Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

 

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 100 mg de entrectinib.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 65 mg de lactosa.

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 200 mg de entrectinib.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 130 mg de lactosa, y 0,6 mg de agente colorante azoico amarillo  anaranjado FCF (E110).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Cápsula dura.

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

 

Cápsula dura de tamaño 2 (18 mm de longitud) con cuerpo y tapa amarillo opaco y con la inscripción  ENT 100 impresa en tinta azul en el cuerpo.

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

Cápsula dura tamaño 0 (21,7 mm de longitud) con cuerpo y tapa naranja opaco y con la inscripción ENT 200 impresa en tinta azul en el cuerpo.

 

 

 

Rozlytrek en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12  años de edad y mayores, con tumores sólidos expresando una fusión del gen receptor de tirosina quinasa neurotrófico (NTRK),

• quienes tienen una enfermedad localmente avanzada, metastásica o donde es probable que una  resección quirúrgica provoque una morbilidad severa, y
• que no han recibido previamente un inhibidor de NTRK
• quienes no tienen opciones terapéuticas satisfactorias (ver sección 4.4 y 5.1).

 

Rozlytrek en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón  no microcítico (CPNM) ROS1-positivo avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROS1.

 

 

 

El tratamiento con Rozlytrek debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de  medicamentos antineoplásicos.

 

Selección de pacientes

 

Tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK

Se requiere utilizar un método validado para la selección de pacientes con tumores con fusión positiva del gen NTRK. Se debe confirmar la positividad de la fusión del gen NTRK antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek (ver sección 5.1).

 

Cáncer de pulmón no microcítico ROS1-positivo

Se requiere utilizar un método validado para la selección de pacientes con CPNM ROS1-positivo. Se debe confirmar la positividad de ROS-1 antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek(ver sección 5.1).

 

Posología

 

Pacientes adultos

La dosis recomendada para adultos es de 600 mg de entrectinib una vez al día.

 

Población pediátrica

La dosis recomendada para pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores, es de entrectinib 300 mg/m2 área de superficie corporal (ASC), una vez al día (ver la Tabla 1).

 

Tabla 1. Dosificación recomendada para pacientes pediátricos

 

Área de superficie corporal (ASC)	Dosis una vez al día
1,11 m2 a 1,50 m2	400 mg
≥ 1,51 m2	600 mg

 

Duración del tratamiento

Se recomienda que los pacientes sean tratados con Rozlytrek hasta que se observe progresión de la  enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Retrasos u omisiones de dosis

Si se olvida una dosis planificada de Rozlytrek, los pacientes podrán tomar esa dosis salvo que la próxima se deba tomar en las 12 horas siguientes. En caso de que se produzcan vómitos inmediatamente después de la administración de Rozlytrek, el paciente podrá volver a tomar esa dosis.

 

Ajustes de la dosis

 

El manejo de los efectos adversos puede requerir la interrupción temporal, la reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento con Rozlytrek, en caso de reacciones adversas específicas (ver Tabla 4) o  en función de lo que determine el prescriptor basándose en la evaluación de la seguridad o tolerancia del paciente.

 

En Pacientes adultos

 

En pacientes adultos, la dosis de Rozlytrek se puede reducir hasta 2 veces, en función de la tolerancia (ver Tabla 2). El tratamiento con Rozlytrek se suspenderá de manera permanente si el paciente no puede tolerar una dosis diaria de 200 mg.

 

Tabla 2. Pauta de reducción de dosis en pacientes adultos

 

Pauta de reducción de dosis	Nivel de dosis
Dosis recomendada	600 mg una vez al día
Primera reducción de dosis	400 mg una vez al día
Segunda reducción de dosis	200 mg una vez al día

 

Pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores, la dosis de Rozlytrek se puede reducir hasta 2  veces en función de la tolerancia (ver Tabla 3).

 

En algunos pacientes se requiere una pauta de administración intermitente para alcanzar la dosis pediátrica total semanal reducida recomendada. El tratamiento con Rozlytrek se suspenderá de manera  permanente si el paciente es incapaz de tolerar la dosis reducida más baja.

 

Tabla 3. Pauta de reducción de dosis en pacientes pediátricos

 

Acción	ASC de 1,11 m2 a 1,50 m2 (una vez/día)	ASC ≥ 1,51m2 (una vez/día)
Dosis recomendada	400 mg	600 mg
Primera reducción de dosis	300 mg	400 mg
Segunda reducción de dosis	200 mg, durante 5 días cada semana *	200 mg
*5 días cada semana: lunes, miércoles, viernes, sábado y domingo

 

En la Tabla 4 se proporcionan recomendaciones para las modificaciones de la dosis de Rozlytrek en  adultos y pacientes pediátricos en caso de reacciones adversas específicas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

Tabla 4.              Modificación de la dosis recomendada para reacciones adversas a Rozlytrek en pacientes adultos y pediátricos

 

Reacción adversa	Gravedad*	Modificación de la dosis
Insuficiencia cardíaca congestiva	Sintomático con actividad o esfuerzo de medio a moderado, incluso cuando está indicada la intervención (Grado 2 o 3)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta recuperación menor o igual a Grado 1 Reanudar el tratamiento con dosis reducida
	Grave con síntomas en reposo, actividad mínima o ejercicio o cuando está indicada la intervención (Grado 4)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta recuperación menor o igual a Grado 1 Reanudar el tratamiento con dosis reducida o suspender como sea clínicamente necesario
Trastornos cognitivos	Cambios intolerables, pero moderados que interfieren con las actividades de la vida diaria (Grado 2 intolerable)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis o dosis reducida, como sea clínicamente necesario
	Cambios severos que limitan la actividad de la vida diaria (Grado 3)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con dosis reducida
	Intervención urgente indicada para el acontecimiento (Grado 4)	Por reacciones adversas prolongadas, graves o intolerantes, interrumpir Rozlytrek como sea clínicamente necesario
Hiperuricemia	Sintomático o Grado 4	Iniciar con medicación que reduzca los uratos Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta mejorar los signos y síntomas Reanudar el tratamiento con Rozlytrek a la misma dosis o reducida
Prolongación del intervalo QT	QTc 481 a 500 ms	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta recuperación al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis
	QTc mayor de 500 ms	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta la recuperación del intervalo QTc al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis si los factores que causan la prolongación QT son identificados y corregidos Reanudar el tratamiento con dosis reducida si otros factores que causan prolongación QT no están identificados
	Torsades de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, signos/síntomas de arritmia grave	Suspender de forma permanente el tratamiento con Rozlytrek
Elevación de transaminasas	Grado 3	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis si la normalización ocurre dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente si la reacción adversa no se resuelve dentro de las 4 semanas Reanudar el tratamiento con dosis reducida para eventos recurrentes Grado 3 que resuelven dentro de las 4 semanas
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con dosis reducida si la resolución ocurre dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente si la reacción adversa no se resuelve dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente en los eventos recurrentes Grado 4
	ALT o AST mayor que 3 veces ULN con un aumento simultáneo de la bilirrubina total mayor que 2 veces ULN (en la ausencia de colestasis o hemólisis)	Suspender de forma permanente Rozlytrek
Anemia o neutropenia	Grado 3 o 4	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 2 o al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis o dosis reducida, si fuese clínicamente necesario
Otras reacciones adversas clínicamente relevantes	Grado 3 o 4	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta resolver o mejorar las reacciones adversas y recuperar o mejorar al Grado 1 o al estado basal Reanudar a la misma dosis o dosis reducida si se resuelve dentro de las 4 semanas Considerar suspender de forma permanente si las reacciones adversas no se resuelven dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente en los eventos recurrentes Grado 4
*Intensidad definida de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versión 4.0

 

Inhibidores potentes o moderados de CYP3A

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A en adultos y  pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores (ver sección 4.4).

 

En adultos, si no se puede evitar su uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A, se debe limitar a 14 días y se debe reducir la dosis de Rozlytrek:

• 100 mg una vez al día, cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A (ver sección 4.5)
• 200 mg una vez al día, si se administra con inhibidores moderados de CYP3A.

