Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Vocabria 30 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Cada comprimido contiene cabotegravir sódico equivalente a 30 mg de cabotegravir.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 155 mg de lactosa (como monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película, blancos, ovalados (aproximadamente 8,0 mm por 14,3 mm), grabados con ‘SV CTV’ en una cara.

 

 

Vocabria comprimidos está indicado, en combinación con rilpivirina comprimidos, para el tratamiento a corto plazo de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos que están virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) en un tratamiento antirretroviral estable, sin evidencia actual o previa de resistencia a, y sin fracaso virológico previo con, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la integrasa (INI) (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1) para:

• inducción oral para evaluar la tolerabilidad de Vocabria y rilpivirina antes de la administración de cabotegravir inyectable más rilpivirina inyectable.
• terapia oral para adultos que no podrán recibir la dosis planificada de cabotegravir inyectable más rilpivirina inyectable.

 

Vocabria debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por el VIH.

 

Vocabria comprimidos está indicado para el tratamiento a corto plazo del VIH-1 en combinación con rilpivirina comprimidos, por lo tanto, se debe consultar la información de prescripción de rilpivirina comprimidos para ver la pauta posológica recomendada.

 

Antes de comenzar a tomar Vocabria, los profesionales sanitarios deben seleccionar cuidadosamente a los pacientes que se ajusten al calendario de inyecciones mensual requerido y asesorarles sobre la importancia de cumplir con las visitas programadas de dosificación para ayudar a mantener la supresión virológica y reducir el riesgo de rebote viral y el potencial desarrollo de resistencias si omiten dosis (ver sección 4.4).

 

El profesional sanitario y el paciente pueden optar por utilizar los comprimidos de Vocabria como inducción oral antes de comenzar con cabotegravir inyectable para evaluar la tolerabilidad a cabotegravir (ver Tabla 1), o bien pueden decidir administrar directamente las inyecciones de cabotegravir (consulte la ficha técnica del cabotegravir inyectable).

 

Posología

 

Adultos

 

Inducción oral

 

Cuando se decida emplear una inducción oral, se debe tomar Vocabria comprimidos junto con rilpivirina comprimidos durante aproximadamente un mes (al menos 28 días) para evaluar la tolerabilidad al cabotegravir y a la rilpivirina (ver sección 4.4). Se debe tomar un comprimido de Vocabria 30 mg con un comprimido de 25 mg de rilpivirina, una vez al día.

 

Tabla 1: Pauta recomendada de dosificación en pacientes adultos

	INDUCCIóN ORAL
Medicamento	Durante el mes 1
Vocabria	30 mg una vez al día
Rilpivirina	25 mg una vez al día

 

Dosis orales para inyecciones omitidas de cabotegravir

Si un paciente tiene previsto omitir una visita programada de inyección más de 7 días, se puede hacer un puente oral (un comprimido de 30 mg de Vocabria y un comprimido de 25 mg de rilpivirina, una vez al día) para reemplazar hasta 2 visitas consecutivas de inyecciones mensuales o una, si la pauta de inyección es cada 2 meses. Hay datos limitados disponibles sobre el uso de puente oral con otros TAR totalmente supresores (principalmente basados en INI), ver sección 5.1. Para puentes orales que duren más de dos meses, se recomienda usar un TAR oral alternativo.

 

 

La primera dosis de un puente oral debe tomarse un mes (+/- 7 días) después de las últimas dosis inyectables de cabotegravir y rilpivirina para los pacientes que reciben las inyecciones mensuales. Para los pacientes que reciben inyecciones cada 2 meses, la primera dosis de un puente oral se debe tomar dos meses (+/- 7 días) después de las últimas dosis inyectables de cabotegravir y rilpivirina.

La dosificación inyectable se debe reanudar el día que se complete la dosificación oral.

 

Dosis olvidadas

Si el paciente olvida una dosis de Vocabria comprimidos, el paciente debe tomar la dosis olvidada lo antes posible, siempre que la siguiente dosis no sea antes de 12 horas. Si la siguiente dosis es antes de 12 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente debe de reanudar la pauta de dosificación habitual.

 

Si el paciente vomita dentro de las 4 horas desde la toma del comprimido de Vocabria, se tomará otro comprimido de Vocabria. Si el paciente vomita pasadas más de 4 horas tras la toma de Vocabria, el paciente no tomará otra dosis de Vocabria hasta la próxima dosis establecida.

 

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Hay datos limitados disponibles acerca del uso de cabotegravir en pacientes de 65 años de edad en adelante (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (CLcr <30 ml/min y no en diálisis [ver sección 5.2]). No se ha estudiado cabotegravir en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que reciben terapia de reemplazo renal. Como cabotegravir presenta una alta afinidad a proteínas, superior al 99%, no se espera que la diálisis altere la exposición a cabotegravir. Si se administra a un paciente en terapia de reemplazo renal, cabotegravir se debe usar con precaución.

