

 

Cabe esperar síntomas amenazantes para la vida basándose en la experiencia con la administración de ketamina en cantidades 25 veces superiores a la dosis anestésica habitual. Los síntomas clínicos se describen como convulsiones, arritmias cardíacas y parada respiratoria. Es improbable que sea viable la administración de una dosis supraterapéutica comparable de esketamina por vía intranasal.

 

Tratamiento

 

No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de esketamina. En caso de sobredosis, debe considerarse la posibilidad de involucrar a múltiples medicamentos. El tratamiento de la sobredosis de Spravato debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y la vigilancia pertinente. Deben mantenerse una supervisión y una vigilancia estrechas hasta que el paciente se recupere.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

    

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos; Otros antidepresivos, código ATC: N06AX27.

 

Mecanismo de acción

 

Esketamina es el enantiómero S de la ketamina racémica. Es un antagonista no selectivo y no competitivo del receptor de N-metil -D- aspartato (NMDA), un receptor ionotrópico de glutamato. A través del antagonismo del receptor de NMDA, esketamina produce un aumento transitorio de la liberación de glutamato que hace que aumente la estimulación del receptor de ácido α -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPAR) y causa posteriormente aumentos de la señalización neurotrófica que pueden contribuir al restablecimiento de la función sináptica en estas regiones cerebrales implicadas en la regulación del estado de ánimo y del comportamiento emocional. El restablecimiento de la neurotransmisión dopaminérgica en las regiones cerebrales implicadas en la recompensa y la motivación, y la disminución de la estimulación de las regiones cerebrales implicadas en la anhedonia, pueden contribuir a la respuesta rápida.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Potencial de abuso

En un estudio del potencial de abuso realizado en policonsumidores de drogas recreativas (n=41), dosis únicas del pulverizador nasal de esketamina (84 mg y 112 mg) y del fármaco control activo, ketamina intravenosa (0,5 mg/kg infundidos en 40 minutos), produjeron puntuaciones significativamente mayores que un placebo en las valoraciones subjetivas de “apetencia por el fármaco” y en otras medidas de los efectos subjetivos del fármaco.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia y la seguridad del pulverizador nasal de Spravato fueron investigadas en cinco estudios clínicos de fase 3 en pacientes adultos (de 18 a 86 años) con depresión resistente al tratamiento (DRT) que cumplían los criterios del DSM-5 de trastorno depresivo mayor y no habían respondido al menos a dos tratamientos con antidepresivos orales (ADs) a una dosis y duración adecuadas en el episodio depresivo mayor actual. Se incluyeron a 1.833 pacientes adultos, de los que 1.601 se expusieron a Spravato.

 

Depresión resistente al tratamiento: estudios a corto plazo

 

Se evaluó Spravato en tres estudios de fase 3 a corto plazo (4 semanas) aleatorizados, doble ciego y con control activo en pacientes con DRT. Los estudios TRANSFORM-1 (TRD3001) y TRANSFORM-2 (TRD3002) se realizaron en adultos (de 18 a < 65 años), y el estudio TRANSFORM-3 (TRD3005) en adultos ≥ 65 años de edad. Los pacientes de los estudios TRD3001 y TRD3002 iniciaron el tratamiento con 56 mg de Spravato más un AD oral diario de nuevo inicio o un AD oral diario de nuevo inicio más pulverizador nasal de placebo en el día 1. Las dosis de Spravato se mantuvieron luego en 56 mg o se ajustaron a 84 mg o su equivalente en pulverizador nasal de placebo administrados dos veces por semana durante una fase de inducción doble ciego de 4 semanas. Las dosis de 56 mg u 84 mg de Spravato fueron fijas en el estudio TRD3001 y flexibles en el estudio TRD3002. En el estudio TRD3005, los pacientes (≥ 65 años) iniciaron tratamiento con 28 mg de Spravato más un AD oral diario de nuevo inicio o un AD oral diario de nuevo inicio más pulverizador nasal de placebo (día 1). Las dosis de Spravato se ajustaron a 56 mg u 84 mg o el pulverizador nasal de placebo equivalente fueron administrados dos veces por semana durante una fase de inducción doble ciego de 4 semanas. En los estudios de dosis flexibles TRD3002 y TRD3005, el ajuste al alza de la dosis de Spravato se basó en el criterio clínico, y la dosis podía reducirse en función de la tolerabilidad. En todos los estudios, se instauró en el día 1 un AD oral en régimen abierto de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina). La elección del AD oral de nuevo inicio la hizo el investigador basándose en los antecedentes de tratamiento del paciente. En todos los estudios a corto plazo, la variable principal de eficacia fue el cambio de la puntuación total de la MADRS desde el valor basal al día 28.

 

En la tabla 4 se presentan las características demográficas y de la enfermedad basales de los pacientes de los estudios TRD3002, TRD3001 y TRD3005.

 

Tabla 4: Características demográficas basales de TRD3002, TRD3001 y TRD3005 (análisis del total de pacientes)

 

Estudio TRD3002

(N=223)

Estudio TRD3001

(N=342)

Estudio TRD3005

(N=137)

Edad, años

Mediana (intervalo)

47,0 (19; 64)

47,0 (18; 64)

69,0 (65; 86)

Sexo, n (%)

Varones

85 (38,1 %)

101 (29,5 %)

52 (38,0 %)

Mujeres

138 (61,9 %)

241 (70,5 %)

85 (62,0 %)

Raza, n (%)

Blanca

208 (93,3 %)

262 (76,6 %)

130 (94,9 %)

Negra o afroamericanos

11 (4,9 %)

19 (5,6 %)

--

Antidepresivos orales previos sin respuesta (es decir, antidepresivos que no han tenido éxito)

Número de antidepresivos específicos, n (%)

2

136 (61,0 %)

167 (48,8 %)

68 (49,6 %)

3 o más

82 (36,8 %)

167 (48,8 %)

58 (42,3 %)

Medicación antidepresiva oral de nuevo inicio instaurada en la aleatorización, n (%)

IRSN

152 (68,2 %)

196 (57,3 %)

61 (44,5 %)

ISRS

71 (31,8 %)

146 (42,7 %)

76 (55,5 %)

Retirada del estudio (por cualquier motivo), n/N (%)

30/227 (13,2 %)

31/346 (9,0 %)

16/138 (11,6 %)

 

En el estudio con dosis flexibles TRD3002, en el día 28, el 67 % de los pacientes aleatorizados a Spravato habían recibido 84 mg. En el estudio TRD3002, esketamina más un AD oral de nuevo inicio mostraron superioridad clínicamente significativa y estadística comparado con la suma de un AD oral de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina) y pulverizador nasal de placebo (tabla 5), y se observó reducción de los síntomas al cabo de sólo 24 horas tras la dosis.

 

En el estudio TRD3001, se observó un efecto clínicamente significativo del tratamiento en el cambio de las puntuaciones totales de la MADRS respecto a las basales al final de la fase de inducción de 4 semanas favorable a Spravato más un AD oral de nuevo inicio en comparación con un AD oral de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina) más pulverizador nasal de placebo (tabla 5). En el estudio TRD3001, el efecto del tratamiento en el grupo con 84 mg de Spravato más AD oral no fue estadísticamente significativo comparado con AD oral más placebo.

 

En el estudio TRD3005, en el día 28, el 64 % de los pacientes aleatorizados a Spravato habían recibido 84 mg, el 25 % 56 mg y el 10 % 28 mg. En el estudio TRD3005, se observó un efecto clínicamente significativo, pero no estadísticamente significativo del tratamiento en el cambio de las puntuaciones totales de la MADRS respecto a las basales al final de la fase de inducción de 4 semanas favorable a Spravato más un AD oral de nuevo inicio en comparación con un AD oral de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina) más pulverizador nasal de placebo (tabla 5). Los análisis de subgrupos sugieren una eficacia limitada en la población mayor de 75 años.

 

Tabla 5: Resultados de eficacia principales del cambio en la puntuación total de la MADRS en ensayos clínicos de 4 semanas (ANCOVA BOCF)

Nº de estudio

Grupo de tratamiento§

Número de pacientes

Puntuación basal media (DE)

Cambio de la media de MC desde el momento basal al final de la semana 4 (EE)

Diferencia de media MC (IC del 95 %)†

TRD3001

 

Spravato 56 mg + AD oral

115

37,4 (4,8)

-18,9 (1,3)

-4,3

(-7,8, -0,8)#

Spravato 84 mg + AD oral

114

37,8 (5,6)

-16,2 (1,3)

-1,2

(-4,7, 2,3)#

AD oral + pulverizador nasal de placebo

113

37,5 (6,2)

-14,7 (1,3)

 

TRD3002

 

Spravato (56 mg u 84 mg) + AD oral

114

37,0 (5,7)

-17,7 (1,3)

-3,5

(-6,7, -0,3)‡

AD oral + pulverizador nasal de placebo

109

37,3 (5,7)

-14,3 (1,3)

 

TRD3005 (≥ 65 años)

 

Spravato (28 mg, 56 mg u 84 mg) + AD oral

72

35,5 (5,9)

-10,1 (1,7)

-2,9

(-6,5, 0,6)#

AD oral + pulverizador nasal de placebo

65

34,8 (6,4)

-6,8 (1,7)

 

DE = desviación estándar; EE = error estándar; media MC = media de mínimos cuadrados; IC = intervalo de confianza; AD = antidepresivo

  • Administración nasal de esketamina o placebo; AD oral = AD de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de

liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina)

  • Diferencia (Spravato + AD oral menos AD oral + pulverizador nasal de placebo) en el cambio de la media de mínimos cuadrados respecto al valor basal
  • Grupo de tratamiento que fue estadísticamente significativo superior a AD oral + pulverizador nasal de placebo
  • Estimación no sesgada de la mediana (es decir, combinación ponderada de las medias de MC de la diferencia de AD oral + pulverizador nasal de placebo) e intervalo de confianza flexible del 95 %

 

Tasas de respuesta y remisión

 

Se definió la respuesta como la reducción ≥ 50 % de la puntuación total de la MADRS respecto al valor basal de la fase de inducción. Basándose en la reducción de la puntuación total de la MADRS respecto a la basal, la proporción de pacientes de los estudios TRD3001, TRD3002 y TRD3005 que mostraron respuesta a Spravato más tratamiento con AD oral fue mayor que la de AD oral más pulverizador nasal de placebo durante toda la fase de inducción al doble ciego de 4 semanas (tabla 6).

 

Se definió la remisión como una puntuación total de la MADRS ≤ 12. En los tres estudios, una mayor proporción de pacientes tratados con Spravato más AD oral que de los tratados con AD oral más pulverizador nasal de placebo estaban en remisión al final de la fase de inducción doble ciego de 4 semanas (tabla 6).

 

Tabla 6: Tasas de respuesta y remisión en los ensayos clínicos de 4 semanas basadas en los datos de BOCF

Nº de estudio

Grupo de tratamiento§

Número de pacientes (%)

Tasa de respuesta

Tasa de remisión

24 horas

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Semana 4

TRD3001

 

Spravato 56 mg + AD oral

20

(17,4 %)

21

(18,3 %)

29

(25,2 %)

52

(45,2 %)

61

(53,0 %)

40

(34,8 %)

Spravato 84 mg + AD oral

17

(14,9 %)#

16

(14,0 %)

25

(21,9 %)

33

(28,9 %)

52

(45,6 %)

38

(33,3 %)

AD oral + pulverizador nasal de placebo

8

(7,1 %)

5

(4,4 %)

15

(13,3 %)

25

(22,1 %)

42

(37,2 %)

33

(29,2 %)

TRD3002

 

Spravato 56 mg u 84 mg + AD oral

18

(15,8 %)

15

(13,2 %)

29

(25,4 %)

54

(47,4 %)

70

(61,4 %)

53

(46,5 %)

AD oral + pulverizador nasal de placebo

11

(10,1 %)

13

(11,9 %)

23

(21,1 %)

35

(32,1 %)

52

(47,7 %)

31

(28,4 %)

TRD3005 (≥ 65 años)

 

Spravato 28 mg, 56 mg u 84 mg + AD oral

ND

4

(5,6 %)

4

(5,6 %)

9

(12,5 %)

17

(23,6 %)

11

(15,3 %)

AD oral + pulverizador nasal de placebo

ND

3

(4,6 %)

8

(12,3 %)

8

(12,3 %)

8

(12,3 %)

4

(6,2 %)

AD = antidepresivo; ND = no disponible

  • Administración nasal de Spravato o placebo; AD oral = AD de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación

prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina)

  • Se definió la respuesta como la reducción ≥ 50 % de la puntuación total de la MADRS respecto a la basal
  • Se definió la remisión como una puntuación total de la MADRS ≤ 12
  • La primera dosis fue de 56 mg de Spravato + AD oral

 

Depresión resistente al tratamiento: estudios a largo plazo

 

Estudio de prevención de recaídas

 

Se demostró el mantenimiento de la eficacia antidepresiva en un ensayo de prevención de recaídas. El estudio SUSTAIN-1 (TRD3003) fue un estudio multicéntrico a largo plazo aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos y con control activo de prevención de recaídas. El criterio de valoración principal para valorar la prevención de recaídas depresivas fue el tiempo hasta la recaída. Se incluyeron un total de 705 pacientes, de los que 437 se reclutaron directamente, mientras que 150 se transfirieron de TRD3001 y 118 de TRD3002. A los pacientes reclutados directamente se les administró Spravato (56 mg u 84 mg dos veces por semana) más un AD oral en una fase de inducción abierta de 4 semanas. Al final de la fase de inducción abierta, el 52 % de los pacientes estaban en remisión (puntuación total de la MADRS ≤ 12) y el 66 % mostraban respuesta (mejoría ≥ 50 % de la puntuación total de la MADRS). Los pacientes con respuesta (455) siguieron recibiendo tratamiento con Spravato más AD oral en una fase de optimización de 12 semanas. Después de la fase de inducción, los pacientes recibieron Spravato semanalmente durante 4 semanas y, a partir de la semana 8, se utilizó un algoritmo (basado en la MADRS) para determinar la frecuencia de administración; los pacientes en remisión (es decir, con puntuación total de la MADRS ≤ 12) recibieron dosis en semanas alternas; no obstante, si la puntuación total de la MADRS aumentaba a > 12, se aumentaba la frecuencia a la administración semanal en las 4 semanas siguientes, con el objetivo de mantener al paciente con la frecuencia de administración más baja que mantenía la respuesta/remisión. Al final de 16 semanas del período de tratamiento, se aleatorizó a los pacientes en remisión estable (n = 176) o respuesta estable (n = 121) para continuar con Spravato o retirarlo y cambiarlo por un pulverizador nasal de placebo. Se definió como remisión estable la puntuación total de la MADRS ≤ 12 en al menos 3 de las 4 últimas semanas de la fase de optimización y como respuesta estable la reducción ≥ 50 % de la puntuación total de la MADRS respecto al valor basal durante las 2 últimas semanas de la fase de optimización, pero sin remisión estable.

 

Remisión estable

 

Los pacientes en remisión estable que continuaron el tratamiento con Spravato más AD oral mostraron un tiempo estadísticamente significativo mayor hasta la recaída de los síntomas depresivos que los que recibieron un AD oral de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina) más pulverizador nasal de placebo (figura 1). Se definió la recaída como una puntuación total de la MADRS ≥ 22 durante 2 semanas consecutivas o la hospitalización por empeoramiento de la depresión o cualquier otro acontecimiento de importancia clínica indicativo de recaída. La mediana del tiempo hasta la recaída en el grupo con AD oral de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina) más pulverizador nasal de placebo fue de 273 días, mientras que en el de Spravato más AD oral no pudo calcularse la mediana, ya que este grupo nunca alcanzó una tasa de recaída del 50 %.

 

Figura 1: Tiempo hasta la recaída de los pacientes en remisión estable del estudio TRD3003 (análisis del total de pacientes)

 

 

En los pacientes en remisión estable, la tasa de recaída basada en estimaciones de Kaplan-Meier durante el período de seguimiento doble ciego de 12 y 24 semanas fue del 13 % y 32 % con Spravato y del 37 % y 46 % con pulverizador nasal de placebo, respectivamente.

 

Respuesta estable

 

Los resultados de eficacia también fueron consistentes en los pacientes con respuesta estable que continuaron el tratamiento con Spravato más AD oral; los pacientes mostraron un tiempo hasta la recaída de los síntomas depresivos estadísticamente significativo mayor que los pacientes con un AD oral de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina) más pulverizador nasal de placebo (figura 2). La mediana del tiempo hasta la recaída en el grupo con AD oral de nuevo inicio (IRSN: duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada; ISRS: escitalopram, sertralina) más pulverizador nasal de placebo (88 días) fue menor que en el grupo con Spravato más AD oral (635 días).

 

Figura 2: Tiempo hasta la recaída de los pacientes con respuesta estable del estudio TRD3003 (análisis del total de pacientes)

 

 

En los pacientes con respuesta estable, la tasa de recaídas basada en estimaciones de Kaplan -Meier durante el período de seguimiento doble ciego de 12 y 24 semanas fue del 21 % y 21 % con Spravato y del 47 % y 56 % con pulverizador nasal de placebo, respectivamente.

 

El reclutamiento en TRD3003 se escalonó durante alrededor de 2 años. La fase de mantenimiento fue de duración variable y continuó hasta que el paciente sufría una recaída de los síntomas depresivos o se retiraba por cualquier otro motivo, o se concluyó el estudio porque se había producido el número necesario de episodios de recaída. Los números expuestos fueron influidos por la interrupción del estudio al alcanzarse un número de determinado de recaídas basándose en el análisis intermedio. Después de las 16 semanas iniciales de tratamiento con Spravato más AD oral, la mediana de duración de la exposición a Spravato en la fase de mantenimiento fue de 4,2 meses (intervalo: 1 día a 21,2 meses) en los pacientes tratados con Spravato (remisión estable y respuesta estable). En este estudio, el 31,6 % de los pacientes recibieron Spravato durante más de 6 meses, y el 7,9 % durante más de 1 año en la fase de mantenimiento.

 

Frecuencia de administración

 

La frecuencia de administración utilizada la mayor parte del tiempo durante la fase de mantenimiento se muestra en la tabla 7. De los pacientes aleatorizados a Spravato, el 60 % recibió una dosis de 84 mg y el 40 %, de 56 mg.

 

Tabla 7: Frecuencia de administración utilizada la mayor parte del tiempo; fase de mantenimiento (estudio TRD3003)

 

Remisión estable

Respuesta estable

 

Spravato + AD oral

(N=90)

AD oral + pulverizador nasal de placebo

(N=86)

Spravato + AD oral

(N=62)

AD oral + pulverizador nasal de placebo

(N=59)

Frecuencia de administración mayoritaria

 

 

 

 

Semanal

21 (23,3 %)

27 (31,4 %)

34 (54,8 %)

36 (61,0 %)

En semanas alternas

62 (68,9 %)

48 (55,8 %)

21 (33,9 %)

19 (32,2 %)

Semanal o en semanas alternas

7 (7,8 %)

11 (12,8 %)

7 (11,3 %)

4 (6,8 %)

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Spravato en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en uno o más subgrupos de la población pediátrica (véase la información sobre el uso pediátrico en la sección 4.2).

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Absorción

 

La biodisponibilidad absoluta media de 84 mg de esketamina administrada en pulverizador nasal es de aproximadamente el 48 %.

 

Esketamina se absorbe rápidamente en la mucosa nasal tras administración nasal y puede medirse en el plasma en 7 minutos después de una dosis de 28 mg. El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (tmáx.) es típicamente de 20 a 40 minutos tras la última pulverización nasal de una sesión de tratamiento (ver sección 4.2).

 

Dosis de 28, 56 y 84 mg produjeron aumentos de dosis dependientes en la concentración plasmática máxima (Cmáx.) y en el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) de esketamina administrada en pulverizador nasal.

 

El perfil farmacocinético de esketamina es similar tras la administración de una dosis única y repetida, sin acumulación en el plasma cuando esketamina se administra dos veces por semana.

 

Distribución

 

El volumen de distribución en estado de equilibrio de esketamina administrado por vía intravenosa es de 709 l.

 

La proporción de la concentración total de esketamina que se une a las proteínas del plasma humano es en promedio del 43 al 45 %. El grado de unión de esketamina a las proteínas plasmáticas no depende de la función hepática ni renal.

 

Esketamina no es sustrato de los transportadores glucoproteína P (P-gp; proteína de multirresistencia a fármacos 1), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o el transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 u OATP1B3. Esketamina no inhibe estos transportadores ni el de expulsión de múltiples fármacos y toxinas 1 (MATE1) y el MATE2-K, o el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), OAT1 u OAT3.

 

Biotransformación

 

Esketamina se metaboliza ampliamente en el hígado. La ruta metabólica principal de esketamina en los microsomas hepáticos humanos es la N-desmetilación para formar noresketamina. Las principales enzimas del citocromo P450 (CYP) responsables de la N-desmetilación de esketamina son CYP2B6 y CYP3A4. Otras enzimas CYP, como CYP2C19 y CYP2C9, contribuyen en grado mucho menor. Noresketamina se metaboliza posteriormente por rutas dependientes del CYP a otros metabolitos, de los que algunos experimentan glucuronidación.

 

Eliminación

 

El aclaramiento medio de esketamina administrada por vía intravenosa fue de aproximadamente 89 l/hora. Después de alcanzarse la Cmáx. tras la administración nasal, el descenso de las concentraciones plasmáticas de esketamina era rápido durante las primeras pocas horas y luego más gradual. La semivida terminal media tras la administración en pulverizador nasal oscilaba generalmente entre 7 y 12 horas.

 

Tras la administración intravenosa de esketamina radiomarcada, aproximadamente el 78 % y el 2 % de la radioactividad administrada se recuperaba en la orina y las heces, respectivamente. Tras la administración oral de esketamina radiomarcada, aproximadamente el 86 % y el 2 % de la radiactividad administrada se recuperaba en la orina y las heces, respectivamente. La radioactividad recuperada consistía principalmente en metabolitos de esketamina. Con las vías de administración intravenosa y oral, < 1 % de la dosis se excretaba en la orina como fármaco intacto.

 

Linealidad/no linealidad

 

La exposición a esketamina aumenta con la dosis desde los 28 mg a los 84 mg. El aumento de los valores de Cmáx. y AUC fue menos proporcional a la dosis entre los 28 mg y los 56 mg u 84 mg, pero fue casi proporcional a la dosis entre los 56 mg y los 84 mg.

 

Interacciones

 

Efectos de otros medicamentos en esketamina

 

Inhibidores de las enzimas hepáticas

El tratamiento previo de sujetos sanos con ticlopidina oral, un inhibidor de la actividad de la CYP2B6 hepática (250 mg dos veces al día durante 9 días antes y en el día de la administración de esketamina) no tuvo efecto alguno sobre la Cmáx. de esketamina administrada en pulverizador nasal. El AUC de esketamina aumentó aproximadamente un 29 %. La semivida terminal de esketamina no se vio afectada por el tratamiento previo con ticlopidina.

 

El tratamiento previo con claritromicina oral, un inhibidor de la actividad de la CYP3A4 hepática (500 mg dos veces al día durante 3 días antes y en el día de la administración de esketamina) aumenta la Cmáx media y el AUC de esketamina administrada por vía nasal en aproximadamente el 11% y el 4 %, respectivamente. La semivida terminal de esketamina no se vio afectada por el tratamiento previo con claritromicina.

 

Inductores de enzimas hepáticas

El tratamiento previo con rifampicina oral, un inductor potente de la actividad de múltiples enzimas CYP hepáticas como CYP3A4 y CYP2B6 (600 mg diarios durante 5 días antes de la administración de esketamina) hacía descender los valores medios de la Cmáx. y la AUC de esketamina administrada en pulverizador nasal en alrededor del 17 % y el 28 %, respectivamente.

 

Otros productos intranasales

El tratamiento previo de sujetos con antecedentes de rinitis alérgica y expuestos previamente al polen de gramíneas con oximetazolina administrada en pulverizador nasal (2 pulverizaciones de solución al 0,05 % administradas 1 hora antes de la administración nasal de esketamina) tuvo efectos leves sobre la farmacocinética de la esketamina.

 

El tratamiento previo de sujetos sanos con administración nasal de furoato de mometasona (200 µg al día durante 2 semanas; habiéndose administrado la última dosis de furoato de mometasona 1 hora antes de la administración nasal de esketamina) tuvo efectos leves sobre la farmacocinética de esketamina.

 

Efectos de la esketamina en otros medicamentos

 

La administración nasal de 84 mg de esketamina dos veces por semana durante 2 semanas redujo la AUC∞ plasmática media de midazolam oral (dosis única de 6 mg), un sustrato de la CYP3A4 hepática, en alrededor del 16 %.

 

La administración nasal de 84 mg de esketamina dos veces por semana durante 2 semanas no afectó a la AUC plasmática media de bupropión oral (dosis única de 150 mg), un sustrato de la CYP2B6 hepática.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (de 65 o más años de edad)

Se comparó la farmacocinética de esketamina administrada en pulverización nasal entre sujetos de edad avanzada pero sanos y adultos jóvenes sanos. Los valores medios de Cmáx. y AUC de esketamina producidos por una dosis de 28 mg eran un 21 % y un 18 % mayores, respectivamente, en los sujetos mayores (intervalo de edad, 65-81 años) que en los adultos más jóvenes (intervalo de edad, 22-50 años) . Los valores medios de Cmáx. y AUC de esketamina producidos por una dosis de 84 mg eran un 67 % y un 38 % mayores, respectivamente, en los sujetos de edad avanzada (intervalo de edad, 75-85 años) que en los adultos más jóvenes (intervalo de edad, 24-54 años). La semivida terminal de la esketamina era similar en los sujetos de mayor edad y en los más jóvenes (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

En comparación con los sujetos con función renal normal (aclaramiento de creatinina [CLCR], 88 a 140 ml/min), la Cmáx. de esketamina era en promedio el 20 a 26 % mayor en los sujetos con insuficiencia renal leve (CLCR, 58 a 77 ml/min), moderada (CLCR, 30 a 47 ml/min) o grave (CLCR, 5 a 28 ml/min, no en diálisis) tras la administración de una dosis de 28 mg de esketamina administrada en pulverización nasal. El AUC era un 13 a 36 % mayor en los sujetos con insuficiencia renal leve a grave.

 

No hay experiencia clínica con la administración de esketamina en pulverizador nasal a pacientes en diálisis.

 

Insuficiencia hepática

La Cmáx. y el AUC de esketamina producidos por una dosis de 28 mg eran similares en los sujetos con insuficiencia hepática de clase A de Child-Pugh (leve) y sujetos sanos. La Cmáx. y el AUC∞ de esketamina eran un 8 % mayores y un 103 % mayores, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática de clase B de Child-Pugh (moderada) que en sujetos sanos.

 

No existe experiencia clínica con la administración de esketamina en pulverizador nasal a pacientes insuficiencia hepática de clase C de Child-Pugh (grave) (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Raza

Se comparó la farmacocinética de esketamina administrada en pulverización nasal en sujetos asiáticos sanos y sujetos de raza blanca. Los valores medios de la Cmáx. y el AUC de esketamina en plasma producidos por una sola dosis de 56 mg de esketamina eran alrededor del 14 % y el 33 % mayores, respectivamente, en los sujetos chinos que en los de raza blanca. Ambos parámetros eran alrededor del 40 % mayores en los sujetos japoneses que en los de raza blanca. En promedio, la Cmáx. de esketamina fue un 10 % menor y el AUC un 17 % mayor en los sujetos coreanos que en los de raza blanca. La semivida terminal media de la esketamina en el plasma de sujetos asiáticos osciló entre 7,1 y 8,9 horas y fue de 6,8 horas en los sujetos de raza blanca.

 

Sexo y peso corporal

Según el análisis de FC poblacional, no se observaron diferencias importantes en la farmacocinética de esketamina administrada en pulverización nasal en función del sexo y el peso corporal total (> 39 a 170 kg).

 

Rinitis alérgica

La farmacocinética de una sola dosis de 56 mg de esketamina administrada en pulverizador nasal era similar en los sujetos con rinitis alérgica expuestos a polen de gramíneas y en los sujetos sanos.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad para la reproducción y potencial carcinogénico. Los estudios en animales con ketamina mostraron indicios de neurotoxicidad en el desarrollo. No puede descartarse la posibilidad de que esketamina tenga efectos neurotóxicos en los fetos en desarrollo (ver sección 4.6).

 

Genotoxicidad

 

Esketamina no fue mutágena, con o sin activación metabólica, en la prueba de Ames. Se observaron efectos genotóxicos con esketamina en una prueba de micronúcleos in vitro de cribado en presencia de activación metabólica. Sin embargo, esketamina administrada por vía intravenosa carecía de propiedades genotóxicas en una prueba de micronúcleos in vivo en médula ósea en ratas y un ensayo Comet in vivo en células hepáticas de rata.

 

Toxicidad para la reproducción

 

En un estudio de toxicidad para el desarrollo embrionario y fetal con ketamina administrada por vía nasal a ratas, la progenie no sufrió efectos adversos en presencia de toxicidad materna con dosis que originaban una exposición hasta 6 veces mayor que la exposición humana, según los valores del AUC. En un estudio de toxicidad para el desarrollo embrionario y fetal con ketamina administrada por vía nasal a conejos, se observaron malformaciones esqueléticas y el peso corporal fetal se redujo con dosis tóxicas para la madre. La exposición en conejos se produjo en la región de exposición humana según los valores de AUC.

 

Los estudios publicados en animales (incluidos primates) con dosis que causaban anestesia ligera o moderada demuestran que el uso de anestésicos durante el período de crecimiento cerebral rápido o sinaptogénesis origina pérdida celular en el cerebro en desarrollo, que puede asociarse con deficiencias cognitivas prolongadas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos preclínicos.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

 

6.1. Lista de excipientes

 

Ácido cítrico monohidratado

Edetato disódico

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables    

 

6.2. Incompatibilidades

 

No procede.

 

6.3. Periodo de validez

 

2 años.

 

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

Vial de vidrio tipo I con tapón de caucho de clorobutilo. El vial llenado y taponado se monta en un dispositivo de pulverización nasal activado manualmente. El dispositivo dispensa dos pulverizaciones.

 

Dentro de cada envase, cada dispositivo está acondicionado individualmente en un blíster sellado.

 

Tamaños de envase de 1, 2, 3 ó 6 pulverizadores nasales.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/19/1410/001 (1 envase con pulverizador)

EU/1/19/1410/002 (2 envases con pulverizador)

EU/1/19/1410/003 (3 envases con pulverizador)

EU/1/19/1410/004 (6 envases con pulverizador)

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización:

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

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