 

Después de interrumpir el uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A, se puede reanudar la administración de Rozlytrek con la dosis utilizada antes de la administración de los inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Puede que sea necesario dejar un período de lavado para los inhibidores de CYP3A4 que tienen una semivida prolongada (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes ≥ 65 años (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No está recomendado un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2). En los pacientes con insuficiencia hepática grave se debe controlar minuciosamente la función hepática y las reacciones adversas (ver tabla 4).

 

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Entrectinib no  se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de entrectinib en niños menores de 12 años no se ha establecido. Actualmente  existen datos disponibles que están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer recomendación posológica.

 

Forma de administración

 

Rozlytrek es para uso oral. Las cápsulas duras se deben tragar enteras, sin abrirlas ni disolverlas ya  que el contenido de la cápsula es muy amargo. Rozlytrek se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2) pero no se debe tomar con pomelo o zumo de pomelo (ver sección 4.5).

 

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

 

Eficacia sobre tipos de tumor

 

El beneficio de Rozlytrek se ha establecido en un ensayo clínico de un solo grupo incluyendo una pequeña muestra de pacientes cuyos tumores tenían fusiones del gen NTRK. Se han mostrado efectos favorables de Rozlytrek basados en la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta en un limitado número de tipos de tumores. El efecto puede ser cuantitativamente diferente, dependiendo del tipo de tumor, así como de las alteraciones genómicas concomitantes (ver sección 5.1). Por estas razones, Rozlytrek debe usarse, solo si no existen otras opciones terapeúticas satisfactorias (es decir, para las que no se ha establecido el beneficio clínico, o donde dichas opciones terapeúticas se han agotado).

 

Trastornos cognitivos

 

Se han notificado trastornos cognitivos, incluyendo confusión, alteración del estado mental, deterioro  de la memoria y alucinaciones, en ensayos clínicos con Rozlytrek (ver sección 4.8). Los pacientes mayores de 65 años experimentaron una mayor incidencia de estos acontecimientos que los pacientes jóvenes. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de trastornos cognitivos.

 

En base a la gravedad de los trastornos cognitivos, el tratamiento con Rozlytrek se modificará  conforme se describe en la Tabla 4 de la sección 4.2.

 

Se informará a los pacientes de la posibilidad de que aparezcan trastornos cognitivos con el tratamiento con Rozlytrek. Se advertirá a los pacientes que en caso de que manifiesten trastornos cognitivos, no conduzcan ni manejen máquinas hasta que desaparezcan los síntomas (ver sección 4.7).

 

Fracturas

 

Se han notificado fracturas en pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos en un 25,0 % (19/76) (ver sección 4.8). La mayoría de las fracturas de hueso ocurrieron en pacientes pediátricos menores de 12 años y fueron localizadas en las extremidades inferiores (con una predilección por fémur, tibia, pie y peroné). Tanto en pacientes adultos como pediátricos, algunas fracturas se produjeron en el contexto de una caída u otro traumatismo en la zona afectada. Trece pacientes pediátricos tuvieron más de una fractura y tres pacientes pediátricos interrumpieron el tratamiento con Rozlytrek debido a una fractura. La mayoría de los eventos de fractura experimentados por los pacientes pediátricos se resolvieron. Cinco pacientes pediátricos suspendieron el tratamiento por fracturas.

Pacientes con signos o síntomas de fracturas (p.ej. dolor, alteración de a marcha, cambios en la movilidad, deformidad) deben evaluarse de inmediato.

 

Hiperuricemia

 

Se ha observado hiperuricemia en pacientes tratados con entrectinib. Los niveles séricos de ácido úrico  se deben evaluar antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek y periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes deben ser controlados para detectar los signos y síntomas de hiperuricemia. El tratamiento con medicamentos hipouricemiantes debe iniciarse según esté indicado clínicamente y Rozlytrek debe interrumpirse por signos y síntomas de hiperuricemia. La dosis de Rozlytrek se modificará en base a la gravedad como se describe en la Tabla 4 de la sección 4.2.

 

Insuficiencia cardíaca congestiva

 

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en menos del 5% de los pacientes  en los ensayos clínicos con Rozlytrek (ver sección 4.8). Estas reacciones se observaron en pacientes con o sin antecedentes de cardiopatías y se resolvieron en el 70% de los pacientes con el manejo clínico apropiado y/o reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Rozlytrek.

 

En pacientes con síntomas o riesgos conocidos de ICC, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe ser evaluada antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek. Los pacientes que reciben Rozlytrek deben ser controlados minuciosamente y los que presenten signos y síntomas clínicos de ICC, incluyendo disnea o edema, deben ser evaluados y tratados según esté indicado clínicamente.

 

En función de la gravedad de la ICC, el tratamiento con Rozlytrek se modificará conforme se describe  en la Tabla 4 de la sección 4.2.

 

Prolongación del intervalo QTc

 

Se ha observado prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con Rozlytrek en ensayos  clínicos (ver sección 4.8).

 

Se debe evitar el uso de Rozlytrek en pacientes con un estado basal del intervalo QTc más largo que 450 ms, en pacientes con síndrome QTc largo congénito y en pacientes que reciban medicamentos que  prolongan el intervalo QTc.

 

Rozlytrek se debe evitar en pacientes con un desequilibrio en los electrolitos o una enfermedad cardiaca significativa, incluyento un infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho y bradiarritmias. Si en opinión de un médico prescriptor, los potenciales beneficios de Rozlytrek en un paciente con cualquiera de estas afecciones superan los riesgos potenciales, se debe realizar un seguimiento adicional y se debe considerar consultar a un especialista.

 

Se recomienda realizar un ECG y monitorización de electrolitos en el estado basal y tras 1 mes de tratamiento con Rozlytrek. También se recomiendan de forma periódica morintorización de ECGs y electrolítos según se indique clínicamente durante el tratamiento con Rozlytrek.

 

En función de la gravedad de la prolongación de QTc, el tratamiento con Rozlytrek se modificará  conforme se describe en la Tabla 4 de la sección 4.2.

 

Mujeres en edad fértil

 

Rozlytrek puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil  deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 5 semanas después de la administración de la última dosis de Rozlytrek. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con Rozlytrek y durante los tres meses posteriores a la última dosis (ver las secciones 4.6 y  5.3).

 

Interacciones medicamentosas

 

La administración concomitante de Rozlytrek con un inhibidor potente o moderado del CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de entrectinib (ver sección 4.5), lo cual puede aumentar la frecuencia o la gravedad de las reacciones adversas. En pacientes adultos y pediátricos de 12 años y mayores, se debe evitar la administración concomitante de Rozlytrek con un inhibidor potente o moderado del CYP3A. En pacientes adultos, si la administración concomitante es inevitable, se debe reducir la dosis de Rozlytrek (ver sección 4.2).

 

Evitar el pomelo y los productos de pomelo durante el tratamiento con Rozlytrek.

 

La administración concomitante de Rozlytrek con un inductor potente o moderado del CYP3A o gp-P disminuye las concentraciones plasmáticas de entrectinib (ver sección 4.5), lo cual puede reducir la eficacia de Rozlytrek, y se debe evitar.

 

Intolerancia a la lactosa

 

Rozlytrek contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de  lactasa o problemas absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

FCF amarillo anaranjado (E110)

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras contiene FCF amarillo anaranjado (E110) el cual puede provocar  reacciones de tipo alérgico.

 

 

 

Efectos de entrectinib en otros medicamentos

 

Efecto de entrectinib con sustratos de CYP

Entrectinib es un inhibidor débil del CYP3A4. La administración concomitante de entrectinib 600 mg  una vez al día con midazolam oral (un sustrato sensible del CYP3A) en pacientes aumentó el AUC de midazolam en un 50 % pero redujo la Cmax de midazolam en un 21%. Se recomienda precaución cuando se administra entrectinib junto con sustratos sensibles a CYP3A4 con estrecho margen terapéutico (e.j., cisaprida, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, tacrolimus, alfentanilo y sirolimus), debido al riesgo aumentado de reacciones adversas a medicamentos.

 

Efecto de entrectinib con sustratos de gp-P

Los datos in vitro indican que entrectinib tiene potencial inhibitorio de la glucoproteína-P (gp-P).

 

La administración concomitante de una sola dosis de 600 mg de entrectinib con digoxina (un sustrato sensible de la gp-P) aumentó la Cmax de la digoxina en un 28% y el AUC en un 18%. La eliminación renal de digoxina fue similar con la administración de digoxina sola y conjuntamente con entrectinib, lo que indica que el efecto de entrectinib en la eliminación renal de digoxina es mínimo.

 

El efecto de entrectinib en la absorción de digoxina no se considera clínicamente relevante, pero se desconoce si el efecto de entrectinib puede ser mayor en otros sustratos orales de gp-P más sensibles  como el dabigatrán etexilato.

 

Efecto de entrectinib con sustratos de BCRP

Se observó una inhibición de BCRP en estudios in vitro.

 

La relevancia clínica de esta inhibición es desconocida, pero se recomienda precaución cuando son  administrados sustratos orales sensibles de BCRP (e.j., metotrexato, mitoxantrona, topotecan, lapatinib) de forma concomitante con entrectinib, debido al riesgo de absorción aumentada.

 

Efecto de entrectinib con otros sustratos transportadores

Los datos in vitro indican que entrectinib tiene un potencial inhibitorio débil del polipéptido orgánico transportador de aniones (OATP)1B1. La relevancia clínica de esta inhibición es desconocida, pero se recomienda precaución cuando sustratos orales sensibles OATP1B1 (e.j. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinida, bosentán) son administrados de forma concomitante con entrectinib, debido  al riesgo de absorción aumentada.

 

Efecto de entrectinib con sustratos de enzimas reguladoras del PXR

Los estudios in vitro indican que entrectinib puede inducir a las enzimas reguladas de receptor pregnano X (PXR) (por ejemplo, la familia CYP2C y UGT). La administración concomitante de  entrectinib con sustratos CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (por ejemplo, repaglinida, warfarina, tolbutamida u omeprazol) puede disminuir su exposición.

 

Anticonceptivos orales

Actualmente se desconoce si entrectinib puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por lo tanto, se recomienda a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica que empleen además un método barrera (ver sección 4.6).

 

Efectos de otros medicamentos en entrectinib

 

Basándose en los datos in vitro, CYP3A4 es la enzima predominante que interviene en el metabolismo  de entrectinib y la formación de su principal metabolito activo M5.

 

Efecto de los inductores de CYP3A o gp-P sobre entrectinib

La administración concomitante de múltiples dosis orales de rifampicina, un potente inductor de CYP3A, con una única dosis oral de entrectinib redujo el AUCinf de entrectinib en un 77% y la Cmax en un 56%.

 

Se debe evitar la administración concomitante de entrectinib con inductores de CYP3A/gp-P (incluyendo, aunque no exclusivamente, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan – Hypericum perforatum, apalutamida, ritonavir).

 

Efecto de los inhibidores de CYP3A o gp-P sobre entrectinib

La administración concomitante de itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, con una sola dosis  oral de entrecinib aumentó el AUCinf en 600% y la Cmax en 173%.

 

La administración concomitante de inhibidores potentes y moderados de CYP3A (incluyendo, aunque  no limitado a ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, pomelo o naranjas de Sevilla) se debe evitar. Si no se puede evitar su uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4, se requiere un ajuste de dosis de entrectinib (ver sección 4.2).

 

Aunque no se espera un efecto marcado de los medicamentos inhibidores de la gp-P sobre la farmacocinética de entrectinib, se recomienda precaución cuando el tratamiento de entrectinib sea concomitante con inhibidores potentes o moderados de la gp-P (p.ej. verapamilo, nifaedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) debido al riesgo de aumento a la exposición de entrectinib. (ver sección 5.2).

 

Efecto de medicamentos que aumentan el pH gástrico sobre entrectinib

La administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), lansoprazol, con una  sola dosis de 600 mg de entrectinib redujo el AUC en 25% y la Cmax en 23%.

 

No se requiere un ajuste de dosis cuando entrectinib se administra de forma concomitante con IBPs u  otros medicamentos que aumentan el pH gástrico (p. ej., antagonistas de los receptores H2 o antiácidos).

 

 

 

Mujeres en edad fértil / medidas anticonceptivas en mujeres y hombres

 

Se realizarán pruebas de embarazo supervisadas médicamente en las mujeres en edad fértil antes de  iniciar el tratamiento con Rozlytrek.

 

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 5 semanas después de la administración de la última dosis de Rozlytrek. Actualmente se desconoce si entrectinib puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales de acción sistémica (ver sección 4.5). Por lo tanto, se recomienda a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica que empleen además un método barrera.

 

Los varones con pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces  durante el tratamiento y hasta al menos 3 meses después de la administración de la última dosis de Rozlytrek (ver sección 5.3).

 

Embarazo

 

No hay datos disponibles sobre el uso de entrectinib en mujeres embarazadas. Basándose en estudios  en animales y en su mecanismo de acción, entrectinib puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas (ver las secciones 4.4 y 5.3).

 

Rozlytrek no está recomendado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan  métodos anticonceptivos.

 

Se debe informar a las mujeres que reciben Rozlytrek sobre el posible daño para el feto y que, en caso  de embarazo, se pongan en contacto con su médico.

 

Lactancia

 

Se desconoce si entrectinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar el riesgo para los lactantes.

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Rozlytrek.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en animales para evaluar el efecto de entrectinib (ver sección  5.3).

 

 

 

Rozlytrek tiene una influencia moderada en la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Se debe  advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si manifiestan reacciones adversas  cognitivas, síncope, visión borrosa o mareo durante el tratamiento con Rozlytrek, hasta que desaparezcan los síntomas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Los acontecimientos adversos más frecuentes (≥ 20%) fueron cansancio, estreñimiento, disgeusia, edema, mareo, diarrea, náuseas, disestesia, disnea, anemia, aumento de peso, aumento de creatinina en sangre, dolor, trastornos cognitivos, vómitos, tos y pirexia. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes (≥2%) fueron infección pulmonar (5,2%), disfonía (4,6%), trastorno cognitivo (3,8%), derrame pleural (3,0%) y fracturas (3,8%). La suspensión permanente debida a una reacción adversa se produjo en el 4,6% de los pacientes.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 5 y 6 se resumen las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas en pacientes adultos y pediátricos  tratados con Rozlytrek en tres ensayos clínicos en adultos (ALKA, STARTRK-1, STARKTRK-2) y un ensayo clínico en pacientes pediátricos (STARTRK-NG). La mediana de la duración de exposición fue de 5,5 meses.

 

Las reacciones adversas al medicamento se presentan de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada clase, las reacciones adversas se presentan en frecuencia decreciente.

 

 

Tabla 5; Reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes adultos y pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (N=504)

