Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 100 mg de entrectinib.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 65 mg de lactosa.

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 200 mg de entrectinib.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 130 mg de lactosa, y 0,6 mg de agente colorante azoico amarillo  anaranjado FCF (E110).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Cápsula dura.

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

 

Cápsula dura de tamaño 2 (18 mm de longitud)  con cuerpo y tapa amarillo opaco y con la inscripción ENT 100 impresa en tinta azul en el cuerpo.

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

Cápsula dura tamaño 0 (21,7 mm de longitud) con cuerpo y tapa naranja opaco y con la inscripción ENT 200 impresa en tinta azul en el cuerpo.

 

Fusión del gen receptor de tirosina quinasa neutrófico (NTRK)

 

Rozlytrek en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos mayores de 1 mes de edad, con tumores sólidos que tienen una fusión del gen NTRK,

• que tienen una enfermedad localmente avanzada, metastásica o donde es probable que una resección quirúrgica provoque una morbilidad severa, y
• que no han recibido previamente un inhibidor de NTRK
• que no tienen opciones terapéuticas satisfactorias (ver sección 4.4 y 5.1).

 

Fusión del gen ROS1

 

Rozlytrek en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1-positivo avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROS1.

 

 

El tratamiento con Rozlytrek debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

 

Selección de pacientes

 

Fusión del gen NTRK

Se requiere utilizar un método validado para la selección de pacientes con tumores con fusión positiva del gen NTRK. Se debe confirmar la positividad de la fusión del gen NTRK antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek (ver sección 5.1).

 

Fusión del gen ROS1

Se requiere utilizar un método validado para la selección de pacientes adultos con CPNM ROS1-positivo. Se debe confirmar la positividad de ROS-1 antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek (ver sección 5.1).

 

Posología

 

Rozlytrek está disponible en cápsulas duras y en gránulos recubiertos.

 

El médico debe prescribir la forma farmacéutica más apropiada, de acuerdo con la dosis requerida y las necesidades del paciente.

 

• Se recomiendan cápsulas para los pacientes que pueden tragar cápsulas enteras y cuando la dosis requerida sea 100 mg o múltiplo de 100 mg. Los pacientes con dificultad o incapacidad de tragar las cápsulas o que requieran administración enteral (p.ej. gástrica o nasogástrica) pueden recibir tratamiento con Rozlytrek cápsulas administradas en forma de suspensión oral. Véase el apartado “Método de administración” más adelante en el apartado 6.6.
• Rozlytrek gránulos recubiertos se recomienda para pacientes pediátricos que tienen dificultad o son incapaces de tragar las cápsulas, pero pueden tragar alimentos blandos y cuando la dosis necesaria sea 50 mg o múltiplo de 50 mg. Los gránulos recubiertos deben mezclarse con el alimento blando. Véase la ficha técnica de Rozlytrek gránulos recubiertos para obtener la información sobre la prescripción.

 

Adultos

La dosis recomendada para adultos es de 600 mg de entrectinib una vez al día.

 

Población pediátrica

 

Población pediátrica > 6 meses de edad

La dosis recomendada para pacientes pediátricos > 6 meses de edad está basado en el área de superficie corporal (ASC) (ver Tabla 1). Pacientes que tienen dificultad o son incapaces de tragar las cápsulas, pero pueden tragar alimentos blandos, pueden recibir tratamiento con Rozlytrek gránulos recubiertos. Véase la ficha técnica de Rozlytrek gránulos recubiertos para obtener la información sobre la prescripción.

 

 

Tabla 1. Dosificación recomendada para pacientes pediátricos > 6 meses

 

Área de superficie corporal (ASC)*	Dosis una vez al día
≤ 0,42 m2	250 mg/m2**
0,43 m2 a 0,50 m2	100 mg
0,51 m2 a 0,80 m2	200 mg
0,81 m2 a 1,10 m2	300 mg
1,11 m2 a 1,50 m2	400 mg
≥ 1,51 m2	600 mg

*Los rangos de ASC y recomendaciones de dosis en la tabla 1 se basan en exposiciones estrechamente emparejadas a una dosis objetivo de 300 mg/m2

** Para poder incrementar la dosis en 10 mg, se pueden utilizar cápsulas preparadas en forma de suspensión oral. Véase el apartado “Método de administración” más adelante y en la sección 6.6.

 

Pacientes pediátricos > 1 mes a ≤ 6 meses de edad

La dosis recomendada para los pacientes pediátricos > 1 mes a ≤ 6 meses de edad es de 250 mg/m2 de ASC de entrectinib una vez al día, utilizando cápsulas preparadas como suspensión oral.

 

Las cápsulas administradas como suspensión oral (vía oral o enteral) permiten aumentar la dosis en 10 mg. La dosis diaria para administrar se debe redondear a los incrementos de 10 mg más próximos, tal y como se describe más adelante en el apartado “Método de administración” y en la sección 6.6.

 

Duración del tratamiento

Se recomienda que los pacientes sean tratados con Rozlytrek hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

Retrasos u omisiones de dosis

Si se olvida una dosis planificada de Rozlytrek, los pacientes podrán tomar esa dosis salvo que la próxima se deba tomar en las 12 horas siguientes.

 

Para cápsulas enteras, en caso de que se produzcan vómitos inmediatamente después de la administración de Rozlytrek, el paciente podrá volver a tomar esa dosis.

 

Para las cápsulas administradas como suspensión oral por personas distintas al profesional sanitario (p.ej. cuidadores, progenitores), y cuándo se produzcan vómitos/regurgitaciones parciales o totales inmediatamente después de tomar la dosis administrada, los cuidadores deben consultar al profesional sanitario para conocer los siguientes pasos.

 

Ajustes de la dosis

 

El manejo de los efectos adversos puede requerir la interrupción temporal, la reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento con Rozlytrek, en caso de reacciones adversas específicas (ver Tabla 3) o en función de lo que determine el prescriptor basándose en la evaluación de la seguridad o tolerancia del paciente.

 

Adultos

 

En pacientes adultos, la dosis de Rozlytrek se puede reducir hasta 2 veces, en función de la tolerancia (ver Tabla 2). El tratamiento con Rozlytrek se suspenderá de manera permanente si el paciente no puede tolerar una dosis diaria de 200 mg.

 

Pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos mayores de 1 mes, la dosis de Rozlytrek se puede reducir hasta 2 veces en función de la tolerancia (ver Tabla 2).

 

Tabla 2. Pauta de reducción de dosis en pacientes adultos y pediátricos

 

Dosis de inicio una vez al día		Primera reducción de dosis	Segunda reducción de dosis	Suspender permanentemente Rozlytrek en pacientes que no toleren Rozlytrek tras dos reducciones de dosis
250 mg/m2	Reducir la dosis una vez al día a dos tercios de la dosis inicial*		Reducir la dosis una vez al día a un tercio de la dosis inicial*
100 mg	50 mg o 100 mg una vez al día según la pauta**		50 mg una vez al día
200 mg	150 mg una vez al día		100 mg una vez al día
300 mg		200 mg una vez al día	100 mg una vez al día
400 mg	300 mg una vez al día		200 mg una vez al día
600 mg	400 mg una vez al día		200 mg una vez al día
*Para poder aumentar la dosis en 10 mg, se pueden utilizar las cápsulas preparadas en forma de suspensión oral. Véase el apartado “Método de administración” más adelante y en la sección 6.6. **lunes (100 mg), martes (50 mg), miércoles (100 mg), jueves (50 mg), viernes (100 mg), sábado (50 mg), y domingo (100 mg)

 

En la Tabla 3 se proporcionan recomendaciones para las modificaciones de la dosis de Rozlytrek en adultos y pacientes pediátricos en caso de reacciones adversas específicas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

Tabla 3.              Modificación de la dosis recomendada para reacciones adversas a Rozlytrek en pacientes adultos y pediátricos

 

Reacción adversa	Gravedad*	Modificación de la dosis
Insuficiencia cardíaca congestiva	Sintomático con actividad o esfuerzo de leve a moderado, incluso cuando está indicada la intervención (Grado 2 o 3)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta recuperación menor o igual a Grado 1 Reanudar el tratamiento con dosis reducida
	Grave con síntomas en reposo, actividad mínima o ejercicio o cuando está indicada la intervención (Grado 4)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta recuperación menor o igual a Grado 1 Reanudar el tratamiento con dosis reducida o suspender como sea clínicamente necesario
Trastornos cognitivos	Cambios intolerables, pero moderados que interfieren con las actividades de la vida diaria (Grado 2 intolerable)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis o dosis reducida, como sea clínicamente necesario
	Cambios severos que limitan la actividad de la vida diaria (Grado 3)	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con dosis reducida
	Intervención urgente indicada para el acontecimiento (Grado 4)	Por reacciones adversas prolongadas, graves o intolerantes, interrumpir Rozlytrek como sea clínicamente necesario
Hiperuricemia	Sintomático o Grado 4	Iniciar con medicación que reduzca los uratos Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta mejorar los signos y síntomas Reanudar el tratamiento con Rozlytrek a la misma dosis o reducida
Prolongación del intervalo QT	QTc 481 a 500 ms	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta recuperación al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis
	QTc mayor de 500 ms	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta la recuperación del intervalo QTc al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis si los factores que causan la prolongación QT son identificados y corregidos Reanudar el tratamiento con dosis reducida si otros factores que causan prolongación QT no están identificados
	Torsades de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, signos/síntomas de arritmia grave	Suspender de forma permanente el tratamiento con Rozlytrek
Elevación de transaminasas	Grado 3	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis si la normalización ocurre dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente si la reacción adversa no se resuelve dentro de las 4 semanas Reanudar el tratamiento con dosis reducida para eventos recurrentes Grado 3 que resuelven dentro de las 4 semanas
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 1 o al estado basal Reanudar el tratamiento con dosis reducida si la resolución ocurre dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente si la reacción adversa no se resuelve dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente en los eventos recurrentes Grado 4
	ALT o AST mayor que 3 veces ULN con un aumento simultáneo de la bilirrubina total mayor que 2 veces ULN (en la ausencia de colestasis o hemólisis)	Suspender de forma permanente Rozlytrek
Anemia o neutropenia	Grado 3 o 4	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta que la recuperación sea menor que o igual a Grado 2 o al estado basal Reanudar el tratamiento con la misma dosis o dosis reducida, si fuese clínicamente necesario
Otras reacciones adversas clínicamente relevantes	Grado 3 o 4	Interrumpir el tratamiento con Rozlytrek hasta resolver o mejorar las reacciones adversas y recuperar o mejorar al Grado 1 o al estado basal Reanudar a la misma dosis o dosis reducida si se resuelve dentro de las 4 semanas Considerar suspender de forma permanente si las reacciones adversas no se resuelven dentro de las 4 semanas Suspender de forma permanente en los eventos recurrentes Grado 4
*Intensidad definida de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versión 4.0

 

Inhibidores potentes o moderados de CYP3A

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A en adultos y pacientes pediátricos mayores de 1 mes (ver sección 4.4).

