Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Adakveo 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Cada ml del concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de crizanlizumab.

Un vial de 10 ml contiene 100 mg de crizanlizumab.

Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal obtenido por tecnología de ADN recombinante y producido en células de ovario de hámster chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril)

Líquido incoloro a ligeramente amarillo parduzco a pH 6 y con una osmolaridad de 300 mOsm/kg.

Adakveo está indicado para la prevención de las crisis vasooclusivas (CVO) recurrentes en pacientes de 16 años o mayores con enfermedad de células falciformes. Puede darse como tratamiento adicional al tratamiento de hidroxiurea/hidroxicarbamida (HU/HC) o en el caso de que la HU/HC no resultara aconsejable o adecuada, puede darse también en monoterapia.

El tratamiento debería iniciarse por médicos con experiencia en el manejo de la enfermedad de células falciformes.

Posología

Dosis recomendada

La dosis recomendada de crizanlizumab es de 5 mg/kg por perfusión intravenosa durante 30 minutos, administrada en la semana 0, semana 2, y después cada 4 semanas.

Crizanlizumab se puede dar en monoterapia o en combinación con HU/HC.

Dosis retrasadas u olvidadas

Si se olvidara de una dosis, se debería administrar el tratamiento lo antes posible.

• Si crizanlizumab se administrara dentro de las 2 semanas tras la dosis olvidada, se debe seguir después con el calendario establecido de la dosis original del paciente.
• Si crizanlizumab se administrara pasadas las 2 semanas desde la dosis olvidada, se debería establecer la pauta de cada 4 semanas.

Manejo de las reacciones relacionadas con la perfusión

La Tabla 1 resume las recomendaciones para el manejo de las reacciones adversas relacionadas con la perfusión (véase también las secciones 4.4 y 4.8).

Tabla 1              Recomendaciones para el manejo de las reacciones relacionadas con la perfusión

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado crizanlizumab en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajustes de dosis ya que la edad no influye en la farmacocinética de crizanlizumab.

Insuficiencia renal

De acuerdo a los resultados poblacionales de farmacocinética, no se requiere ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son limitados como para extraer conclusiones para esta población.

Insuficiencia hepática

La seguridad y eficacia de crizanlizumab en pacientes con insuficiencia hepática no se ha establecido. Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal que se degrada por catabolismo (es decir, se descompone en péptidos y aminoácidos), por lo que no se espera tener que cambiar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de crizanlizumab en niños de 6 meses a 16 años. No se disponen de datos.

Crizanlizumab no se ha usado en bebés menores de 6 meses para la indicación de prevención de crisis vasooclusivas (CVO) recurrentes.

Forma de administración

Adakveo debe diluirse antes de su administración con 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) solución para inyección o con dextrosa al 5%.

La solución diluida de crizanlizumab se ha de administrar por perfusión intravenosa durante 30 minutos utilizando un filtro estéril, no pirogénico, de 0,2 micrones en linea. No se debe administrar por inyección intravenosa o bolo.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver la sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en las sección 6.1.

Hipersensibilidad a productos celulares de ovario de hámster chino.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los estudios clínicos se observaron reacciones relacionadas con la perfusión (definidas como las que ocurren en el momento de la perfusión o a las 24 horas) en 3 pacientes (2,7%) tratados con 5 mg/kg de crizanlizumab (ver sección 4.8).

Se han notificado casos de reacciones relacionadas con la perfusión tras la comercialización, incluidos los episodios de dolor intenso, que varían en la zona, la gravedad y/o naturaleza en cada paciente que requirieron hospitalización en varios casos. La mayoría de estas reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron durante o tras pocas horas de la finalización de la primera o segunda perfusión. Sin embargo, también se ha notificado la aparición tardía de episodios de dolor intenso, después de perfusiones anteriores, bien toleradas. Algunos pacientes también han experimentado complicaciones posteriores, como síndrome torácico agudo y embolia grasa, en particular los tratados con esteroides.

Se debe monitorizar a los pacientes y advertirles de posibles signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión, como dolor en diferentes zonas, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea, fatiga, mareo, prurito, urticaria, sudoración, respiración entrecortada o jadeo (ver sección 4.8).

En el caso de una reacción grave relacionada con la perfusión, se ha de interrumpir crizanlizumab e instaurar un tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

Para ver las recomendaciones de manejo de reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión vea sección 4.2.

Se debe tener precaución con los corticoesteroides en pacientes con enfermedad de células falciformes a menos que estén clínicamente indicados (por ejemplo, tratamiento de la anafilaxia).

Interferencia con las pruebas de laboratorio: recuento automatizado de plaquetas

En los pacientes tratados con crizanlizumab en los ensayos clínicos, se han observado interferencias en el recuento automatizado de plaquetas (aglomeración plaquetaria), en concreto cuando se utilizan tubos que contienen ácido etilendiamina tetra acético (EDTA, en sus siglas en inglés). Esto puede llevar a recuentos plaquetarios no evaluables o fálsamente disminuidos. No existe evidencia de que crizanlizumab cause una reducción en las plaquetas circulantes o que tenga un efecto pro-agregante in vivo.

Para solucionar esta interferencia en las pruebas de laboratorio, se recomienda realizar el recuento de plaquetas lo antes posible (a las 4 horas de la extracción de sangre) o utilizar tubos de citrato. Cuando sea necesario, el recuento plaquetario se puede estimar mediante un frotis de sangre periférica.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han estudiado las interacciones de crizanlizumab con otros medicamentos.

Los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por enzimas del citocromo P450 (CYP450). Por lo que no se espera que los medicamentos que son sustratos, inhibidores o inductores del CYP450 afecten a la farmacocinética de crizanlizumab. En los estudios clínicos en pacientes, la farmacocinética de crizanlizumab no se vió afectada por el uso de HU/HC.

Considerando el metabolismo de los anticuerpos monoclonales, no se espera que haya ningún efecto debido a la administración conjunta con otros medicamentos.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de Adakveo en mujeres embarazadas. Según los datos obtenidos de estudios en animales, crizanlizumab podría causar pérdidas fetales en caso de administración en mujeres embarazadas (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Adakveo durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.

Para ayudar a determinar los efectos en las mujeres embarazadas, se anima a los profesionales sanitarios a notificar todos los casos de embarazo y de complicaciones durante el embarazo (desde 105 días antes del último período menstrual en adelante) a los representantes locales del titular de la autorización de comercialización (ver prospecto), para poder monitorizar a estas pacientes a través del programa de monitorización intensiva de resultados del embarazo (PRIM, por sus siglas en inglés). Además, todas las reacciones adversas durante el embarazo deben notificarse a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Lactancia

Se desconoce si crizanlizumab se excreta en la leche materna tras la administración de Adakveo. No hay datos de los efectos de crizanlizumab en el lactante recién nacido/bebé ni en la producción de leche.

Debido a que muchos medicamentos, incluidos los anticuerpos, pueden excretarse por la leche humana, no se debe excluir el riesgo en los recién nacidos/bebés.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Adakveo tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilitidad

No hay datos del efecto de Adakveo sobre la fertilidad en los humanos. Los datos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad cuando se está en tratamiento con crizanlizumab (ver sección 5.3).

La influencia de Adakveo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Podrían aparecer mareos, fatiga y somnolencia tras la administración de crizanlizumab.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas que más frecuentemente (≥10% de los pacientes) se han notificado en el grupo de 5 mg/kg de Adakveo fueron artralgia, náusea, dolor de espalda, pirexia y dolor abdominal. Estas reacciones adversas, junto con mialgia, dolor torácico musculoesquelético y diarrea, cuando se presentan durante la perfusión o tras las 24 horas desde la perfusión, pueden ser signos y síntomas de una reacción relacionada con la perfusión (ver sección 4.4). Se observaron acontecimientos graves de pirexia y de artralgia (0,9% cada uno). Tras la comercialización se han notificado casos de dolor grave como reacciones relacionadas con la perfusión.