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Categoría de frecuencia (todos los grados)	Grado ≥3 (%)
Infecciones e infestaciones	Infección pulmonar1	13,1	Muy frecuente	6,0*
	Infecciones del tracto urinario	12,7	Muy frecuente	2,6
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Anemia	28,2	Muy frecuente	9,7
	Neutropenia2	11,3	Muy frecuente	4,4
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso	26,4	Muy frecuente	7,3
	Disminución del apetito	11,9	Muy frecuente	0,2
	Hiperuricemia	9,1	Frecuente	1,8
	Deshidratación	7,9	Frecuente	1,0
	Síndrome de lisis tumoral	0,2	Poco frecuente	0,2*
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia	42,3	Muy frecuente	0,4
	Mareo3	39,7	Muy frecuente	1,2
	Disestesia4	29,0	Muy frecuente	0,2
	Trastornos cognitivos5	24,2	Muy frecuente	4,4
	Dolor de cabeza	17,5	Muy frecuente	1,0
	Neuropatía periférica sensorial6	15,7	Muy frecuente	1,0
	Ataxia7	15,7	Muy frecuente	0,8
	Trastornos del sueño8	13,5	Muy frecuente	0,4
	Trastornos del estado de ánimo9	9,1	Frecuente	0,6
	Síncope	4,6	Frecuente	3,0
Trastornos oculares	Visión borrosa10	11,9	Muy frecuente	0,4
Trastornos cardíacos	Insuficiencia cardiaca congestiva11	3,0	Frecuente	2,2
	Prolongación de QTc en el electrocardiograma	2,0	Frecuente	0,6
Trastornos vasculares	Hipotensión12	16,5	Muy frecuente	2,4
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	27,0	Muy frecuente	5,8*
	Tos	21,4	Muy frecuente	0,6
	Derrame pleural	6,9	Frecuente	2,8
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	42,9	Muy frecuente	0,4
	Diarrea	33,5	Muy frecuente	2,6
	Náuseas	32,1	Muy frecuente	0,8
	Vómitos	23,2	Muy frecuente	1,2
	Dolor abdominal	11,1	Muy frecuente	0,6
	Disfagia	10,1	Muy frecuente	0,4
Trastornos hepatobiliares	Aumento de AST	17,5	Muy frecuente	3,6
	Aumento de ALT	16,1	Muy frecuente	3,4
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea13	11,5	Muy frecuente	1,4
	Reacción de fotosensibilidad	2,8	Frecuente	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia	19,6	Muy frecuente	0,6
	Artralgia	19,0	Muy frecuente	0,6
	Debilidad muscular	12,3	Muy frecuente	1,2
	Fracturas14,15	10,5	Muy Frecuente	3,3
Trastornos renales y urinarios	Aumento de creatinina en sangre	25,4	Muy frecuente	0,6
	Retención urinaria16	10,9	Muy frecuente	0,6
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Cansancio17	45,0	Muy frecuente	5,0
	Edema18	37,3	Muy frecuente	1,4
	Dolor19	24,4	Muy frecuente	1,6
	Pirexia	20,0	Muy frecuente	0,8
* Grado 3 a 5, incluyendo a reacciones adversas mortales (incluye 2 reacciones de neumonía, 2 reacciones de disnea, y 1 reacción de síndrome de lisis tumoral). 1 Infección pulmonar (bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, infección pulmonar, neumonía, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior) 2 Neutropenia (neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido) 3 Mareo (mareo, vértigo, mareo postural) 4.Disestesia (parestesia, hiperestesia, hipoestesia, disestesia) 5 Trastornos cognitivos (trastorno cognitivo, estado confusional, déficit de atención, disfunción de la memoria, amnesia, cambios en el estado mental, alucinaciones, delirio, “alucinaciones visuales” y trastorno mental) 6 Neuropatía periférica sensorial (neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensorial) 7 Ataxia (ataxia, trastorno del equilibrio, alteración de la marcha) 8 Trastornos del sueño (hipersomnio, insomnio, alteraciones del sueño, somnolencia) 9 Trastorno del estado de ánimo (ansiedad, labilidad afectiva, trastorno afectivo, agitación, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo eufórico, estado de ánimo alterado, cambios de humor, irritabilidad, depresión, trastorno depresivo persistente, retraso psicomotor) 10 Visión borrosa (diplopía, visión borrosa, disfunción visual) 11 Insuficiencia cardiaca congestiva (insuficiencia ventricular derecha aguda, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia ventricular derecha crónica, disminución de la fracción de eyección, edema pulmonar) 12 Hipotensión (hipotensión, hipotensión ortostática) 13 Erupción cutánea (erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción eritematosa, erupción papular) 14 Fracturas (fractura de tobillo, fractura de cuello femoral, fractura de fémur, fractura de peroné, fractura de pie, fractura, fractura de húmero, fractura de mandíbula, fractura de extremidad inferior, fractura patológica, fractura de costilla, fractura de compresión vertebral, fractura de columna vertebral, fractura por estrés, fractura de tibia, fractura de muñeca) 15 Datos basados en 798 pacientes evaluables en cuanto a seguridad desde el 2 de agosto de 2022, fecha de corte para la inclusión de datos 16 Retención urinaria (retención urinaria, incontinencia urinaria, vacilación urinaria, alteraciones en la micción, urgencia miccional) 17 Fatiga (fatiga, astenia) 18 Edema (edema facial, retención de líquidos, edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, hinchazón periférica) 19 Dolor (dolor de espalda, dolor de cuello, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades)

 

Table 6. Reacciones adversas registradas en pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Adolescentes1 (N=7)	Todos los pacientes pediátricos (N=32)
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente		Infecciones del tracto urinario (18,8%), Infección pulmonar (12,5%)
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Muy frecuente	Anemia (57,1%), Neutropenia (42,9%)	Anemia (59,4%), Neutropenia (43,8%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Aumento de peso (57,1%), Disminución del apetito (14,3%)	Aumento de peso (50%), Disminución del apetito (31,3%), Deshidratación (25%)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Disgeusia (42,9%), Disestesia (28,6%), Trastornos del estado de ánimo (28,6%), Trastornos cognitivos (14,3%), Dolor de cabeza (14,3%), Síncope (14,3%), Neuropatía periférica sensorial (14,3%), Trastornos del sueño (14,3%)	Dolor de cabeza (31,3%), Disgeusia (21,9%), Trastornos del estado de ánimo (28,1%), Ataxia (15,6%), Trastornos del sueño (13.3%), Mareo (12,5%), Neuropatía periférica sensorial (12,5%)
Trastornos oculares	Muy frecuente	Visión borrosa (14,3%)
Trastornos vasculares	Muy frecuente	Hipotensión (14,3%)	Hipotensión (18,8%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuente	Disnea (28,.6%), Tos (28,6%)	Disnea (18,8%), Tos (50%), Derrame pleural (12,5%)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Náuseas (71,4%), Dolor abdominal (28,6%), Estreñiniento (28,6%)	Náuseas (46,9%), Dolor abdominal (28,1%), Estreñimiento (43,8%), Vómitos (34,4%), Diarrea (37,5%)
Trastornos hepatobiliares	Muy frecuente	Aumento de AST (57,1%), Aumento de ALT (42,9%)	AST increased (50%), ALT increased (50%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente		Erupción cutánea (25%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuente	Fracturas2 (15,4%), Artralgia (14,3%), Mialgia (14,3%)	Fracturas2 (25,0%)
	Muy frecuente	Debilidad muscular (28,6%)	Debilidad muscular (18,8%)
Trastornos renales y urinarios	Muy frecuente	Aumento de creatinina en sangre (57,1%)	Aumento de creatinina en sangre (43,8%), Retención urinaria (21,9%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Cansancio (42,9%), Dolor (57,1%), Pirexia (57,1%)	Cansancio (43,8%), Dolor (46,9%), Pirexia (56,3%), Edema (18,8%)
% se refiere a todos los grados 1Adolescentes (12 a <18 años): Grado ≥3 reacciones reportadas fueron neutropenia y dolor de cabeza 2Datos basados en 76 pacientes pediátricos evaluables en cuanto a seguridad, incluyendo 13 pacientes adolescentes, desde el 2 de agosto de 2022, fecha de corte para la inclusión de datos

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Trastornos cognitivos

Se notificaron diversos síntomas cognitivos en los ensayos clínicos (ver sección 4.4). Estos incluyeron acontecimientos notificados como trastornos cognitivos (6,3%), estado confusional (7,3%), trastorno de atención (3,8%), deterioro de la memoria (4,2%), amnesia (2,8%), cambios del estado mental (1,2%), alucinaciones (1,0%), delirio (0,8%), alucinaciones visuales (0,4%) y trastorno mental (0,2%). Se notificaron trastornos cognitivos de Grado 3 en el 4,4% de los pacientes. En pacientes adultos que tenían afectación en el sistema nervioso central (SNC) al inicio, estas reacciones adversas fueron más frecuentes (29,7%) en comparación con los que no presentaban afectación en el SNC (23,1%). La mediana de tiempo de aparición de trastornos cognitivos fue de 0,92 meses.

