Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

HEPCLUDEX 2 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene bulevirtida acetato equivalente a 2 mg de bulevirtida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable (polvo para inyectable).

El polvo es de color blanco a blanquecino.

Tras la reconstitución, solución con un pH de aproximadamente 9,0 y osmolalidad de  aproximadamente 300 mOsm/kg.

Hepcludex está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis delta (VHD) en pacientes adultos positivos para ARN del VHD en plasma (o en suero) con enfermedad hepática compensada.

Únicamente debe iniciar el tratamiento un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por el VHD.

Posología

Bulevirtida se debe administrar en una dosis de 2 mg una vez al día (cada 24 horas ± 4 horas) mediante inyección subcutánea en monoterapia o administrarse junto con un análogo de nucleósidos/nucleótidos para el tratamiento de la infección subyacente por el virus de la hepatitis B  (VHB).

Con respecto a la administración junto con análogos de nucleósidos-nucleótidos para el tratamiento de  la infección por el VHB, consultar la sección 4.4.

Duración del tratamiento

Se desconoce la duración óptima del tratamiento. El tratamiento se debe continuar mientras se asocie a  un beneficio clínico.

Se debe considerar interrumpir el tratamiento en caso de seroconversión mantenida (6 meses) del HBsAg o pérdida de respuesta virológica y bioquímica.

Dosis olvidadas

Si se omite una inyección y han transcurrido menos de 4 horas desde la hora programada, la inyección  se deberá poner tan pronto como sea posible. La hora de la siguiente inyección no se calculará a partir  de la hora de la inyección de «rescate», sino conforme a la pauta de inyección establecida previamente. Por consiguiente, es necesario volver a la pauta habitual de administración, a la hora señalada, el día siguiente.

Si se ha olvidado una inyección y han pasado más de 4 horas desde la hora programada, no se debe administrar la dosis olvidada.

La siguiente inyección se administrará según la pauta habitual (inyección de la dosis prescrita sin  duplicar), a la hora señalada el día siguiente.

Si la inyección se realiza por error más de 4 horas después de la hora programada, la siguiente inyección se deberá administrar de la forma habitual (es decir, conforme al calendario original).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos en pacientes de más de 65 años de edad.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios con bulevirtida en pacientes con insuficiencia renal.

Se debe monitorizar atentamente la función renal. Durante el tratamiento pueden aumentar las sales  biliares. Debido a la excreción renal de las sales biliares, el aumento de las sales biliares puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh-Turcotte). No se ha establecido la seguridad y eficacia de bulevirtida en pacientes con cirrosis descompensada (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de bulevirtida en pacientes menores de 18 años de edad.  No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía subcutánea únicamente. Bulevirtida se puede inyectar en lugares como la parte superior del muslo  o el abdomen.

Se debe impartir una formación adecuada a los pacientes que se autoadministren el producto con el fin de reducir al mínimo el riesgo de reacciones en el lugar de la inyección.

El paciente debe seguir cuidadosamente la «Guía para la inyección paso a paso», incluida en el envase.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver  sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Genotipo de VHD y VHB

El genotipo 1 del VHD, fue el predominante en la población de ensayos clínicos. Se desconoce si el  genotipo del VHD o del VHB afecta a la eficacia clínica de bulevirtida.

Enfermedad hepática descompensada

No se ha establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de bulevirtida en pacientes con cirrosis descompensada. No se recomienda su uso en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Coinfección con el VHB

La infección subyacente por el VHB se debe tratar simultáneamente de acuerdo con las guías de tratamiento actuales. En el estudio clínico de bulevirtida MYR202, solo se incluyeron pacientes con  signos de hepatitis activa a pesar del tratamiento con análogos de nucleósidos/nucleótidos; se administró tenofovir, disoproxilo fumarato, junto con bulevirtida. Se recomienda una vigilancia estrecha de los niveles de ADN del VHB.

