Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Mayzent 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

Mayzent 1 mg comprimidos recubiertos con película

Mayzent 2 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Mayzent 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene siponimod ácido fumárico equivalente a 0,25 mg de siponimod.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 59,1 mg de lactosa (en forma de monohidrato) y 0,092 mg de lecitina de soja.

 

Mayzent 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene siponimod ácido fumárico equivalente a 1 mg de siponimod.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 58,3 mg de lactosa (en forma de monohidrato) y 0,092 mg de lecitina de soja.

 

Mayzent 2 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene siponimod ácido fumárico equivalente a 2 mg de siponimod.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 57,3 mg de lactosa (en forma de monohidrato) y 0,092 mg de lecitina de soja.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película

 

Mayzent 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película de color rojo pálido, redondo, biconvexo, con los bordes biselados de 6,1 mm de diámetro aproximadamente, con el logo de la compañía en una cara y “T” en la otra cara.

 

Mayzent 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película de color blanco violáceo, redondo, biconvexo, con los bordes biselados de 6,1 mm de diámetro aproximadamente, con el logo de la compañía en una cara y “L” en la otra cara.

 

Mayzent 2 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido recubierto con película de color amarillo pálido, redondo, biconvexo, con los bordes biselados de 6,1 mm de diámetro aproximadamente, con el logo de la compañía en una cara y “II” en la otra cara.

 

 

Mayzent está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) con enfermedad activa definida por brotes o por características de imagen típicas de actividad inflamatoria (ver sección 5.1).

 

 

El tratamiento con siponimod debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el manejo de la esclerosis múltiple.

 

Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un genotipado de CYP2C9 a los pacientes para determinar su estado metabolizador del CYP2C9 (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

 

Los pacientes con un genotipo CYP2C9*3*3, no deben usar siponimod (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

 

Posología

 

Inicio del tratamiento

El tratamiento debe iniciarse con un envase de ajuste de dosis que dura 5 días. El tratamiento se inicia con 0,25 mg una vez al día los días 1 y 2, seguido de dosis de 0,5 mg el día 3, 0,75 mg el día 4, y 1,25 mg el día 5 administrados una vez al día, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de siponimod recetada al paciente que comienza el día 6 (ver Tabla 1).

 

Durante los primeros 6 días de inicio del tratamiento, la dosis diaria recomendada se debe tomar una vez al día por la mañana, con o sin alimentos.

 

Tabla 1              Pauta de ajuste de la dosis para llegar a la dosis de mantenimiento

 

	Ajuste de dosis	Pauta posológica	Dosis
Día 1	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Día 2	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Día 3	0,5 mg	2 x 0,25 mg	AJUSTE DE DOSIS
Día 4	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Día 5	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Día 6	2 mg1	1 x 2 mg1	MANTENIMIENTO
1   En pacientes con genotipos CYP2C9*2*3 o *1*3, la dosis de mantenimiento recomendada es de 1 mg tomados una vez al día (1 x 1 mg o 4 x 0,25 mg) (ver más arriba y secciones 4.4 y 5.2). La exposición adicional de 0,25 mg en el día 5 no compromete la seguridad del paciente

 

Mantenimiento del tratamiento

En los pacientes con genotipos CYP2C9*2*3 o *1*3, la dosis de mantenimiento recomendada es de 1 mg (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

En los pacientes con el resto de genotipos CYP2C9, la dosis de mantenimiento recomendada de siponimod es de 2 mg.

 

Mayzent se toma una vez al día.

 

Dosis omitida(s) durante el inicio del tratamiento

Si durante los primeros 6 días de tratamiento se omite una dosis de ajuste un día, se debe reiniciar el tratamiento con un nuevo envase de ajuste de dosis.

 

Dosis omitida después del día 6

Si se omite una dosis, se debe tomar la siguiente dosis recetada según la pauta prevista; la siguiente dosis no debe doblarse.

 

Reinicio de la terapia de mantenimiento tras la interrupción del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento de mantenimiento con la omisión de 4 o más dosis diarias consecutivas, se debe reiniciar el tratamiento con siponimod con un nuevo envase de ajuste de dosis.

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Siponimod no se ha estudiado en pacientes a partir de 65 años de edad. Los ensayos clínicos incluyeron pacientes de hasta 61 años. Siponimod se debe usar con precaución en pacientes de edad avanzada ya que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

En base a los estudios de farmacología clínica, no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

Siponimod no se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) (ver sección 4.3). Aunque no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, se debe tener precaución cuando se inicia el tratamiento en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de siponimod en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía oral. Siponimod se puede tomar con o sin alimentos.

 

Los comprimidos recubiertos con película se deben tragar enteros con agua.

 

 

• Hipersensibilidad al principio activo, o al cacahuete, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Síndrome de inmunodeficiencia.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva o de meningitis criptocócica.
• Procesos cancerígenos activos.
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).
• Pacientes que en los 6 meses previos tuvieron un infarto de miocardio (IM), angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular/accidente isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardíaca descompensada (que requiere tratamiento hospitalario del paciente), o insuficiencia cardíaca clase III/IV según la New York Heart Association (NYHA) (ver sección 4.4).
• Pacientes con antecedentes de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado Mobitz tipo II, bloqueo AV de tercer grado, bloqueo cardíaco sinoauricular o síndrome del seno enfermo, si no llevan un marcapasos (ver sección 4.4).
• Pacientes homocigóticos para el genotipo CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (metabolizador pobre).
• Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo efectivo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

 

 

Infecciones

 

Riesgo de infecciones

Un efecto farmacodinámico importante de siponimod es la reducción dependiente de la dosis del recuento de linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos (ver sección 5.1).

 

Los efectos de siponimod sobre el sistema inmune pueden aumentar el riesgo de infecciones (ver sección 4.8).

 

Antes de iniciar el tratamiento se debe disponer de un recuento sanguíneo completo (CSC) reciente (p. ej. dentro de los últimos 6 meses o tras la interrupción de la terapia anterior). También se recomienda realizar evaluaciones del CSC de 3 a 4 meses después del inicio del tratamiento y a partir de entonces como mínimo anualmente, y en el caso de que aparezcan signos de infección. Si se confirman recuentos absolutos de linfocitos <0,2 x 109/l, se debe reducir la dosis a 1 mg, ya que en los ensayos clínicos la dosis de siponimod se redujo en los pacientes con recuentos absolutos de linfocitos <0,2 x 109/l. Si se confirman recuentos absolutos de linfocitos <0,2 x 109/l en un paciente que ya toma siponimod 1 mg, se debe interrumpir el tratamiento con siponimod hasta que se alcance un nivel de 0,6 x 109/l, en el cual se puede considerar reiniciar el tratamiento con siponimod.

 

El inicio del tratamiento se debe posponer en pacientes con infección activa grave hasta su resolución. Dado que los efectos farmacodinámicos residuales, tales como los efectos de disminución del recuento de linfocitos periféricos, pueden durar hasta un periodo de 3 a 4 semanas tras la interrupción del tratamiento, la vigilancia de las infecciones debe continuar a lo largo de este periodo (ver sección “Interrupción de la terapia con siponimod”).

 

Se debe instruir a los pacientes para la notificación inmediata de síntomas de infección a su médico. En los pacientes que presenten síntomas de infección durante el tratamiento, se debe realizar un diagnóstico preciso y utilizar estrategias terapéuticas efectivas. Si un paciente desarrolla una infección grave se debe considerar la suspensión del tratamiento con siponimod.

 

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (MC) con siponimod. Los pacientes que presenten signos y síntomas indicativos de una MC se deben someter a una evaluación diagnóstica rápidamente. Se debe suspender el tratamiento con siponimod hasta que se haya descartado una MC. Si se diagnostica una MC, se debe iniciar el tratamiento adecuado.

 

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con moduladores del receptor de la S1P, incluyendo siponimod y otros tratamientos para la esclerosis múltiple (ver sección 4.8). Los médicos deben vigilar los síntomas clínicos o los hallazgos en resonancia magnética (RM) que puedan ser indicativos de LMP. Si se sospecha la existencia de LMP, se debe suspender el tratamiento con siponimod hasta que se haya descartado una LMP. Si se confirma una LMP, se debe interrumpir el tratamiento con siponimod.