 

En adultos, si no se puede evitar su uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A, se debe limitar a 14 días y la dosis de Rozlytrek debe reducirse de la siguiente manera:

• 100 mg una vez al día, cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A (ver sección 4.5)
• 200 mg una vez al día, si se administra con inhibidores moderados de CYP3A.

 

Después de interrumpir el uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A, se puede reanudar la administración de Rozlytrek con la dosis utilizada antes de la administración de los inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Puede que sea necesario dejar un período de lavado para los inhibidores de CYP3A4 que tienen una semivida prolongada (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes ≥ 65 años (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No está recomendado un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2). En los pacientes con insuficiencia hepática grave se debe controlar minuciosamente la función hepática y las reacciones adversas (ver Tabla 3).

 

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Entrectinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de entrectinib en pacientes pediátricos de 1 mes de edad o menores no se ha establecido. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

Forma de administración

 

Rozlytrek es para uso oral o enteral (p.ej. gástrico o nasogástrico).

 

Rozlytrek se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2) pero no se debe tomar con pomelo, zumo de pomelo ni naranjas amargas (ver sección 4.5).

 

Las cápsulas duras se deben tragar enteras. No triture ni mastique las cápsulas.

 

Cápsulas administradas como suspensión oral

Para más detalles sobre la preparación de las cápsulas como suspensión oral, ver sección 6.6.

 

Rozlytrek debe tomarse inmediatamente después de su preparación en forma de suspensión oral. Desechar la supensión si no se utiliza dentro de las 2 horas siguientes (ver sección 6.4).

 

El paciente debe beber agua después de tomar la suspensión oral para asegurarse que el medicamento se ha tragado por completo. Si es necesaria la administración enteral (p.ej. gástrica o nasogástrica), administre la suspensión oral a través de la sonda. La sonda se debe lavar con agua o leche después de administrar Rozlytrek. Siga las instrucciones del fabricante de la sonda enteral para administrar el medicamento, ver sección 6.6.

 

En las instrucciones de uso (IFU) al final del prospecto se facilitan las instrucciones detalladas sobre la administración de las cápsulas preparadas como suspensión oral.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

 

Eficacia sobre tipos de tumor

 

El beneficio de Rozlytrek se ha establecido en un ensayo clínico de un solo grupo incluyendo una pequeña muestra de pacientes cuyos tumores tenían fusiones del gen NTRK. Se han mostrado efectos favorables de Rozlytrek basados en la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta en un limitado número de tipos de tumores. El efecto puede ser cuantitativamente diferente, dependiendo del tipo de tumor, así como de las alteraciones genómicas concomitantes (ver sección 5.1). Por estas razones, Rozlytrek debe usarse, solo si no existen otras opciones terapeúticas satisfactorias (es decir, para las que no se ha establecido el beneficio clínico, o donde dichas opciones terapeúticas se han agotado).

 

Trastornos cognitivos

 

Se han notificado trastornos cognitivos, incluyendo confusión, alteración del estado mental, deterioro  de la memoria y alucinaciones, en ensayos clínicos con Rozlytrek (ver sección 4.8). Los pacientes mayores de 65 años experimentaron una mayor incidencia de estos acontecimientos que los pacientes jóvenes. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de trastornos cognitivos.

 

En base a la gravedad de los trastornos cognitivos, el tratamiento con Rozlytrek se modificará conforme se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

 

Se informará a los pacientes de la posibilidad de que aparezcan trastornos cognitivos con el tratamiento con Rozlytrek. Se advertirá a los pacientes que en caso de que manifiesten trastornos cognitivos, no conduzcan ni manejen máquinas hasta que desaparezcan los síntomas (ver sección 4.7).

 

Fracturas

 

Se han notificado fracturas en pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos en un 29,7% (27/91) (ver sección 4.8). La mayoría de las fracturas de hueso ocurrieron en pacientes pediátricos menores de 12 años y fueron localizadas en las extremidades inferiores (con una predilección por fémur, tibia, pie y peroné). Tanto en pacientes adultos como pediátricos, algunas fracturas se produjeron en el contexto de una caída u otro traumatismo en la zona afectada. Catorce pacientes pediátricos tuvieron más de una fractura. La mayoría de los eventos de fracturas experimentados por los pacientes pediátricos se resolvieron (ver sección 4.8). Cinco pacientes pediátricos interrumpieron el tratamiento con Rozlytrek debido a una fractura. Seis pacientes pediátricos suspendieron el tratamiento por fracturas.

 

Pacientes con signos o síntomas de fracturas (p.ej. dolor, alteración de la marcha, cambios en la movilidad, deformidad) deben evaluarse de inmediato.

 

Hiperuricemia

 

Se ha observado hiperuricemia en pacientes tratados con entrectinib. Los niveles séricos de ácido úrico se deben evaluar antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek y periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes deben ser controlados para detectar los signos y síntomas de hiperuricemia. El tratamiento con medicamentos hipouricemiantes debe iniciarse según esté indicado clínicamente y Rozlytrek debe interrumpirse por signos y síntomas de hiperuricemia. La dosis de Rozlytrek se modificará en base a la gravedad como se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

 

Insuficiencia cardíaca congestiva

 

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en el 5,4% de los pacientes en los ensayos clínicos con Rozlytrek (ver sección 4.8). Estas reacciones se observaron en pacientes con o sin antecedentes de cardiopatías y se resolvieron en el 63% de los pacientes con el manejo clínico apropiado y/o reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Rozlytrek.

 

En pacientes con síntomas o riesgos conocidos de ICC, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe ser evaluada antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek. Los pacientes que reciben Rozlytrek deben ser controlados minuciosamente y los que presenten signos y síntomas clínicos de ICC, incluyendo disnea o edema, deben ser evaluados y tratados según esté indicado clínicamente.

 

En función de la gravedad de la ICC, el tratamiento con Rozlytrek se modificará conforme se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

 

Prolongación del intervalo QTc

 

Se ha observado prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (ver sección 4.8).

 

Se debe evitar el uso de Rozlytrek en pacientes con un estado basal del intervalo QTc más largo que 450 ms, en pacientes con síndrome QTc largo congénito y en pacientes que reciban medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

 

Rozlytrek se debe evitar en pacientes con un desequilibrio en los electrolitos o una enfermedad cardíaca significativa, incluyendo un infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable y bradiarritmias. Si en opinión de un médico prescriptor, los potenciales beneficios de Rozlytrek en un paciente con cualquiera de estas afecciones superan los riesgos potenciales, se debe realizar un seguimiento adicional y se debe considerar consultar a un especialista.

 

Se recomienda realizar un ECG y monitorización  de electrolitos en el estado basal y tras 1 mes de tratamiento con Rozlytrek. También se recomiendan de forma periódica morintorización de ECGs y electrolíios según se indique clínicamente durante el tratamiento con Rozlytrek.

 

En función de la gravedad de la prolongación de QTc, el tratamiento con Rozlytrek se modificará conforme se describe en la Tabla 3 de la sección 4.2.

 

Mujeres en edad fértil

 

Rozlytrek puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 5 semanas después de la administración de la última dosis de Rozlytrek.

 

Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con Rozlytrek y durante los 3 meses posteriores a la última dosis (ver las secciones 4.6 y 5.3).

 

Interacciones medicamentosas

 

La administración concomitante de Rozlytrek con un inhibidor potente o moderado del CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de entrectinib (ver sección 4.5), lo cual puede aumentar la frecuencia o la gravedad de las reacciones adversas. Se debe evitar la administración concomitante de Rozlytrek con un inhibidor potente o moderado del CYP3A. En pacientes adultos, si la administración concomitante es inevitable, se debe reducir la dosis de Rozlytrek (ver sección 4.2).

 

Durante el tratamiento con Rozlytrek, debe evitarse el consumo de pomelo, los productos de pomelo y naranjas amargas.

 

La administración concomitante de Rozlytrek con un inductor potente o moderado del CYP3A o de la gp-P disminuye las concentraciones plasmáticas de entrectinib (ver sección 4.5), lo cual puede reducir la eficacia de Rozlytrek, y se debe evitar.

 

Intolerancia a la lactosa

 

Rozlytrek contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

FCF amarillo anaranjado (E110)

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras contiene FCF amarillo anaranjado (E110) el cual puede provocar reacciones de tipo alérgico.

Efectos de entrectinib en otros medicamentos

 

Efecto de entrectinib con sustratos de CYP

Entrectinib es un inhibidor débil del CYP3A4. La administración concomitante de entrectinib 600 mg una vez al día con midazolam oral (un sustrato sensible del CYP3A) en pacientes aumentó el AUC de midazolam en un 50% pero redujo la Cmax de midazolam en un 21%. Se recomienda precaución cuando se administra entrectinib junto con sustratos sensibles a CYP3A4 con estrecho margen terapéutico (e.j., cisaprida, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, tacrolimus, alfentanilo y sirolimus), debido al riesgo aumentado de reacciones adversas a medicamentos.

 

Efecto de entrectinib con sustratos de gp-P

Los datos in vitro indican que entrectinib tiene potencial inhibitorio de la glucoproteína-P (gp-P).

 

La administración concomitante de una sola dosis de 600 mg de entrectinib con digoxina (un sustrato sensible de la gp-P) aumentó la Cmax de la digoxina en un 28% y el AUC en un 18%. La eliminación renal de digoxina fue similar con la administración de digoxina sola y conjuntamente con entrectinib, lo que indica que el efecto de entrectinib en la eliminación renal de digoxina es mínimo.

 

El efecto de entrectinib en la absorción de digoxina no se considera clínicamente relevante, pero se desconoce si el efecto de entrectinib puede ser mayor en otros sustratos orales de gp-P más sensibles como el dabigatrán etexilato.

 

Efecto de entrectinib con sustratos de BCRP

Se observó una inhibición de BCRP en estudios in vitro.

La relevancia clínica de esta inhibición es desconocida, pero se recomienda precaución cuando son administrados sustratos orales sensibles de BCRP (e.j., metotrexato, mitoxantrona, topotecan, lapatinib) de forma concomitante con entrectinib, debido al riesgo de absorción aumentada.