Exacerbaciones de la hepatitis una vez interrumpido el tratamiento

La interrupción del tratamiento con bulevirtida puede dar lugar a la reactivación de las infecciones por  el VHD y el VHB y a la exacerbación de la hepatitis. En caso de interrupción del tratamiento, se debe realizar una monitorización cuidadosa de las pruebas de función hepática, incluidos los niveles de transaminasas, así como la carga viral de ADN de VHB y ARN de VHD.

Coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de la hepatitis C (VHC):

No se dispone de datos en pacientes coinfectados por el VIH o el VHC.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml; esto es, esencialmente “exento  de sodio”.

In vitro se ha demostrado que algunos medicamentos pueden inhibir la diana de bulevirtida, el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP). No se recomienda la administración junto con tales medicamentos (p. ej. sulfasalazina, irbesartán, ezetimiba, ritonavir y ciclosporina A).

Como medida de precaución, está justificada una estrecha vigilancia clínica cuando se administren sustratos del NTCP (p.ej., estrona 3-sulfato, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y hormonas tiroideas) junto con bulevirtida. En la medida de lo posible, se debe evitar la  administración junto con estos sustratos.

In vitro se observó que bulevirtida inhibía los transportadores OATP1B1/3, aunque solo a una concentración ≥ 0,5 µM, la cual solo se alcanza in vivo tras la administración de dosis altas de bulevirtida (10 mg por vía subcutánea). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. Como medida de precaución, una vigilancia clínica estrecha está justificada cuando se administre junto con sustratos de OATP1B1/3 (p.ej., atorvastatina, bosentán, docetaxel, fexofenadina, glecaprevir, gliburida (glibenclamida), grazoprevir, nateglinida, paclitaxel, paritaprevir, pitavastatina, pravastatina, repaglinida, rosuvastatina, simeprevir, simvastatina, olmesartán, telmisartán, valsartán o voxilaprevir). En la medida de lo posible, se debe evitar la administración junto con estos sustratos.

En un estudio clínico realizado en sujetos sanos, la administración conjunta de tenofovir y bulevirtida  no reveló ningún efecto sobre la farmacocinética de tenofovir.

No se observó inhibición de CYP por bulevirtida in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Sin embargo, en un estudio clínico se observó un aumento de aproximadamente el 40 % en la media geométrica de los valores parciales de AUC 2-4h del midazolam (sustrato del CYP3A4) administrado junto con bulevirtida a dosis altas (10 mg) y tenofovir (245 mg), aunque no se detectó una influencia significativa sobre el AUC 2-4h del midazolam para tenofovir solo. Como medida de precaución, está justificada una vigilancia clínica estrecha de los fármacos administrados de manera concomitante que tienen un índice terapéutico estrecho y son sustratos sensibles del CYP3A4 (pej., ciclosporina, carbamazepina, simvastatina, sirolimús y tacrolimús).

Embarazo

No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de bulevirtida en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en  términos de toxicidad para la reproducción.

Como medida de precaución, es preferible evitar la administración de bulevirtida durante el embarazo  y en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si bulevirtida se excreta en la leche humana. Por consiguiente, se debe decidir si es  necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con bulevirtida tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de bulevirtida sobre la fertilidad. En estudios realizados en animales, no se han observado efectos de bulevirtida sobre el apareamiento y la fertilidad  masculina o femenina.

La influencia del producto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe  informar a los pacientes de que se han notificado mareos durante el tratamiento con bulevirtida. (ver  sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son el aumento de las sales biliares (muy frecuente), cefalea (muy frecuente), prurito (muy frecuente) y las reacciones en el lugar de la inyección (muy frecuentes).

Los aumentos de las sales biliares fueron generalmente asintomáticos y reversibles tras la interrupción  del tratamiento.

La reacción adversa grave notificada con más frecuencia es una exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento con bulevirtida, posiblemente relacionada con el rebote virológico después de suspender el tratamiento (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se basan en los datos combinados de los estudios clínicos y la  experiencia poscomercialización.

A continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a < 1/100).

1. Reacción adversa identificada durante la vigilancia poscomercialización
2. Incluye eritema en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, induración de la  zona de inyección, hinchazón de la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección y dermatitis en la zona de inyección

Descripción de algunas reacciones adversas:

Aumento de la concentración total de sales biliares

Con mucha frecuencia se ha observado en los estudios clínicos de bulevirtida un aumento asintomático  de las sales biliares asociado al mecanismo de acción de bulevirtida; los aumentos de las sales biliares se resolvieron tras la interrupción del tratamiento con bulevirtida.

Debido a la excreción renal de las sales biliares, el aumento de las sales biliares puede ser mayor en  pacientes con insuficiencia renal.

No se dispone de datos sobre el efecto a largo plazo (>48 semanas) de este aumento de sales biliares  inducido por bulevirtida.

Reacciones en la zona de administración

Bulevirtida está indicada para su administración en inyección subcutánea, lo cual se asocia al riesgo de reacciones en la zona de inyección tales como hinchazón, enrojecimiento, irritación, picor, infección, hematoma, erupción, induración y dolor local. Es más probable que se produzcan estas reacciones locales si la inyección se administra accidentalmente en un lugar inadecuado o si la solución se desvía accidentalmente a tejidos blandos.

Eosinofilia

Con mucha frecuencia se han observado elevaciones de los recuentos de eosinófilos en pacientes en tratamiento con bulevirtida; no hubo secuelas clínicas asociadas, reacciones adversas hepáticas ni anomalías significativas en las pruebas analíticas relacionadas con la función hepática.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de datos sobre sobredosis en seres humanos con bulevirtida. Si se produce una  sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar indicios de toxicidad y proporcionar  tratamiento estándar de apoyo según sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, otros antivirales. Código ATC: J05AX28

Mecanismo de acción

Bulevirtida bloquea la entrada del VHB y el VHD en los hepatocitos uniéndose e inactivando el NTCP, un transportador de sales biliares que actúa como receptor esencial de la entrada del VHB/VHD.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia clínica y la seguridad de bulevirtida se investigaron en un estudio en fase III y dos estudios  fase II. Se incluyeron pacientes con infección crónica por el VHD y hepatitis activa. La población de estos tres estudios era en su mayoría caucásica, con predominio del genotipo 1 del VHD.

Estudio MYR 301

En el Estudio 301, 100 de 150 pacientes con infección crónica por el VHD fueron aleatorizados para recibir tratamiento inmediato con bulevirtida 2 mg una vez al día (n = 49) o para retrasar el tratamiento 48 semanas (n = 51). La aleatorización se estratificó en función de la presencia o ausencia de cirrosis compensada.

De los 49 pacientes del grupo de tratamiento inmediato, la media de la edad era de 44 años; el 61 %  eran hombres, el 84 % eran de raza blanca y el 16 % asiáticos. De los 51 pacientes del grupo de tratamiento diferido, la media de la edad era de 41 años; el 51 % eran hombres, el 78 % eran de raza  blanca y el 22 % asiáticos. Los 100 pacientes presentaban infección con el genotipo 1 del VHD.

Las características al inicio estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento inmediato y diferido. De los pacientes que recibieron 2 mg de bulevirtida al inicio, la media de ARN del VHD en plasma fue de 5,1 log10 UI/ml, la media de ALT fue de 108 U/l, el 47 % de los pacientes tenía antecedentes de  cirrosis y el 53 % tenía experiencia previa con interferón. Durante el estudio (hasta la semana 48), el 63 % de estos pacientes recibieron un tratamiento concomitante de conformidad con el tratamiento de referencia para la infección subyacente por el VHB: los medicamentos concomitantes más frecuentes fueron medicamentos que contenían tenofovir disoproxilo fumarato o medicamentos que contenían tenofovir alafenamida (49 %) y entecavir (14 %).

La siguiente tabla presenta los resultados virológicos y bioquímicos a semana 48 del tratamiento  inmediato con bulevirtida 2 mg una vez al día y del tratamiento diferido.

1. Para la variable primaria, para los valores ausentes, se utilizó la traslación del último dato (LOCF, por sus siglas en in- glés) si estaba relacionado con la COVID-19; de lo contrario, ausente = fallo; para la segunda y la tercera variable, ausente = fallo.
2. <límite inferior de cuantificación LLOQ, por sus siglas en inglés (objetivo no detectado).
3. Definido como un valor de ALT en el rango de normalidad: centros rusos, ≤31 U/l para las mujeres y ≤41 U/l para los hombres; todos los demás centros, ≤34 U/l para las mujeres y ≤49 U/l para los hombres.
4. Valor de p< 0,0001.
5. Sin multiplicidad controlada.

Estudio MYR 202

En el Estudio MYR 202, 56 de 118 pacientes con infección crónica por el VHD y replicación vírica en  curso que tenían experiencia previa con interferón, presentaban una contraindicación al interferón o eran cirróticos, fueron aleatorizados para recibir bulevirtida 2 mg + TDF (n = 28) o TDF en monoterapia (n = 28) durante 24 semanas. En la semana 24, el 21 % de los pacientes del grupo de bulevirtida 2 mg + TDF logró una respuesta combinada, el 54 % logró un ARN del VHD indetectable (definido como <límite de detección [LOD], donde LOD era 14 UI/ml) o una disminución ≥2 log10 UI/ml, y el 43 % logró la normalización de la ALT. En la semana 24, ningún paciente del grupo TDF logró una respuesta combinada, el 4 % logró un ARN del VHD indetectable o una disminución del ARN del VHD ≥2 log10 UI/ml, y el 7 % logró la normalización de la ALT (se definió ALT normal como ≤31 U/l para las mujeres y ≤41 U/l para los hombres).

Estudio MYR 203

En el Estudio MYR 203, un total de 15 pacientes recibió 2 mg diarios de bulevirtida durante 48 semanas. En este conjunto de datos limitado, los perfiles de eficacia y seguridad no fueron  sustancialmente distintos a los de los pacientes tratados durante 24 semanas. Dos pacientes desarrollaron un rebrote virológico, posiblemente relacionado con el incumplimiento de la medicación.

Inmunogenicidad

La bulevirtida tiene el potencial de inducir anticuerpos antifármaco (AAF), como se detectó en estudios clínicos mediante una prueba de inmunoadsorción enzimática (ELISA). En los Estudios MYR  203 y MYR 301, un total de 64 pacientes que fueron tratados con bulevirtida 2 mg en monoterapia durante 48 semanas fueron aptos para la evaluación de la prevalencia de AAF; 18 de estos pacientes (28,1 %) fueron positivos para la prevalencia de AAF, de los cuales 3 pacientes (4,7 %) fueron positivos para AAF en el momento basal.

No hay evidencia de que la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de la bulevirtida se vieran  alteradas en estos pacientes.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con bulevirtida en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección crónica por hepatitis D (ver sección 4.2 para consultar la  información sobre el uso en la población pediátrica).

Se caracterizaron las propiedades farmacocinéticas de bulevirtida tras la administración por vía intravenosa y subcutánea. La exposición a bulevirtida aumentó desproporcionadamente, mientras que  el aclaramiento aparente y el volumen aparente de distribución disminuyeron con dosis más altas.

Distribución

El volumen de distribución estimado es inferior al total de agua corporal. La unión in vitro a proteínas plasmáticas es alta con ≥ 99 % de bulevirtida unida a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

No se realizaron estudios de biotransformación para bulevirtida. Bulevirtida es un péptido lineal formado por L-aminoácidos y se prevé que se degrade en péptidos más pequeños y aminoácidos  individuales. No se prevén metabolitos activos.

Según los resultados de los estudios de interacción in vitro, bulevirtida no inhibió CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4.

No se ha observado que bulevirtida cause la inducción in vitro de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

A partir de los estudios in vitro, no se prevén interacciones clínicamente relevantes para los transportadores de eflujo más frecuentes (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 y MATE2K) ni para los transportadores de absorción (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 y OCT2). Se identificó una interacción in vitro específica con los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos, OATP1B1 y OATP1B3 con valores de CI50 de 0,5 y 8,7 µM, respectivamente.

Eliminación

No se detectó excreción de bulevirtida en la orina en voluntarios sanos. Se supone que la vía de eliminación principal es a través de la unión a la diana (NTCP). Tanto la distribución como la eliminación tras varias dosis se redujeron en comparación con los valores estimados tras la primera dosis. Los cocientes de acumulación para la dosis de 2 mg de Cmáx y AUC fueron aproximadamente el  doble. Se supone que el estado estacionario se alcanza en las primeras semanas de administración.

Después de alcanzar las concentraciones máximas, los niveles en plasma disminuyeron con t1/2 de 4- 7 horas.

Otras poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios con bulevirtida en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios con bulevirtida en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos en pacientes mayores de 65 años de edad.

Población pediátrica

No se dispone de datos en pacientes menores de 18 años de edad.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas, y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

No se realizaron estudios de genotoxicidad ni de carcinogenicidad debido a la naturaleza y el  mecanismo de acción del producto.

Se ha completado un estudio de desarrollo pre y postnatal (DPPN) en ratas que no mostró ninguna  toxicidad relacionada con bulevirtida.

Carbonato de sodio anhidro

Hidrogenocarbonato de sodio

Manitol

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Este medicamento no se debe mezclar con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

2 años.

Tras la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 2 horas a temperatura ambiente (hasta 25 ºC). Desde un punto de vista microbiológico, se recomienda utilizar el  producto inmediatamente.

Conservar en la nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). Para protegerlos de la luz, mantener los viales en el envase exterior.

Vial de vidrio incoloro con tapón de goma de bromobutilo o clorobutilo, sellado con cápsula de cierre  de tipo flip-off (de aluminio con disco de plástico).

Envase de 30 viales.

Cada vial es de un solo uso y el resto de producto no utilizado se debe desechar adecuadamente. Se debe proporcionar al paciente agua estéril para preparaciones inyectables, jeringuillas, puntas de aguja  y algodón con alcohol.

Instrucciones de uso

El vial de bulevirtida se debe sacar de la nevera justo antes de la inyección y se debe retirar la cápsula  de cierre flip-off de color azul. Se coge una jeringuilla de un solo uso y se acopla una punta de aguja en el cabezal de la jeringuilla para extraer 1 ml de agua estéril para preparaciones inyectables en la jeringuilla. Seguidamente se inserta la aguja con la jeringuilla que contiene el agua estéril para preparaciones inyectables en el vial de bulevirtida a través del tapón de goma. A continuación, se inyecta el agua estéril para preparaciones inyectables de la jeringuilla en el vial de bulevirtida, y se este se debe balancear con cuidado hasta obtener una solución transparente. Se debe extraer todo el contenido del vial de bulevirtida de nuevo en la misma jeringuilla con la misma punta de aguja.

A continuación, hay que separar la punta de la aguja de la jeringuilla. A esta jeringuilla, se debe acoplar una punta de aguja para inyección subcutánea y todas las burbujas de aire que haya en la jeringuilla se deben extraer antes de la inyección. A continuación, se administra el contenido del vial de bulevirtida por vía subcutánea.

Eliminación del medicamento y componentes auxiliares

Todos los componentes/residuos utilizados se deben manipular según la normativa vigente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/20/1446/001

Fecha de la primera autorización: 31 julio 2020

Fecha de la última renovación: 21/junio/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia  Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.