Listado tabulado de reacciones adversas

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas basadas en datos agrupados de 2 estudios: el estudio pivotal, SUSTAIN, y un estudio farmacocinético/farmacodinámico de seguridad de un solo brazo y abierto. No hubo diferencias significativa en el perfil de seguridad cuando se utilizó crizanlizumab en combinación con HU/HC. Las reacciones adversas poscomercialización se incluyen también en la tabla 2.

Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes siendo primeras. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); no conocida (no puede estimarse de los datos disponibles).

Tabla 2              Reacciones adversas observadas en los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Inmunogenicidad

En los estudios clínicos, los anticuerpos anti-crizanlizumab inducidos por el tratamiento, se detectaron de forma transitoria en 1 paciente (0,9%) entre los 111 pacientes que recibieron 5 mg/kg de Adakveo.

No hubo ninguna evidencia de alteración de los parámetros farmacocinéticos o de alteración del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos anti‑crizanlizumab.

Población pediátrica

Se espera que la frecuencia, los tipos y la gravedad de las reacciones adversas para los pacientes de 16 y 17 años son iguales a la de los adultos. La seguridad de crizanlizumab en menores de 18 años se ha evaluado en 3 pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No se han notificado casos de sobredosis en los estudios clínicos.

En casos de sospecha de sobredosis deberían iniciarse las medidas de soporte general y de tratamiento sintomatológico.

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes hematológicos, código ATC: B06AX01

Mecanismo de acción

Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 kappa selectivo e humanizado que se une con alta afinidad a la P-selectina y bloquea la interacción con sus ligandos, incluido el ligando de la glucoproteína P-selectina1 (PSGL1). Crizanlizumab puede también disociar el complejo P-selectina/ PSGL-1). La P-selectina es una molécula de adhesión que se expresa en las células endoteliales activadas y en las plaquetas. En la lesión vascular durante la inflamación, la P-selectina juega un papel esencial en el reclutamiento inicial de leucocitos y en la agregación plaquetaria. En el estado pro-inflamatorio crónico asociado con la enfermedad de células falciformes, la P-selectina se encuentra sobreexpresada y las células sanguíneas circulantes y el endotelio se activan y se hacen hiperadhesivos. La adhesión multicelular mediada por la P-selectina es un factor clave en la patogénesis de la vasooclusión y de las crisis vasooclusivas (CVO). Los pacientes con enfermedad de células falciformes tienen altos niveles de P-selectina.

Se ha demostrado que la unión a la P-selectina en la superficie del endotelio activado y de las plaquetas bloquea eficazmente las interacciones entre las células endoteliales, las plaquetas, los glóbulos rojos y los leucocitos, evitando así la vasooclusión.

Efectos farmacodinámicos

A lo largo de los estudios clínicos, el tratamiento con 5 mg/kg de crizanlizumab en pacientes con enfermedad de células falciformes dio como resultado una inhibición de la P-selectina inmediata, sostenida y dosis dependiente (medido ex vivo).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de crizanlizumab, con o sin HU/HC, se evaluó en el estudio pivotal SUSTAIN, un estudio clínico de 52 semanas, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con enfermedad de células falciformes con un historial de crisis vasooclusivas (CVO).

En este estudio, las CVO se definieron como aquellas que conducen a una visita médica, con episodios de dolor directamente relacionados a un evento vasooclusivo y que requirió atención médica y tratamiento parenteral con opioides orales o antinflamatorios no esteroideos (AINEs). También se consideran CVO el síndrome torácico agudo, el secuestro hepático, secuestro esplénico y priapismos que requieren de atención médica.

Un total de 198 pacientes con enfermedad de células falciformes de 16 a 63 años (incluido; edad media 30,1±10,3 años), con genotipo de enfermedad de células falciformes (incluido HbSS [71,2%], HbSC [16,2%], HbS beta0‑talasemia [6,1%], HbS beta+‑talasemia [5,1%], u otros [1,5%]) y un historial de 2 a 10 CVO en los últimos 12 meses (62,6% y 37,4% de los pacientes tuvieron 2‑4 o 5‑10 CVOs, respectivamente), fueron aleatorizados 1:1:1 a 5 mg/kg de Adakveo, 2,5 mg/kg de Adakveo o placebo. La mayoría de los pacientes fueron negros o afroamericanos (91,9%). Los pacientes recibieron Adakveo con (62,1%) o sin (37,9%) HU/HC. La aleatorización se estratificó por pacientes que ya recibían HU/HC (Si/No) y por el número de CVO en los 12 meses previos (2 a 4, 5 a 10). Se permitió que los pacientes tomaran medicamentos para el dolor (p.ej. paracetamol, AINEs y opioides) y recibir las trasfusiones ocasionales en base a la necesidad. Los pacientes que participaron en un programa de transfusión crónica (series de transfusiones planificadas previamente con fines profilácticos) fueron excluidos del estudio.

El tratamiento con 5 mg/kg de Adakveo consiguió una tasa media anual de CVO del 45,3% más baja en comparación con el placebo (Hodges‑Lehmann, diferencia absoluta media de ‑1,01 en comparación con placebo, con un IC del 95% [‑2,00, 0,00]), que fue estadísticamente significativo (p=0,010). Las tasas medias anuales de CVO sin complicaciones (cualquier CVO anteriormente definida, excluyendo el síndrome torácico agudo, el secuestro hepático, secuestro esplénico o priapismo) y de días sin hospitalización fueron 62,9% y 41,8% más bajas respectivamente en el grupo de 5 mg/kg de Adakveo que en el de placebo. Las CVO que ocurrieron durante el estudio fueron revisadas por un comité de revisión independiente.

Los principales resultados de eficacia del estudio pivotal SUSTAIN se resumen en las Tablas 3 y 4.

Tabla 3              Resultados del estudio clínico SUSTAIN en enfermedad de células falciformes

El efecto clínico mostrado en los análisis de eficacia primarios fue respaldado por los múltiples analisis complementarios, incluido una regresión binomial negativa en las evaluaciones de los investigadores con un método conservador para manejar los datos que faltaban debido a las interrupciones tempranas de tratamiento en función de los resultados en el grupo placebo (RR = 0,74, 95% IC = 0,52, 1,06).

En el grupo de 5 mg/kg de Adakveo se observaron reducciones clínicamente significativas en las tasas anuales de CVO en todos los subgrupos importantes (uso de HU/HC, 2‑4 o 5‑10 CVOs en los 12 meses previos, y genotipos HbSS o sin HbSS; ver Tabla 4).

Tabla 4              Tasa anual de CVO en pacientes - análisis de subgrupos

Se observó un aumento de más de dos veces en la proporción de paciente sin CVOy que completaron el estudio en el grupo de 5 mg/kg de Adakveo en comparación con el placebo (22% vs 8%; odds ratio [95% IC]: 3,57 [1,20, 10,63]). Una diferencia similar se observó en todos los subgrupos importantes (uso HU/HC, genotipo).

El tratamiento con 5 mg/kg de Adakveo también se asoció con un tiempo estimado medio de Kaplan‑Meier hasta la primera CVO tres veces más largo en comparación con placebo (4,07 vs 1,38 meses; HR=0,495, 95% IC: 0,331, 0,741) (Figura 1) y un tiempo medio dos veces más largo desde la aleatorización a la segunda CVO en comparación con placebo (10,32 vs 5,09 meses; HR=0,534, 95% IC: 0,329, 0,866).

Figura 1              Curva Kaplan‑Meier de tiempo hasta la primera CVO

Población pediátrica

Se espera que la eficacia de crizanlizumab en pacientes de 16 y 17 años sea la misma que la de los adultos. En los estudios clínicos se trataron tres pacientes (2,7%) de menos de 18 años con 5 mg/kg de crizanlizumab.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Adakveo en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

El tiempo medio para alcanzar la concentración sérica máxima de crizanlizumab (Tmax) fue 1,92 horas en estado estacionario tras la administración intravenosa de 5 mg/kg durante 30 minutos en pacientes con enfermedad de células falciformes.

Distribución

La distribución de crizanlizumab es típica de los anticuerpos humanos dentro de los espacios vasculares y extravasculares. El volumen de distribución (Vz) fue de 4,26 litros tras una perfusión intravenosa de 5 mg/kg de crizanlizumab en voluntarios sanos.

Biotransformación

Los anticuerpos se eliminan principalmente por proteolisis por las enzimas lisosomales del hígado en pequeños péptidos y amino ácidos.

Eliminación

La vida media de eliminación (T½) en voluntarios sanos fue 10,6 días y el aclaramiento medio fue de 11,7 ml/h con una dosis de 5 mg/kg de crizanlizumab. En pacientes con enfermedad de células falciformes la T½ durante el intervalo de dosis fue de 11,2 días.

Linealidad/No‑linealidad

El tiempo de exposición de crizanlizumab (Cmax medio, AUClast, o AUCinf) aumentó de una forma no lineal en el rango de dosis de 0,2 a 8 mg/kg en voluntarios sanos.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En la población de análisis farmacocinético en pacientes con un rango de eGFR de 35 a 202 ml/min/1,73 m2, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de crizanlizumab entre los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes con una función renal normal. Hay muy pocos datos de pacientes con insuficiencia renal grave, por lo tanto no se pueden sacar conclusiones en esta población (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de crizanlizumab en pacientes con insuficiencia hepática. Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal y se elimina por catabolismo (es decir, se rompe en péptidos y aminoácidos), y no se espera que sea necesario hacer cambios en la dosis de los pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha estudiado la farmacocinética en niños menores de 16 años.

Los datos de los estudios preclínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacologíca, reactividad cruzada de tejidos y toxicidad a dosis repetidas.

En la semana 26 de los estudios de toxicidad de dosis repetidas la administración de dosis de hasta 50 mg/kg/dosis de crizanlizumab una vez cada 4 semanas (al menos 13,5 veces la exposición en humanos basada en el AUC de pacientes con enfermedad de células falciformes con 5 mg/kg una vez cada cuatro semanas) fueron generalmente bien toleradas. No hubo ningún hallazgo relacionado con crizanlizumab en los objetivos evaluados. Con 50 mg/kg, se observó una inflamación leve a moderada de los vasos de múltiples tejidos en 2 de los 10 animales, que se consideró una reacción compleja antígeno-anticuerpo (anticuerpo antihumano de primates). Hubo una muerte atribuida a la aspiración de contenido gástrico después de una reacción peri-perfusional mediada por hipersensibilidad dependiente de anticuerpos anti-medicamentos.

Los efectos farmacológicos de crizanlizumab relacionados a los parámetros de hemodinámica y electrocardiogramas se evaluaron en un estudio de toxicidad de 26 semanas a dosis repetidas en monos cinomolgos. También se evaluaron la frecuencia respiratoria y los parámetros neurológicos. No hubo efectos relacionados con crizanlizumab sobre la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, en el PR, RR, QRS, QT ni en los intervalos QT corregidos (QTc) de la frecuencia cardiaca en los electrocardiogramas (ECG). No se observaron anormalidades en el ritmo ni cambio cualitativos durante la valoración cualitativa del ECG. No hubo efectos relacionados con crizanlizumab sobre la frecuencia respiratoria o cualquier parámetro neurológico evaluado.

No se han realizado estudios formales de carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad juvenil con crizanlizumab.

En un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 26 semanas, crizanlizumab se administró en monos cinomologos a dosis hasta 50 mg/kg una vez cada 4 semanas (al menos 13,5 veces la exposición en humanos basada en el AUC de pacientes con enfermedad de células falciformes con 5 mg/kg una vez cada cuatro semanas). No hubo ningún efecto adverso de crizanlizumab sobre los órganos reproductores masculinos ni femeninos.

En un estudio mejorado de desarrollo pre y posnatal en monos cinomolgos, los animales preñados recibieron 10 y 50 mg/kg de crizanlizumab por vía intravenosa (aproximadamente 2,8 y 16 veces la exposición en humanos basada en el AUC de pacientes con enfermedad de células falciformes con 5 mg/kg una vez cada cuatro semanas, respectivamente) una vez cada dos semanas durante el periodo de la organogénesis. No se observó toxicidad materna. Hubo un aumento de pérdida de fetos (abortos o nacidos muertos) en ambas dosis, que fue mayor durante el tercer trimestre. Se desconoce la causa de las pérdidas de fetos en monos pero podría deberse al desarrollo de anticuerpos anti crizanlizumab. No hubo efecto en el crecimiento ni en el desarrollo de bebés durante los 6 meses al parto que se atribuya a crizanlizumab.

Se observaron concentraciones séricas en bebés monos en el día 28 postparto, confirmando que crizanlizumab, al igual que otros anticuerpos IgG, cruza la barrera placentaria.

Sacarosa

Citrato sódico (E331)

Ácido cítrico (E330)

Polisorbato 80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

2 años

Solución diluida

Se ha comprobado la estabilidad química y física de uso de la solución para perfusión, desde el inicio de la preparación de la dilución hasta el final de la perfusión, de 8 horas a temperatura ambiente (hasta 25°C) y de hasta 24 horas a 2°C hasta 8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida debería utilizarse inmediatamente. Si no se utilizara de forma inmediata, los tiempos de almacenamiento de uso así como las condiciones de conservación antes de utilizar son de responsabilidad del usuario y no debería nunca superar las 24 horas conservado a 2°C hasta 8°C, incluyendo las 4,5 horas a temperatura ambiente (hasta 25°C) de la preparación hasta el final de la perfusión, salvo que la dilución se haya realizado en un lugar controlado y validado bajo condiciones asépticas.

Conservar en nevera (2°C – 8°C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de cristal con 10 ml de solución concentrada para solución para perfusión que contiene 100 mg de crizanlizumab con un tapón de goma de clorobutilo sellado con una tapa de aluminio con un precinto de plástico.

Envase con 1 vial.

Los viales de Adakveo son de un solo uso.

Preparación de la perfusión

La dilución de la solución para perfusión se ha de preparar por un profesional sanitario bajo condiciones asépticas.

La dosis total y el volumen necesario de Adakveo depende del peso corporal del paciente; se ha de administrar 5 mg de crizanlizumab por kg de peso corporal.

Para calcular el volumen que se debe usar en la preparación de la perfusión se ha de utilizar la siguiente fórmula:

1.              Coger el número de viales necesarios para conseguir la dosis prescrita y ponerlos a temperatura ambiente (como máximo 4 horas). Se necesita un vial para 10 ml de Adakveo (ver la siguiente tabla).

2.              Inspección visual de los viales.

• La solución de los viales ha de ser clara u opalescente. No utilizar si la solución presenta partículas.
• La solución ha de ser incolora y podría tener un tinte ligeramente amarillo parduzco.

3.              Extraer un volumen igual al volumen que necesite de Adakveo de una bolsa de perfusión de 100 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección o de dextrosa al 5% y desechar.

• No se han observado incompatibilidades entre la solución de Adakveo diluida y las bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), polietileno (PE) ni polipropileno (PP).

4.              Extraer el volumen de Adakveo que necesite de los viales e inyecte lentamente en una bolsa de perfusión preparada previamente.

• La solución no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma linea intravenosa.
• Mantenga el volumen de Adakveo añadido a la bolsa de perfusión en el rango de 10 ml a 96 ml para conseguir una concentración final de 1 mg/ml a 9,6 mg/ml en la bolsa de perfusión.

5.              Mezcle la solución diluida invirtiendo la bolsa de perfusión suavemente. NO AGITAR.

Administración

La solución diluida de Adakveo ha de administrarse por perfusión intravenosa a través de un filtro estéril, no pirogénico en línea de 0,2 micrones durante 30 minutos. No se han visto incompatibilidades entre Adakveo y los equipos de perfusión de PVC, PE‑revestido con PVC, poliuretano, y las membranas de filtro en líneas de polietersulfona (PES), poliamida (PA) o polisulfona (PSU).

Tras la administración de Adakveo, enjuague la línea con al menos 25 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección o con dextrosa al 5%.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublín 4

Irlanda

EU/1/20/1476/001

Fecha de la primera autorización: 28 octubre 2020

Fecha de la última renovación: 12 agosto 2022

Septiembre 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.