 

Efecto de entrectinib con otros sustratos transportadores

Los datos in vitro indican que entrectinib tiene un potencial inhibitorio débil del polipéptido orgánico transportador de aniones (OATP)1B1. La relevancia clínica de esta inhibición es desconocida, pero se recomienda precaución cuando sustratos orales sensibles OATP1B1 (e.j. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinida, bosentán) son administrados de forma concomitante con entrectinib, debido al riesgo de absorción aumentada.

 

Efecto de entrectinib con sustratos de enzimas reguladoras del PXR

Los estudios in vitro indican que entrectinib puede inducir a las enzimas reguladas de receptor pregnano X (PXR) (por ejemplo, la familia CYP2C y UGT). La administración concomitante de entrectinib con sustratos CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (por ejemplo, repaglinida, warfarina, tolbutamida u omeprazol) puede disminuir su exposición.

 

Anticonceptivos orales

Actualmente se desconoce si entrectinib puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por lo tanto, se recomienda a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica que empleen además un método barrera (ver sección 4.6).

 

Efectos de otros medicamentos en entrectinib

 

Basándose en los datos in vitro, CYP3A4 es la enzima predominante que interviene en el metabolismo de entrectinib y la formación de su principal metabolito activo M5.

 

Efecto de los inductores de CYP3A o gp-P sobre entrectinib

La administración concomitante de múltiples dosis orales de rifampicina, un potente inductor de CYP3A, con una única dosis oral de entrectinib redujo el AUCinf de entrectinib en un 77% y la Cmax en un 56%.

 

Se debe evitar la administración concomitante de entrectinib con inductores de CYP3A/gp-P (incluyendo, aunque no exclusivamente, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], apalutamida, ritonavir, dexametasona).

 

Si no se puede evitar la administración concomitante de Rozlytrek con dexametaxona, el profesional sanitario debe determinar las recomendaciones de dosis de dexametasona.

 

Efecto de los inhibidores de CYP3A o gp-P sobre entrectinib

La administración concomitante de itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, con una sola dosis oral de entrecinib aumentó el AUCinf en 600% y la Cmax en 173%. Según el modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK por sus siglas en inglés), se espera una magnitud similar del efecto en niños de tan solo 2 años.

 

La administración concomitante de inhibidores potentes y moderados de CYP3A (incluyendo, aunque no limitado a ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, pomelo o naranjas amargas) se debe evitar. Si no se puede evitar su uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4, se requiere un ajuste de dosis de entrectinib (ver sección 4.2).

 

Aunque no se espera un efecto marcado de los medicamentos inhibidores de la gp-P sobre la farmacocinética de entrectinib, se recomienda precaución cuando el tratamiento de entrectinib sea concomitante con inhibidores potentes o moderados de la gp-P (p.ej. verapamilo, nifaedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) debido al riesgo de aumento a la exposición de entrectinib. (ver sección 5.2).

 

Efecto de medicamentos que aumentan el pH gástrico sobre entrectinib

La administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), lansoprazol, con una sola dosis de 600 mg de entrectinib redujo el AUC en 25% y la Cmax en 23%.

 

No se requiere un ajuste de dosis cuando entrectinib se administra de forma concomitante con IBPs u otros medicamentos que aumentan el pH gástrico (p. ej., antagonistas de los receptores H2 o antiácidos).

 

Población pediátrica

 

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

 

Mujeres en edad fértil / medidas anticonceptivas en mujeres y hombres

 

Se realizarán pruebas de embarazo supervisadas médicamente en las mujeres en edad fértil antes de  iniciar el tratamiento con Rozlytrek.

 

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 5 semanas después de la administración de la última dosis de Rozlytrek. Actualmente se desconoce si entrectinib puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales de acción sistémica (ver sección 4.5). Por lo tanto, se recomienda a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica que empleen además un método barrera.

 

Los varones con pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces  durante el tratamiento y hasta al menos 3 meses después de la administración de la última dosis de Rozlytrek (ver sección 5.3).

 

Embarazo

 

No hay datos disponibles sobre el uso de entrectinib en mujeres embarazadas. Basándose en estudios  en animales y en su mecanismo de acción, entrectinib puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas (ver las secciones 4.4 y 5.3).

 

Rozlytrek no está recomendado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan  métodos anticonceptivos.

 

Se debe informar a las mujeres que reciben Rozlytrek sobre el posible daño para el feto y que, en caso  de embarazo, se pongan en contacto con su médico.

 

Lactancia

 

Se desconoce si entrectinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar el riesgo para los lactantes.

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Rozlytrek.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en animales para evaluar el efecto de entrectinib (ver sección  5.3).

 

 

 

La influencia de Rozlytrek sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si manifiestan reacciones adversas cognitivas, síncope, visión borrosa o mareo durante el tratamiento con Rozlytrek, hasta que desaparezcan los síntomas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron cansancio, estreñimiento, diarrea, mareo, disgeusia, edema, aumento de peso, anemia, aumento de creatinina en sangre, náuseas, disestesia, dolor, vómitos, pirexia, artralgia, aumento de la aspartato aminotransferasa, y disnea, trastornos cognitivos,  tos y aumento de la alanina aminotransferasa. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes (≥2%) fueron infección pulmonar (5,3%), fracturas (4,1%), disnea (3,6%), trastorno cognitivo (2,9%), derrame pleural (2,5%) y pirexia (2,5%). La suspensión permanente debida a una reacción adversa se produjo en el 6,0% de los pacientes.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 4 se resume las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas en 762 pacientes adultos y 91 pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en tres ensayos clínicos en adultos (ALKA, STARTRK-1 y STARKTRK-2) y un ensayo clínico en pacientes pediátricos (STARTRK-NG) y un ensayo clínico en pacientes adultos y pediátricos (TAPISTRY). La mediana de la duración de exposición fue de 8,6 meses.

 

En la Tabla 5 se incluyen pacientes pediátricos de tres ensayos clínicos: STARTRK-NG, STARTRK-2 y TAPISTRY. La mediana de duración de la exposición fue de 11,1 meses. Los datos pediátricos incluidos en la descripción de determinadas reacciones adversas reflejan la exposición a Rozlytrek en esta población de análisis de seguridad pediátrica ampliada (n=91). El perfil de seguridad observado en la población pediátrica ampliada fue coherente con el perfil de seguridad pediátrica conocido de la población de análisis de seguridad conjunta que se presenta en la Tabla 4.

 

Las reacciones adversas al medicamento se presentan de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada clase, las reacciones adversas se presentan en frecuencia decreciente.

 

Tabla 4              Reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes adultos y pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (n=853)

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Categoría de frecuencia (todos los grados)	Grado ≥3 (%)
Infecciones e infestaciones	Infecciones del tracto urinario	15,7	Muy frecuente	2,7
	Infección pulmonar1	14,4	Muy frecuente	6,1*
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Anemia	33,4	Muy frecuente	9,7
	Neutropenia2	15,8	Muy frecuente	6,1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso	34,1	Muy frecuente	10,6
	Hiperuricemia	16,4	Muy frecuente	2,3
	Disminución del apetito	13,0	Muy frecuente	0,7
	Deshidratación	6,6	Frecuente	1,1
	Síndrome de lisis tumoral	0,2	Poco frecuente	0,2*
Trastornos del sistema nervioso	Mareo3	36,5	Muy frecuente	1,9
	Disgeusia	35,8	Muy frecuente	0,2
	Disestesia4	24,9	Muy frecuente	0,4
	Trastornos cognitivos5	23,3	Muy frecuente	3,6
	Neuropatía periférica sensorial6	16,2	Muy frecuente	1,1
	Dolor de cabeza	16,1	Muy frecuente	0,6
	Ataxia7	15,1	Muy frecuente	1,5
	Trastornos del sueño8	12,8	Muy frecuente	0,4
	Trastornos del estado de ánimo9	9,4	Frecuente	0,6
	Síncope	5,0	Frecuente	3,5
Trastornos oculares	Visión borrosa10	11,7	Muy frecuente	0,2
Trastornos cardíacos	Insuficiencia cardiaca congestiva11	5,4	Frecuente	2,5*
	Prolongación de QTc en el electrocardiograma	3,6	Frecuente	0,9
	Miocarditis	0,2	Poco frecuente	0,1
Trastornos vasculares	Hipotensión12	15,9	Muy frecuente	2,3
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	23,8	Muy frecuente	4,9*
	Tos	21,1	Muy frecuente	0,4
	Derrame pleural	6,0	Frecuente	2,2
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	42,3	Muy frecuente	0,4
	Diarrea	37,9	Muy frecuente	2,2
	Náuseas	30,0	Muy frecuente	0,6
	Vómitos	25,1	Muy frecuente	1,1
	Dolor abdominal	11,6	Muy frecuente	0,6
	Disfagia	10,7	Muy frecuente	0,6
Trastornos hepatobiliares	Aumento de AST	21,1	Muy frecuente	2,9
	Aumento de ALT	20,2	Muy frecuente	3,2
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea13	13,4	Muy frecuente	1,2
	Reacción de fotosensibilidad	1,9	Frecuente	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	21,0	Muy frecuente	0,7
	Mialgia	19,7	Muy frecuente	0,8
	Fracturas14	11,3	Muy frecuente	3,4
	Debilidad muscular	10,4	Muy Frecuente	1,3
Trastornos renales y urinarios	Aumento de creatinina en sangre	31,5	Muy frecuente	1,2
	Retención urinaria15	10,4	Muy frecuente	0,6
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Cansancio16	43,5	Muy frecuente	5,0
	Edema17	34,3	Muy frecuente	1,8
	Dolor18	25,6	Muy frecuente	1,5
	Pirexia	23,8	Muy frecuente	0,9
* Grado 3 a 5, incluyendo a reacciones adversas mortales (incluye 4 reacciones de neumonía, 3 reacciones de disnea, 1 reacción de insuficiencia cardiaca y 1 reacción de síndrome de lisis tumoral). 1 Infección pulmonar (bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, infección pulmonar, neumonía, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior) 2 Neutropenia (neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido) 3 Mareo (mareo, vértigo, mareo postural) 4.Disestesia (parestesia, hiperestesia, hipoestesia, disestesia) 5 Trastornos cognitivos (trastorno cognitivo, estado confusional, deterioro de la memoria, alteración de la atención, amnesia, cambios en el estado mental, alucinaciones, delirio, desorientación, neblina cerebral, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, “alucinación visual”, “alucinación auditiva”, deterioro mental y trastorno mental) 6 Neuropatía periférica sensorial (neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensorial) 7 Ataxia (ataxia, trastorno del equilibrio, alteración de la marcha) 8 Trastornos del sueño (hipersomnio, insomnio, alteraciones del sueño, somnolencia) 9 Trastorno del estado de ánimo (ansiedad, labilidad afectiva, trastorno afectivo, agitación, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo eufórico, estado de ánimo alterado, cambios de humor, irritabilidad, depresión, trastorno depresivo persistente, retraso psicomotor) 10 Visión borrosa (diplopía, visión borrosa, disfunción visual) 11 Insuficiencia cardíaca congestiva (insuficiencia ventricular derecha aguda, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia ventricular derecha crónica, disminución de la fracción de eyección, edema pulmonar) 12 Hipotensión (hipotensión, hipotensión ortostática) 13 Erupción cutánea (erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción eritematosa, erupción papular) 14 Fracturas (fractura de acetábulo, fractura de tobillo, fractura por avulsión, bursitis, lesión cartilaginosa, fractura de clavícula, fractura por compresión, fractura de cuello de fémur, fractura de fémur, fractura de peroné, fractura de pie, fractura, fractura de sacro, fractura de mano, fractura de cadera, fractura de húmero, fractura de ilion, fractura de mandíbula, lesión articular, fractura de extremidad, fractura de extremidad inferior, fractura vertebral lumbar, fractura osteoporótica, fractura patológica, fractura de la pelvis, fractura de costilla, fractura de compresión vertebral, fractura de columna vertebral, espondilolistesis, fractura del esternón, fractura por sobrecarga, rotura sinovial, fractura vertebral torácica, fractura de tibia, fractura del cúbito, fractura de muñeca) 15 Retención urinaria (retención urinaria, incontinencia urinaria, vacilación urinaria, alteraciones en la micción, urgencia miccional) 16 Fatiga (fatiga, astenia) 17 Edema (edema facial, retención de líquidos, edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, hinchazón periférica) 18 Dolor (dolor de espalda, dolor de cuello, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades)

 

Tabla 5. Reacciones adversas registradas en pacientes pediátricos tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (n=91)

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Lactantes y bebés1 (n=21)	Niños2 (n=55)	Adolescentes3 (n=15)	Todos los pacientes pediátricos (n=91)
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Infección pulmonar (28,6%), Infecciones del tracto urinario (23,8%)	Infecciones del tracto urinario (23,6%), Infección pulmonar (16,4%)		Infecciones del tracto urinario (18,8%), Infección pulmonar (12,5%)
	Frecuente			Infección pulmonar (6,7%)
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Muy frecuente	Anemia (61,9%), Neutropenia (47,6%)	Anemia (34,5%), Neutropenia (27,3%)	Anemia (33,3%), Neutropenia (33,3%)	Anemia (40,7%), Neutropenia (33,0%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Aumento de peso (23,8%), Disminución del apetito (14,3%)	Aumento de peso (38,5%), Disminución del apetito (29,1%), Deshidratación (12,7%)	Aumento de peso (53,3%), Disminución del apetito (13,3%), Hiperuricemia (13,3%)	Aumento de peso (38,5%), Disminución del apetito (23,1%),
	Frecuente	Deshidratación (4,8%), Hiperuricemia (4,8%)	Hiperuricemia (3,6%)		Deshidratación (8,8%), Hiperuricemia (5,5%)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente		Dolor de cabeza (32,7%), Trastornos del estado de ánimo (16,4%), Trastornos del sueño (16,4%), Mareo (14,5%), Ataxia (10,9%)	Disgeusia (20%), Trastornos del estado de ánimo (13,3%), Trastornos cognitivos (13,3%), Disestesia (13,3%)	Dolor de cabeza (20,9%), Trastornos del estado de ánimo (14,3%), Trastornos del sueño (13,2%),
	Frecuente	Trastornos del estado de ánimo (9,5%), Trastornos del sueño (9,5%), Trastornos cognitivos (9,5%), Ataxia (4,8), Neuropatía periférica sensorial (4,8%), Síncope (4,8%)	Trastornos cognitivos (9,1%), Disgeusia (9,1%), Disestesia (5,5%), Síncope (5,5%), Neuropatía periférica sensorial (5,5%)	Dolor de cabeza (6,7%), Trastornos del sueño (6,7%), Neuropatía periférica sensorial (6,7%), Síncope (6,7%)	Trastornos cognitivos (9,9%), Mareo (8,8%), Disgeusia (8,8%), Ataxia (7,7%), Disestesia (5,5%), Neuropatía periférica sensorial (5,5%), Síncope (5,5%)
Trastornos oculares	Frecuente		Visión borrosa (7,3%)	Visión borrosa (6,7%)	Visión borrosa (5,5%)
Trastornos cardiacos	Frecuente	Insuficiencia cardíaca congestiva (9,5%), Prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma (9,5%)	Insuficiencia cardíaca congestiva (5,5%), Prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma (5,5%)		Insuficiencia cardiaca congestiva (5,5%), Prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma (5,5%)
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipotensión (9,5%)	Hipotensión (7,3%)	Hipotensión (6,7%)	Hipotensión (7,7%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuente	Tos (42,9%)	Tos (40%)	Tos (20%), Disnea (13,3%)	Tos (37,4%)
	Frecuente	Disnea (4,8%)	Disnea (9,1%), Derrame pleural (5,5%)	Derrame pleural (6,7%)	Disnea (8,8%), Derrame pleural (4,4%)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Vómitos (47,6%), Diarrea (42,9%), Estreñimiento (42,9%)	Vómitos (43,6%), Diarrea (43,6%), Estreñimiento (36,4%) Náuseas (34,5%), Dolor abdominal (25,5%)	Náuseas (40%), Estreñimiento (33,3%), Vómitos (20%), Diarrea (20%), Dolor abdominal (13,3%)	Vómitos (40,7%), Diarrea (39,6%), Estreñimiento (37,4%), Náuseas (28,6%), Dolor abdominal (19,8%)
	Frecuente	Dolor abdominal (9,5%), Náuseas (4,8%)
Trastornos hepatobiliares	Muy frecuente	Aumento de ALT (47,6%), Aumento de AST (42,9%)	Aumento de AST (29,1%), Aumento de ALT (25,5%)	Aumento de AST (53,3%), Aumento de ALT (46,7%)	Aumento de AST (36,3%), Aumento de ALT (34,1%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Erupción cutánea (38,1%)	Erupción cutánea (21,8%)		Erupción cutánea (22,0%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuente		Fracturas (40%), Artralgia (16,4%)	Fracturas (20%), Debilidad muscular (13,3%) Mialgia (13,3%)	Fracturas (29,7%), Artralgia (11,0%)
	Frecuente	Fracturas (9,5%)	Debilidad muscular (7,3%), Mialgia (7,3%)	Artralgia (6,7%)	Debilidad muscular (6,6%), Mialgia (6,6%)
Trastornos renales y urinarios	Muy frecuente	Aumento de creatinina en sangre (19%)	Aumento de creatinina en sangre (34,5%), Retención urinaria (18,2%)	Aumento de creatinina en sangre (46,7%)	Aumento de creatinina en sangre (33%), Retención urinaria (14,3%)
	Frecuente	Retención urinaria (9,5%)		Retención urinaria (6,7%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Pirexia (61,9%)	Pirexia (50,9%), Cansancio (40%), Dolor (30,9%), Edema (14,5%)	Dolor (33,3%), Pirexia (33,3%), Cansancio (20%)	Cansancio (28,6%), Dolor (26,4%), Pirexia (50,5%), Edema (11%)
	Frecuente	Dolor (9,5%), Edema (9,5%), Cansancio (4,8%)
% se refiere a todos los grados 1Lactantes y niños pequeños (≥ 28 días a < 24 meses): Las reacciones de Grado ≥ 3 notificadas fueron neutropenia, aumento de peso, infección pulmonar, anemia, aumento de AST, dolor abdominal e infección del tracto urinario 2Niños (≥ 24 meses a < 12 años): Las reacciones Grado ≥ 3 notificadas fueron neutropenia, aumento de peso, fracturas, infección pulmonar, anemia, aumento de ALT, síncope, aumento de AST, ataxia, disnea, dolor abdominal, insuficiencia cardíaca congestiva, fatiga, dolor de cabeza, dolor, pirexia, infección del tracto urinario, artralgia, trastornos cognitivos, estreñimiento, tos, disminución del apetito, deshidratación, hipotensión, debilidad muscular, edema y vómitos. 3Adolescentes (≥ 12 a < 18 años): Las reacciones de Grado ≥ 3 notificadas fueron neutropenia, aumento de peso, fracturas, infección pulmonar y dolor de cabeza

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Trastornos cognitivos

Se notificaron diversos síntomas cognitivos en los ensayos clínicos (ver sección 4.4). Estos incluyeron acontecimientos notificados como trastornos cognitivos (6,4%), estado confusional (6,2%), deterioro de la memoria (4,9%), trastorno de atención (4,1%), amnesia (2,3%), cambios del estado mental (0,9%), alucinaciones (0,8%), delirio (0,8%), desorientación (0,5%), neblina cerebral (0,4%), trastorno por déficit de atención (0,2%), alucinación visual (0,2%), alucinación auditiva (0,1%), deterioro mental (0,1%) y trastorno mental (0,1%). Se notificaron trastornos cognitivos de Grado 3 en el 3,6% de los pacientes. En pacientes adultos que tenían afectación en el sistema nervioso central (SNC) al inicio, estas reacciones adversas fueron más frecuentes (30,0%) en comparación con los que no presentaban afectación en el SNC (22,6%).  La mediana de tiempo de aparición de trastornos cognitivos fue de 0,95 meses. En la población pediátrica, el 2,2% (2/91) de los pacientes presentaron alteración de la atención de una intensidad de Grado 1 y el 2,2% (2/91) de los pacientes presentaron alteración de la atención de una intensidad Grado 2.

 

Fracturas

Un 9,1% (69/762) de los pacientes adultos y un 29,7% (27/91) de los pacientes pediátricos experimentaron fracturas. En general, hubo una evaluación inadecuada del tumor con afectación en el sitio de la fractura; sin embargo, se notificaron anormalidades radiológicas posiblemente indicativas de afectación tumoral en algunos pacientes adultos. Tanto en pacientes adultos como pediátricos, la mayoría de las fracturas fueron de cadera o de otras extremidades inferiores (por ejemplo, diáfisis femoral o tibial) y algunas fracturas se produjeron en el contexto de una caída u otro traumatismo.

 

La mediana de tiempo hasta la fractura fue de 8,11 meses en adultos (rango: 0,26 meses a 45,34 meses). Rozlytrek fue interrumpido en un 26,1% de adultos que experimentaron fracturas. Dieciocho pacientes adultos interrumpieron el tratamiento con Rozlytrek y 2 pacientes adultos retiraron el tratamiento debido a las fracturas. La dosis de Rozlytrek se redujo en 2 pacientes adultos a causa de las fracturas.

 

Se notificaron un total de 52 eventos de fracturas en 27 pacientes pediátricos, con 14 pacientes que experimentaron más de un evento de fractura. En pacientes pediátricos, las fracturas se produjeron principalmente en pacientes menores de 12 años. El 85,2% (23/27) de los pacientes pediátricos resolvieron las fracturas. La mediana de tiempo hasta la fractura en pacientes pediátricos fue de 4,3 meses (rango; 2,0 meses a 28,65 meses). Doce pacientes experimentaron fracturas Grado 2 y 10 pacientes experimentaron fracturas Grado 3. Siete de las fracturas Grado 3 fueron graves.  Rozlytrek fue interrumpido en un 18,5% (5/27) de los pacientes pediátricos que experimentaron fracturas. Seis de los pacientes pediátricos suspendieron Rozlytrek debido a las fracturas. Se redujo la dosis de Rozlytrek en un paciente pediátrico.

 

Ataxia

Ataxia (incluidos eventos de ataxia, trastorno del equilibrio, y alteraciones de la marcha) fue notificada en el 15,1% de los pacientes. La mediana de tiempo de aparición de ataxia fue de 0,5 meses (rango: 0,03 meses a 65,48 meses) y la mediana de duración fue de 0,7 meses (rango 0,03 meses a 11,99 meses). La mayoría de los pacientes (55,8%) se recuperaron de la reacción adversa de ataxia. Las reacciones adversas relacionadas con ataxia se observaron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (24,2%) en comparación con pacientes menores de 65 años de edad (11,8%).

 

Síncope

Fue notificado síncope en el 5,0% de los pacientes. En algunos pacientes, se notificó síncope con hipotensión concurrente, deshidratación o prolongación del intervalo QTc y en otros pacientes no se notificaron otras afecciones relacionadas concurrentes.

 

Prolongación del intervalo QTc

De entre los 853 pacientes que recibieron entrectinib en los ensayos clínicos, 47 pacientes (7,2%) con al menos una evaluación por ECG en el seguimiento, experimentaron una prolongación del intervalo QTcF de > 60 ms después de iniciar el tratamiento con entrectinib, y 27 pacientes (4,1%) tuvieron un intervalo QTcF de ? 500 ms (ver sección 4.4).

 

Neuropatía periférica sensorial

Se notificó neuropatía periférica sensorial en el 16,2% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta aparición fue de 0,71 meses (rango 0,03 meses a 81,97 meses) y la mediana de duración fue de 0,9 meses (rango: 0,07 meses a 41 meses). El 48,6% de los pacientes se recuperaron de la neuropatía periférica.

 

Trastornos oculares

Se notificó de trastornos oculares en los ensayos clínicos incluyendo visión borrosa (9,0%), discapacidad visual (1,9%) y diplopía (1,8%). La mediana del tiempo hasta aparición de los trastornos oculares fue de 1,9 meses (rango: 0,03 meses a 49,61 meses). La mediana de duración del trastorno ocular fue de 1,2 meses (rango 0,03 meses a 14,98 meses). El 54% de los pacientes se recuperaron de los efectos adversos de trastorno ocular.

 

Población pediátrica

 

El perfil de seguridad global de Rozlytrek en la población pediátrica es generalmente similar al perfil de seguridad en adultos.

 

La seguridad de Rozlytrek en pacientes pediátricos fue establecida en base a los datos de 91 pacientes pediátricos de 3 ensayos clínicos (STARTRK-NG, STARTRK-2 y TAPISTRY). De estos, 21 pacientes tenían entre 28 días a < 2 años, 55 pacientes tenían ≥ 2 a < 12 años, 15 pacientes tenían entre ≥ 12 a < 18 años.

 

Las reacciones adversas y alteraciones de laboratorio de Grado 3 o 4 de gravedad que ocurrieron más frecuentemente (al menos un 5% de incidencia aumentada) en pacientes pediátricos comparadas con los pacientes adultos fueron neutropenia (19,8% vs. 4,5%), aumento de peso (18,7% vs. 9,6%), fractura de huesos (11,0% vs. 2,5%) e infección pulmonar (11,0% vs. 5,5%). No se observaron reacciones adversas de Grado 5 en los 91 pacientes de la población ampliada de análisis de la seguridad. Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 que se produjeron con una frecuencia ≥ 5% fueron neutropenia (19,8%), aumento de peso (18,7%), fracturas (11%), infección pulmonar (11%) y anemia (8,8%).

 

El perfil de seguridad en cada grupo de edad (lactantes, bebés, niños y adolescentes) es muy similar al perfil de seguridad general de Rozlytrek en pacientes pediátricos.

 

Pacientes de edad avanzada

 

De entre los 853 pacientes que recibieron entrectinib en los ensayos clínicos, 227 pacientes (26,6%) tenían 65 años o más y 53 pacientes (6,2%) tenían 75 años o más. El perfil de seguridad de entrectinib en pacientes de edad avanzada es similar al perfil de seguridad observado en pacientes menores de 65 años. En pacientes de edad avanzada se observaron reacciones adversas más frecuentemente (incidencia aumentada al menos en el 5%) en comparación con pacientes menores de 65 años, y fueron mareo (44,9% vs 33,4%), aumento de creatinina en sangre (35,7% vs 30%), hipotensión (19,8% vs 14,5%) y ataxia (24,2% vs 11,8%).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.*

 

 

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que presenten sobredosis e instaurar cuidados de soporte. No existen antídotos para la sobredosis con entrectinib.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la tirosina quinasa, código ATC: L01EX14

 

Mecanismo de acción

 

Entrectinib es un inhibidor de los receptores de la tropomiosina tirosina quinasa TRKA, TRKB y TRKC (codificadas por los genes del receptor de tirosina quinasa neurotrófico [NTRK] NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente), el protooncogen de la proteína tirosina quinasa ROS (ROS1) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con valores de IC50 de 0,1 a 2 nM. El principal metabolito activo de entrectinib, M5, mostró una potencia y actividad similares in vitro contra TRK, ROS1 y ALK.

 

Las proteínas de fusión que incluyen los dominios de las quinasas TRK, ROS1 o ALK ejercen su potencial tumorigénico mediante la hiperactivación de las vías de señalización descendentes, lo que que da lugar a una proliferación celular ilimitada.

Entrectinib demostró la inhibición in vitro e in vivo de líneas celulares de cáncer derivadas de múltiples tipos de tumores incluidos tumores subcutáneos e intracraneales, que albergan genes de fusión NTRK, ROS1 y ALK.

 

Tratamientos previos con otros medicamentos que inhiben las mismas quinasas pueden conferir resistencia a entrectinib.

Las mutaciones de resistencia en el dominio quinasa TRK identificadas después de la interrupción de entrectinib incluyen NTRK1 (G595R, G667C) y NTRK3 (G623R, G623E y G623K).

Las mutaciones de resistencia en el dominio de quinasa ROS1 identificadas después de la interrupción de entrectinib incluyen G2032R, F2004C y F2004I.

 

Se desconocen las causas moleculares de la resistencia primaria a entrectinib. Por lo tanto, no se sabe si la presencia de un conductor oncogénico concomitante además de una fusión de genes NTRK afecta la eficacia de la inhibición de TRK.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK

 

Eficacia en pacientes adultos

La eficacia de Rozlyrek fue evaluada en un subgrupo integrado de pacientes adultos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con una fusión del gen NTRK reclutados en uno de los tres ensayos clínicos multicéntricos, abiertos de un solo grupo (ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2), o del ensayo clínico multicéntrico, multicohorte TAPISTRY. Para ser incluido en el subgrupo integrado de pacientes se requirió haber confirmado los tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK, con enfermedad medible según el criterio de evaluación para tumores sólidos (RECIST) v1.1; presentar al menos 12 meses de seguimiento desde la primera  evaluación del tumor tras el inicio del tratamiento y no haber recibido terapia previa con un inhibidor TRK (cuando se conocieron pacientes con un conductor de mutaciones concomitante se excluyeron). Pacientes con tumor primario del SNC, fueron evaluadospor separado y usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Neurooncología (RANO). Los pacientes recibieron Rozlytrek 600 mg por vía oral una vez al día hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Las variables primarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR), evaluadas por un grupo de revisión central independiente, Blinded Independent Central Review (BICR) de acuerdo con RECIST v1.1.

 

La eficacia fue evaluada en 242 pacientes adultos con tumores sólidos con fusión de un gen NTRK reclutados en estos ensayos clínicos. Las características basales demográficas y de la enfermedad fueron las siguientes: varones (47,5%), mediana de edad 58 años (rango 19 años a 92 años), 37,2% y 9,9% fueron de 65 años o mayores y de 75 años o mayores, respectivamente, caucásicos (49,4%), asiáticos (36,5%), hispanos o latinos (3,3%) y sin antecedentes de tabaquismo (61,9%). El estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) basal era 0 (42,1%), 1 (50%) o 2 (7,9%). La mayoría de los pacientes (95,5%) presentaba enfermedad metastásica [las localizaciones más frecuentes eran pulmón (62,8%), ganglios linfáticos (49,2%), hígado (33,1%), huesos (31%) y cerebro (16,5%)], el 4,5% de los pacientes presentaba enfermedad localmente avanzada. El 76,9% y el 52,5% de los pacientes fueron sometidos a intervención quirúrgica y radioterapia para su cáncer, respectivamente. El 71,5% de los pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo para su tumor incluyendo quimioterapia (61,6%) y el 37,2% no había recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Los cánceres más comunes fueron cáncer de pulmón (24,8%), sarcoma (19%), tumores de las glándulas salivales (15,7%), cáncer de tiroides (13,6%), cáncer colorectal (7%), y cáncer de mama (7%). La mediana global de la duración del seguimiento fue de 35,1 meses.

 

Los resultados de eficacia de los pacientes con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK se resumen en la Tabla 6.