 

Fracturas

Un 9,0% (65/722) de los pacientes adultos y un 25,0% (19/76) de los pacientes pediátricos experimentaron fracturas. En adultos, se produjeron algunas fracturas en el contexto de una caída u otro traumatismo en el área afectada, mientras que en pacientes pediátricos todas las fracturas ocurrieron con un traumatismo mínimo o sin traumatismo. En general, hubo una evaluación inadecuada del tumor con afectación en el sitio de la fractura; sin embargo, se informaron anormalidades radiológicas posiblemente indicativas de afectación tumoral en algunos pacientes adultos. Tanto en pacientes adultos como pediátricos, la mayoría de las fracturas fueron de cadera o de otras extremidades inferiores (por ejemplo, diáfisis femoral o tibial) y algunas fracturas se produjeron en el contexto de una caída u otro traumatismo.

 

La mediana de tiempo hasta la fractura fue de 8,1 meses en adultos (rango: 0,26 meses a 45,3 meses). Rozlytrek fue interrumpido en un 26,2% de adultos que experimentaron fracturas. Diecisiete pacientes adultos interrumpieron el tratamiento con Rozlytrek y ninguno suspendió el tratamiento debido a las fracturas.

 

Se notificaron un total de 47 eventos de fracturas en 19 pacientes pediátricos. La mediana de tiempo hasta la fractura en pacientes pediátricos fue de 4,3 meses (rango; 2,0 meses a 28,65 meses). Rozlytrek fue interrumpido en un 15,8% (3/19) de los pacientes pediátricos que experimentaron fracturas. Nueve de las fracturas fueron Grado 2 y 8 de las fracturas fueron Grado 3. Seis de las fracturas Grado 3 fueron graves. No hubo informes de afectación tumoral en el sitio de la fractura.

 

Ataxia

Ataxia (incluidos eventos de ataxia, trastorno del equilibrio, y alteraciones de la marcha) fue notificada  en el 15,7% de los pacientes. La mediana de tiempo de aparición de ataxia fue de 0,4 meses (rango: 0,03 meses a 28,19 meses) y la mediana de duración fue de 0,7 meses (rango 0,03 meses a 11,99 meses). La mayoría de los pacientes (67,1%) se recuperaron de la reacción adversa de ataxia. Las reacciones adversas relacionadas con ataxia se observaron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (23,8%) en comparación con pacientes menores de 65 años de edad (12.8%).

 

Síncope

Fue notificado síncope en el 4,6% de los pacientes. En algunos pacientes, se notificó síncope con hipotensión concurrente, deshidratación o prolongación del intervalo QTc y en otros pacientes no se  notificaron otras afecciones relacionadas concurrentes.

 

Prologación del intervalo QTc

De entre los 504 pacientes que recibieron entrectinib en los ensayos clínicos, 17 pacientes (4,0%) con  al menos una evaluación por ECG en el seguimiento, experimentaron una prolongación del intervalo QTcF de >60 ms después de iniciar el tratamiento con entrectinib, y 12 pacientes (2,8%) tuvieron un intervalo QTcF de ≥ 500 ms (ver sección 4.4).

 

Neuropatía periférica sensorial

Se notificó neuropatía periférica sensorial en el 15,7% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta aparición fue de 0,49 meses (rango 0,03 meses a 20,93 meses) y la mediana de duración fue de 0,8 meses (rango: 0,07 meses a 6,01 meses). La mayoría de los pacientes (55,7%) se recuperaron de la neuropatía periférica.

 

Trastornos oculares

Se notificó de trastornos oculares en los ensayos clínicos incluyendo visión borrosa (8,5%), diplopía (2,6%) y discapacidad visual (1,6%). La mediana del tiempo hasta aparición de los trastornos oculares fue de 1,9 meses (rango: 0,03 meses a 21,59 meses). La mediana de duración del trastorno ocular fue de 1 mes (rango 0,03 meses a 14,49 meses). La mayoría de los pacientes (61,7%) se recuperaron de los efectos adversos de trastorno ocular.

 

Población pediátrica

 

El perfil de seguridad global de Rozlytrek en la población pediátrica es similar al perfil de seguridad en adultos.

 

La seguridad de Rozlytrek en pacientes pediátricos fue establecida en base a la extrapolación de datos de tres ensayos clínicos abiertos, de un solo grupo en pacientes adultos con tumores sólidos que albergan una fusión del gen NTRK (ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2), y datos de 32 pacientes pedíatricos (30 pacientes reclutados en STARTRK-NG y 2 pacientes reclutados en STARTRK-2). De  estos, 2 pacientes eran menores de 2 años, 23 pacientes tenían entre 2 a 11 años y 7 paciente tenía entre 12 y 17.

 

Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio de Grado 3 o 4 de gravedad que ocurrieron más frecuentemente (al menos un 5% de incidencia aumentada) en pacientes pediátricos comparadas con los pacientes adultos fueron neutropenia (28,1% vs. 3,4%), aumento de peso (21,9% vs. 6,9%), dolor de cabeza (6,3% vs. 0,6%) y fractura de huesos (10,5% vs. 1,9%).

 

Existen datos muy limitados de seguridad en adolescentes, sin embargo, el perfil de seguridad en adolescentes es muy similar al perfil de seguridad general de Rozlytrek. Las reacciones adversas notificadas de Grado ≥3 en adolescentes fueron neutropenia y dolor de cabeza.

 

Pacientes de edad avanzada

 

De entre los 504 pacientes que recibieron entrectinib en los ensayos clínicos, 130 pacientes (25,8%) tenían 65 años o más y 34 pacientes (6,7%) tenían 75 años o más. El perfil de seguridad de entrectinib en pacientes de edad avanzada es similar al perfil de seguridad observado en pacientes menores de 65 años. En pacientes de edad avanzada se observaron reacciones adversas más frecuentemente en comparación con pacientes menores de 65 años, y fueron mareo (48,5% vs 36,6%), aumento de creatinina en sangre (31,5% vs 23,3%) e hipotensión (21,5% vs 14,7%), ataxia (23,8% vs 12,8%).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.*

 

 

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que presenten sobredosis e instaurar cuidados de  soporte. No existen antídotos para la sobredosis con entrectinib.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la tirosina quinasa, código ATC: L01EX14

 

Mecanismo de acción

 

Entrectinib es un inhibidor de los receptores de la tropomiosina tirosina quinasa TRKA, TRKB y TRKC (codificadas por los genes del receptor de tirosina quinasa neurotrófico [NTRK] NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente), el protooncogen de la proteína tirosina quinasa ROS (ROS1) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con valores de IC50 de 0,1 a 2 nM. El principal metabolito activo de entrectinib, M5, mostró una potencia y actividad similares in vitro contra TRK, ROS1 y ALK.

 

Las proteínas de fusión que incluyen los dominios de las quinasas TRK, ROS1 o ALK ejercen su potencial tumorigénico mediante la hiperactivación de las vías de señalización descendentes, lo que da lugar a una proliferación celular ilimitada.

Entrectinib demostró la inhibición in vitro e in vivo de líneas celulares de cáncer derivadas de múltiples tipos de tumores incluidos tumores subcutáneos e intracraneales, que albergan genes de fusión NTRK, ROS1 y ALK.

 

Tratamientos previos con otros medicamentos que inhiben las mismas quinasas pueden conferir  resistencia a entrectinib.

Las mutaciones de resistencia en el dominio quinasa TRK identificadas después de la interrupción de entrectinib incluyen NTRK1 (G595R, G667C) y NTRK3 (G623R, G623E y G623K).

Las mutaciones de resistencia en el dominio de quinasa ROS1 identificadas después de la interrupción de entrectinib incluyen G2032R, F2004C y F2004I.

 

Se desconocen las causas moleculares de la resistencia primaria a entrectinib. Por lo tanto, no se sabe si la presencia de un conductor oncogénico concomitante además de una fusión de genes NTRK afecta la eficacia de la inhibición de TRK.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK

 

Eficacia en pacientes adultos

La eficacia de Rozlyrek fue evaluada en un subgrupo integrado de pacientes adultos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con una fusión del gen NTRK reclutados en uno de los tres ensayos clínicos multicéntricos, abiertos de un solo grupo (ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2). Para ser incluido en el subgrupo integrado de pacientes se requirió haber confirmado los tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK, con enfermedad medible según el criterio de evaluación para tumores sólidos (RECIST) V1.1; presentar al menos 12 meses de seguimiento desde la primera evaluación del tumor tras el inicio del tratamiento y no haber recibido terapia previa con un inhibidor TRK (cuando se conocieron pacientes con un conductor de mutaciones concomitante se excluyeron). Pacientes con tumor primario del SNC, fueron evaluadospor separado y usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Neurooncología (RANO). Los pacientes recibieron Rozlytrek 600 mg por vía oral una vez al día hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Las variables primarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR), evaluadas por un grupo de revisión central independiente, Blinded Independent Central Review (BICR) de acuerdo con RECIST v1.1.

 

La eficacia fue evaluada en 150 pacientes adultos con tumores sólidos con fusión de un gen NTRK reclutados en estos ensayos clínicos. Las características basales demográficas y de la enfermedad fueron las siguientes: varones (49,3%), mediana de edad 59 años (rango 21 años a 88 años), 38% y 12% fueron de 65 años o mayores y de 75 años o mayores, respectivamente, caucásicos (58,7%), asiáticos (26%), hispanos o latinos (5,4%) y sin antecedentes de tabaquismo (63 %). El estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) basal era 0 (41,3%), 1 (50%) o 2 (8,7%). La mayoría de los pacientes (95,3%) presentaba enfermedad metastásica [las localizaciones más frecuentes eran pulmón (60,7%), ganglios linfáticos (54,7%), huesos (27,3%), hígado (36%) y cerebro (20%)], el 4,7% de los pacientes presentaba enfermedad localmente avanzada. El 81,3% y el 60,7% de los pacientes recibieron intervención quirúrjica y radioterapia para su cáncer, respectivamente. El 77,3% de los pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo para su tumor incluyendo quimioterapia (69,3%) y el 34% no había recibido tratamientos sistémicos previos para la enfermedad metastásica. Los cánceres más comunes fueron sacoma (21,3%), cáncer de pulmón (20,7%), tumores de las glándulas salivales (17,3%), cáncer de tiroides (10,7%), cáncer colonrrectal (7,3%), y cáncer de mama (6%). La mayoría de los pacientes (87,3%) presentaron una fusion del gen NTRK detectado mediante secuenciación de última generación (next-generation sequencing [NGS]) y un 12,7% presentaron una fusión del gen NTRK detectado mediante pruebas basadas en ácidos nucléicos. La mediana global de la duración del seguimiento fue de 30,6 meses.

 

Los resultados de eficacia de los pacientes con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK se resumen en la Tabla 7.

 

Tabla 7. Eficacia general, de acuerdo con BICR, en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positiva

 

Variable de eficacia	Rozlytrek N=150
Variables primarias (evaluadas por BICR ; RECIST 1.1)
La tasa de respuesta objetiva Número de respuestas TRO (%) (IC 95%) Respuesta completa, n (%) Respuesta parcial, n (%)	92/150 61,3% (53,0, 69,2) 25 (16,7%) 67 (44,7%)
Duración de la respuesta Número (%) de pacientes con eventos Mediana, meses (IC 95%) Respuesta (%) de 6 meses de duración (IC 95%) Respuesta (%) de 9 meses de duración (IC 95%) Respuesta (%) de 12 meses de duración (IC 95%)	50/92 (54,3%) 20 (13,2, 31,1) 83% (75, 91) 77% (68, 86) 66% (56, 76)
Intervalos de confianza (IC) calculados de acuerdo con el método de Clopper-Pearson. *Mediana y percentiles basados en estimaciones Kaplan-Meier

 

La tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta por tipo de tumor en pacientes adultos con  tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK se presenta a continuación en la Tabla 8.

 

Tabla 8: Eficacia por tipo de tumor, en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK

 

Tipo de tumor	Pacientes (N=150)	TRO			DR
		n (%)	IC 95%	Rango (meses)
Sarcoma	32	19 (59,4)	(40,6, 76,3)	2,8, 44,6*
Cáncer de pulmón no microcítico	31	20 (64,5)	(45,4, 80,8)	3,7, 58,8*
Glándulas salivares (MASC)	26	22 (84,6)	(65,1, 95,6)	2,8, 49,7*
Cáncer de mama (secretor) Cáncer de mama (no secretor) Cáncer de mama (NOS)	6 2 1	5 (83,3) ND, RP ND	(35,9, 99,6) NA NA	5,5, 53,4* 4,2 NA
Cáncer de tiroides	16	10 (62,5)	(35,4, 84,8)	5,6, 44,2*
Cáncer colorrectal	11	3 (27,3)	(6,0, 61,0)	1,9*, 20,0
Tumores neuroendocrinos Cáncer de cabeza y cuello	5 5	2 (40,0) 3 (60,0)	(5,3, 85,3) (14,7, 94,7)	11,1, 31,1 4,0, 32,6*
Cáncer pancreático Tumor primario desconocido	4 3	3 (75,0) 1 (33,3)	(19,4, 99,4) (0,8, 90,6)	7,1, 12,9 9,1
Cáncer de ovario Cáncer endometrial	1 1	No RC / PE RP	NA NA	NA 38,2
Colangiocarcinoma Cáncer gastrointestinal (otros) Neuroblastoma Cáncer de próstata Cáncer de pene Cáncer suprarrenal	1 1 1 1 1 1	RP RC ND PD PD PD	NA NA NA NA NA NA	9,3 30,4 NA NA NA NA
*Censurado TRO: Tasa de Respuesta Objetiva; DR: Duración de la Respuesta; MASC: carcinoma secretor análogo de la mama; NA: no aplicable debido al pequeño número o a la falta de respuesta; NE: no especificado; RC: Respuesta completa; RP: Respuesta Parcial; PE: Progresión de la enfermedad; ND: No disponible

 

Debido a la rareza de los cánceres con fusión positiva del gen NTRK, se estudiaron los pacientes a lo largo de múltiples tipos de tumores con un número limitado de pacientes en algunos de ellos, lo que causó incertidumbre en la TRO estimada por tipo de tumor. La TRO en la población total puede no reflejar la respuesta esperada en un tumor específico.

 

La TRO en 78 pacientes que tenían una amplia caracterización molecular antes del tratamiento con Rozlytrek fue de 53,8% [42,2, 65,2]; de estos, la TRO en 61 pacientes que tenían otras alteraciones genómicas además de la fusión del gen NTRK fue de 47,5% [34,6, 60,7] y la TRO en 17 pacientes sin otras alteraciones genómicas fue de 76,5% [50,1, 93,2].

 

Respuesta intracraneal

Una evaluación por BICR, identificó un subgrupo de 22 pacientes adultos con metástasis en el SNC al inicio del estudio, incluidos 13 pacientes con lesiones medibles en el SNC. La respuesta intracraneal evaluado por BICR según RECIST v1.1 se notificaron en 9 de estos 13 pacientes (RC 3 y RP 6), con una TRO de 69,2% (IC 95% 38,6, 90,9) y una mediana DR de 17,2 meses (95% CI: 7,4, NE). Cinco de estos 13 pacientes habían recibido radioterapia intracraneal en el cerebro dentro de los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento con Rozlytrek.

 

Tumor primario del SNC

En los tres ensayos clínicos, doce pacientes adultos con tumores primarios del SNC fueron tratados con Rozlytrek, con un seguimiento mínimo de 12 meses. Uno de los 12 pacientes alcanzó una respuesta objetiva evaluada por BICR de acuerdo con RANO.

 

Eficacia en pacientes pediátricos

La eficacia de Rozlytrek en pacientes pediátricos de 12 años y mayores se basó en la extrapolación de datos obtenidos en tres ensayos clínicos abiertos, de un solo grupo en pacientes adultos con tumores sólidos que albergan una fusión de genes NTRK (ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2), y en datos de  eficacia y farmacocinética en pacientes pediátricos reclutados en el estudio STARTRK-NG. La mejor respuesta global evaluada por BICR en 5 pacientes pediátricos (todos los pacientes tenían menos de 12  años y más de 6 meses de seguimiento; 3 pacientes tuvieron tumores sólidos y 2 pacientes tuvieron tumores primarios en el SNC) mostraron 2 respuestas completas (glioblastoma epitelioide y fibrosarcoma infantil) y 3 respuestas parciales (glioma de alto grado, fibrosarcoma infantil y melanoma metastásico). Las respuestas en 4 de los 5 pacientes pediátricos estaban en curso en el momento del corte de datos (ver sección 4.2).

 

CPNM ROS1-positivo

 

La eficacia de Rozlytrek se evaluó en un subgrupo integrado de pacientes con CPNM ROS1 positivo metastásico que recibieron Rozlytrek 600mg por vía oral una vez al día y fueron reclutados en uno de los tres ensayos clínicos multicéntricos abiertos de un solo grupo (ALKA, STARTRK-1 y STARTRK- 2). Para ser incluido en el subgrupo, se requirió que los pacientes presentaran CPNM ROS1 positivo recurrente o metastásico confirmado histológicamente, estatus funcional ECOG ≤2, enfermedad medible por RECIST v1.1, seguimiento ≥6meses, y no haber recibido terapia previa con un inhibidor ROS1. Todos los pacientes fueron evaluados según las lesiones del SNC al inicio del estudio.

 

Las variables principales de eficacia fueron la TRO y la DR, evaluadas por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. Las variables secundarias de eficacia incluían la SLP, SG y, en los pacientes con metástasis en SNC al inicio la TRO-IC y DR-IC, (evaluadas también por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1).

 

La eficacia fue evaluada en 161 pacientes con CPNM ROS1 positivo. Las características basales demográficas y de la enfermedad fueron las siguientes: 35,4% varones, mediana de edad 54 años (rango 20 años a 86 años), 24,2%  y 4,3% fueron mayores de 65 años y 75 años respectivamente, 44,1% caucásicos, 45,3% asiáticos, 4,3% negros, 2,6% hispanos o latinos y 62,7% sin antecedentes de tabaquismo . El estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) basal era 0 (41%), 1 (49,1%) o 2 (9,9%). La mayoría de los pacientes (98,1%) presentaba enfermedad metastásica [las localizaciones más frecuentes eran ganglios linfáticos (69,6%), pulmón (50,3%) y cerebro (32,9%)], el 1,9% de los pacientes presentaba enfermedad localmente avanzada y el 37,3% no había recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. La positividad en ROS1 fue determinada por NGS en un 83% de los pacientes, por FISH en un 9% de los pacientes y por RT-PCR en un 8% de los pacientes. La mediana global de la duración del seguimiento desde el inicio de la primera dosis fue de 15,8 meses.

 

Los resultados de eficacia de los pacientes con CPNM ROS1- positivo se resumen en la Tabla 9.

 

Tabla 9. Eficacia general, por BICR, en pacientes con CPNM ROS 1-positivo

 

Variable de eficacia	Rozlytrek N= 161
Variables principales (evaluadas por BICR , RECIST 1.1)
Tasa respuesta objetiva
Número de respuestas	108/161
TRO (%) (IC 95%)	67,1% (59,25, 74,27)
Respuesta completa, n (%)	14 (8,7%)
Respuesta parcial, n (%)	94 (58,4%)
Duración de la respuesta*
Número (%) de pacientes con eventos	48/108 (44,4%)
Rango  (meses)	1,8**, 42,3**
Pacientes (%) con respuesta de 6 meses de duración (IC 95%)	83% (76, 90)
Pacientes (%) con respuesta  de 9 meses de duración  (IC 95%)	75% (67, 84)
Pacientes (%) con respuesta de 12 meses de duración  (IC 95%)	63% (53, 73)
Variables secundarias (evaluadas por BICR, RECIST 1.1)
SLP * Número (%) de pacientes con eventos
	82/161 (50,9%)
% SLP al 6 mes (IC 95%) % SLP al 9 mes (IC 95%) % SLP al 12 mes (IC 95%)	77% (70, 84) 66% (58, 74) 55% (47, 64)
Supervivencia global (SG) Número (%) de pacientes con eventos % SG al 6 mes (IC 95%) % SG al 9 mes (IC 95%) % SG al 12 mes (IC 95%)	38/161 (23,6%) 91% (87, 96) 86% (81, 92) 81% (74, 87)
NE= no estimable. Intervalos de confianza (IC) calculados de acuerdo con el método de Clopper-Pearson. *Rangos libres de eventos basados en estimaciones Kaplan-Meier **Censurado

 

En pacientes con CPNM ROS1 positivo de la población evaluable con un seguimiento ≥12 meses (N=94), la TRO fue de 73,4% (IC 95%: 63,3, 82), la mediana DR fue de 16,5 meses (IC 95%: 14,6, 28,6) y la mediana de SLP fue de 16,8 meses (IC 95%: 12, 21,4).

 

Respuesta intracraneal

Una evaluación por parte del BICR dio como resultado un subgrupo de 46 pacientes con CPNM ROS1 positivo con metástasis en el SNC al inicio del estudio, incluidos 24 pacientes con lesiones medibles en el SNC. Se notificó una respuesta intracraneal evaluada por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, en 19 de los 24 pacientes (RC 3 y RP 16) para una TRO de 79,2% (IC 95%: 57,8, 92,9). El porcentaje de estos pacientes (IC 95%) con una DR ≥6 meses, ≥9 meses y ≥12 meses fue respectivamente 76% (56, 97), 62% (38, 86), y 55% (29, 80) (estimaciones de Kaplan-Meier). Nueve de estos 24 pacientes habían recibido radioterapia intracraneal dentro de los dos meses previos al inicio del tratamiento con Rozlytrek.

 

Aprobación condicional

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación  significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos  una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto se actualizará cuando sea necesario.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rozlytrek en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión positiva del gen NTRK (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Los parámetros farmacocinéticos de entrectinib y su principal metabolito activo (M5) se han caracterizado en pacientes con tumores sólidos con fusión positiva del gen NRTK y CPNM ROS1- positivo y en sujetos sanos. Las farmacocinéticas de entrectinib y M5 son lineales y no son dosis dependientes o tiempo dependientes. El estado estacionario se alcanza dentro de una semana para entrectinib y de dos semanas para M5 después de la administración diaria de Rozlytrek.

 

Entrectinib es un sustrato débil de gp-P en base a datos in vitro. Se desconoce la contribución in vivo de gp-P. M5 es un sustrato de gp-P. Entrectinib no es un sustrato de BCRP pero M5 es un sustrato de BCRP. Entrectinib y M5 no son sustratos de OATP 1B1 o de OATP1B3.

 

Absorción

 

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 600 mg de Rozlytrek con una comida en pacientes con fusión positiva del gen NTRK y CPNM ROS1-positivo, entrectinib se absorbió rápidamente alcanzando el Tmax (tiempo hasta la concentración plasmática máxima) al cabo de aproximadamente 4 - 6 horas. Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, el estado estacionario de entrectinib se alcanzó en el transcurso de 5 días con la dosis de 600 mg administrada  una vez al día.

 

No se observaron efectos clínicamente significativos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de  entrectinib.

 

Distribución

 

Entrectinib y su principal metabolito activo M5 presentan una alta unión a las proteínas plasmáticas  humanas, independientemente de las concentraciones del fármaco. En plasma humano, entrectinib y  M5 mostraron una unión a proteínas similar, de más del 99% en concentraciones clínicamente relevantes.

 

Después de la administración por vía oral de una dosis única de entrectinib, la media geométrica del volumen de distribución (Vz/F) fue de 600 l, lo que indica una amplia distribución del fármaco.

Entrectinib demostró relaciones de concentración de cerebro a plasma en estado estacionario de 0,4 a  2,2 en múltiples especies animales (ratones, ratas y perros) a exposiciones sistémicas clínicamente relevantes.

 

Biotransformación

 

Entrectinib es metabolizado principalmente por CYP3A4 (~76%). Se estimó que la contribución de otros CYPs y UGT1A4 era de menos del 25% en total. El metabolito activo M5 (formado por CYP3A4) y el conjugado N-glucurónido directo, M11 (formado por UGT1A4), son los dos principales  metabolitos circulantes identificados.

 

Eliminación

 

El modelo de farmacocinética poblacional estimó que la acumulación media en el estado estacionario después de administrar 600 mg de entrectinib una vez al día fue de 1,89 (±0,381) y 2,01 (±0,437) para M5. Después de la administración de una dosis única de entrectinib marcado con 14C, el 83% de la radiactividad se excretó en las heces (36% de la dosis como entrecinib inalterado y 22% como M5)  con una cantidad mínima en la orina (3%).

 

Entrectinib y M5 representan alrededor de un 73% de la radiactividad en la circulación sistémica a la Cmax y aproximadamente la mitad de la radiactividad total en el AUCinf.

 

En el análisis farmacocinético poblacional se estimó que el aclaramiento aparente (Cl/F) era de 19,6 l/h para entrectinib y de 52,4 l/h para M5. Se estimó que las semividas de eliminación de entrectinib y M5 eran de 20 y 40 horas, respectivamente.

 

Linealidad/no linealidad

 

Entrectinib tiene farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 100 mg a 600 mg.

 

Perfil farmacocinético en poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

Los datos obtenidos en los análisis farmacocinéticos poblacionales muestran que en pacientes pediátricos de 12 años de edad o mayores, una dosis de 400 mg de Rozlytrek administrada una vez al día para un rango de ASC 1,11 m2 a 1,50 m2 y una dosis de 600 mg de Rozlytrek una vez al día para  un rango de ASC ≥ 1,51 m2 proporciona una exposición sistémica similar a la alcanzada en adultos tratados con 600 mg de Rozlytrek una vez al día.

 

Población de edad avanzada

 

No se observaron diferencias en la exposición a entrectinib en pacientes mayores de 65 años y adultos  más jóvenes, basándose en el análisis farmacocinético.

 

Insuficiencia renal

 

Las cantidades de entrectinib y del metabolito activo M5 que se excretan inalteradas por la orina son insignificantes (~3 % de la dosis), lo que indica que el aclaramiento renal tiene una contribución menor en la eliminación de entrectinib. Basado en análisis farmacocinéticos poblacionales, la farmacocinética de entrectinib no resulta afectada significativamente por la insuficiencia renal. El impacto de la insuficiencia renal severa en la farmacocinética de entrectinib es desconocido.

 

Insuficiencia hepática

 

La farmacocinética de entrectinib se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), en relación con pacientes con función hepática normal. Tras la administración de una dosis oral única de 100 mg de entrectinib, el AUCúlt combinado de entrectinib y M5 no mostró cambios relevantes en los grupos con insuficiencia hepática en comparación con el grupo con función hepática normal. El cociente de la media geométrica del AUCúlt (IC 90%) fue de 1,30 (0,889, 1,89) para el grupo con insuficiencia hepática leve, 1,24 (0,886, 1,73) para la moderada y 1,39 (0,988, 1,95) para la insuficiencia hepática grave, en comparación con el grupo con función hepática normal. Para entrectinib y M5 libre, el cociente de la media geométrica AUCúlt (fu) (IC 90%) fue de 1,91 (1,21, 3,02) para el grupo leve, 1,57 (1,06, 2,31) para el grupo moderado y 2,34 (1,57, 3,48) para el grupo con insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo con función hepática normal. Aunque el efecto de la insuficiencia hepática en los parámetros farmacocinéticos libres generalmente siguió una dirección similar a la de los parámetros farmacocinéticos totales, debido a la alta unión inespecífica en el tampón y a la gran variabilidad, los resultados deben interpretarse con precaución.

 

Además, también se observó que la variabilidad en la exposición sistémica fue alta y las exposiciones  observadas se solaparon en todos los grupos del estudio (ver sección 4.2).

 

Efectos de la edad, peso corporal, raza y género

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de entrectinib en función de la edad (4 años a 86 años), sexo, raza (asiático, blanco y negro) y peso corporal (32 a 130 kg).

 

 

 

Carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad para determinar el potencial carcinogénico de  entrectinib.

 

Mutagenicidad

 

Entrectinib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames), pero demostró potencial de segregación cromosómica anormal (aneugenicidad) en condiciones in vitro en linfocitos de sangre periférica humana cultivados. Entrectinib no fue clastogénico o aneugénico en un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas, ni indujo daños al ADN en un ensayo cometa en ratas.

 

Deterioro de la fertilidad

 

No se han llevado a cabo estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de entrectinib. No se observaron efectos adversos de entrectinib en los órganos reproductores masculino y  femenino en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros con exposiciones equivalentes a aproximadamente 2,4 y 0,6 veces la humana respectivamente, basándose en el AUC a la dosis recomendada.

 

Toxicidad para la reproducción

 

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, se observó toxicidad materna (disminución de la ganancia de peso corporal y el consumo de alimentos) y malformaciones fetales (incluyendo defectos de cierre y malformaciones de las vértebras y las costillas) con una dosis de 200 mg/kg/día de entrectinib, que equivale aproximadamente a dos veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada. La respuesta dosis dependiente, redujo el peso fetal (dosis baja, media y alta) y la osificación reducida del esqueleto (dosis media y alta) a exposiciones equivalentes a <2veces la humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada.

 

Toxicidad en estudios de dosis repetida

 

Se observaron toxicidades en el SNC (convulsiones, marcha anormal, temblores) relacionadas con entrectinib en estudios de dosis repetidas en ratas y perros adultos, y en ratas juveniles a ≥ 0,2 veces la exposición humana para la Cmax a la dosis recomendada, y toxicidades para piel (costras / llagas) y disminución en los parámetros de contaje de glóbulos rojos (RBC) a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada. En ratas y perros adultos, se observaron efectos en el hígado (aumento de ALT y necrosis hepatocelular) a ≥ 0,6 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada. En perros, también se observó diarrea a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada y prolongaciones del intervalo QT / QTc a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la Cmax a la dosis recomendada.

 

Estudio toxicológico en rata joven

 

En un estudio de toxicidad de 13 semanas en ratas jóvenes, los animales fueron dosificados diariamente desde el día postnatal 7 hasta el día 97 días (lo que equivale aproximadamente a la etapa comprendida entre el período neonatal hasta la edad adulta en humanos). Además de los efectos en el SNC, ptosis y la piel, se observaron parámetros de RBC disminuidos y efectos en el crecimiento y desarrollo en las fases de administración y recuperación, incluyendo disminución de la ganancia de peso corporal y retraso de la maduración sexual (con dosis ≥ 4 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,1 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada). Se  observaron déficits en las evaluaciones neuroconductuales, incluyendo batería de observación funcional (disminución de la extensión del pie de aterrizaje, disminución de la fuerza de agarre de las extremidades anteriores y posteriores que parecían manifestarse más tarde) y aprendizaje y memoria (con dosis ≥ 8 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,2 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada) y disminución de la longitud del fémur (con dosis ≥16 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,3 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada) .

 

 

 

Contenido de la cápsula

 

Ácido tartárico

Lactosa

Hipromelosa

Crospovidona

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

 

Cubierta de la cápsula

 

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E-171)

Óxido de hierro amarillo (E-172 – cápsula dura de 100 mg)

Amarillo anaranjado FCF (E-110 – cápsula dura de 200 mg)

 

Tinta de impresión

 

Goma laca

Propilenglicol

Laca de aluminio índigo carmín (E-132)

 

 

 

No procede.

 

 

 

4 años

 

 

 

Conservar en el envase original y guardar el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad.

 

 

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

 

Frascos HDPE que contienen 30 cápsulas duras con cierre de seguridad a prueba de niños y manipulaciones y desecante de silica-gel integrado en la tapa.

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

Frascos HDPE que contienen 90 cápsulas duras con cierre de seguridad a prueba de niños y manipulaciones y desecante de silica-gel integrado en la tapa.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

 

 

 

EU/1/20/1460/001

EU/1/20/1460/002

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 31 de julio de 2020

Fecha de la última renovación: 30 de mayo de 2022

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu