Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarla.

 

 

 

Beovu 120 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

Beovu 120 mg/ml solución inyectable

 

 

Un ml de solución inyectable contiene 120 mg de brolucizumab*.

 

* Brolucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado de cadena única (scFv) producido en células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Beovu 120 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

 

Una jeringa precargada contiene 19,8 mg de brolucizumab en 0,165 ml de solución. Esto aporta una cantidad utilizable que proporciona una dosis única de 0,05 ml de solución, que contiene 6 mg de brolucizumab.

 

Beovu 120 mg/ml solución inyectable

 

Un vial contiene 27,6 mg de brolucizumab en 0,23 ml de solución. Esto aporta una cantidad utilizable que proporciona una dosis única de 0,05 ml de solución, que contiene 6 mg de brolucizumab.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

 

Solución acuosa transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido.

 

Beovu está indicado en adultos para el tratamiento de:

• la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (exudativa) (ver sección 5.1),
• alteración visual debida al edema macular diabético (EMD) (ver sección 5.1).

 

Beovu debe ser administrado por un oftalmólogo cualificado que tenga experiencia en la administración de inyecciones intravítreas.

 

Posología

 

DMAE exudativa

Inicio del tratamiento – carga

La dosis recomendada es 6 mg de brolucizumab (0,05 ml de solución), administrada en forma de inyección intravítrea cada 4 semanas (mensual) para las 3 primeras dosis. Se recomienda una evaluación de la actividad de la enfermedad a las 16 semanas (4 meses) después de iniciar el tratamiento.

 

Como alternativa, se pueden administrar 6 mg de brolucizumab (0,05 ml de solución) cada 6 semanas para las 2 primeras dosis. Se recomienda una evaluación de la actividad de la enfermedad a las 12 semanas (3 meses) después de iniciar el tratamiento. Se puede administrar una tercera dosis en base a la actividad de la enfermedad valorada mediante la agudeza visual y/o parámetros anatómicos en la semana 12.

 

Tratamiento de mantenimiento

Después de la última dosis de carga, el médico puede individualizar los intervalos de tratamiento en base a la actividad de la enfermedad valorada mediante la agudeza visual y/o parámetros anatómicos.

En pacientes sin actividad de la enfermedad, se debe considerar el tratamiento cada 12 semanas (3 meses). En pacientes con actividad de la enfermedad, se debe considerar el tratamiento cada 8 semanas (2 meses) (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

Se debe interrumpir el tratamiento con Beovu si los parámetros visuales y anatómicos indican que el paciente no se está beneficiando del tratamiento continuado.

 

EMD

La dosis recomendada es 6 mg de brolucizumab (0,05 ml de solución) administrada en forma de inyección intravítrea cada 6 semanas para las 5 primeras dosis.

 

Después, el médico puede individualizar los intervalos de tratamiento en base a la actividad de la enfermedad valorada mediante la agudeza visual y/o parámetros anatómicos. En pacientes sin actividad de la enfermedad, se debe considerar el tratamiento cada 12 semanas (3 meses). En pacientes con actividad de la enfermedad, se debe considerar el tratamiento cada 8 semanas (2 meses). Después de 12 meses de tratamiento, en pacientes sin actividad de la enfermedad, se podrían considerar intervalos de tratamiento de hasta 16 semanas (4 meses) (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

Se debe interrumpir el tratamiento con Beovu si los parámetros visuales y anatómicos indican que el paciente no se está beneficiando del tratamiento continuado.

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes de 65 años de edad o más (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

Brolucizumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de brolucizumab en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Beovu es únicamente para vía intravítrea.

 

Se debe inspeccionar visualmente la solución inyectable antes de la administración (ver sección 6.6).

 

El procedimiento de inyección intravítrea deberá llevarse a cabo bajo condiciones asépticas, que incluyen el lavado quirúrgico de las manos, el uso de guantes estériles, un campo estéril y un blefarostato estéril para los párpados (o equivalente). En caso necesario, debe estar disponible un equipo de paracentesis estéril. Antes de realizar el procedimiento de inyección intravítrea, se deberá evaluar detalladamente la historia clínica del paciente en cuanto a reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.3). Antes de la inyección se debe administrar una anestesia adecuada y un microbicida tópico de amplio espectro para desinfectar la piel de la zona periocular, párpado y superficie ocular.

 

La aguja para inyección se deberá introducir 3,5‑4,0 mm por detrás del limbo en la cavidad vítrea, evitando el meridiano horizontal y en dirección al centro del globo. Seguidamente se debe liberar lentamente el volumen de inyección de 0,05 ml; las inyecciones siguientes se deben aplicar cada vez en un punto escleral distinto.

 

Inmediatamente después de la inyección intravítrea, se debe monitorizar a los pacientes a fin de detectar una elevación de la presión intraocular. Una monitorización adecuada puede consistir en la comprobación de la perfusión de la cabeza del nervio óptico o en la realización de una tonometría. En caso necesario, debe estar disponible un equipo de paracentesis estéril.

 

Tras la inyección intravítrea, se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis (p. ej, dolor ocular, enrojecimiento del ojo, fotofobia, visión borrosa).

 

Jeringa precargada

La jeringa precargada es para un solo uso. Cada jeringa precargada se debe usar exclusivamente para el tratamiento de un solo ojo.

 

Como la jeringa precargada contiene más volumen (0,165 ml) que el de la dosis recomendada (0,05 ml), se debe expulsar el exceso de volumen de la jeringa precargada antes de la administración.

 

Si se inyecta todo el volumen de la jeringa precargada puede dar lugar a una sobredosis. Para expulsar las burbujas de aire y el exceso de medicamento, se debe presionar lentamente el émbolo hasta que el borde inferior de la cúpula que forma el extremo del tapón de goma quede alineado con la marca de dosis de 0,05 ml (equivalente a 50 µl, es decir, 6 mg de brolucizumab).

 

Vial

El vial es para un solo uso. Cada vial debe usarse exclusivamente para el tratamiento de un solo ojo.

 

Como el vial contiene más volumen (0,23 ml) que el de la dosis recomendada (0,05 ml), se debe expulsar el exceso de volumen del vial antes de la administración.

 

Si se inyecta todo el volumen del vial puede dar lugar a una sobredosis. Para expulsar las burbujas de aire y el exceso de medicamento, el aire se debe expulsar cuidadosamente de la jeringa y la dosis se debe ajustar con la marca de 0,05 ml (equivalente a 50 µl, es decir, 6 mg de brolucizumab).

 

Para las instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Pacientes con infecciones oculares o perioculares activas o con sospecha de éstas.

 

Pacientes con inflamación intraocular activa.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Endoftalmitis, inflamación intraocular, catarata traumática, desprendimiento de retina, , desgarro retiniano, vasculitis retiniana y/u oclusión vascular retiniana

 

Las inyecciones intravítreas, incluidas las de Beovu, se han asociado a endoftalmitis, inflamación intraocular, catarata traumática, desprendimiento de retina y desgarro retiniano (ver sección 4.8). Siempre que se administre Beovu se deben emplear técnicas de inyección asépticas adecuadas.

 

Se deberá instruir a los pacientes sobre la necesidad de comunicar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera cualquiera de los acontecimientos mencionados anteriormente.

 

Inflamación intraocular, incluyendo vasculitis retiniana y/u oclusión vascular retiniana

 

La inflamación intraocular, incluyendo vasculitis retiniana y/u oclusión vascular retiniana, se ha notificado con el uso de Beovu (ver secciones 4.3 y 4.8). Se observó un mayor número de acontecimientos de inflamación intraocular entre los pacientes con anticuerpos emergentes contra el tratamiento. Después de la investigación, se encontró que la vasculitis retiniana y/u oclusión vascular retiniana eran acontecimientos inmunomediados. La inflamación intraocular, incluyendo vasculitis retiniana y/u oclusión vascular retiniana, puede ocurrir después de la primera inyección intravítrea y en cualquier momento del tratamiento. Estos acontecimientos se observaron con mayor frecuencia al inicio del tratamiento.

 

En base a los estudios clínicos, estos acontecimientos fueron más frecuentes en pacientes femeninas tratadas con Beovu que en pacientes masculinos (p.ej., un 5,3% de mujeres frente a un 3,2% de hombres en HAWK y HARRIER) y en pacientes japoneses.

 

En pacientes que desarrollen estos acontecimientos, se debe interrumpir el tratamiento con Beovu y los acontecimientos se deben tratar de inmediato. Los pacientes tratados con Beovu con antecedentes médicos de inflamación intraocular y/u oclusión vascular retiniana (dentro de los 12 meses anteriores a la primera inyección de brolucizumab) deben ser estrechamente monitorizados, ya que tienen un mayor riesgo de desarrollar vasculitis retiniana y/u oclusión vascular retiniana.

 

 

El intervalo entre dos dosis de Beovu durante el tratamiento de mantenimiento no debe ser inferior a 8 semanas, teniendo en cuenta que se ha notificado una mayor incidencia de inflamación intraocular (incluyendo vasculitis retiniana) y oclusión vascular retiniana en pacientes con DMAE neovascular que recibieron Beovu cada 4 semanas como dosis de mantenimiento en un estudio clínico comparado con pacientes que recibieron Beovu cada 8 o 12 semanas de dosis de mantenimiento en los estudios clínicos pivotales de fase III.

 

Aumentos de la presión intraocular

 

Se han observado aumentos transitorios de la presión intraocular en los 30 minutos siguientes a la inyección intravítrea con inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), incluyendo brolucizumab (ver sección 4.8). Es necesario tener especial precaución en los pacientes con glaucoma mal controlado (no inyectar Beovu cuando la presión intraocular sea ≥30 mmHg). Tanto la presión intraocular como la perfusión de la cabeza del nervio óptico, se deben monitorizar y tratar adecuadamente.

 

Tratamiento bilateral

 

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de brolucizumab administrado en ambos ojos simultáneamente.

 

Inmunogenicidad

 

Dado que se trata de una proteína terapéutica, existe la posibilidad de inmunogenicidad con brolucizumab (ver sección 4.8). Se debe instruir a los pacientes para que informen a su médico en caso de aparición de síntomas tales como dolor ocular o aumento del malestar en el ojo, empeoramiento del enrojecimiento del ojo, visión borrosa o disminución de la visión, aumento del número de pequeñas manchas en su visión o aumento de la sensibilidad a la luz (ver sección 4.8).

 

Uso concomitante con otros anti-VEGF

 

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de Beovu con otros medicamentos anti-VEGF en el mismo ojo. Brolucizumab no se deberá administrar de forma concurrente con otros medicamentos anti-VEGF (sistémicos u oculares).

 

Aplazamiento del tratamiento

 

En tratamientos anti-VEGF intravítreos, la dosis se debe aplazar y el tratamiento no se debe reanudar antes del siguiente tratamiento programado en caso de:

• una disminución en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) de ≥30 letras comparado con la última evaluación de la agudeza visual;
• una rotura retiniana;
• una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea, o, si el tamaño de la hemorragia es ≥50% del área total de la lesión;
• cirugía intraocular realizada en los 28 días previos o prevista durante los 28 días posteriores.

 

Desgarro del epitelio pigmentario de la retina

 

Los factores de riesgo asociados con el desarrollo de un desgarro del epitelio pigmentario de la retina tras la terapia con anti-VEGF para la DMAE exudativa, incluyen un desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina extenso y/o elevado. Cuando se inicie la terapia con brolucizumab, se debe tener precaución en pacientes con estos factores de riesgo de desarrollar desgarros del epitelio pigmentario de la retina.

 

Desprendimiento de retina regmatógeno o agujeros maculares

 

El tratamiento se debe interrumpir en sujetos con desprendimiento de retina regmatógeno o agujeros maculares en estadíos 3 o 4.

 

Efectos sistémicos después del uso intravítreo

 

Se han notificado acontecimientos adversos sistémicos, incluyendo hemorragias no oculares y acontecimientos tromboembólicos arteriales después de la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF y existe un riesgo teórico de que estos puedan relacionarse con la inhibición de VEGF. Los datos sobre seguridad del tratamiento de pacientes con DMAE y EMD con antecedentes de ictus, de ataques isquémicos transitorios o de infarto de miocardio en los últimos 3 meses son limitados. Se debe tener precaución cuando se traten dichos pacientes.

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Poblaciones con datos limitados

 

Existe experiencia limitada en el tratamiento con Beovu en pacientes diabéticos con HbA1c superior al 10% o con retinopatía diabética proliferativa. Tampoco existe experiencia en el tratamiento con Beovu en pacientes diabéticos con hipertensión no controlada. El médico debe tener en cuenta esta falta de información al tratar a estos pacientes.

 

No se han realizado estudios de interacciones.

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con brolucizumab y hasta al menos un mes después de la última dosis tras finalizar el tratamiento con brolucizumab.

 

Embarazo

 

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de brolucizumab en mujeres embarazadas. Un estudio en monas cinomolgas preñadas no indicó ningún efecto dañino con respecto a la toxicidad reproductiva.  Los estudios realizados en animales son insuficientes en relación a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Aunque la exposición sistémica tras la administración ocular es muy baja debido a su mecanismo de acción, existe un riesgo potencial para el desarrollo embriofetal. Es por ello que no se debe usar brolucizumab durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere al riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si brolucizumab se excreta en la leche materna. En un estudio de toxicidad para la reproducción, no se detectó brolucizumab en la leche materna ni en el suero infantil de monos cinomolgos (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. No se recomienda utilizar brolucizumab durante la lactancia ni se debe iniciar la lactancia durante al menos un mes después de la última dosis tras finalizar el tratamiento con brolucizumab. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con brolucizumab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios de la función reproductora o la fertilidad. Se ha demostrado que la inhibición del VEGF afecta el desarrollo folicular, la función del cuerpo lúteo y la fertilidad. Debido al mecanismo de acción de los inhibidores del VEGF, existe un riesgo potencial para la reproducción en la mujer.

 

La influencia de Beovu sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña debido a las posibles alteraciones visuales transitorias tras la inyección intravítrea y de la exploración oftalmológica asociada. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que su función visual se haya recuperado lo suficiente.

Resumen del perfil de seguridad

 

DMAE exudativa

Para la DMAE exudativa, la población total de seguridad en los dos estudios de fase III estuvo constituida por 1 088 pacientes tratados con brolucizumab. De ellos, 730 fueron tratados con la dosis recomendada de 6 mg.

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron agudeza visual reducida (7,3%), catarata (7,0%), hemorragia conjuntival (6,3%) y partículas flotantes en el vítreo (5,1%).

 

Las reacciones adversas más graves fueron ceguera (0,8%), endoftalmitis (0,7%), oclusión arterial retiniana (0,8%) y desprendimiento de retina (0,7%).

 

EMD

Para el EMD, la población total de seguridad en los dos estudios de fase III estuvo constituida por 558 pacientes tratados con brolucizumab. De ellos, 368 fueron tratados con la dosis recomendada de 6 mg.

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron catarata (9,0%), hemorragia conjuntival (6,5%) y presión intraocular alta (5,4%).

 

Las reacciones adversas más graves fueron catarata (9,0%), oclusión vascular retiniana (1,1%), oclusión arterial retiniana (0,8%) y endoftalmitis (0,5%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 1 siguiente se resumen las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos después de la administración con Beovu.

 

Las reacciones adversas (tabla 1) se muestran de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada sistema de clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. La categoría de frecuencias para cada reacción adversa se basa de acuerdo con el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 1              Frecuencia de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Categoría de frecuencia
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad (incluye urticaria, erupción, prurito, eritema)	Frecuentes
Trastornos oculares
Agudeza visual reducida	Frecuentes
Hemorragia retiniana	Frecuentes
Uveítis	Frecuentes
Iridociclitis	Frecuentes
Iritis	Frecuentes
Oclusión vascular retiniana	Frecuentes
Hemorragia vítrea	Frecuentes
Desprendimiento de vítreo	Frecuentes
Desgarro retiniano	Frecuentes
Catarata	Frecuentes
Hemorragia conjuntival	Frecuentes
Partículas flotantes en el vítreo	Frecuentes
Dolor ocular	Frecuentes
Presión intraocular elevada	Frecuentes
Conjuntivitis	Frecuentes
Desgarro del epitelio pigmentario retiniano	Frecuentes
Visión borrosa	Frecuentes
Abrasión corneal	Frecuentes
Queratitis punctata	Frecuentes
Ceguera	Poco frecuentes
Endoftalmitis	Poco frecuentes
Desprendimiento de retina	Poco frecuentes
Hiperemia conjuntival	Poco frecuentes
Lagrimeo aumentado	Poco frecuentes
Sensación anormal en el ojo	Poco frecuentes
Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano	Poco frecuentes
Vitritis	Poco frecuentes
Inflamación de la cámara anterior	Poco frecuentes
Destellos de la cámara anterior	Poco frecuentes
Edema corneal	Poco frecuentes
Vasculitis retiniana	Poco frecuentes
*La categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la tasa de incidencia más conservadora de los estudios de Fase III combinados de DMAEn o EMD.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Inmunogenicidad

Existe la posibilidad de que se produzca una respuesta inmunitaria en los pacientes tratados con Beovu.

 

DMAE exudativa

Después de administrar Beovu durante 88 semanas, se detectaron anticuerpos emergentes contra el tratamiento de brolucizumab en el 23-25% de los pacientes.

 

EMD

Después de administrar Beovu durante 96 semanas, se detectaron anticuerpos emergentes contra el tratamiento de brolucizumab en el 16-23% de los pacientes.

 

Entre los pacientes con DMAE y EMD con anticuerpos emergentes del tratamiento, se observó un mayor número de reacciones adversas de inflamación intraocular. Después de la investigación, se encontró que la vasculitis retiniana y/u oclusión vascular retiniana, habitualmente en presencia de inflamación intraocular, eran reacciones adversas inmunomediadas relacionadas con la exposición a Beovu (ver sección 4.4). Los anticuerpos antibrolucizumab no se relacionaron con un impacto en la eficacia clínica.

 

Reacciones adversas relacionadas con la clase de producto

Tras el uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales, incluidos accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. Se observó una tasa de incidencia baja de acontecimientos tromboembólicos arteriales en los estudios clínicos con brolucizumab en pacientes con DMAE y EMD. No hubo diferencias notablemente importantes entre los grupos tratados con brolucizumab y el comparador.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

La sobredosificación con un volumen de inyección elevado puede aumentar la presión intraocular. Por lo tanto, en caso de sobredosis se debe monitorizar la presión intraocular e iniciarse el tratamiento adecuado, si el médico responsable del tratamiento lo considera necesario.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos, agentes antineovascularización, código ATC: S01LA06

 

Mecanismo de acción

 

Brolucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado de cadena única (scFv) con un peso molecular de ~26 kDa.

 

El aumento de los niveles de señalización a través de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) se asocia con angiogénesis ocular patológica y edema retiniano. Brolucizumab se une con alta afinidad a las isoformas del VEGF-A (p. ej. VEGF110, VEGF121 y VEGF165) impidiendo, por tanto, la unión del VEGF-A a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. Al inhibir la unión de VEGF-A, brolucizumab suprime la proliferación de células endoteliales, reduciendo así la neovascularización patológica y disminuyendo la permeabilidad vascular.

 

Efectos farmacodinámicos

 

DMAE exudativa

 

En los estudios HAWK y HARRIER, las guías de decisiones terapéuticas en las evaluaciones de la actividad de la enfermedad, incluían parámetros anatómicos relacionados con la extravasación de sangre y fluido que caracterizan la neovascularización coroidea (NVC). En pacientes tratados con Beovu se observaron reducciones en el grosor del subcampo central (GSC) y en la presencia de fluido intra- o subretiniano (FIR/FSR) o de fluido por debajo del epitelio pigmentario de la retina (sub‑EPR) desde las 4 semanas tras iniciar el tratamiento, y hasta las semanas 48 y 96.

 

En la semana 16, la reducción en GSC fue estadísticamente significativa con Beovu frente a aflibercept en ambos estudios (HAWK: -161 vs -134 micras; HARRIER: -174 vs -134 micras). Esta disminución con respecto al valor inicial en GSC también fue estadísticamente significativa en la semana 48 (HAWK: -173 vs -144 micras; HARRIER: -194 vs -144 micras), y se mantuvo hasta el final de cada estudio en la semana 96 (HAWK: -175 vs -149 micras; HARRIER: ‑198 vs -155 micras).

 

En la semana 16, la diferencia porcentual de pacientes con fluido FIR y/o FSR fue estadísticamente significativa con Beovu frente a aflibercept en ambos estudios (HAWK: 34% vs 52%; HARRIER: 29% vs 45%). Esta diferencia también fue estadísticamente significativa en la semana 48 (HAWK: 31% vs 45%; HARRIER: 26% vs 44%), y se mantuvo hasta el final de cada estudio en la semana 96 (HAWK: 24% vs 37%; HARRIER: 24% vs 39%).

 

En la semana 16, la diferencia porcentual de pacientes con fluido sub‑EPR fue estadísticamente significativa con Beovu frente a aflibercept en ambos estudios (HAWK: 19% vs 27%; HARRIER: 16% vs 24%). Esta diferencia también fue estadísticamente significativa en la semana 48 (HAWK: 14% vs 22%; HARRIER: 13% vs 22%), y se mantuvo hasta el final de cada estudio en la semana 96 (HAWK: 11% vs 15%; HARRIER: 17% vs 22%).

 

En estos estudios, los pacientes tratados con Beovu mostraron reducciones en el tamaño de la lesión de NVC desde las 12 semanas, y en las semanas 48 y 96 después del inicio del tratamiento.

 

EMD

En los estudios KESTREL y KITE, las guías de decisiones terapéuticas en las evaluaciones de la actividad de la enfermedad, incluían los parámetros anatómicos relacionados. En pacientes tratados con Beovu se observaron reducciones en GSC y en presencia de FIR/FSR desde las 4 semanas tras iniciar el tratamiento, y hasta la semana 52. Estas reducciones se mantuvieron hasta la semana 100.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

DMAE exudativa

La seguridad y eficacia de Beovu se evaluaron en dos ensayos (HAWK y HARRIER) fase III aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con comparador activo en pacientes con DMAE neovascular (exudativa). En estos estudios se trataron un total de 1 817 pacientes durante dos años (1 088 con Beovu y 729 con el comparador aflibercept). La edad de los pacientes estuvo comprendida entre 50 y 97 años, con una media de 76 años.

 

En ambos estudios, después de las tres primeras dosis mensuales (semanas 0, 4 y 8), los pacientes con brolucizumab fueron tratados cada 12 semanas, con la opción de ajustarse a un intervalo de dosificación cada 8 semanas según la actividad de la enfermedad. La actividad de la enfermedad fue evaluada por un médico durante el primer intervalo de 12 semanas (en las semanas 16 y 20) y posteriormente, en cada visita de tratamiento programada cada 12 semanas. Los pacientes que mostraron actividad de la enfermedad (p. ej. disminución de la agudeza visual, aumento del GSC y/o presencia de FIR/FSR o fluido sub-EPR) en cualquiera de estas visitas, se ajustaron a un intervalo de tratamiento de 8 semanas. El comparador aflibercept se administró cada 8 semanas después de las 3 primeras dosis mensuales.

 

Resultados

En los estudios, la variable primaria de eficacia fue el cambio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) desde el inicio hasta la semana 48, medido según la puntuación de letras del estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS) con el objetivo principal de demostrar la no inferioridad de Beovu en comparación con aflibercept. En ambos estudios, Beovu (administrado en un régimen de cada 12 semanas o cada 8 semanas) demostró una eficacia no inferior a aflibercept 2 mg (administrado cada 8 semanas). Las mejorías de la agudeza visual observadas en el primer año se mantuvieron en el segundo año.

 

En la tabla 2 y en la figura 1 a continuación se muestran los resultados detallados de ambos estudios.

 

Tabla 2              Resultados de la agudeza visual en las semanas 48 y 96 en los estudios de fase III HAWK y HARRIER

 

		HAWK			HARRIER
Resultados de eficacia	Semana	Beovu (n=360)	Aflibercept 2 mg (n=360)	Diferencia (95% IC) brolucizumab – aflibercept	Beovu (n=370)	Aflibercept 2 mg (n=369)	Diferencia (95% IC) brolucizumab – aflibercept
Cambio medio en la MAVC desde el inicio (medido mediante la puntuación de letras del ETDRS)	48	6,6 (SE=0,71)	6,8 (SE=0,71)	‑0,2 (‑2,1; 1,8) P<0,0001 a)	6,9 (SE=0,61)	7,6 (SE=0,61)	‑0,7 (‑2,4; 1,0) P <0,0001 a)
	36 – 48 b)	6,7 (SE=0,68)	6,7 (SE=0,68)	0,0 (‑1,9; 1,9) P<0,0001 a)	6,5 (SE=0,58)	7,7 (SE=0,58)	‑1,2 (‑2,8; 0,4) P=0,0003 a)
	96	5,9 (SE=0,78)	5,3 (SE=0,78)	0,5 (‑1,6; 2,7)	6,1 (SE=0,73)	6,6 (SE=0,73)	‑0,4 (‑2,5; 1,6)
% de pacientes con una ganancia de al menos 15 letras de visión	48	33,6	25,4	8,2 (2,2; 15,0)	29,3	29,9	‑0,6 (‑7,1; 5,8)
	96	34,2	27,0	7,2 (1,4; 13,8)	29,1	31,5	‑2,4 (‑8,8; 4,1)
% de pacientes con pérdida de agudeza visual (%) (≥15 letras de pérdida de MAVC)	48	6,4	5,5	0,9 (‑2,7; 4,3)	3,8	4,8	‑1,0 (‑3,9; 2,2)
	96	8,1	7,4	0,7 (‑3,6; 4,6)	7,1	7,5	‑0,4 (‑3,8; 3,3)
MAVC: mejor agudeza visual corregida; los datos ausentes se atribuyeron utilizando el método de la última observación realizada (LOCF: last observation carried forward) ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study (estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética) SE: standard error (error estándar) a)              Valor de p correspondiente a la hipótesis de no inferioridad con un margen de no inferioridad de 4,0 letras. b)              Criterio clave de valoración secundario, que tiene en cuenta las diferencias temporales entre los tratamientos con Beovu y con aflibercept.

 

Figura 1              Cambio medio de la agudeza visual desde el inicio hasta la semana 96 para los estudios HAWK y HARRIER

 

HAWK

 

HARRIER

 

 

Se obtuvieron mejorías de la agudeza visual, con un 56% y un 51% de los pacientes tratados con Beovu cada 12 semanas en la semana 48 y, un 45% y un 39% en la semana 96 en los estudios HAWK y HARRIER, respectivamente. Entre los pacientes que durante el primer intervalo de 12 semanas fueron identificados como elegibles para el régimen de 12 semanas, el 85% y el 82% de ellos se mantuvieron en dicho intervalo de 12 semanas de dosificación hasta la semana 48. Entre los pacientes que en la semana 48 eran tratados cada 12 semanas, el 82% y el 75% permanecieron en el mismo intervalo de administración hasta la semana 96.

 

Los efectos del tratamiento en otros subgrupos evaluables (p. ej, edad, sexo, raza, agudeza visual basal, grosor retiniano inicial, tipo de lesión, tamaño de la lesión, presencia o no de fluido) en cada estudio fueron en general coherentes con los resultados en las poblaciones generales.

 

La actividad de la enfermedad se evaluó en función de los cambios en la agudeza visual y/o de parámetros anatómicos como el GSC y/o la presencia de FIR/FSR o sub-EPR. La actividad de la enfermedad se evaluó a lo largo de los estudios. Los parámetros anatómicos de actividad de la enfermedad disminuyeron más con Beovu que con aflibercept en las semanas 48 y 96 (ver “Efectos farmacodinámicos”).

 

La diferencia porcentual de pacientes con actividad de la enfermedad en la semana 16 fue estadísticamente significativa con Beovu frente a aflibercept (24% vs 35% en HAWK, p=0,0013; 23% vs 32% en HARRIER, p=0,0021).

 

En ambos estudios, Beovu demostró aumentos clínicamente significativos con respecto al inicio en el criterio secundario preespecificado de valoración de la eficacia correspondiente a los resultados comunicados por el paciente que se notificaron mediante el cuestionario de función visual del Instituto Oftalmológico Nacional (NEI VFQ-25). La magnitud de estos cambios fue similar a los observados en estudios publicados, que se correspondían con una ganancia de 15 letras de la MAVC. La mejoría de los resultados notificados por el paciente se mantuvo en el segundo año.

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas entre Beovu y aflibercept en los cambios desde el inicio hasta la semana 48 en la puntuación total del cuestionario NEI VFQ-25 y sus subescalas (visión general, dolor ocular, actividades de visión cercana, actividades con visión lejana, actividades sociales, salud mental, limitaciones del desempeño, dependencia de otras personas, conducción, visión cromática y visión periférica).

 

Los resultados de los grupos de Beovu en los estudios HAWK y HARRIER, en los que se administró Beovu cada 4 semanas (mensualmente) para las 3 primeras dosis (carga) seguido de las dosis de mantenimiento cada 12 u 8 semanas, se replicaron en un estudio modelo de simulación farmacocinético/farmacodinámico poblacional en el que se administró Beovu cada 6 semanas para las 2 o 3 primeras dosis (carga) seguida de las dosis de mantenimiento cada 12 u 8 semanas.

 

EMD

La seguridad y eficacia de Beovu se evaluaron en dos ensayos (KESTREL y KITE) fase III aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con comparador activo en pacientes con alteración visual debida al edema macular diabético. En estos estudios se trataron un total de 926 pacientes durante dos años (558 con brolucizumab y 368 con aflibercept 2 mg). La edad de los pacientes estuvo comprendida entre 23 y 87 años, con una media de 63 años.

 

En ambos estudios, después de las cinco primeras dosis (semanas 0, 6, 12, 18 y 24), los pacientes con brolucizumab fueron tratados cada 12 semanas, con la opción de ajustarse a un intervalo de dosificación cada 8 semanas según la actividad de la enfermedad. La actividad de la enfermedad fue evaluada por un médico durante el primer intervalo de 12 semanas (en las semanas 32 y 36) y posteriormente, en cada visita de tratamiento programada. Los pacientes que mostraron actividad de la enfermedad (p. ej. disminución de la agudeza visual, aumento del GSC) en cualquiera de estas visitas, se ajustaron a un intervalo de tratamiento de 8 semanas. En el 2ºaño de KITE, los pacientes que no mostraron actividad de la enfermedad podían extenderse a un intervalo de tratamiento de 16 semanas. El comparador aflibercept se administró cada 8 semanas después de las 5 primeras dosis mensuales.

 

Resultados

En los estudios, la variable primaria de eficacia fue el cambio en la MAVC desde el inicio hasta la semana 52, medido según la puntuación de letras ETDRS con el objetivo principal de demostrar la no inferioridad de Beovu en comparación con aflibercept 2 mg. En ambos estudios, Beovu (administrado en un régimen de cada 12 semanas o cada 8 semanas) demostró una eficacia no inferior a aflibercept 2 mg (administrado cada 8 semanas).

 

Los resultados de KESTREL y KITE también demostraron la no inferioridad de Beovu frente a aflibercept 2 mg para la variable secundaria clave (cambio promedio desde el inicio en MAVC durante el período de la semana 40 a la semana 52).

 

Las mejorías de agudeza visual observadas en el primer año se mantuvieron en el segundo año.

 

En la tabla 3 y en la figura 2 a continuación se muestran los resultados detallados de ambos estudios.

 

Tabla 3              Resultados de la agudeza visual en las semanas 52 y 100 en los estudios de fase III KESTREL y KITE

 

		KESTREL			KITE
Resultados de eficacia	Semana	Beovu (n=189)	Aflibercept 2 mg (n=187)	Diferencia (95% IC) brolucizumab – aflibercept	Beovu (n=179)	Aflibercept 2 mg (n=181)	Diferencia (95% IC) brolucizumab – aflibercept
Cambio en la MAVC desde el inicio (medido mediante la puntuación de letras del ETDRS) – LS media (SE)	52	9,2 (0,57)	10,5 (0,57)	‑1,3 (‑2,9; 0;3) P <0,001a	10,6 (0,66)	9,4 0,66)	1,2 (‑0,6; 3,1) P <0,001a
	40‑52	9,0 (0,53)	10,5 (0,53)	‑1,5 (‑3,0; 0,0) P <0,001a	10,3 (0,62)	9,4 (0,62)	0,9 (‑0,9; 2,6) P <0,001a
	100	8,8 (0,75)	10,6 (0,75)	‑1,7 (‑3,8; 0,4)	10,9 (0,85)	8,4 (0,85)	2,6 (0,2; 4,9)
Ganancia de al menos 15 letras de MAVC desde el inicio o MAVC ≥84 letras (%)	52	36,0	40,1	‑4,1 (‑13,3; 5,9)	46,8	37,2	9,6 (‑0,4; 20,2)
	100	39,2	42,2	‑3,0 (‑12,5; 6,3)	50,4	36,9	13,6 (3,3; 23,5)
MAVC: mejor agudeza visual corregida; Las evaluaciones de MAVC después del inicio del tratamiento alternativo del EMD en el ojo del estudio fueron censuradas y reemplazadas por el último valor antes del inicio de este tratamiento alternativo. ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study (estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética) LS: least-square (mínimos cuadrados) SE: standard error (error estándar) a              Valor de p correspondiente a la hipótesis de no inferioridad con un margen de no inferioridad de 4,0 letras

 

 

Figura 2              Cambio medio de la agudeza visual desde el inicio hasta la semana 100 para los estudios KESTREL y KITE

 

 

 

 

KESTREL

 

KITE

 

Se obtuvieron mejorías de la agudeza visual, con un 55% y un 50% de los pacientes tratados con Beovu cada 12 semanas en la semana 52, y el 44% y el 37% de los pacientes tratados con Beovu en intervalos de dosis de cada 12 semanas o cada 12 semanas/16 semanas en la semana 100 en los estudios KESTREL y KITE, respectivamente. Entre los pacientes que durante el primer intervalo de 12 semanas fueron identificados como elegibles para el régimen de 12 semanas, aproximadamente el 70% de ellos se mantuvieron al menos en dicho intervalo de 12 semanas de administración hasta la semana 100 en ambos estudios. En KITE, el 25% de los pacientes fueron tratados con Beovu en un intervalo de cada 16 semanas en la semana 100.

 

Los efectos del tratamiento en otros subgrupos evaluables (p. ej, edad, sexo, HbA1c basal, agudeza visual basal, grosor del subcampo central basal, tipo de lesión del EMD, duración del EMD desde el diagnóstico, estado del líquido retiniano) en cada estudio fueron en general coherentes con los resultados en las poblaciones generales.

 

En KESTREL y KITE, la actividad de la enfermedad se evaluó a lo largo de los estudios en función de los cambios en la agudeza visual y/o de parámetros anatómicos como el GSC y/o la presencia de FIR/FSR. La reducción del GSC desde el inicio se mantuvo hasta la semana 100. En la semana 100, la proporción de pacientes con FIR/FSR fue menor en los pacientes tratados con Beovu (42% KESTREL y 41% KITE) en comparación con los pacientes tratados con aflibercept 2 mg (54% KESTREL y 57% KITE).

 

En los estudios KESTREL y KITE se evaluó la puntuación de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS – diabetic retinopathy severity score). Al inicio, el 98,1% de los pacientes tanto en KESTREL como en KITE tenían puntuaciones graduables de la DRSS. Según el análisis combinado, Beovu no mostró inferioridad frente a aflibercept 2 mg en la proporción de sujetos con al menos una mejora de 2 niveles en DRSS desde el inicio en la semana 52, utilizando un margen de no inferioridad del 10%. Las proporciones estimadas fueron del 28,9% y el 24,9% en Beovu y aflibercept 2 mg, respectivamente, lo que resultó en una diferencia de tratamiento del 4,0% (IC del 95%: [-0,6; 8,6]). En la semana 100, la proporción de pacientes con una mejora de ≥2 niveles en la puntuación DRSS desde el inicio hasta la semana 100 fue del 32,8% con Beovu y del 29,3% con aflibercept 2 mg en KESTREL y del 35,8% con Beovu y del 31,1% con aflibercept 2 mg en KITE.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Beovu en todos los grupos de la población pediátrica en DMAE neovascular y EMD (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Beovu se administra directamente en el vítreo para ejercer efectos locales en el ojo.

 

Absorción y distribución

 

Tras la administración intravítrea de 6 mg de brolucizumab por ojo a pacientes con DMAE neovascular, la Cmáx plasmática media de brolucizumab libre fue de 49,0 ng/ml (intervalo de 8,97 a 548 ng/ml), valor que se alcanzó en 1 día.

 

Biotransformación y eliminación

 

Brolucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal y no se han realizado estudios de metabolismo. Por ser un fragmento de anticuerpo de cadena única, se espera que el brolucizumab libre se elimine mediante la disposición mediada por la diana de brolucizumab tras su unión al VEGF endógeno libre, eliminación renal pasiva y el metabolismo proteolítico.

 

Después de las inyecciones intravítreas, la vida media sistémica aparente de eliminación de brolucizumab fue de 4,3 ± 1,9 días. En la mayoría de los pacientes, las concentraciones fueron generalmente cercanas o inferiores al límite de cuantificación (<0,5 ng/ml) unas 4 semanas después de la administración. Con la administración intravítrea cada 4 semanas no se observó acumulación sérica de brolucizumab.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No hubo diferencias relevantes en la farmacocinética sistémica después de la inyección intravítrea en un estudio con 22 pacientes de 65 a 74 años, 18 pacientes de 75 a 84 años y 3 pacientes de ≥85 años.

 

Insuficiencia renal

Se evaluó la farmacocinética sistémica de brolucizumab en pacientes con DMAE neovascular con función renal normal (≥90 ml/min [n=21]), con insuficiencia renal leve (60 a <90 ml/min [n=22]) o moderada (30 a <60 ml/min [n=7]). Aunque los valores medios de aclaramiento sistémico para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fueron generalmente más bajos que el de los pacientes con función renal normal, no se observó un impacto significativo de la insuficiencia renal leve o moderada en la exposición sistémica general a brolucizumab. No se estudiaron pacientes con insuficiencia renal grave (<30 ml/min).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado brolucizumab en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática de leve a grave no debería tener ningún impacto en la exposición sistémica general a brolucizumab, puesto que el metabolismo de éste es proteolítico y no depende de la función hepática.

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de brolucizumab.

 

En monas cinomolgas preñadas, se administró brolucizumab una vez cada 4 semanas mediante inyección intravítrea a niveles de dosis que resultaron en exposiciones sistémicas máximas 6 veces mayores que las de los humanos a la dosis máxima recomendada (basada en la Cmáx sérica). No hubo impacto sobre el desarrollo embriofetal, el embarazo o el parto, ni sobre la supervivencia, el crecimiento o el desarrollo posnatal de la descendencia. No obstante, en base a su efecto farmacológico, brolucizumab debe considerarse potencialmente teratogénico y embriofetotóxico.

 

Citrato de sodio

Sacarosa

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

Jeringa precargada: 2 años

Vial: 2 años

 

Jeringa precargada

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar la jeringa precargada en su blíster sellado y en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Antes de usar, el blíster sin abrir se puede conservar a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C) durante un máximo de 24 horas.

 

Vial

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Antes de usar, el vial sin abrir se puede conservar a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C) durante un máximo de 24 horas.

 

Jeringa precargada

 

0,165 ml de solución estéril en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con un tapón con émbolo de goma de bromobutilo y una cápsula de cierre de la jeringa que consiste en un cierre rígido blanco con precinto de seguridad con un tapón de goma de bromobutilo gris y que incluye un adaptador Luer Lock. La jeringa precargada tiene un émbolo y una aleta de sujeción, y se envasa en un blíster sellado.

 

Tamaño de envase: 1 jeringa precargada.

 

Vial

 

0,230 ml de solución estéril en un vial de vidrio con un tapón de goma sellado con una tapa de aluminio con un disco de plástico de color morado.

 

Tamaño de envase: 1 vial y 1 aguja roma con filtro (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

 

Jeringa precargada

 

La jeringa precargada contiene más cantidad que la dosis recomendada de 6 mg. El volumen extraíble de la jeringa precargada (0,165 ml) no se administrará en su totalidad. El exceso de volumen se debe expulsar antes de la inyección. Si se inyecta todo el volumen de la jeringa precargada puede dar lugar a una sobredosis. Para expulsar las burbujas de aire y el exceso de medicamento, presione lentamente el émbolo hasta que el borde inferior de la cúpula que forma el extremo del tapón de goma quede alineado con la línea negra de dosificación de la jeringa (equivalente a 0,05 ml, es decir, 6 mg de brolucizumab).

 

Se debe inspeccionar visualmente la solución una vez retirada de la nevera y antes de su administración. Si se ven partículas o turbidez, no se debe usar la jeringa precargada y se deben seguir los procedimientos de reemplazo apropiados.

 

La jeringa precargada es estéril y para un solo uso. No lo use si el envase o la jeringa precargada están deteriorados o caducados. Las instrucciones detalladas de uso se proporcionan en el prospecto.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Vial

 

El vial contiene más cantidad que la dosis recomendada de 6 mg. El volumen extraíble del vial (0,23 ml) no se administrará en su totalidad. El exceso de volumen se debe expulsar antes de la inyección. Si se inyecta todo el volumen del vial puede dar lugar a una sobredosis. La dosis de inyección se debe ajustar a la marca de dosis de 0,05 ml, es decir, 6 mg de brolucizumab.

 

Se debe inspeccionar visualmente la solución una vez retirada de la nevera y antes de su administración. Si se ven partículas o turbidez, no se debe usar el vial y se deben seguir los procedimientos de reemplazo apropiados.

 

El contenido del vial y la aguja con filtro son estériles y para un solo uso. No lo use si el envase, el vial y/o la aguja con filtro están deteriorados o caducados. Las instrucciones detalladas de uso se proporcionan en el prospecto.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublín 4

Irlanda

 

EU/1/19/1417/001‑002

 

 

13-febrero-2020

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.