 

Tabla 6. Eficacia general, de acuerdo con BICR, en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positiva                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            

 

Variable de eficacia	Rozlytrek n=242
Variables primarias (evaluadas por BICR; RECIST 1.1)
La tasa de respuesta objetiva
Número de respuestas	152/242
TRO (%) (IC 95%*)	62,8% (56,4, 68,9)
Respuesta completa, n (%)	41 (16,9%)
Respuesta parcial, n (%)	111 (45,9%)
Duración de la respuesta**
Número (%) de pacientes con eventos	86/152 (56,6%)
Mediana, meses (IC 95%)	22 (16,6, 30,4)
Respuesta (%) de 6 meses de duración (IC 95%)	85% (80, 91)
Respuesta (%) de 9 meses de duración (IC 95%)	78% (71, 84)
Respuesta (%) de 12 meses de duración (IC 95%)	69% (62, 77)
*Intervalos de confianza (IC) calculados de acuerdo con el método de Clopper-Pearson. **Mediana y tasa de pacientes sin eventos basados en estimaciones Kaplan-Meier

 

La tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta por tipo de tumor en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK se presenta a continuación en la Tabla 7.

 

Tabla 7: Eficacia por tipo de tumor, en pacientes adultos con tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK

 

Tipo de tumor	Pacientes (n=242)	TRO			DR
		n (%)	IC 95%	Rango (meses)
Sarcoma	46	29 (63)	(47,6, 76,8)	2,8, 68,6*
Cáncer de pulmón no microcítico	60	38 (63,3)	(49,9, 75,4)	3,1, 71,6
Glándulas salivares (MASC)	38	32 (84,2)	(68,8, 94)	2,8, 73,5*
Cáncer de mama (secretor) Cáncer de mama (no secretor) Cáncer de mama (NOS) Cáncer de mama (Ductal)	12 2 2 1	10 (83,3) ND, RP ND, ND PE	(51,6, 97,9) NA NA NA	5,5, 69,9* 4,2 NA NA
Cáncer de tiroides	33	20 (60,6)	(42,1, 77,1)	5,6, 60,7
Cáncer colorrectal	17	6 (35,3)	(14,2, 61,7)	5,6*, 24*
Tumores neuroendocrinos Cáncer de cabeza y cuello	8 5	5 (62,5) 3 (60,0)	(24,5, 91,5) (14,7, 94,7)	7,4, 31,1 4,0, 56,5*
Cáncer pancreático Tumor primario desconocido	6 3	4 (66,7) 1 (33,3)	(22,3, 95,7) (0,8, 90,6)	5,6*, 12,9 9,1
Cáncer de ovario Cáncer endometrial	1 1	No RC / PE RP	NA NA	NA 38,2
Colangiocarcinoma Cáncer gastrointestinal (otros) Cáncer gastrointestinal (no CCR) Neuroblastoma Cáncer de próstata Cáncer de pene Cáncer suprarrenal	1 1 1 1 1 1 1	RP RC PE ND PE PE PE	NA NA NA NA NA NA NA	9,3 30,4 NA NA NA NA NA
*Censurado TRO: Tasa de Respuesta Objetiva; DR: Duración de la Respuesta; MASC: carcinoma secretor análogo de la mama; NA: no aplicable debido al pequeño número o a la falta de respuesta; NE: no especificado; CCR: cáncer colorrectal, RC: Respuesta completa; RP: Respuesta Parcial; PE: Progresión de la enfermedad; ND: No disponible

 

Debido a la rareza de los cánceres con fusión positiva del gen NTRK, se estudiaron los pacientes a lo largo de múltiples tipos de tumores con un número limitado de pacientes en algunos de ellos, lo que causó incertidumbre en la TRO estimada por tipo de tumor. La TRO en la población total puede no reflejar la respuesta esperada en un tumor específico.

 

La TRO en 122 pacientes que tenían una amplia caracterización molecular antes del tratamiento con Rozlytrek fue de 59,8% [IC 95%: 50,6, 68,6]; de estos, la TRO en 97 pacientes que tenían otras alteraciones genómicas además de la fusión del gen NTRK fue de 55,7% [IC 95%: 45,2, 65,8] y la TRO en 25 pacientes sin otras alteraciones genómicas fue de 76% [IC 95%: 54,9, 90,6].

 

Respuesta intracraneal

Una evaluación por BICR, identificó un subgrupo de 36 pacientes adultos con metástasis en el SNC al inicio del estudio, incluidos 20 pacientes con lesiones medibles en el SNC. La respuesta intracraneal evaluado por BICR según RECIST v1.1 se notificaron en 14 de estos 20 pacientes (RC 7 y RP 7), con una TRO de 70% (IC 95%: 45,7, 88,1) y una mediana DR de 19,7 meses (IC 95%: 7,4, 26,6). Cinco de estos 20 pacientes habían recibido radioterapia intracraneal en el cerebro dentro de los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento con Rozlytrek. 

 

Tumor primario del SNC

En los tres ensayos clínicos, 16 pacientes adultos con tumores primarios del SNC fueron tratados con Rozlytrek, con un seguimiento mínimo de 12 meses. Dos de los 16 pacientes alcanzaron una respuesta objetiva evaluada por BICR de acuerdo con RANO.

 

Eficacia en pacientes pediátricos

La eficacia de Rozlytrek se evaluó en 44 pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK incluidos en los ensayos clínicos STARTRK-NG o TAPISTRY.

 

Para ser incluidos en el análisis, los pacientes debían tener tumor sólido con fusión del gen NTRK confirmado, al menos 6 meses de seguimiento, no haber recibido ningún tratamiento previo con un inhibidor TRK, habiendo recibido al menos una dosis de entrectinib y presentando una enfermedad medible o evaluable al inicio. Los pacientes recibieron dosis de 20 mg a 600 mg una vez al día. La variable principal de valoración de eficacia fue la TRG confirmada, y evaluada por BCIR según los criterios RECIST v1.1 para los tumores extracraneales y según los criterios RANO para los tumores primarios del SNC. Las variables secundarias de valoración de la eficacia fueron la duración de la respuesta confirmada y evaluada por BCIR y el tiempo transcurrido hasta la primera respuesta objetiva confirmada (RC o RP).

 

Las características basales demográficas y de enfermedad fueron: varones 45,5%, mediana de edad 4 años (rango: 2 meses a 15 años), el 52,3% caucásicos, el 34,1% asiáticos y el 9,1% hispanos o latinos, con una mediana de ASC de 0,73 m2 (rango: 0,2-1,9 m2). Al inicio del estudio, el 23,8% de los pacientes presentaban enfermedad metastásica, el 76,2% tenían un cáncer localmente avanzado y el 43,2% no habían recibido terapia sistémica previa para el cáncer. La mayoría de los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento contra el cáncer, incluido el tratamiento quirúrgico (n=24), radioterapia (n=8) o terapia sistémica (n=25). Las localizaciones de la enfermedad metastásica fueron otras (4 pacientes), cerebro (3 pacientes) y pulmón (3 pacientes). El 45,5% de los pacientes tenían tumores primarios en el SNC. La mediana de la duración del seguimiento fue de 24,2 meses.

 

Los resultados relativos a la eficacia de los pacientes con tumores sólidos con fusión del gen NTRK se resumen en la Tabla 8.

 

Tabla 8: Eficacia global según BCIR en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positivo

 

Variables de eficacia	Rozlytrek n = 44
Variables principales**
Tasa respuesta objetiva
Número de respuestas	32/44
TRO (%) (IC 95%***)	72,7% (57,21, 85,04)
Respuesta completa, n (%)	20 (45,5%)
Respuesta parcial, n (%)	12 (27,3%)
Variables secundarias**
Duración de la respuesta*
Número (%) de pacientes con eventos	6/32 (18,8%)
Mediana, meses (IC 95%)	NE (25,4, NE)
Pacientes (%) con respuesta de 6 meses de duración (IC 95%)	97% (90, 100)
Pacientes (%) con respuesta de 9 meses de duración (IC 95%)	97% (90, 100)
Pacientes (%) con respuesta de 12 meses de duración (IC 95%)	84% (70, 99)
NE= no estimable. *Mediana y tasa de pacientes sin eventos basados en estimaciones Kaplan-Meier **Incluye pacientes con enfermedad medible y evaluable por BCIR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 para tumores sólidos (24 pacientes) y por los criterios RANO para los tumores primarios en el SNC (20 pacientes) ***Intervalos de confianza (IC) calculados de acuerdo con el método de Clopper-Pearson.

 

La tasa respuesta objetiva y la duración de la respuesta según el tipo de tumor en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positivo se presentan en la Tabla 9.

 

Tabla 9: Eficacia según el tipo de tumor en pacientes pediátricos con tumores sólidos con fusión del gen NTRK positivo

 

Tipo de tumor	Pacientes (n=44)	TRO		DR
		n (%)	IC 95%	Rango (meses)
Primario en SNC	20	10 (50,0)	(27,2, 72,8)	5,5, 42,3*
Fibrosarcoma infantil	11	10 (90,9)	(58,7, 99,8)	5,7*, 24*
Células fusiformes	8	8 (100,0)	(63,1, 100)	5,4*, 23*
Sarcoma (otros)	2	RC; No RC/No PE	NA	3,7*
Melanoma	1	RC	NA	42,4*
Cáncer de riñón	1	RP	NA	9,2*
Cáncer de tiroides	1	RC	NA	11,1*
* Censurado TRO: Tasa Respuesta Objetiva; DR: Duración de la Respuesta; NA: no aplica debido al pequeño número o a la falta de respuesta, RC: Respuesta Completa, RP: Respuesta Parcial, PE: Progresión de la Enfermedad

 

Debido a la rareza de los cánceres con fusión positiva del gen NTRK, se estudiaron los pacientes a lo largo de múltiples tipos de tumores con un número limitado de pacientes en algunos de ellos, causando incertidumbre en la TRO estimada por tipo de tumor. Es posible que la TRO en la población total no refleje la respuesta esperada en un tipo de tumor específico.

 

CPNM ROS1-positivo

 

La eficacia de Rozlytrek se evaluó en un subgrupo integrado de pacientes con CPNM ROS1-positivo metastásico que recibieron Rozlytrek 600 mg por vía oral una vez al día y fueron reclutados en uno de los tres ensayos clínicos multicéntricos abiertos de un solo grupo (ALKA, STARTRK‑1 y STARTRK‑2). Para ser incluido en el subgrupo, se requirió que los pacientes presentaran CPNM ROS1 positivo recurrente o metastásico confirmado histológicamente, estatus funcional ECOG ≤ 2, enfermedad medible por RECIST v1.1, seguimiento ≥ 6 meses, y no haber recibido terapia previa con un inhibidor ROS1. Todos los pacientes fueron evaluados según las lesiones del SNC al inicio del estudio.

 

Las variables principales de eficacia fueron la TRO y la DR, evaluadas por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. Las variables secundarias de eficacia incluían la SLP, SG y, en los pacientes con metástasis en SNC al inicio la TRO–IC y DR–IC, (evaluadas también por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1).

 

La eficacia fue evaluada en 161 pacientes con CPNM ROS1-positivo. Las características basales demográficas y de la enfermedad fueron las siguientes: 35,4% varones, mediana de edad 54 años (rango 20 años a 86 años), 24,2% y 4,3% fueron mayores de 65 años y 75 años respectivamente, 44,1% caucásicos, 45,3% asiáticos, 4,3% negros, 2,6% hispanos o latinos y 62,7% sin antecedentes de tabaquismo . El estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) basal era 0 (41%), 1 (49,1%) o 2 (9,9%). La mayoría de los pacientes (98,1%) presentaba enfermedad metastásica [las localizaciones más frecuentes eran ganglios linfáticos (69,6%), pulmón (50,3%) y cerebro (32,9%)], el 1,9% de los pacientes presentaba enfermedad localmente avanzada y el 37,3% no había recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. La positividad en ROS1 fue determinada por NGS en un 83% de los pacientes, por FISH en un 9% de los pacientes y por RT-PCR en un 8% de los pacientes. La mediana global de la duración del seguimiento desde el inicio de la primera dosis fue de 15,8 meses.

 

Los resultados de eficacia de los pacientes con CPNM ROS1-positivo se resumen en la Tabla 10.

 

Tabla 10: Eficacia general, por BICR, en pacientes con CPNM ROS1-positivo

 

Variable de eficacia	Rozlytrek n = 161
Variables principales (evaluadas por BICR, RECIST 1.1)
Tasa respuesta objetiva
Número de respuestas	108/161
TRO (%) (IC 95%***)	67,1% (59,25, 74,27)
Respuesta completa, n (%)	14 (8,7%)
Respuesta parcial, n (%)	94 (58,4%)
Duración de la respuesta*
Número (%) de pacientes con eventos	48/108 (44,4%)
Rango (meses)	1,8**, 42,3**
Pacientes (%) con respuesta de 6 meses de duración (IC 95%)	83% (76, 90)
Pacientes (%) con respuesta de 9 meses de duración (IC 95%)	75% (67, 84)
Pacientes (%) con respuesta de 12 meses de duración (IC 95%)	63% (53, 73)
Variables secundarias (evaluadas por BICR, RECIST 1.1)
SLP * Número (%) de pacientes con eventos
	82/161 (50,9%)
% SLP al 6 mes (IC 95%) % SLP al 9 mes (IC 95%) % SLP al 12 mes (IC 95%)	77% (70, 84) 66% (58, 74) 55% (47, 64)
Supervivencia global (SG) Número (%) de pacientes con eventos % SG al 6 mes (IC 95%) % SG al 9 mes (IC 95%) % SG al 12 mes (IC 95%)	38/161 (23,6%) 91% (87, 96) 86% (81, 92) 81% (74, 87)
*Tasa de pacientes sin eventos basados en estimaciones Kaplan-Meier **Censurado *** Intervalos de confianza (IC) calculados de acuerdo con el método de Clopper-Pearson.

 

En pacientes con CPNM ROS1‑positivo de la población evaluable con un seguimiento ≥ 12 meses (n = 94), la TRO fue de 73,4% (IC 95%: 63,3, 82), la mediana DR fue de 16,5 meses (IC 95%: 14,6, 28,6) y la mediana de SLP fue de 16,8 meses (IC 95%: 12, 21,4).

 

Respuesta intracraneal

Una evaluación por parte del BICR dio como resultado un subgrupo de 46 pacientes con CPNM ROS1‑positivo con metástasis en el SNC al inicio del estudio, incluidos 24 pacientes con lesiones medibles en el SNC. Se notificó una respuesta intracraneal evaluada por BICR de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, en 19 de los 24 pacientes (RC 3 y RP 16) para una TRO de 79,2% (IC 95%: 57,8, 92,9). El porcentaje de estos pacientes (IC 95%) con una DR ≥ 6 meses, ≥ 9 meses y ≥ 12 meses fue respectivamente 76% (56, 97), 62% (38, 86), y 55% (29, 80) (estimaciones de Kaplan-Meier). Nueve de estos 24 pacientes habían recibido radioterapia intracraneal dentro de los 2 meses previos al inicio del tratamiento con Rozlytrek.

 

Aprobación condicional

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del roducto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

 

Los parámetros farmacocinéticos de entrectinib y su principal metabolito activo (M5) se han caracterizado en pacientes con tumores sólidos con fusión positiva del gen NRTK y CPNM ROS1-positivo y en sujetos sanos. Las farmacocinéticas de entrectinib y M5 son lineales y no son dosis dependiente o tiempo dependiente. El estado estacionario se alcanza dentro de una semana para entrectinib y de dos semanas para M5 después de la administración diaria de Rozlytrek.

 

Entrectinib es un sustrato débil de gp-P en base a datos in vitro. Se desconoce la contribución in vivo de gp-P. M5 es un sustrato de gp-P. Entrectinib no es un sustrato de BCRP pero M5 es un sustrato de BCRP. Entrectinib y M5 no son sustratos de OATP 1B1 o de OATP1B3.

 

Absorción

 

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 600 mg de Rozlytrek con una comida en pacientes con fusión positiva del gen NTRK y CPNM ROS1-positivo, entrectinib se absorbió rápidamente alcanzando el Tmax (tiempo hasta la concentración plasmática máxima) al cabo de aproximadamente 4 - 6 horas. Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, el estado estacionario de entrectinib se alcanzó en el transcurso de 5 días con la dosis de 600 mg administrado una vez al día.

 

No se observaron efectos clínicamente significativos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de entrectinib.

 

En sujetos adultos sanos, el AUC y la Cmax de Rozlytrek en la formulación en gránulos recubiertos fue similar a la de las cápsulas. Rozlytrek cápsulas administrado como suspensión con agua o leche por vía oral, o a través de una sonda gástrica o nasogástrica, proporciona unos valores de AUC y Cmax similares a los obtenidos con las cápsulas ingeridas enteras.

 

Distribución

 

Entrectinib y su principal metabolito activo M5 presentan una alta unión a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de las concentraciones del fármaco. En plasma humano, entrectinib y M5 mostraron una unión a proteínas similar> 99% en concentraciones clínicamente relevantes.

 

Después de la administración por vía oral de una dosis única de entrectinib, la media geométrica del volumen de distribución (Vz/F) fue de 600 l, lo que indica una amplia distribución del fármaco. Entrectinib demostró relaciones de concentración de cerebro a plasma en estado estacionario de 0,4 a 2,2 en múltiples especies animales (ratones, ratas y perros) a exposiciones sistémicas clínicamente relevantes.

 

Biotransformación

 

Entrectinib es metabolizado principalmente por CYP3A4 (~76%).  Se estimó que la contribución de otros CYPs y UGT1A4 era < 25% en total.  El metabolito activo M5 (formado por CYP3A4) y el conjugado N-glucurónido directo, M11 (formado por UGT1A4), son los dos principales metabolitos circulantes identificados.

 

Eliminación

 

El modelo de farmacocinética poblacional estimó que la acumulación media en el estado estacionario después de administrar 600 mg de entrectinib una vez al día fue de 1,89 (±0,381) y 2,01 (±0,437) para M5. Después de la administración de una dosis única de entrectinib marcado con [14C], el 83% de la radiactividad se excretó en las heces (36% de la dosis como entrecinib inalterado y 22% como M5) con una cantidad mínima en la orina (3%).

 

Entrectinib y M5 representan alrededor de un 73% de la radiactividad en la circulación sistémica a la Cmax y aproximadamente la mitad de la radiactividad total en el AUCinf.

 

En el análisis farmacocinético poblacional se estimó que el aclaramiento aparente (Cl/F) era de 19,6 l/h para entrectinib y de 52,4 l/h para M5. Se estimó que las semividas de eliminación de entrectinib y M5 eran de 20 y 40 horas, respectivamente.

 

Linealidad/no linealidad

 

Entrectinib tiene farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 100 mg a 600 mg.

 

Perfil farmacocinético en poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

La farmacocinética de entrectinib ha sido evaluada en 78 pacientes pediátricos mayores de un mes de edad. En pacientes > 1 mes a ≤ 6 meses la dosis administrada fue de 250 mg/m2; en pacientes > 6 meses, la dosis administrada fue de 300 mg/m2, basado en las cinco categorias de ASC, con una dosis máxima de 600 mg en niños con un área de superficie corporal (ASC) ≥ 1,51 m2.

 

Los datos obtenidos en los análisis farmacocinéticos poblacionales muestran que en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, la dosis de 300 mg de Rozlytrek administrada una vez al día  para un rango de ASC 0,81 m2 a 1,10 m2, una dosis de 400 mg de Rozlytrek administrada una vez al día para un rango de ASC 1,11 m2 a 1,50 m2 y una dosis de 600 mg de Rozlytrek una vez al día para un rango de ASC ≥ 1,51 m2 proporciona una exposición sistémica similar a la alcanzada en adultos tratados con 600 mg de Rozlytrek una vez al día.

 

El análisis no compartimental en pacientes de 1 mes a < 6 años demostró que la exposición sistémica de la suma de entrectinib y M5 en pacientes pediátricos que recibieron 250 mg/m2 o 300 mg/m2 de Rozlytrek una vez al día estaban dentro del intervalo inferior de exposición sistémica en los pacientes adultos tratados con 600 mg de Rozlytrek una vez al día. La dosis recomendada en esta categoria de edad se basa en los datos disponibles de eficacia y seguridad.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se observaron diferencias en la exposición a entrectinib en pacientes mayores de 65 años y adultos más jóvenes, basándose en el análisis farmacocinético.

 

Insuficiencia renal

 

Las cantidades de entrectinib y del metabolito activo M5 que se excretan inalteradas por la orina son insignificantes (~3 % de la dosis), lo que indica que el aclaramiento renal tiene una contribución menor en la eliminación de entrectinib. Basado en análisis farmacocinéticos poblacionales, la farmacocinética de entrectinib no resulta afectada significativamente por la insuficiencia renal. El impacto de la insuficiencia renal severa en la farmacocinética de entrectinib es desconocido.

 

Insuficiencia hepática

 

La farmacocinética de entrectinib se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), en relación con pacientes con función hepática normal. Tras la administración de una dosis oral única de 100 mg de entrectinib, el AUCúlt combinado de entrectinib y M5 no mostró cambios relevantes en los grupos con insuficiencia hepática en comparación con el grupo con función hepática normal. El cociente de la media geométrica del AUCúlt (IC 90%) fue de 1,30 (0,889, 1,89) para el grupo con insuficiencia hepática leve, 1,24 (0,886, 1,73) para la moderada y 1,39 (0,988, 1,95) para la insuficiencia hepática grave, en comparación con el grupo con función hepática normal. Para entrectinib y M5 libre, el cociente de la media geométrica AUCúlt (fu) (IC 90%) fue de 1,91 (1,21, 3,02) para el grupo leve, 1,57 (1,06, 2,31) para el grupo moderado y 2,34 (1,57, 3,48) para el grupo con insuficiencia hepática grave en comparación con el grupo con función hepática normal. Aunque el efecto de la insuficiencia hepática en los parámetros farmacocinéticos libres generalmente siguió una dirección similar a la de los parámetros farmacocinéticos totales, debido a la alta unión inespecífica en el tampón y a la gran variabilidad, los resultados deben interpretarse con precaución.

 

Además, también se observó que la variabilidad en la exposición sistémica fue alta y las exposiciones observadas se solaparon en todos los grupos del estudio (ver sección 4.2).

 

Efectos de peso corporal, raza y género

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de entrectinib en función de sexo, raza (asiático, blanco y negro) y peso corporal (4 kg a 130 kg).

 

Carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad para determinar el potencial carcinogénico de entrectinib.

 

Genotoxicidad

 

Entrectinib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames), pero demostró potencial de segregación cromosómica anormal (aneugenicidad) en condiciones in vitro en linfocitos de sangre periférica humana cultivados. Entrectinib no fue clastogénico o aneugénico en un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas, ni indujo daños al ADN en un ensayo cometa en ratas.

 

Deterioro de la fertilidad

 

No se han llevado a cabo estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de entrectinib. No se observaron efectos adversos de entrectinib en los órganos reproductores masculino y femenino en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros con exposiciones equivalentes a aproximadamente 2,4 y 0,6 veces la humana respectivamente, basándose en el AUC a la dosis recomendada.

 

Toxicidad para la reproducción

 

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, se observó toxicidad materna (disminución de la ganancia de peso corporal y el consumo de alimentos) y malformaciones fetales (incluyendo defectos de cierre y malformaciones de las vértebras y las costillas) con una dosis de 200 mg/kg/día de entrectinib, que equivale aproximadamente a 2 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada. La respuesta dosis dependiente, redujo el peso fetal (dosis baja, media y alta) y la osificación reducida del esqueleto (dosis media y alta) a exposiciones equivalentes a < 2 veces la humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada.

 

Toxicidad en estudios de dosis repetida

 

Se observaron toxicidades en el sistema nervioso central (convulsiones, marcha anormal, temblores) relacionadas con entrectinib en estudios de dosis repetidas en ratas y perros adultos, y en ratas juveniles a ≥ 0,2 veces la exposición humana para la Cmax a la dosis recomendada, y toxicidades para piel (costras / llagas) y disminución en los parámetros eritrocitarios a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada. En ratas y perros adultos, se observaron efectos en el hígado (aumento de ALT y necrosis hepatocelular) a ≥ 0,6 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada. En perros, también se observó diarrea a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la AUC a la dosis recomendada y prolongaciones del intervalo QT / QTc a ≥ 0,1 veces la exposición humana para la Cmax a la dosis recomendada.

 

Estudio toxicológico en rata joven

 

En un estudio de toxicológico de 13 semanas en ratas jóvenes, los animales fueron dosificados diariamente desde el día postnatal 7 hasta el día 97 (lo que equivale aproximadamente a la etapa comprendida entre el período neonatal hasta la edad adulta en humanos). Además de los efectos en el SNC, ptosis y la piel, se observaron parámetros de RBC disminuidos y efectos en el crecimiento y desarrollo en las fases de administración y recuperación, incluyendo disminución de la ganancia de peso corporal y retraso de la maduración sexual (con dosis ≥ 4 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,1 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada). Se observaron déficits en las evaluaciones neuroconductuales, incluyendo batería de observación funcional (disminución de la extensión del pie de aterrizaje, disminución de la fuerza de agarre de las extremidades anteriores y posteriores que parecían manifestarse más tarde) y aprendizaje y memoria (con dosis ≥ 8 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,2 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada) y disminución de la longitud del fémur (con dosis ≥ 16 mg/kg/día, que equivalen a aproximadamente 0,3 veces la exposición humana, basándose en el AUC, a la dosis recomendada).

 

Contenido de la cápsula

 

Ácido tartárico (E334)

Lactosa

Hipromelosa (E464)

Crospovidona (E1202)

Celulosa microcristalina (E460)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Estearato de magnesio (E470b)

 

Cubierta de la cápsula

 

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E-171)

Óxido de hierro amarillo (E-172 – cápsula dura de 100 mg)

Amarillo anaranjado FCF (E-110 – cápsula dura de 200 mg)

 

Tinta de impresión

 

Goma laca (E904)

Propilenglicol (E1520)

Laca de aluminio índigo carmín (E-132)

 

 

No procede.

 

 

 

4 años.

 

Tras la preparación en forma de suspensión oral, usar inmediatamente. Desechar la suspensión oral si no se utiliza en un plazo máximo de 2 horas.

 

Conservar en el envase original y guardar el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad.

 

Tras su preparación en forma de suspensión oral, no conservar a una temperatura superior a 30 ºC y utilizar en un plazo máximo de 2 horas.

 

Rozlytrek 100 mg cápsulas duras

 

Frascos HDPE que contienen 30 cápsulas duras con cierre de seguridad a prueba de niños y manipulaciones y desecante de silica-gel integrado en la tapa.

 

Rozlytrek 200 mg cápsulas duras

 

Frascos HDPE que contienen 90 cápsulas duras con cierre de seguridad a prueba de niños y manipulaciones y desecante de silica-gel integrado en la tapa.

 

Preparación en forma de suspensión oral

 

La(s) cápsula(s) debe(n) abrirse cuidadosamente y su contenido debe(n) mezclarse en agua potable o leche a temperatura ambiente para preparar una suspensión oral (ver la Tabla 11). No se toque los ojos, la nariz ni la boca durante la preparación de la suspensión oral.

 

Antes de la administración de la primera dosis, el profesional sanitario debe indicar al paciente o al cuidador, el volumen exacto de agua o leche que debe añadirse al contenido de la(s) cápsula(s) para preparar la suspensión oral y el volumen exacto de la suspensión oral que debe extraerse para alcanzarse la dosis recomendada en la sección 4.2 y en la Tabla 11.

 

Proporcione al paciente o al cuidador un dispositivo de medición (p.ej. jeringa para uso oral). La jeringa (con la marca de graduación de 0,5 ml) y el vaso (vacío y limpio) con capacidad suficiente para contener el volumen de la suspensión a preparar. La jeringa y el vaso no se incluyen en el envase.

 

La jeringa y el vaso pueden reutilizarse siguiendo las instrucciones del fabricante. El profesional sanitario debe indicar al paciente o al cuidador que la jeringa y el vaso deben utilizarse exclusivamente para preparar la suspensión de Rozlytrek y deben mantenerse fuera de la vista y el alcance de los niños u otras personas que no sean cuidadores o progenitores.

 

La suspensión oral debe tomarse inmediatamente. Desechar la suspensión si no se utiliza en un plazo máximo de 2 horas.

 

Tabla 11: Preparación de Rozlytrek cápsulas en forma de suspensión oral

 

Dosis de Rozlytrek prescrita para administrar	Número de cápsulas de 100 mg o 200 mg, necesarias	Cantidad de agua o leche que debe mezclase con el contenido de la(s) cápsula(s) para preparar la suspensión	Cantidad de suspensión que debe extraerse para alcanzar la dosis prescrita
20 mg	Una de 100 mg	5 ml	1 ml
30 mg	Una de 100 mg	5 ml	1,5 ml
40 mg	Una de 100 mg	5 ml	2 ml
50 mg	Una de 100 mg	5 ml	2,5 ml
60 mg	Una de 100 mg	5 ml	3 ml
70 mg	Una de 100 mg	5 ml	3,5 ml
80 mg	Una de 100 mg	5 ml	4 ml
90 mg	Una de 100 mg	5 ml	4,5 ml
100 mg	Una de 100 mg	5 ml	5 ml
110 mg	Una de 200 mg	10 ml	5,5 ml
120 mg	Una de 200 mg	10 ml	6 ml
130 mg	Una de 200 mg	10 ml	6,5 ml
140 mg	Una de 200 mg	10 ml	7 ml
150 mg	Una de 200 mg	10 ml	7,5 ml
200 mg	Una de 200 mg	10 ml	10 ml
300 mg	Tres de 100 mg	15 ml	15 ml
400 mg	Dos de 200 mg	20 ml	20 ml
600 mg	Tres de 200 mg	30 ml	30 ml

 

En las instrucciones de uso al final del prospecto se facilitan las IFU detalladas sobre la preparación y administración de las cápsulas en forma de suspensión oral.

 

Instrucciones de uso de la sonda enteral

• Compruebe en las instrucciones del fabricante el tamaño y las dimensiones de la sonda enteral.
• Para la administración a través de una sonda enteral, extraiga la suspensión con una jeringa.
• Los volúmenes de administración de 3 ml o superiores deben dividirse en al menos dos alícuotas y la sonda debe lavarse después de cada administración.
• • Para administrar alícuotas de 3 ml o superiores, debe utilizarse una sonda enteral de 8 FR o superior.
  • Entre cada alícuota, lave la sonda con un volumen de agua o leche igual a la alícuota administrada.
  • Los recién nacidos y los niños con restricciones de líquidos pueden requerir volúmenes mínimos de lavado de 1 ml a 3 ml para administrar Rozlytrek. Las alícuotas deben ajustarse en consecuencia
• Para un volumen de administración de 30 ml, dividir en al menos tres alícuotas (10 ml). Entre cada alícuota, lavar la sonda con 10 ml de agua o leche.
• La sonda se debe lavar con agua o leche después de administrar Rozlytrek.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, incluida la suspensión restante (no administrada), se realizará de acuerdo con la normativa local. La suspensión restante (no administrada) no se debe desechar en el agua residual. De este modo ayudará a proteger el medio ambiente.

 

 

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

 

 

EU/1/20/1460/001

EU/1/20/1460/002

 

 

Fecha de la primera autorización: 31/julio/2020

Fecha de la última renovación: 16/mayo/2024

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu