Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

EVENITY 105 mg solución inyectable en pluma precargada

EVENITY 105 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

 

EVENITY 105 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene 105 mg de romosozumab en 1,17 ml de solución (90 mg/ml).

 

EVENITY 105 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 105 mg de romosozumab en 1,17 ml de solución (90 mg/ml).

 

Romosozumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado que se produce usando tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyección)

 

Solución de clara a opalescente y de incolora a amarillenta.

 

 

EVENITY está indicado en el tratamiento de la osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas con un elevado riesgo de fractura (ver sección 5.1).

 

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especializados con experiencia en el tratamiento de la osteoporosis.

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 210 mg de romosozumab (administrados como dos inyecciones por vía subcutánea de 105 mg cada una) una vez al mes durante 12 meses.

 

Antes y durante el tratamiento las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D adecuados (ver secciones 4.3 y 4.4).

 

Debe proporcionarse a las pacientes que reciben tratamiento con EVENITY el prospecto y la tarjeta de alerta del paciente.

 

Después de finalizar el tratamiento con romosozumab, se recomienda continuar con un tratamiento antirresortivo para prolongar el beneficio obtenido con romosozumab más allá de los 12 meses.

 

Dosis olvidadas

Si se olvida alguna dosis de romosozumab, esta debe administrarse en cuanto sea posible. A partir de entonces, la siguiente dosis de romosozumab no deberá administrarse antes de un mes después de la última dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario el ajuste de dosis en las pacientes de edad avanzada (ver también sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). En las pacientes con insuficiencia renal grave o que se someten a diálisis debe monitorizarse la concentración sérica de calcio (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún ensayo clínico para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de romosozumab en niños (edad < 18 años). No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía subcutánea

 

La dosis recomendada es de 210 mg, que se administra como 2 inyecciones subcutáneas de romosozumab en el abdomen, el muslo o el brazo. La segunda inyección debe administrarse inmediatamente después de la primera, pero en un lugar de inyección distinto.

 

La administración deber ser realizada por una persona que haya sido formada en las técnicas de inyección.

 

Para consultar las instrucciones sobre el manejo y la eliminación, ver sección 6.6.

 

 

• Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. (ver sección 4.4)
• Hipocalcemia (ver sección 4.4)
• Antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ver sección 4.4)

 

 

Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular

En los estudios aleatorizados y controlados se ha observado un aumento de los acontecimientos cardiovasculares graves (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en las pacientes tratadas con romosozumab en comparación con los grupos de control (ver sección 4.8).

 

Romosozumab está contraindicado en pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio o accidente cerebrovascular con anterioridad (ver sección 4.3).

 

A la hora de determinar el uso de romosozumab para una paciente determinada, se debe considerar el riesgo de fractura durante el siguiente año y el riesgo cardiovascular basado en los factores de riesgo (p. ej., enfermedad cardiovascular establecida, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo, insuficiencia renal grave, edad). Romosozumab solo debe usarse si el médico y la paciente están de acuerdo en que el beneficio justifica el riesgo. Si una paciente experimenta un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular durante el tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con romosozumab.

 

Hipocalcemia

En las pacientes que reciben romosozumab se ha observado hipocalcemia transitoria.

La hipocalcemia se debe tratar antes de iniciar el tratamiento con romosozumab y se debe vigilar a las pacientes para comprobar si presentan signos y síntomas de hipocalcemia. Si alguna paciente presenta supuestos síntomas de hipocalcemia durante el tratamiento (ver sección 4.8), deben medirse los niveles de calcio. Las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D adecuados (ver secciones 4.3 y 4.8).

 

Las pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe]: de 15 a 29 ml/min/1,73 m2) o que se someten a diálisis presentan un mayor riesgo de aparición de hipocalcemia y los datos de seguridad en estas pacientes son limitados. En estas pacientes se deben controlar los niveles de calcio.

 

Hipersensibilidad

En el grupo que recibió romosozumab en los ensayos clínicos se dieron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas, incluyendo angioedema, eritema multiforme y urticaria. Si se produce una reacción alérgica anafiláctica u otra clínicamente significativa, se debe iniciar un tratamiento adecuado y se debe interrumpir el uso de romosozumab (ver secciones 4.3 y 4.8).

 

Osteonecrosis de la mandíbula

En las pacientes que reciben romosozumab se ha notificado, en raras ocasiones, osteonecrosis de la mandíbula (ONM). A la hora de evaluar el riesgo de aparición de ONM en una paciente, deben tenerse en cuenta los factores de riesgo que se indican a continuación:

• potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (el riesgo aumenta con la potencia antirresortiva del compuesto) y la dosis acumulada de tratamiento contra la resorción ósea.
• cáncer, comorbilidades (como anemia, coagulopatía, infección), tabaquismo.
• tratamientos concomitantes: corticoesteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.
• mala higiene bucal, enfermedad periodontal, mal encaje de la dentadura postiza, antecedentes de enfermedad dental, procedimientos dentales invasivos (como extracción dental).

 

Deberá insistirse a todas las pacientes que deben mantener una buena higiene bucal, someterse a las revisiones dentales habituales y notificar de inmediato cualquier síntoma bucal, como movilidad dental, dolor o hinchazón, falta de cicatrización de las úlceras o supuración durante el tratamiento con romosozumab.

 

Las pacientes de las que se sospecha que tengan ONM o que la desarrollan durante el tratamiento con romosozumab deberán recibir la atención de un dentista o un cirujano oral con experiencia en ONM. Deberá considerarse la interrupción del tratamiento con romosozumab hasta que desaparezca el trastorno y disminuyan en la medida de lo posible los factores de riesgo que contribuyen.

 

Fracturas femorales atípicas

En las pacientes que reciben romosozumab se ha notificado en raras ocasiones fractura atípica por traumatismo leve o de poca energía de la diáfisis del fémur, que puede ocurrir de forma espontánea. Deberá sospecharse que toda paciente que presente algún dolor nuevo o poco habitual en el muslo, la cadera o la ingle sufre una fractura atípica y se le deberá evaluar para descartar una fractura de fémur incompleta. En las pacientes que presenten una fractura de fémur atípica también deberán evaluarse los síntomas y signos de fractura en la extremidad contralateral. Basándose en la evaluación individual de beneficios y riesgos, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con romosozumab.

 

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, es decir, está esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones con romosozumab. No se prevé ninguna interacción farmacológica de tipo farmacocinético con romosozumab.

 

 

Embarazo

 

El uso de romosozumab no está indicado en mujeres en edad fértil o en mujeres embarazadas. No hay datos sobre el uso de romosozumab en mujeres embarazadas. Se han observado malformaciones en el esqueleto (incluyendo sindactilia y polidactilia) con una baja incidencia en un único estudio con romosozumab en ratas (ver sección 5.2). El riesgo de malformación en el desarrollo de los dedos en el feto humano es bajo después de la exposición a romosozumab debido a los plazos en la formación de los dedos en el primer trimestre en humanos, un período en el que la transferencia de inmunoglobulinas a través de la placenta es limitada.

 

Lactancia

 

El uso de romosozumab no está indicado en mujeres en período de lactancia.

 

No hay datos disponibles sobre la excreción de romosozumab en la leche humana. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del parto y que disminuyen a unas concentraciones bajas poco después; por consiguiente, no se puede excluir un riesgo para el lactante durante este breve período.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos sobre el efecto de romosozumab sobre la fertilidad de los seres humanos. Los estudios en animales, en ratas macho y hembra, no mostraron ningún efecto sobre los criterios de valoración de la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de romosozumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes fueron la nasofaringitis (13,6 %) y la artralgia (12,4 %). Se produjeron reacciones relacionadas con la hipersensibilidad en el 6,7 % de las pacientes que recibieron tratamiento con romosozumab.

Se notificó hipocalcemia con poca frecuencia (0,4 % de las pacientes que recibieron tratamiento con romosozumab). En los estudios aleatorizados y controlados se ha observado un aumento de los acontecimientos cardiovasculares graves (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en las pacientes tratadas con romosozumab en comparación con los grupos de control (ver sección 4.4 y la información a continuación).

 

Listado tabulado de las reacciones adversas

 

Para la clasificación de las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente definición:

muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia y sistema de clasificación de órganos.

 

Clasificación de órganos del sistema	Reacción adversa	Categoría de
MedDRA		frecuencia
Infecciones e infestaciones	Nasofaringitis	Muy frecuente
	Sinusitis	Frecuente
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidada	Frecuente
	Erupción cutánea	Frecuente
	Dermatitis	Frecuente
	Urticaria	Poco frecuente
	Angioedema	Rara
	Eritema multiforme	Rara
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipocalcemiab	Poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuente
	Accidente cerebrovascularc	Poco frecuente
Trastornos oculares	Cataratas	Poco frecuente
Trastornos cardíacos	Infarto de miocardioc	Poco frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuente
	Dolor cervical	Frecuente
	Espasmos musculares	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en el lugar de la	Frecuente
	inyecciónd

1. Ver secciones 4.3 y 4.4.
2. Se define como calcio sérico corregido por albúmina inferior al límite inferior de la normalidad. Ver secciones 4.3 y 4.4.
3. Ver sección “Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular” más adelante.
4. Las reacciones en el lugar de la inyección más frecuentes fueron dolor y eritema.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Inmunogenicidad

En las mujeres posmenopáusicas que recibieron una dosis mensual de romosozumab, la incidencia de anticuerpos contra romosozumab fue del 18,6 % (1162 de 6244) en el caso de los anticuerpos de unión y del 0,9 % (58 de 6244) en el caso de los anticuerpos de neutralización. El inicio más temprano de la aparición de anticuerpos contra romosozumab fue 3 meses después de la administración de la primera dosis. La mayoría de las respuestas de anticuerpos fueron transitorias.

La presencia de anticuerpos de unión contra romosozumab redujo la exposición a romosozumab hasta en un 25 %. En presencia de anticuerpos contra romosozumab no se observó ningún impacto sobre su eficacia. Los datos limitados de seguridad muestran que la incidencia de reacciones en el lugar de la inyección fue numéricamente superior en mujeres con anticuerpos neutralizantes.

 

Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad

 

En el ensayo con control activo de romosozumab para el tratamiento de la osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas durante la fase de 12 meses de tratamiento doble ciego con romosozumab, 16 mujeres (0,8 %) presentaron infarto de miocardio en el grupo con romosozumab frente a 5 mujeres (0,2 %) en el grupo con alendronato y 13 mujeres (0,6 %) presentaron accidente cerebrovascular en el grupo con romosozumab frente a 7 mujeres (0,3 %) en el grupo con alendronato. Estos acontecimientos se produjeron en pacientes con y sin antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Se produjo la muerte por causas cardiovasculares en 17 mujeres (0,8 %) del grupo con romosozumab y en 12 (0,6 %) mujeres del grupo con alendronato. El número de mujeres con complicaciones cardíacas graves (complicaciones cardíacas graves = muerte por causas cardiovasculares confirmadas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) fue 41 (2,0 %) en el grupo con romosozumab y 22 (1,1 %) en el grupo con alendronato, lo que resulta en un cociente de riesgos instantáneos de 1,87 (intervalo de confianza del 95 % [1,11, 3,14]) para romosozumab en comparación con alendronato. Se produjo la muerte, teniendo en cuenta todas las causas, en 30 mujeres (1,5 %) del grupo con romosozumab y en 22 (1,1 %) mujeres del grupo con alendronato. En el ensayo controlado con placebo de romosozumab para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas (incluidas mujeres con osteoporosis grave y menos grave) durante la fase de 12 meses de tratamiento doble ciego con romosozumab, no hubo ninguna diferencia en las complicaciones cardíacas graves confirmadas: 30 (0,8 %) se produjeron en el grupo con romosozumab y 29 (0,8 %) en el grupo con placebo. Se produjo la muerte, teniendo en cuenta todas las causas, en 29 mujeres (0,8 %) del grupo con romosozumab y en 24 (0,7 %) mujeres del grupo con placebo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No hay experiencia de casos de sobredosis en los ensayos clínicos. No existe ningún antídoto conocido contra romosozumab ni ningún tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, se recomienda un seguimiento exhaustivo de las pacientes y la administración del tratamiento adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de las enfermedades óseas,

medicamentos que afectan a la estructura y la mineralización ósea, código ATC: M05BX06.

 

Mecanismo de acción

 

Romosozumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG2) que se une a la esclerostina y la inhibe, por lo que aumenta la formación de hueso debido a la activación de las células de revestimiento óseo, con lo que se aumenta la producción de la matriz ósea por parte de los osteoblastos y el reclutamiento de las células osteoprogenitoras. Además, romosozumab provoca cambios en la expresión de los mediadores de los osteoclastos, por lo que reduce la resorción ósea. En conjunto, este doble efecto de aumentar la formación ósea y reducir la resorción ósea produce aumentos rápidos en la masa ósea trabecular y cortical, mejoras en la estructura ósea y en su resistencia.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, romosozumab aumentó el marcador de formación ósea propéptido aminoterminal del procolágeno de tipo 1 (P1NP) al inicio del tratamiento, con un aumento máximo de aproximadamente el 145 % en relación con placebo 2 semanas después del inicio del tratamiento, seguido de un regreso a los niveles de placebo en el mes 9 y un descenso a aproximadamente el 15 % menos que placebo en el mes 12. Romosozumab redujo el marcador de resorción ósea telopéptido C-terminal de colágeno de tipo 1 (CTX) con una reducción máxima de aproximadamente el 55 % en relación con placebo 2 semanas después del inicio del tratamiento. Las concentraciones de CTX continuaron por debajo de placebo y en el mes 12 eran aproximadamente un 25 % inferiores.

 

Después de la interrupción del tratamiento con romosozumab en las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, las concentraciones de P1NP volvieron a los valores iniciales en 12 meses; el CTX aumentó por encima de las concentraciones iniciales en 3 meses y volvió hasta las concentraciones iniciales al cabo de 12 meses, lo cual refleja la reversibilidad del efecto. Con la repetición del tratamiento con romosozumab (en un número limitado de pacientes) después de 12 meses de tratamiento con placebo, los niveles de aumento en P1NP y reducción en CTX por el romosozumab fueron similares a los observados durante el tratamiento inicial.

 

Eficacia en los ensayos clínicos

 

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas

 

La eficacia y la seguridad de romosozumab se evaluaron en dos estudios pivotales, uno controlado con alendronato (ARCH) y uno controlado con placebo (FRAME).

 

Estudio 20110142 (ARCH)

 

La eficacia y la seguridad de romosozumab en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas se valoró en un estudio de superioridad multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con alendronato en 4.093 mujeres posmenopáusicas con edades comprendidas entre los 55 y los 90 años (media de la edad: 74,3 años) con fracturas previas por fragilidad.

 

Las mujeres incorporadas presentaban bien una puntuación T de DMO (Densidad Mineral Ósea) en la cadera total o en el cuello del fémur ≤ -2,50 y al menos 1 fractura vertebral moderada o grave; o al menos 2 fracturas vertebrales leves; o una puntuación T de DMO en la cadera total o en el cuello del fémur ≤ -2,00, y al menos 2 fracturas vertebrales moderadas o graves; o una fractura de la parte proximal del fémur que se hubiera producido entre 3 meses y 24 meses antes de la aleatorización.

 

La media inicial de las puntuaciones T de DMO en la columna vertebral lumbar, la cadera total y el cuello del fémur fue -2,96, -2,80 y -2,90, respectivamente, el 96,1 % de las mujeres presentaba una fractura vertebral en el momento inicial y el 99,0 % de las mujeres una fractura osteoporótica anterior. Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente (1:1) para recibir bien inyecciones mensuales por vía subcutánea de romosozumab o una dosis semanal de alendronato por vía oral bajo ciego durante 12 meses. Después del período del estudio doble ciego de 12 meses, las mujeres en ambos grupos realizaron la transición a alendronato manteniendo bajo ciego su tratamiento inicial. El análisis principal se realizó cuando todas las mujeres habían completado la visita del estudio del mes 24 y se confirmaron acontecimientos de fractura clínica para al menos 330 mujeres, que se produjeron después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 33 meses en el estudio. Las mujeres recibieron suplementos diarios de calcio y vitamina D.

 

Los criterios de valoración principales de la eficacia fueron la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 24 y la incidencia de fractura clínica (fractura no vertebral y fractura vertebral clínica) en el análisis primario.

 

Efecto sobre las nuevas fracturas vertebrales, clínicas, no vertebrales, de cadera y osteoporóticas importantes

Según se muestra en la tabla 1, romosozumab redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 24 (valor de p ajustado: < 0,001) y la incidencia de fracturas clínicas en el análisis primario (valor de p ajustado: < 0,001), así como la incidencia de fracturas no vertebrales en el análisis primario (valor de p ajustado: = 0,040) frente al tratamiento solo con alendronato. En la tabla 1 también se muestra una reducción del riesgo de fracturas no vertebrales, de la cadera y osteoporóticas importantes hasta el momento del análisis primario el mes 12 y el mes 24.

 

Tabla 1.              Efecto de romosozumab sobre la incidencia y el riesgo de nuevas fracturas vertebrales, clínicas, no vertebrales, de cadera y osteoporóticas importantes en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis

	Proporción de mujeres con fracturas		Reducción del riesgo absoluto (%) (IC del 95 %)	Reducción del riesgo relativo (%) (IC del 95 %)
	Alendronato/ Alendronato (%)	Romosozumab/ Alendronato (%)
Vertebrales nuevas
Hasta el mes 12	85/1703 (5,0)	55/1696 (3,2)	1,84 (0,51, 3,17)	36 (11, 54)
Hasta el mes 24a	147/1834 (8,0)	74/1825 (4,1)	4,03 (2,50, 5,57)	50 (34, 62)
Clínicasb
Hasta el mes 12	110/2047 (5,4)	79/2046 (3,9)	1,8 (0,5, 3,1)	28 (4, 46)
Análisis primario (mediana de seguimiento aprox. 33 meses)	266/2047 (13,0)	198/2046 (9,7)	NDc	27 (12, 39)
No vertebrales
Hasta el mes 12	95/2047 (4,6)	70/2046 (3,4)	1,4 (0,1, 2,6)	26 (-1, 46)
Análisis primario (mediana de seguimiento aprox. 33 meses)	217/2047 (10,6)	178/2046 (8,7)	NDc	19 (1, 34)
De cadera
Hasta el mes 12	22/2047 (1,1)	14/2046 (0,7)	0,3 (-0,3, 0,9)	36 (-26, 67)
Análisis primario (mediana de seguimiento aprox. 33 meses)	66/2047 (3,2)	41/2046 (2,0)	NDc	38 (8, 58)
Osteoporóticas importantesd
Hasta el mes 12	85/2047 (4,2)	61/2046 (3,0)	1,4 (0,3, 2,5)	28 (-1, 48)
Análisis primario (mediana de seguimiento aprox. 33 meses)	209/2047 (10,2)	146/2046 (7,1)	NDc	32 (16, 45)

1. Reducción del riesgo absoluto y reducción del riesgo relativo basándose en el método de Mantel-Haenszel ajustado por estratos de edad, puntuación de T de DMO de la cadera total inicial (≤ -2,5, > -2,5) y presencia de fracturas vertebrales graves en el momento inicial. Las comparaciones entre los tratamientos se basan en el modelo de regresión logística ajustado.

 

2. Las fracturas clínicas incluyen todas las fracturas sintomáticas, incluyendo las fracturas no vertebrales y vertebrales dolorosas. Las comparaciones entre los tratamientos se basan en el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

 

3. ND: no disponible, dado que las mujeres presentan exposición diversa en el análisis primario.

 

   d  Las fracturas osteoporóticas importantes incluyen fracturas de cadera, de antebrazo, de húmero y vertebral clínica 

 

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

 

En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, romosozumab durante 12 meses seguido de alendronato durante 12 meses aumentó la DMO en comparación con alendronato solo, en el mes 12 y el mes 24 (valor de p < 0,001) (ver Tabla 2).

 

Después de 12 meses de tratamiento, romosozumab aumentó la DMO en la columna vertebral lumbar desde el momento inicial en el 98 % de las mujeres posmenopáusicas.

 

 

Tabla 2.              Media del cambio porcentual en la DMO desde el momento inicial hasta los meses 12 y 24 en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis

	Alendronato/Alendronato Media (IC del 95 %) N = 2047a	Romosozumab/Alendronato Media (IC del 95 %) N = 2046a	Diferencia de tratamiento de alendronato a alendronato
En el mes 12
Columna
vertebral	5,0 (4,8, 5,2)	12,4 (12,1, 12,7)	7,4b (7,0, 7,8)
lumbar
Cadera total	2,9 (2,7, 3,1)	5,8 (5,6, 6,1)	2,9b (2,7, 3,2)
Cuello del fémur	2,0 (1,8, 2,2)	4,9 (4,6, 5,1)	2,8b (2,5, 3,2)
En el mes 24
Columna
vertebral	7,2 (6,9, 7,5)	14,0 (13,6, 14,4)	6,8b (6,4, 7,3)
lumbar
Cadera total	3,5 (3,3, 3,7)	6,7 (6,4, 6,9)	3,2b (2,9, 3,6)
Cuello del	2,5 (2,3, 2,8)	5,7 (5,4, 6,0)	3,2b (2,8, 3,5)
fémur

Las medias y los intervalos de confianza se basan en pacientes con datos disponibles. Basándose en un modelo ANCOVA. Los valores faltantes de la DMO del momento inicial y del cambio porcentual en la DMO desde el momento inicial hasta los meses 12 y 24 se atribuyeron usando la imputación basada en el patrón de control.

1. Número de mujeres aleatorizadas
2. Valor de p < 0,001

 

La diferencia significativa en la DMO alcanzada en los primeros 12 meses se mantuvo hasta el mes 36 con la transición/continuación a alendronato. Se observaron diferencias en el tratamiento en 6 meses en la columna vertebral lumbar, la cadera total y el cuello del fémur.

 

Estudio 20070337 (FRAME)

 

La eficacia y la seguridad de romosozumab en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se valoraron en un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en 7.180 mujeres posmenopáusicas con edades comprendidas entre los 55 y los 90 años (media de edad de 70,9 años). El 40,8 % de las mujeres incluidas presentaba osteoporosis grave con una fractura previa en el momento inicial.

 

Los criterios de valoración de la eficacia coprincipales fueron la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 12 y hasta el mes 24.

 

Romosozumab redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 12 (reducción del riesgo absoluto: 1,3 % [IC del 95 %: 0,79; 1,80], reducción del riesgo relativo: 73 % [IC del 95 %: 53; 84], valor de p ajustado < 0,001) y después de la transición al tratamiento con denosumab hasta el mes 24 (reducción del riesgo absoluto: 1,89 % [IC del 95 %: 1,30; 2,49], reducción del riesgo relativo: 75 % [IC del 95 %: 60, 84], valor de p ajustado < 0,001).

 

Mujeres que realizaron la transición del tratamiento con bisfosfonatos

 

Estudio 20080289 (STRUCTURE)

 

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de romosozumab en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave que realizaron su transición desde el tratamiento con bisfosfonatos (92,7 % en el grupo con teriparatida y 88,1 % en el grupo con romosozumab habían usado alendronato anteriormente en los últimos 3 años) en un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto en 436 mujeres posmenopáusicas con entre 56 y 90 años de edad (media de edad de 71,5 años) frente a teriparatida.

 

La variable de eficacia principal fue el cambio porcentual en la DMO en la cadera total desde el momento basal hasta el mes 12. Romosozumab aumentó de modo significativo la DMO en la cadera total en relación con teriparatida en el mes 12 (diferencia media entre tratamientos de teriparatida: 3,4 % [IC del 95 %: 2,8; 4,0], valor de p < 0,0001). El ensayo no tenía como objetivo estimar el efecto sobre las fracturas pero hubo siete fracturas en el grupo con romosozumab y nueve en el grupo con teriparatida del estudio.

 

Histología e histomorfometría óseas

 

En un subestudio de histología ósea se obtuvo un total de 154 muestras de biopsia de hueso de la cresta transilíaca de 139 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en los meses 2 y 12 (en el estudio FRAME). Las evaluaciones mediante histología cualitativa mostraron una arquitectura y calidad óseas normales en todos los momentos, hueso laminar normal sin pruebas de defectos de mineralización, hueso reticular, fibrosis de la médula ósea ni anomalías clínicamente significativas en la médula ósea en las pacientes que recibieron tratamiento con romosozumab.

 

Las evaluaciones histomorfométricas de las biopsias en los meses 2 y 12 en mujeres mostraron un aumento de los parámetros de formación ósea y un descenso en los parámetros de resorción ósea mientras que el volumen óseo y el grosor trabecular aumentaron en el grupo con romosozumab en comparación con el grupo placebo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de estudios con romosozumab en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la osteoporosis. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

 

 

Absorción

 

La mediana del tiempo transcurrido hasta la concentración máxima de romosozumab (tmáx) fue de 5 días (intervalo: de 2 a 7 días). Después de una dosis por vía subcutánea de 210 mg, la biodisponibilidad fue del 81 %.

 

Biotransformación

 

Romosozumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG2) con una afinidad y especificidad elevadas por la esclerostina y, por consiguiente, se elimina por medio de una vía de eliminación de saturación rápida (es decir, aclaramiento no lineal mediado por el objetivo, mediado por la degradación del complejo de romosozumab y esclerostina) y por medio de una vía de eliminación no específica lenta mediada por el sistema reticuloendotelial.

 

Eliminación

 

Después de Cmáx, las concentraciones séricas se redujeron con una semivida efectiva media de 12,8 días. El estado estacionario se había alcanzado generalmente en el mes 3, con una acumulación inferior al doble después de la administración de la dosis mensual.

 

Linealidad/No linealidad

 

Después de la administración por vía subcutánea, romosozumab muestra una farmacocinética no lineal como resultado de la unión a la esclerostina. Las dosis múltiples administradas oscilaron entre 70 y 210 mg.

 

Insuficiencia renal

 

Después de una dosis de 210 mg de romosozumab en un ensayo clínico en 16 pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) que se sometían a hemodiálisis, la media de Cmáx y ABC fueron un 29 % y un 44 % superiores en las pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con las pacientes sanas. La media de la exposición a romosozumab fue similar en las pacientes con ERET que se sometían a hemodiálisis en comparación con las pacientes sanas.

El análisis farmacocinético de la población mostró un aumento en la exposición a romosozumab al aumentar la gravedad de la insuficiencia renal. Sin embargo, basándose en un modelo de exposición-respuesta para los cambios en la DMO y en la comparación de las exposiciones obtenidas a las dosis clínicas toleradas, no se recomienda el ajuste de dosis en estas pacientes. Se recomienda la monitorización de la hipocalcemia en las pacientes con insuficiencia renal grave o que se someten a diálisis (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

 

No se ha realizado ningún ensayo clínico para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática. No se prevé que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de romosozumab, dado que el hígado no es un órgano importante en el metabolismo de romosozumab ni en su excreción.

 

Pacientes de edad avanzada

 

La farmacocinética de romosozumab no se vio afectada por la edad desde los 20 años hasta los 89 años.

 

Peso corporal

 

La exposición a romosozumab se redujo con el aumento del peso corporal; sin embargo, esta reducción produjo un impacto mínimo sobre el aumento de DMO en la columna vertebral lumbar, basándose en el análisis de exposición-respuesta, y no es clínicamente significativa. Basándose en análisis farmacocinéticos poblacionales, la mediana prevista del ABC en estado estacionario para una paciente de 61 kg y una paciente de 114 es de 558 µg.día/ml y 276 µg.día/ml respectivamente después de una dosis mensual subcutánea de 210 mg de romosozumab.

 

Etnia y sexo

 

No es necesario el ajuste de dosis por ninguna característica de la paciente. Basándose en un análisis farmacocinético poblacional, el sexo y la raza (japonesa frente a otras razas) no tuvieron ningún impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de romosozumab (< 20 % de cambio en la exposición en estado estacionario).

 

 

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, potencial carcinogénico o en los estudios de seguridad ósea.

 

En un estudio de carcinogenicidad, se administraron dosis de hasta 50 mg/kg/semana mediante inyección por vía subcutánea a ratas macho y hembra Sprague-Dawley desde las 8 semanas de edad hasta 98 semanas. Estas dosis produjeron exposiciones sistémicas que fueron hasta 19 veces superiores a la exposición sistémica observada en los seres humanos después de una dosis subcutánea mensual de 210 mg de romosozumab (basándose en la comparación del ABC). Romosozumab produjo un aumento dependiente de la dosis en la masa ósea con engrosamiento macroscópico del hueso en todas las dosis. No se produjo ningún efecto de romosozumab sobre la mortalidad ni sobre la incidencia de tumores en las ratas macho o hembra.

 

Los estudios en ratas macho y hembra no mostraron ningún efecto relacionado con romosozumab en el apareamiento, la fertilidad o las evaluaciones reproductoras en machos (parámetros espermáticos o peso de los órganos) y no hubo efectos sobre el ciclo estral ni sobre ningún parámetro ovárico o uterino con exposiciones de alrededor de 54 veces la exposición clínica.

 

Se observaron malformaciones esqueléticas, incluyendo sindactilia y polidactilia, con una incidencia baja en 1 de cada 75 crías con exposiciones de alrededor de 30 veces la exposición clínica después de la administración de romosozumab a ratas durante el período de organogénesis. No hubo efectos adversos sobre el crecimiento y el desarrollo posnatal.

 

Se ha sugerido que la esclerostina desempeña un papel en la formación de los dedos; sin embargo, puesto que la formación de los dedos en humanos se produce en el primer trimestre cuando la transferencia de inmunoglobulinas a través de la placenta es escasa, el riesgo de un hallazgo similar en humanos es bajo (ver sección 4.6).

 

 

Acetato de calcio

Ácido acético glacial

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Sacarosa

Polisorbato 20

Agua para inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

3 años.

 

Una vez que se saca de la nevera para su uso, EVENITY no debe volver a la nevera sino que puede mantenerse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante 30 días en el envase original. Si no se usa dentro de este período, debe desecharse el producto. 

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar la jeringa precargada o la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

 

 

EVENITY 105 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Un dispositivo de inyección mecánico manual, desechable, de un único uso, preensamblado que contiene una jeringa precargada con 1,17 ml de solución. La jeringa en el interior de la pluma está hecha de un polímero plástico de ciclo olefina con un tapón (clorobutilo) y una aguja de acero inoxidable moldeado con capuchón de elastómero (caucho sintético).

 

Envase con 2 plumas precargadas.

Envase múltiple con 6 (3 envases de 2) plumas precargadas.

 

EVENITY 105 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Una jeringa precargada desechable de un solo uso que contiene 1,17 ml de solución. La jeringa está hecha de un polímero plástico de ciclo olefina, con un tapón (clorobutilo) y una aguja de acero inoxidable moldeado con capuchón de elastómero (caucho sintético).

 

Envase con 2 jeringas precargadas.

Envase múltiple con 6 (3 envases de 2) jeringas precargadas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

Deberá inspeccionarse visualmente la solución para detectar partículas y cambio de color antes de la administración. EVENITY no deberá usarse si la solución ha cambiado de color, está turbia o contiene partículas.

 

Antes de la administración por vía subcutánea, deberá permitirse que romosozumab repose a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos antes de la inyección. Esto contribuirá a que la inyección sea más cómoda. No deberá calentarse de ninguna otra manera.

 

No agitar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche, 60

B-1070 Bruselas

Bélgica

 

 

EU/1/19/1411/001

EU/1/19/1411/002

EU/1/19/1411/003

EU/1/19/1411/004

 

Fecha de la primera autorización: 9 de diciembre de 2019.

 

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.