 

Infección por el virus del herpes

Se han observado casos de infección por el virus del herpes (incluidos casos de meningitis o meningoencefalitis causados por el virus de la varicela-zóster [VZV]) con siponimod en cualquier momento del tratamiento. Si aparece meningitis o meningoencefalitis por herpes, se debe interrumpir el tratamiento con siponimod y administrar el tratamiento adecuado para la correspondiente infección. Antes de comenzar el tratamiento con siponimod, los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un médico o sin la documentación de haber completado un ciclo completo de vacunación contra el VZV, se deben someter a una prueba de anticuerpos frente al VZV (ver la siguiente sección Vacunación).

 

Vacunación

Antes de iniciar el tratamiento con siponimod, se recomienda un ciclo completo de vacunación contra la varicela en aquellos pacientes que no presenten anticuerpos. A partir de ese momento, el inicio del tratamiento con siponimod se debe posponer 1 mes para permitir que la vacunación ejerza todo su efecto (ver sección 4.8).

 

Durante el tratamiento con siponimod y durante 4 semanas tras la interrupción del tratamiento, los pacientes deben evitar el uso de vacunas de microorganismos vivos atenuados (ver sección 4.5).

 

Otros tipos de vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante el tratamiento con siponimod (ver sección 4.5). Se recomienda interrumpir el tratamiento desde 1 semana antes de la fecha prevista de la vacunación hasta 4 semanas después. Si se interrumpe el tratamiento con siponimod debido a la vacunación, se debe considerar la posible recurrencia de la actividad de la enfermedad (ver más abajo la sección “Interrupción del tratamiento con siponimod”).

 

Tratamiento concomitante con tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores

Se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante con tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (incluyendo los corticosteroides) debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune durante el tratamiento (ver sección 4.5).

 

Edema macular

 

En el ensayo clínico de fase III el edema macular con o sin síntomas visuales se notificó con mayor frecuencia en siponimod (1,8%) que en placebo (0,2%) (ver sección 4.8). La mayoría de los casos ocurrieron en los 3-4 primeros meses de tratamiento. Por ello se recomienda una evaluación oftalmológica 3-4 meses después de iniciar el tratamiento. Dado que los casos de edema macular también se han observado en tratamientos de mayor duración, los pacientes deben notificar las alteraciones visuales en cualquier momento del tratamiento con siponimod y se recomienda realizar una exploración del fondo del ojo, incluyendo la mácula.

 

El tratamiento con siponimod no se debe iniciar en pacientes con edema macular hasta que se haya resuelto.

 

Siponimod se debe usar con precaución en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, uveítis o patología retiniana coexistente/subyacente debido a un posible aumento del riesgo de desarrollar edema macular (ver sección 4.8). Se recomienda realizar a estos pacientes una evaluación oftalmológica antes de iniciar el tratamiento con siponimod y durante el tratamiento de forma regular, dirigida a detectar un edema macular.

 

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con siponimod en pacientes con edema macular. Si un paciente desarrolla edema macular se recomienda interrumpir el tratamiento con siponimod. La decisión de reiniciar o no el tratamiento con siponimod tras la resolución, debe tener en consideración los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en particular.

 

Bradiarritmia

 

El inicio del tratamiento con siponimod produce una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y también puede ir asociado a retrasos en la conducción auriculoventricular (ver secciones 4.8 y 5.1). Por ello al inicio del tratamiento se aplica un esquema de ajuste de dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento en el día 6 (ver sección 4.2).

 

Tras la primera dosis ajustada, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza en el plazo de una hora y la disminución del día 1 es máxima al cabo de 3 a 4 horas aproximadamente. Con el ajuste ascendente y continuado de la dosis, se observan nuevos descensos de la frecuencia cardíaca en los días siguientes, con un descenso máximo con respecto al día 1 (valor inicial) alcanzado el día 5 o 6. El mayor descenso posterior a la dosis diaria en la frecuencia cardíaca media absoluta en cada hora, se observa en el día 1, con un descenso del pulso de 5 a 6 latidos por minuto (lpm) de media. Los descensos posteriores a la dosis en los días siguientes son menos acentuados. Con la administración continuada, la frecuencia cardíaca empieza a aumentar después del día 6 y alcanza los niveles del placebo en el plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento.

 

Raramente se observaron frecuencias cardíacas inferiores a 40 lpm. Los retrasos de la conducción auriculoventricular se manifestaron en la mayoría de los casos como bloqueos auriculoventriculares (AV) de primer grado (intervalo PR prolongado en el electrocardiograma). En los ensayos clínicos se han observado bloqueos AV de segundo grado, por lo general Mobitz tipo I (Wenckebach), al inicio del tratamiento en menos del 1,7% de los pacientes.

 

La mayoría de los acontecimientos bradiarrítmicos o de los retrasos de la conducción auriculoventricular fueron asintomáticos, transitorios, resolvieron en 24 horas y no necesitaron la interrupción del tratamiento. En el caso de que aparezcan síntomas tras la administración (mareo, dolor torácico no cardíaco y cefalea), se deben iniciar las medidas clínicas adecuadas y continuar la monitorización del paciente hasta que los síntomas hayan desaparecido. En caso necesario, la disminución de la frecuencia cardíaca provocada por siponimod puede ser revertida mediante dosis parenterales de atropina o de isoprenalina.

 

Recomendación al inicio del tratamiento en pacientes con ciertas afecciones cardíacas preexistentes

Como medida de precaución, los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas deben permanecer en observación durante un período de 6 horas después de recibir la primera dosis de siponimod por si aparecen signos y síntomas de bradicardia (ver también la sección 4.3):

• bradicardia sinusal (frecuencia cardíaca <55 lpm),
• antecedentes de bloqueo AV de primer o segundo grado [Mobitz tipo I],
• antecedentes de infarto de miocardio,
• antecedentes de insuficiencia cardíaca (pacientes con clase I y II según la NYHA).

En estos pacientes se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis y al final del período de observación. Si tras la administración aparecen síntomas relacionados con la conducción o bradiarritmia, o si el ECG realizado 6 horas después de la administración muestra un bloqueo AV nuevo de segundo grado o superior o un QTc ≥500 mseg, se deben iniciar las medidas adecuadas y continuar con la observación hasta la resolución de los síntomas/resultados anómalos. Si se requiere tratamiento farmacológico, se debe continuar la monitorización durante la noche y se debe repetir la monitorización durante 6 horas después de la segunda dosis.

 

Debido al riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco graves o de bradicardia significativa, siponimod no se debe utilizar en pacientes con:

• antecedentes de bradicardia sintomática o síncope recurrente,
• hipertensión no controlada, o
• apnea del sueño no tratada grave.

En estos pacientes, solo se debe considerar el tratamiento con siponimod si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales, y antes de iniciar el tratamiento se debe consultar a un cardiólogo para determinar la estrategia de monitorización más adecuada.

 

Un estudio exhaustivo del intervalo QT demostró que no había ningún efecto directo significativo sobre la prolongación del intervalo QT y que siponimod no está asociado con un efecto arritmogénico relacionado con la prolongación del intervalo QT. El inicio del tratamiento puede provocar una disminución de la frecuencia cardíaca y la prolongación indirecta del intervalo QT durante la fase de ajuste de dosis. Siponimod no se ha estudiado en pacientes con una prolongación del intervalo QT significativa (QTc >500 mseg) ni en pacientes tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT. En el caso que se considere el tratamiento con siponimod en pacientes con una prolongación del intervalo QT significativa preexistente o que estén en tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT con propiedades arritmogénicas conocidas, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar a un cardiólogo para determinar la estrategia de monitorización más adecuada durante el inicio del tratamiento.

 

Siponimod no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (p. ej. quinidina, procainamida) o de clase III (p. ej. amiodarona, sotalol). Los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y clase III, se han asociado con casos de torsades de pointes en pacientes con bradicardia. Dado que el inicio del tratamiento provoca una disminución de la frecuencia cardíaca, siponimod no se debe usar concomitantemente con estos medicamentos durante el inicio del tratamiento.

 

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con antagonistas de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardíaca (tales como verapamilo o diltiazem) u otras sustancias que pueden disminuir la frecuencia cardíaca (p. ej. ivabradina o digoxina), la experiencia es limitada dado que estos medicamentos no se estudiaron en pacientes que recibieron siponimod en los ensayos clínicos. El uso concomitante de estas sustancias durante el inicio del tratamiento se puede asociar con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, por regla general, el tratamiento con siponimod no se debe iniciar en pacientes que están siendo tratados con estas sustancias (ver sección 4.5). En estos pacientes, solo se debe considerar el tratamiento con siponimod si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales.

 

En el caso que durante el inicio del tratamiento con siponimod se considere el tratamiento concomitante con alguna de las sustancias mencionadas anteriormente, se debe consultar a un cardiólogo con respecto al cambio a un medicamento que no disminuya la frecuencia cardíaca o realizar una monitorización adecuada durante el inicio del tratamiento.

 

Los efectos bradiarrítmicos son más pronunciados cuando siponimod se añade a un tratamiento betabloqueante. En los pacientes que reciben una dosis estable de betabloqueante, se debe considerar la frecuencia cardíaca en reposo antes de introducir el tratamiento con siponimod. Si con el tratamiento betabloqueante crónico la frecuencia cardíaca en reposo es >50 lpm, se puede introducir siponimod. Si la frecuencia cardíaca en reposo es ≤50 lpm, se debe interrumpir el tratamiento betabloqueante hasta que la frecuencia cardíaca basal sea >50 lpm. Es entonces cuando se puede iniciar el tratamiento con siponimod, y tras la fase de ajuste ascendente de la dosis y una vez se ha alcanzado la dosis de mantenimiento (ver sección 4.5), se puede reanudar el tratamiento con el betabloqueante.

 

Función hepática

 

Antes de iniciar el tratamiento con siponimod se debe disponer de los niveles de transaminasas y bilirrubina recientes (es decir obtenidos en los últimos 6 meses).

 

En el ensayo clínico de fase III, se observaron valores de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) que triplicaban el límite superior de la normalidad (LSN) en el 5,6% de los pacientes tratados con siponimod 2 mg respecto al 1,5% de los pacientes que recibieron placebo (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió si el aumento fue superior al triple y el paciente mostraba síntomas relacionados con la función hepática o si la elevación excedió un aumento 5 veces mayor. En el ensayo clínico de fase III, el 1% de todas las interrupciones cumplió uno de estos criterios.

 

En los pacientes que durante el tratamiento desarrollen síntomas indicativos de disfunción hepática se debe realizar un control de las enzimas hepáticas y se debe interrumpir el tratamiento con siponimod si se confirma la existencia de daño hepático significativo. La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina o no otra causa de daño hepático y de los beneficios para el paciente con la reanudación del tratamiento frente a los riesgos de recurrencia de la disfunción hepática.

 

Aunque no hay datos que permitan afirmar que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tengan mayor riesgo de presentar valores elevados en las pruebas de la función hepática durante el tratamiento con siponimod, se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.

 

Neoplasmas cutáneos

 

Se han notificado casos de carcinoma de células basales (CCB) y de otros neoplasmas cutáneos, incluyendo carcinoma de células escamosas (CCE), en pacientes que recibieron siponimod, sobre todo en pacientes con una duración del tratamiento mayor (ver sección 4.8).

 

Se recomienda realizar un examen dermatológico a todos los pacientes al inicio del tratamiento y posteriormente cada 6 a 12 meses, según criterio clínico. Se deben mantener exámenes dermatológicos minuciosos con una duración del tratamiento más prolongada. Se debe aconsejar a los pacientes que reporten de forma inmediata a su médico cualquier lesión dudosa que aparezca en la piel. Se debe advertir a los pacientes tratados con siponimod que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deben recibir fototerapia concomitante con radiación UVB ni fotoquimioterapia PUVA.

 

Síntomas/signos neurológicos o psiquiátricos inesperados

 

Se han descrito casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con otro modulador del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P). Tales eventos no se han notificado durante el programa de desarrollo de siponimod. Sin embargo, si un paciente en tratamiento con siponimod presenta algún síntoma/signo neurológico o psiquiátrico inesperado (p. ej. déficit cognitivo, cambios de comportamiento, alteraciones visuales corticales o cualquier otro síntoma/signo cortical neurológico o cualquier síntoma/signo indicativo de un aumento de la presión intracraneal) o un deterioro neurológico acelerado, se debe programar inmediatamente una exploración neurológica y física completa y considerar la realización de una RM.

 

Tratamiento previo con tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores

 

Cuando se cambie a los pacientes de otras terapias modificadoras de la enfermedad a siponimod, se debe tener en cuenta la semivida y el mecanismo de acción de la otra terapia para evitar un efecto inmune aditivo y al mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Antes de iniciar el tratamiento con siponimod, se recomienda disponer de un recuento de linfocitos periféricos (CSC) para garantizar que hayan desaparecido los efectos inmunes de la terapia anterior (p. ej. citopenia).

 

Debido a las características y duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab descritos en su información de producto, no se recomienda iniciar el tratamiento con siponimod después de alemtuzumab.

 

En general, se puede iniciar el tratamiento con siponimod inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con interferón beta o con acetato de glatiramero.

 

Efectos sobre la presión arterial

 

Los pacientes con hipertensión no controlada mediante medicamentos fueron excluidos para la participación en los ensayos clínicos y se debe tener precaución especial si se trata con siponimod a pacientes con hipertensión no controlada.

 

En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, los casos de hipertensión se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con siponimod (12,6%) que en los que recibieron placebo (9,0%). El tratamiento con siponimod produjo un aumento de la presión arterial sistólica y diastólica que se manifestó poco tiempo después del inicio del tratamiento, alcanzó su efecto máximo tras aproximadamente 6 meses de tratamiento (sistólica 3 mmHg, diastólica 1,2 mmHg) y luego permaneció estable. El efecto persistió con el tratamiento continuado.

 

Durante el tratamiento con siponimod se debe controlar la presión arterial de forma regular.

 

Genotipo CYP2C9

 

Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un genotipado de CYP2C9 a los pacientes para determinar su estado metabolizador del CYP2C9 (ver sección 4.2). No se debe tratar con siponimod a los pacientes homocigóticos para CYP2C9*3 (el genotipo CYP2C9*3*3 está presente en aproximadamente el 0,3 - 0,4% de la población). El uso de siponimod en estos pacientes produce concentraciones plasmáticas de siponimod considerablemente elevadas. En los pacientes con un genotipo CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% de la población) y en los pacientes con un genotipo*1*3 (9-12% de la población), la dosis de mantenimiento recomendada es de 1 mg al día para evitar un aumento de la exposición a siponimod (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Mujeres en edad fértil

 

Debido al riesgo para el feto, siponimod está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo efectivo. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben ser informadas de este riesgo para el feto, deben disponer de un test de embarazo con resultado negativo y deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y durante al menos 10 días después de la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.3 y 4.6).

 

Interrupción del tratamiento con siponimod

 

Raramente tras la interrupción del tratamiento con otro modulador del receptor S1P, se ha notificado exacerbación grave de la enfermedad, incluyendo un efecto rebote de la enfermedad. Se debe considerar la posibilidad de exacerbación grave de la enfermedad tras suspender el tratamiento con siponimod. En cuanto se interrumpe el tratamiento con siponimod se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos relevantes de una posible exacerbación grave o recurrencia de la actividad de la enfermedad elevada y se debe iniciar el tratamiento adecuado según se requiera.

 

Tras la interrupción del tratamiento con siponimod, éste permanece en la sangre hasta 10 días. El inicio de otros tratamientos durante este intervalo de tiempo causará una exposición concomitante a la de siponimod.

 

En la gran mayoría (90%) de pacientes con EMSP, el recuento de linfocitos vuelve a los valores normales en los 10 días siguientes a la interrupción del tratamiento. Sin embargo, algunos efectos farmacodinámicos residuales, como la disminución del recuento de linfocitos periféricos, pueden persistir hasta 3-4 semanas después de la última dosis. El uso de inmunosupresores durante este periodo puede producir un efecto aditivo en el sistema inmune y por ello se debe tener precaución durante las 3 a 4 semanas después de la última dosis.

 

Interferencia con los análisis hematológicos

 

Dado que siponimod reduce el recuento sanguíneo de linfocitos mediante su redistribución en órganos linfoides secundarios, no es posible utilizar los recuentos de linfocitos sanguíneos periféricos para evaluar el estado de los subgrupos de linfocitos en un paciente tratado con siponimod. Las pruebas de laboratorio que utilizan células mononucleares circulantes requieren un mayor volumen de sangre debido a la reducción en el número de linfocitos circulantes.

 

Excipientes

 

Los comprimidos contienen lecitina de soja. Los pacientes hipersensibles al cacahuete o a la soja no deben tomar siponimod (ver sección 4.3).

 

Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

 

Tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores

 

No se ha estudiado el uso de siponimod en combinación con tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores. Se debe tener precaución durante la administración concomitante debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune durante esta terapia y en las semanas siguientes a la interrupción de cualquiera de esos medicamentos (ver sección 4.4).

 

Debido a las características y duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab descritos en su información de producto, no se recomienda iniciar el tratamiento con siponimod después de alemtuzumab a menos que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos para el paciente (ver sección 4.4).

 

Medicamentos antiarrítmicos, medicamentos que prolongan el intervalo QT y medicamentos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca

 

Durante el inicio del tratamiento, siponimod no se debe usar concomitantemente en pacientes que estén tomando medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (p. ej. quinidina, procainamida) o de clase III (p. ej. amiodarona, sotalol), medicamentos que prolongan el intervalo QT con propiedades arritmogénicas conocidas, antagonistas de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardíaca (tales como verapamilo o diltiazem) u otras sustancias que pueden disminuir la frecuencia cardíaca (p. ej. ivabradina o digoxina), debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca (ver sección 4.4). No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de estos medicamentos con siponimod. El uso concomitante de estas sustancias durante el inicio del tratamiento puede estar asociado con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, por regla general, el tratamiento con siponimod no se debe iniciar en pacientes que están siendo tratados con estas sustancias (ver sección 4.4). En el caso que se considere el tratamiento con siponimod, se debe consultar a un cardiólogo con respecto al cambio a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca o realizar una monitorización adecuada durante el inicio del tratamiento.

 

Betabloqueantes

 

Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con siponimod en pacientes que estén tomando medicamentos betabloqueantes debido a los efectos aditivos de disminución de la frecuencia cardíaca (ver sección 4.4). El tratamiento betabloqueante se puede iniciar en pacientes que reciben dosis estables de siponimod.

 

El efecto cronotrópico negativo de la administración simultánea de siponimod y propranolol se evaluó en un estudio específico farmacodinámico y de seguridad. La adición de propranolol en el estado estacionario farmacocinético/farmacodinámico de siponimod produjo efectos cronotrópicos negativos menos pronunciados (que no llegaron a ser aditivos) en comparación con la adición de siponimod en el estado estacionario farmacocinético/farmacodinámico de propranolol (efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca).

 

Vacunación

 

Durante el tratamiento con siponimod y hasta 4 semanas después de haberlo interrumpido, se debe evitar el uso de vacunas de microorganismos vivos atenuados, ya que pueden conllevar un riesgo de infección (ver sección 4.4).

 

Durante el tratamiento con siponimod y hasta 4 semanas después de haberlo interrumpido las vacunaciones pueden ser menos efectivas. Se considera que la eficacia de la vacunación no se ve afectada si el tratamiento con siponimod se suspende desde 1 semana antes de la vacunación hasta 4 semanas después de la misma. En un estudio específico de fase I con voluntarios sanos, el tratamiento concomitante de siponimod con vacunas contra la gripe o una interrupción del tratamiento más corta (desde 10 días antes de la vacunación hasta 14 días después de la misma) mostró tasas de respuesta inferiores (aproximadamente de un 15% a un 30% más bajas) comparado con el placebo, mientras que la eficacia de una vacunación PPV 23 no se vio afectada por el tratamiento concomitante con siponimod (ver sección 4.4).

 

Potencial de otros medicamentos para afectar la farmacocinética de siponimod

 

El siponimod se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) y en menor grado mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). El CYP2C9 es un enzima polimórfico y se prevé que el efecto por interacción farmacológica (DDI, por sus siglas en inglés) en presencia de inductores o inhibidores del CYP3A o del CYP2C9 dependerá del genotipo CYP2C9.

 

Inhibidores del CYP2C9 y del CYP3A4

No se recomienda el uso concomitante de siponimod y de medicamentos que provocan una inhibición moderada del CYP2C9 e inhibición moderada o potente del CYP3A4, debido a un aumento significativo en la exposición al siponimod. Este régimen de medicamentos concomitantes puede ser un inhibidor dual moderado de CYP2C9/CYP3A4 (p. ej. fluconazol) o un inhibidor moderado del CYP2C9 en combinación con un inhibidor moderado o potente del CYP3A4 por separado.

 

La administración conjunta de fluconazol (inhibidor dual moderado del CYP2C9/ CYP3A4) 200 mg al día en el estado estacionario y de una dosis única de siponimod 4 mg en voluntarios sanos con un genotipo CYP2C9*1*1 aumentó al doble el área bajo la curva (AUC) del siponimod. De acuerdo con la evaluación del potencial de interacción farmacológica usando el modelo farmacocinético basado en la fisiología (PBPK, por sus siglas en inglés), se prevé un incremento máximo del doble en el AUC de siponimod en los distintos genotipos cuando se administra con cualquier tipo de inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9, excepto en los pacientes con un genotipo CYP2C9*2*2. En los pacientes CYP2C9*2*2 se espera un aumento en el AUC de siponimod de 2,7 veces, en presencia de inhibidores moderados del CYP2C9 y el CYP3A4.

 

Inductores del CYP2C9 y del CYP3A4

El siponimod se puede combinar con la mayoría de tipos de inductores del CYP3A4 y del CYP2C9. Sin embargo cabe esperar una reducción en la exposición al siponimod, por lo que se debe considerar la idoneidad y el beneficio esperado del tratamiento cuando siponimod se combine:

• con inductores duales potentes del CYP3A4 e inductores moderados del CYP2C9 (p.ej. carbamazepina) o con un inductor moderado del CYP2C9 en combinación con un inductor potente del CYP3A4 por separado, en todos los pacientes con independencia del genotipo
• con inductores moderados del CYP3A4 (p.ej. modafinilo) o con inductores potentes del CYP3A4 en pacientes con un genotipo CYP2C9*1*3 o *2*3.

 

En estas condiciones se espera una reducción significativa en la exposición al siponimod (de hasta un 76% y 51% respectivamente) de acuerdo con la evaluación del potencial de interacción farmacológica usando el modelo PBPK. La administración conjunta de siponimod 2 mg al día en presencia de dosis diarias de 600 mg de rifampicina (inductor potente del CYP3A4 y moderado del CYP2C9) redujo el AUCtau,ss y la Cmax,ss del siponimod en un 57% y 45% respectivamente, en los sujetos con genotipo CY2C9*1*1.

 

Anticonceptivos orales

 

La administración conjunta de siponimod con el anticonceptivo oral combinado de etinilestradiol y levonorgestrel no reveló efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética ni la farmacodinamia de dicho anticonceptivo. Por tanto, la eficacia del anticonceptivo oral investigado se mantuvo durante el tratamiento con siponimod.

 

No se han realizado estudios de interacciones con anticonceptivos orales conteniendo otros progestágenos, sin embargo no se espera que siponimod tenga ningún efecto sobre la eficacia de los anticonceptivos orales.

 

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres

 

Siponimod está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.3). Por ello, antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil se debe disponer del resultado negativo de un test de embarazo y se les debe advertir sobre el riesgo grave para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y durante al menos los diez días siguientes a la última dosis de siponimod administrada (ver sección 4.4).

 

El Paquete de Información para el Médico también incluye medidas específicas. Estas medidas se deben implementar antes de recetar siponimod a pacientes de sexo femenino y durante el tratamiento.

 

En el caso que se interrumpa el tratamiento con siponimod debido a la planificación de un embarazo, se debe considerar la posible recurrencia de la actividad de la enfermedad (ver sección 4.4).

 

Embarazo

 

No se disponde de datos, o éstos son muy limitados, relativos al uso de siponimod en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado que siponimod causa embriotoxicidad y fetotoxicidad en ratas y conejos y teratogenicidad en ratas, incluyendo muertes embriofetales y malformaciones esqueléticas o viscerales a niveles de exposición comparables a la exposición en humanos a la dosis diaria de 2 mg (ver sección 5.3). Además, la experiencia clínica con otro modulador del receptor de la esfingosina-1-fosfato indicó un riesgo 2 veces superior de malformaciones congénitas mayores cuando se administra durante el embarazo en comparación con la tasa observada en la población general.

 

En consecuencia, siponimod está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). El tratamiento con siponimod se debe interrumpir al menos 10 días antes de planificar un embarazo (ver sección 4.4). Si una mujer se queda embarazada mientras está en tratamiento con siponimod, se debe discontinuar el tratamiento. El médico debe advertir del riesgo de efectos perjudiciales para el feto asociados con el tratamiento y se deben realizar ecografías.

 

Lactancia

 

Se desconoce si el siponimod o sus metabolitos principales se excretan a la leche materna. Siponimod y sus metabolitos se excretan a la leche de ratas. Siponimod no se debe usar durante la lactancia.

 

Fertilidad

 

No se ha evaluado el efecto de siponimod sobre la fertilidad en humanos. Siponimod no tuvo ningún efecto sobre los órganos reproductores masculinos en ratas y monos ni sobre los parámetros de fertilidad en ratas.

 

 

La influencia de siponimod sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Sin embargo, cuando se inicia el tratamiento con siponimod ocasionalmente puede aparecer mareo. Por ello, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas durante el primer día del inicio del tratamiento con siponimod (ver sección 4.4).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes son cefalea (15%) e hipertensión (12,6%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Además la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 2 Tabla de reacciones adversas

 

Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Herpes zóster
Raras	Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Frecuencia no conocida	Meningitis criptocócica
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Frecuentes	Nevus melanocítico Carcinoma de células basales
Poco frecuentes	Carcinoma de células escamosas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes	Linfopenia
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea
Frecuentes	Mareo Convulsión Temblor
Trastornos oculares
Frecuentes	Edema macular
Trastornos cardiacos
Frecuentes	Bradicardia Bloqueo auriculoventricular (primer y segundo grado)
Trastornos vasculares
Muy frecuentes	Hipertensión
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Náuseas Diarrea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes	Dolor en una extremidad
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Edema periférico Astenia
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes	Aumento de los valores en la prueba de la función hepática
Frecuentes	Disminución de los valores en la prueba de la función pulmonar

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Infecciones

En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, la tasa global de infecciones en los pacientes tratados con siponimod fue comparable a la de los que recibieron placebo (49,0% frente a 49,1%, respectivamente). Sin embargo, se notificó un aumento en la tasa de infecciones por herpes zóster con siponimod (2,5%) comparado con placebo (0,7%).

 

Se han observado casos de meningitis o meningoencefalitis causados por el virus de la varicela-zóster con siponimod en cualquier momento del tratamiento. También se han notificado casos de meningitis criptocócica (MC) con siponimod (ver sección 4.4).

 

Edema macular

El edema macular se notificó con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron siponimod (1,8%) que en los tratados con placebo (0,2%). Aunque la mayoría de los casos ocurrieron en el transcurso de los 3 a 4 meses siguientes al inicio del tratamiento con siponimod, también se notificaron casos en pacientes tratados con siponimod durante más de 6 meses (ver sección 4.4). Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron asintomáticos y diagnosticados durante una exploración oftalmológica de rutina. En general el edema macular mejoró o desapareció de manera espontánea tras la interrupción del tratamiento. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras una nueva exposición.

 

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con siponimod produce una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y también puede estar asociado con retrasos en la conducción auriculoventricular (ver sección 4.4). La bradicardia se notificó en el 6,2% de los pacientes tratados con siponimod en comparación con el 3,1% que recibió el placebo y el bloqueo AV en el 1,7% de los pacientes tratados con siponimod comparado con el 0,7% que recibió placebo (ver sección 4.4).

 

El descenso máximo de la frecuencia cardíaca se observa en las primeras 6 horas tras la administración.

 

Durante la fase de dosificación inicial se observó una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis que se estabilizó a dosis ≥5 mg. Se detectaron acontecimientos bradiarrítmicos (bloqueos AV y pausas sinusales) con una mayor incidencia en el tratamiento con siponimod comparado con el placebo.

 

La mayor parte de los bloqueos AV y pausas sinusales ocurrieron a dosis superiores a la dosis terapéutica de 2 mg, con una incidencia notablemente superior en condiciones de no ajuste de la dosis comparado con condiciones de ajuste.

 

La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por siponimod se puede revertir con atropina o isoprenalina.

 

Pruebas de la función hepática

En pacientes con EM tratados con siponimod se ha notificado un aumento de las enzimas hepáticas (sobre todo elevación de ALT). En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, los aumentos de los valores en la prueba de la función hepática se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con siponimod (11,3%) que en los que recibieron placebo (3,1%), principalmente a causa de las elevaciones de las transaminasas hepáticas (ALT/AST) y de la GGT. La mayoría de las elevaciones se produjeron en los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento. Los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente 1 mes tras la interrupción del tratamiento con siponimod (ver sección 4.4).

 

Presión arterial

En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, los casos de hipertensión se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con siponimod (12,6%) que en los que recibieron placebo (9,0%). El tratamiento con siponimod produjo un aumento de la presión arterial sistólica y diastólica que se manifestó poco tiempo después del inicio del tratamiento, alcanzó su efecto máximo tras aproximadamente 6 meses de tratamiento (sistólica 3 mmHg, diastólica 1,2 mmHg) y luego permaneció estable. El efecto persistió con el tratamiento continuado.

 

Convulsiones

En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, se notificaron convulsiones en el 1,7% de los pacientes tratados con siponimod comparado con el 0,4% de los pacientes que recibieron placebo.

 

Efectos respiratorios

En el tratamiento con siponimod se observaron disminuciones leves en los valores del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) y de la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO, por sus siglas en inglés). En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, a los meses 3 y 6 del tratamiento, los cambios medios en el VEF1 respecto al inicio en el grupo con siponimod fueron de -0,1 L en cada tiempo analizado, sin ningún cambio en el grupo placebo. Estas observaciones fueron ligeramente más elevadas (aproximadamente un cambio medio de 0,15 L respecto al inicio en el VEF1) en pacientes con trastornos respiratorios tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, tratados con siponimod. Con el tratamiento crónico, esta reducción no se tradujo en acontecimientos adversos clínicamente significativos ni se asoció a un aumento de notificaciones de tos o de disnea (ver sección 5.1).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En sujetos sanos se determinó que la dosis única máxima tolerada era de 25 mg, basado en la aparición de bradicardia sintomática tras administrar dosis únicas de 75 mg. Unos pocos sujetos recibieron accidentalmente dosis de hasta 200 mg diarios durante 3 a 4 días y presentaron elevaciones transitorias, asintomáticas, de leves a moderadas en las pruebas de la función hepática.

 

Un paciente (con antecedentes de depresión) que tomó 84 mg de siponimod, presentó una elevación leve de las transaminasas hepáticas.

 

Si la sobredosis constituye la primera exposición a siponimod o sucede durante la fase de ajuste de la dosis de siponimod, es importante vigilar la aparición de signos y síntomas de bradicardia, que podría incluir monitorización durante toda la noche. Se requieren mediciones periódicas de la frecuencia del pulso y de la presión arterial y se deben realizar electrocardiogramas (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

No se dispone de un antídoto específico contra siponimod. Ni la diálisis ni el intercambio de plasma conseguirían una eliminación significativa de siponimod del organismo

 

    

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA42

 

Mecanismo de acción

 

El siponimod es un modulador del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P). El siponimod se une selectivamente a dos de los cinco receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) de la S1P, concretamente a S1P1 y S1P5. Al actuar como un antagonista funcional en los receptores de la S1P1 de los linfocitos, el siponimod previene la salida de los linfocitos de los ganglios linfáticos. Esto reduce la recirculación de las células T en el sistema nervioso central (SNC) y limita la inflamación central.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Reducción de los linfocitos en sangre periférica

El siponimod induce una reducción dependiente de la dosis del recuento de linfocitos en sangre periférica en las 6 horas siguientes a la administración de la primera dosis, debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos.

 

Con la administración diaria continuada el recuento de linfocitos sigue disminuyendo llegando a un recuento de linfocitos medio (IC 90%) mínimo de aproximadamente 0,560 (0,271-1,08) células/nL en un paciente con EMSP típico con genotipo CYP2C9*1*1 o *1*2, de raza distinta a la japonesa y que corresponde al 20-30% del valor inicial. Los recuentos bajos de linfocitos se mantienen con la administración diaria.

 

En la gran mayoría (90%) de pacientes con EMSP, los recuentos de linfocitos vuelven a los valores normales en los 10 días siguientes a la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento con siponimod pueden persistir efectos de disminución residuales en el recuento de linfocitos periférico hasta 3-4 semanas después de la última dosis.

 

Frecuencia cardíaca y ritmo cardíaco

El siponimod produce una reducción transitoria de la frecuencia cardíaca y de la conducción auriculoventricular al inicio del tratamiento (ver secciones 4.4 y 4.8), lo cual por su mecanismo de acción está relacionado con la activación de los canales de potasio de rectificación interna acoplados a proteínas G (GIRK) mediante la estimulación del receptor S1P1 y dando lugar a una hiperpolarización celular y una reducción de la excitabilidad. Debido a su antagonismo funcional en los receptores S1P1, el ajuste de dosis inicial de siponimod desensibiliza los canales GIRK sucesivamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.

 

Potencial para prolongar el intervalo QT

Los efectos de la dosis terapéutica (2 mg) y supraterapéutica (10 mg) de siponimod en la repolarización cardíaca se investigaron en un estudio exhaustivo del intervalo QT. Los resultados no sugieren ningún potencial arritmogénico relacionado con la prolongación del intervalo QT con siponimod. Siponimod aumentó el cambio medio en el intervalo QTcF con respecto al inicio corregido por el placebo (ΔΔQTcF) en más de 5 ms, con un efecto medio máximo de 7,8 ms (2 mg) y 7,2 ms (10 mg) respectivamente, a las 3 horas tras la administración. El límite superior del IC unilateral del 95% para el ΔΔQTcF permaneció por debajo de 10 ms en todos los tiempos analizados. Un análisis categórico no reveló ningún valor de QTc surgido durante el tratamiento superior a 480 ms, ningún aumento del QTc de más de 60 ms con respecto al inicio y ningún valor de QT/QTc corregido o no corregido superó los 500 ms.

 

Función pulmonar

El tratamiento con siponimod en dosis únicas o múltiples durante 28 días no se asocia a aumentos clínicamente relevantes de la resistencia de las vías respiratorias, medida a través del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) y del flujo espiratorio forzado (FEF) durante la espiración del 25 al 75% de la capacidad vital forzada (FEF25-75%). A dosis unitarias no terapéuticas (>10 mg) se observó una ligera tendencia de disminución del VEF1. La administración de dosis múltiples de siponimod se asoció a cambios de intensidad leve a moderada en el VEF1 y el FEF25-75%, que no eran dependientes de la dosis ni del momento del día y que no estaban relacionados con ningún signo clínico de aumento de la resistencia de las vías respiratorias.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de siponimod se ha investigado en un ensayo de fase III que evalúa la administración de dosis de 2 mg una vez al día en pacientes con EMSP.

 

Ensayo A2304 (EXPAND) en EMSP

El ensayo A2304 fue un ensayo de fase III determinado por el número de eventos y el tiempo de seguimiento, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en pacientes con EMSP con evidencia documentada de progresión en los 2 últimos años en ausencia de brotes o con independencia de los mismos, sin evidencia de brotes en los 3 meses previos al reclutamiento en el ensayo y con una puntuación media de 3,0 a 6,5 en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) en el momento de entrar en el estudio. La puntuación media en la EDSS al inicio fue de 6,0. No se incluyeron pacientes mayores de 61 años. En relación con la actividad de la enfermedad, las características distintivas de la actividad inflamatoria en la EMSP pueden estar relacionadas con los brotes o con la imagen (es decir lesiones T1 realzadas con Gd o lesiones T2 activas [nuevas o que han crecido]).

 

Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 2:1 para recibir siponimod 2 mg una vez al día o placebo. Se realizaron evaluaciones clínicas en el momento de la selección, cada 3 meses y en el momento que se producía un brote. Se efectuaron evaluaciones por RM en el momento de la selección y cada 12 meses.

 

La variable primaria del ensayo fue el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada (PDC) durante 3 meses, determinada como un incremento de al menos 1 punto en la EDSS con respecto al inicio (o de un incremento de 0,5 puntos en los pacientes con EDSS inicial de 5,5 o superior), que se mantenía durante 3 meses. Las variables secundarias claves fueron el tiempo transcurrido hasta un empeoramiento de al menos un 20% con respecto al inicio, en la prueba de la marcha cronometrada de 25 pies (T25FW, por sus siglas en inglés) confirmado durante 3 meses y el cambio en el volumen de lesiones en T2 respecto al inicio. Las variables secundarias adicionales incluyeron el tiempo transcurrido hasta una PDC durante 6 meses, el cambio porcentual en el volumen cerebral y las mediciones de la actividad inflamatoria de la enfermedad (tasa anualizada de brotes, lesiones en la RM). El cambio en la velocidad de procesamiento cognitivo medido según la puntuación de la prueba Symbol Digit Modality Test , fue una variable exploratoria.

 

La duración del ensayo fue variable en función del paciente (la duración media fue de 21 meses, rango: 1 día a 37 meses).

 

En el ensayo se aleatorizaron 1 651 pacientes para recibir siponimod 2 mg (N=1 105) o placebo (N=546); el 82% de los pacientes tratados con siponimod y el 78% de los pacientes tratados con placebo completaron el ensayo. La mediana de edad fue de 49 años, la mediana de la duración de la enfermedad fue de 16 años y la mediana de la puntuación EDSS fue de 6,0 al inicio. El 64% de los pacientes no tuvo ningún brote en los 2 años previos a la entrada en el estudio y el 76% no presentaba lesiones realzadas con gadolinio (Gd) en su RM inicial. El 78% de los pacientes habían recibido un tratamiento previo para la EM.

 

El tiempo hasta la aparición de la PDC durante 3 meses y 6 meses se retrasó de manera significativa con siponimod, con una reducción del riesgo de PDC durante 3 meses del 21% comparado con el placebo (hazard ratio [HR] 0,79, p=0,0134) y una reducción del riesgo de PDC durante 6 meses del 26% comparado con el placebo (HR 0,74, p=0,0058).

 

Figura 1               Pacientes con PDC durante 3 y 6 meses en base a las curvas EDSS-Kaplan-Meier (conjunto de análisis completo, ensayo A2304)

 

 

 

Tabla 3               Resultados clínicos y de RM del ensayo A2304

 

Variables	A2304 (EXPAND)
	Siponimod 2 mg (n=1 099)	Placebo (n=546)
Variables clínicas
Variable primaria de eficacia: Proporción de pacientes con una progresión de la discapacidad confirmada durante 3 meses (variable primaria)	26,3%	31,7%
Reducción del riesgo1	21% (p=0,0134)
Proporción de pacientes con un aumento del 20% en la prueba de la marcha cronometrada de 25 pies confirmada durante 3 meses	39,7%	41,4%
Reducción del riesgo1	6% (p=0,4398)
Proporción de pacientes con una progresión de la discapacidad confirmada durante 6 meses	19,9%	25,5%
Reducción del riesgo1	26% [(p=0,0058)]6
Tasa anualizada de brotes (TAB)	0,071	0,152
Reducción de la tasa2	55% [(p<0,0001)]6
Variables de RM
Cambio en el volumen de la lesión en T2 respecto al inicio (mm3)3	+184 mm3	+879 mm3
Diferencia en el cambio en el volumen de la lesión en T2	-695 mm3 (p<0,0001)7
Cambio porcentual en el volumen cerebral desde el inicio (IC 95%)3	-0,497%	-0,649%
Diferencia en el cambio porcentual en el volumen cerebral	0,152% [(p=0,0002)]6
Promedio del número acumulado de lesiones ponderadas en T1 realzadas con Gd (IC 95%)4	0,081	0,596
Reducción de la tasa	86% [(p<0,0001)]6
Proporción de pacientes con un empeoramiento de 4 puntos en la prueba Symbol Digit Modality Test5	16,0%	20,9%
Reducción del riesgo1	25% [(p=0,0163)]6
Modelo Cox para el tiempo hasta la progresión Modelo para los acontecimientos recurrentes Promedio del mes 12 y mes 24 Hasta el mes 24 Confirmado a los 6 meses [Valor de p nominal para las variables no incluidas en la prueba jerárquica y no ajustadas para la multiplicidad] Valor de p no confirmatorio; procedimiento de prueba jerárquica finalizado antes de alcanzar la variable

 

Los resultados del ensayo mostraron una reducción del riesgo en el tiempo transcurrido hasta la PDC durante 3 meses y 6 meses variable pero consistente con siponimod en comparación con el placebo, en los subgrupos definidos en función del sexo, la edad, la actividad recidivante antes del ensayo, la actividad de la enfermedad según la RM al inicio, la duración de la enfermedad y los grados de discapacidad al inicio.

 

En el subgrupo de pacientes (n=779) con enfermedad activa (definido como pacientes con brotes en los 2 años previos al ensayo y/o la presencia de lesiones T1 realzadas con Gd al inicio) las características basales fueron similares a las de la población total. La mediana de edad fue de 47 años, la mediana de la duración de la enfermedad fue de 15 años y la mediana de la puntuación EDSS al inicio fue de 6,0.

 

El tiempo hasta la aparición de la PDC durante 3 meses y 6 meses se retrasó de manera significativa en los pacientes con enfermedad activa tratados con siponimod, en un 31% comparado con placebo (hazard ratio [HR] 0,69; IC 95%: 0,53, 0,91) y en un 37% comparado con placebo (HR 0,63; CI 95%: 0,47, 0,86), respectivamente. La TAB (brotes confirmados) se redujo en un 46% (tasa TAB 0,54; IC 95%: 0,39, 0,77) comparado con placebo. La reducción de la tasa relativa del número acumulado de lesiones ponderadas en T1 realzadas con Gd durante 24 meses fue del 85% (cociente de tasas 0,155; IC 95%: 0,104, 0,231) comparado con placebo. Las diferencias en el cambio en el volumen de la lesión en T2 y en el cambio porcentual del volumen cerebral (promedio de los meses 12 y 24) comparado con placebo fueron de -1 163 mm3 (IC 95%: -1 484, -843 mm3) y 0,141% (IC 95%: 0,020, 0,261%), respectivamente

 

Figura 2               Pacientes con PDC durante 3 y 6 meses en base a las curvas EDSS-Kaplan-Meier – Subgrupo con EMSP activa (conjunto de análisis completo, ensayo A2304)

 

 

 

En el subgrupo de pacientes (n=827) sin signos ni síntomas de actividad de la enfermedad (definido como pacientes sin brotes en los 2 años previos al ensayo y sin presencia de lesiones T1 realzadas con Gd al inicio), los efectos sobre la PDC durante 3 meses y 6 meses fueron inferiores (las reducciones del riesgo fueron del 7% y del 13%, respectivamente).

 

Un análisis post hoc del ensayo A2304 (EXPAND) mostró que siponimod retrasaba la progresión a una EDSS ≥7,0 (sostenida hasta el final del ensayo, esto es, tiempo hasta la silla de ruedas), resultando en una reducción del riesgo del 38% (HR del modelo Cox 0,62; IC 95%: 0,41, 0,92). La estimación Kaplan-Meier del porcentaje de pacientes que progresaron a una EDSS ≥7,0 en el mes 24 fue del 6,97% en el grupo siponimod y del 8,72% en el grupo placebo. En el subgrupo de pacientes con EMSP activa, la reducción del riesgo fue del 51% (HR 0,49; IC 95%: 0,27, 0,90) y las estimaciones Kaplan-Meier en el mes 24 fueron del 6,51% en el grupo siponimod y del 8,69% en el grupo placebo. Dado que estos resultados eran de carácter exploratorio, deben interpretarse con cautela.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con siponimod en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

 

El tiempo transcurrido (Tmax) hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax) tras la administración oral múltiple de siponimod es de unas 4 horas (rango: de 2 a 12 horas). La absorción del siponimod es elevada (≥70%, según la cantidad de radioactividad excretada en la orina y la cantidad de metabolitos en las heces extrapoladas al infinito). La biodisponibilidad oral absoluta del siponimod es del 84% aproximadamente. Con la administración de 2 mg de siponimod una vez al día durante 10 días se observó una Cmax media de 30,4 ng/ml y un AUCtau medio de 558 h*ng/ml el día 10. El estado estacionario se alcanzó al cabo de 6 días aproximadamente de administración múltiple de siponimod una vez al día.

 

A pesar del incremento en el Tmax a 8 horas después de una dosis única, la ingestión de alimentos no tuvo ningún efecto sobre la exposición sistémica del siponimod (Cmax y AUC), por tanto siponimod se puede tomar con independencia de las comidas (ver sección 4.2).

 

Distribución

 

El siponimod se distribuye a los tejidos corporales con un volumen de distribución medio moderado de 124 litros. La fracción de siponimod detectada en plasma es del 68% en humanos. El siponimod atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. La unión del siponimod a proteínas es >99,9% en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

 

Biotransformación

 

El siponimod se metaboliza ampliamente, principalmente a través del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) y en menor grado mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).

 

No se espera que la actividad farmacológica de los metabolitos principales M3 y M17 contribuya al efecto clínico ni a la seguridad del siponimod en humanos.

 

Las investigaciones in vitro indicaron que a la dosis terapéutica de 2 mg una vez al día, el siponimod y sus metabolitos sistémicos principales M3 y M17 no muestran ningún potencial de interacción farmacológica clínicamente relevante para todos los enzimas CYP y transportadores investigados, y no requiere investigación clínica.

 

El CYP2C9 es polimórfico y el genotipo afecta las contribuciones parciales de las dos vías metabólicas oxidativas a la eliminación global. El modelo PBPK indica que existe una inhibición diferencial dependiente del genotipo CYP2C9 y una inducción de las vías del CYP3A4. Con la disminución de la actividad metabólica del CYP2C9 en los genotipos respectivos, se prevé un mayor efecto de los inductores del CYP3A4 sobre la exposición al siponimod (ver sección 4.5).

 

Eliminación

 

En los pacientes con EM se estimó un aclaramiento sistémico aparente (CL/F) de 3,11 l/h. La semivida de eliminación aparente de siponimod es de 30 horas aproximadamente.

 

El siponimod se elimina de la circulación sistémica principalmente por el metabolismo y la excreción biliar/fecal posterior. No se detectó siponimod inalterado en la orina.

 

Linealidad

 

La concentración de siponimod aumenta de una forma aparentemente proporcional a la dosis, después de administrar dosis múltiples de siponimod de 0,3 mg a 20 mg una vez al día.

 

Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan después de 6 días aproximadamente de administración una vez al día y los niveles en el estado estacionario son aproximadamente de 2 a 3 veces superiores que después de la dosis inicial. Se utiliza una pauta de ajuste ascendente de la dosis para alcanzar la dosis clínicamente terapéutica de 2 mg de siponimod después de 6 días y se necesitan 4 días adicionales de administración para alcanzar las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario.

 

Características en grupos específicos o poblaciones especiales

 

Genotipo CYP2C9

El genotipo CYP2C9 afecta el CL/F de siponimod. Dos análisis farmacocinéticos de la población indicaron que los sujetos con genotipo CYP2C9*1*1 y *1*2 se comportan como metabolizadores extensivos, los sujetos *2*2 y *1*3 como metabolizadores intermedios y los sujetos *2*3 y *3*3 como metabolizadores pobres. Los individuos con genotipos CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 y*3*3 tienen valores de CL/F un 20%, 35-38%, 45-48% y 74% inferiores respectivamente, en comparación con los sujetos CYP2C9*1*1. Por lo tanto, la exposición a siponimod es aproximadamente un 25%, 61%, 91% y 284% superior en los sujetos con genotipos CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 y *3*3 respectivamente, en comparación con los sujetos *1*1 (ver Tabla 4 y secciones 4.2 y 4.4).

 

Existen otros polimorfismos del CYP2C9 menos frecuentes. No se ha evaluado la farmacocinética de siponimod en estos sujetos. Algunos polimorfismos tales como *5, *6, *8 y *11 se asocian con un descenso o una pérdida de la función enzimática. Se estima que los alelos CYP2C9 *5, *6, *8 y *11 se presentan en una frecuencia combinada de aproximadamente el 10% en poblaciones de origen africano, el 2% en latinos/hispánicos y <0,4% en caucásicos y asiáticos.

 

Tabla 4              Efecto del genotipo CYP2C9 sobre el CL/F y la exposición sistémica

 

Genotipo CYP2C9	Frecuencia en Caucásicos	CL/F (L/h) aproximado	% de CL/F CYP2C9*1*1	% aumento de la exposición frente a CYP2C9*1*1
Metabolizadores extensivos
CYP2C9*1*1	62-65	3,1-3,3	100	-
CYP2C9*1*2	20-24	3,1-3,3	99-100	-
Metabolizadores intermedios
CYP2C9*2*2	1-2	2,5-2,6	80	25
CYP2C9*1*3	9-12	1,9-2,1	62-65	61
Metabolizadores pobres
CYP2C9*2*3	1,4-1,7	1,6-1,8	52-55	91
CYP2C9*3*3	0,3-0,4	0,9	26	284

 

Pacientes de edad avanzada

Los resultados de la farmacocinética poblacional sugieren que no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años). En los ensayos clínicos no se incluyeron pacientes mayores de 61 años. Siponimod se debe usar con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).

 

Sexo

Los resultados de farmacocinética poblacional sugieren que no es necesario ningún ajuste de la dosis basado en el sexo.

 

Raza/Etnia

No hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos con dosis únicas entre los sujetos sanos Japoneses y los Caucásicos, lo que indica que la farmacocinética de siponimod no presenta sensibilidad étnica.

 

Insuficiencia renal

No son necesarios ajustes de la dosis de siponimod en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La semivida y la Cmax de siponimod medias (total y libre) eran comparables entre los sujetos con insuficiencia renal grave y los sujetos sanos. Únicamente las AUCs total y libre estaban ligeramente aumentadas (en un 23 a 33%) en comparación con los sujetos sanos. No se han estudiado los efectos de la enfermedad renal terminal ni de la hemodiálisis sobre la farmacocinética del siponimod. Debido al elevado grado de unión de siponimod a proteínas plasmáticas (>99,9%), no se espera que la hemodiálisis altere la concentración de siponimod total y libre y en base a estas consideraciones, no se prevén ajustes de la dosis.

 

Insuficiencia hepática

Siponimod no se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). No son necesarios ajustes de la dosis de siponimod en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Para la dosis única de 0,25 mg estudiada, el AUC farmacocinético del siponimod libre es un 15% y un 50% superior en sujetos con insuficiencia hepática moderada y grave respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática, la semivida media del siponimod no cambió.

 

 

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratones, ratas y monos, siponimod afectó notablemente al sistema linfoide (linfopenia, atrofia linfoide y respuesta de anticuerpos reducida), lo que es consistente con su actividad farmacológica primaria en los receptores S1P1 (ver sección 5.1).

 

Las toxicidades limitantes de la dosis en las especies animales fueron nefrotoxicidad en los ratones, desarrollo del peso corporal en las ratas y efectos adversos gastrointestinales y en el SNC en los monos. Los principales órganos diana de toxicidad en roedores incluyeron el pulmón, hígado, tiroides, riñón y útero/vagina. En los monos se observaron además efectos en el músculo y en la piel. Estas toxicidades se desarrollaron a niveles sistémicos de siponimod más de 30 veces superiores a la exposición en humanos basada en la AUC a la dosis de mantenimiento de 2 mg/día.

 

El siponimod no ejerció ningún potencial fototóxico ni de dependencia y no fue genotóxico in vitro e in vivo.

 

Carcinogenicidad

 

En estudios de carcinogenicidad, el siponimod indujo linfoma, hemangioma y hemangiosarcoma en ratones, mientras que el adenoma folicular y el carcinoma de la glándula tiroides se identificaron en ratas macho. Estos hallazgos tumorales se consideraron específicos de ratones o atribuibles a adaptaciones metabólicas del hígado en especies de ratas particularmente sensibles y son de relevancia cuestionable en humanos.

 

Fertilidad y toxicidad para la reproducción

 

El siponimod no afectó la fertilidad en ratas machos y hembras hasta la dosis probada más alta, lo que representa aproximadamente 19 veces el margen de seguridad en base a la exposición sistémica (AUC) en humanos a una dosis diaria de 2 mg.

 

Se sabe que el receptor afectado por siponimod (receptor de la esfingosina-1-fosfato) está involucrado en la formación vascular durante la embriogénesis.

 

En estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos, el siponimod indujo efectos embriotóxicos en ausencia de toxicidad materna. En ambas especies, la mortalidad prenatal aumentó. Mientras que en las ratas se observó un mayor número de fetos con malformaciones externas, esqueléticas y viscerales (p. ej. paladar hendido y clavículas deformadas, cardiomegalia y edema), en los fetos de conejo se observaron predominantemente variaciones esqueléticas y viscerales.

 

En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en ratas, hubo un aumento en el número de crías muertas (nacidos muertos o muertos antes del día 4 postnatal) o con malformaciones (crías macho con malformaciones urogenitales y/o distancia anogenital disminuida; crías de ambos sexos con edema, cráneo blando hinchado o extremidades posteriores flexionadas).

 

Los niveles de exposición (AUC) en los NOAEL respectivos para el desarrollo embriofetal (ratas y conejos) y pre/postnatal (ratas) estaban por debajo de la exposición sistémica en humanos (AUC) a una dosis diaria de 2 mg y, en consecuencia, no existe un margen de seguridad.

 

 

 

Mayzent 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

 

Núcleo del comprimido

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Dibehenato de glicerol

Sílica coloidal anhidra

 

Cubierta del comprimido

 

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Talco

Lecitina de soja

Goma xantana

 

Mayzent 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

Núcleo del comprimido

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Dibehenato de glicerol

Sílica coloidal anhidra

 

Cubierta del comprimido

 

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Talco

Lecitina de soja

Goma xantana

 

Mayzent 2 mg comprimidos recubiertos con película

 

Núcleo del comprimido

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Dibehenato de glicerol

Sílica coloidal anhidra

 

Cubierta del comprimido

 

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Talco

Lecitina de soja

Goma xantana

 

 

No procede.

 

 

2 años

 

 

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

 

 

Mayzent 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

 

Envase de ajuste de dosis con 12 comprimidos recubiertos con película en blíster de PA/alu/PVC/alu en estuche.

Envases con 84 o con 120 comprimidos recubiertos con película en blísters de PA/alu/PVC/alu.

 

Mayzent 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

Envases con 28 o 98 comprimidos recubiertos con película en blísters de PA/alu/PVC/alu.

 

Mayzent 2 mg comprimidos recubiertos con película

 

Envases con 14, 28 o 98 comprimidos recubiertos con película en blísters de PA/alu/PVC/alu.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

 

 

Mayzent 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/19/1414/001

EU/1/19/1414/002

EU/1/19/1414/004

 

Mayzent 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/19/1414/007

EU/1/19/1414/008

 

Mayzent 2 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/19/1414/003

EU/1/19/1414/005

EU/1/19/1414/006

 

 

13-enero-2020

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.