 

 

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B en la escala de Child-Pugh). No se ha estudiado cabotegravir en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C en la escala de Child-Pugh, [ver sección 5.2]). Si se administra a un paciente con insuficiencia hepática grave, cabotegravir se debe usar con precaución.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de cabotegravir en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía oral

 

Se puede tomar Vocabria comprimidos con o sin comida. Cuando se tome a la vez que rilpivirina comprimidos, Vocabria comprimidos se debe tomar con comida.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Uso concomitante de Vocabria junto con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína o fenobarbital (ver sección 4.5).

 

Factores basales asociados a fracaso virológico

Antes de comenzar el tratamiento, se debe tener en cuenta que el análisis multivariante indica que la combinación de al menos 2 de los siguientes factores basales puede estar asociada a un mayor riesgo de fracaso virológico: mutaciones archivadas de resistencia a rilpivirina, subtipo A6/A1 del VIH-1 o IMC ?30 kg/m2. Los datos disponibles sugieren que el fracaso virológico ocurre con más frecuencia cuando estos pacientes son tratados de acuerdo con la dosificación cada 2 meses en comparación con el régimen de dosificación mensual. En pacientes cuya historia de tratamiento antirretroviral esté incompleta o sea incierta, sin test de resistencias basales previos al inicio de tratamiento, se debe tener precaución ante la presencia del subtipo A6/A1 del VIH-1 o de un IMC ?30 kg/m2 (ver sección 5.1).

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en asociación con inhibidores de la integrasa, incluido cabotegravir. Estas reacciones se caracterizaron como erupción cutánea, hallazgos constitucionales y, a veces, disfunción orgánica, incluyendo lesiones hepáticas. El tratamiento con Vocabria y otros medicamentos sospechosos se debe interrumpir inmediatamente si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad (que incluyen, pero no se limitan a, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia o angioedema). Se debe controlar el estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas, e iniciar el tratamiento apropiado (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.1).

 

Hepatotoxicidad

 

Se ha notificado hepatotoxicidad en un número limitado de pacientes que recibían Vocabria con y sin enfermedad hepática conocida preexistente (ver sección 4.8). La administración de cabotegravir en inducción oral se utilizó en los estudios clínicos para ayudar a identificar pacientes que podían tener riesgo de hepatotoxicidad.

Se recomienda controlar los valores hepáticos e interrupir el tratamiento con Vocabria si se sospecha de hepatotoxicidad.

 

Co-infección de VHB/VHC

 

Los pacientes co-infectados con hepatitis B fueron excluídos de los estudios con Vocabria. No se recomienda iniciar el tratamiento con Vocabria en pacientes co-infectados de hepatitis B. Los médicos se deben referir a las guías actuales de tratamiento de la infección de VIH en pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B.

 

Hay datos limitados disponibles en pacientes co-infectados por hepatitis C. Se recomienda monitorizar la función hepática en pacientes co-infectados por hepatitis C.

 

Interacción con otros medicamentos

 

Se debe tener precaución al prescribir Vocabria comprimidos junto con medicamentos que puedan reducir su exposición (ver sección 4.5).

 

Se recomienda tomar antiácidos que contengan cationes polivalentes al menos 2 horas antes y 4 horas después de tomar Vocabria comprimidos (ver sección 4.5).

 

Síndrome de reconstitución inmune

 

En pacientes infectados por el VIH que presentan deficiencia inmunitaria grave en el momento de iniciar un tratamiento antirretroviral (TAR) combinado, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después de iniciar el TAR. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas y/o localizadas por micobacterias y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instaurar un tratamiento cuando sea necesario. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedades de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden aparecer muchos meses después del inicio del tratamiento.

 

Infecciones oportunistas

 

Se debe advertir a los pacientes de que Vocabria o cualquier otra terapia antirretroviral no cura la infección por el VIH y que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el manejo de estas enfermedades asociadas al VIH.

 

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Vocabria comprimidos, en combinación con rilpivirina comprimidos, está indicado para el tratamiento del VIH-1, por lo tanto, para interacciones asociadas se debe consultar la información de prescripción de rilpivirina comprimidos.

 

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de cabotegravir

 

Cabotegravir se metaboliza principalmente por la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1 y, en menor medida, por la UGT1A9. Se espera que los medicamentos que sean potentes inductores de la UGT1A1 o la UGT1A9, disminuyan las concentraciones plasmáticas de cabotegravir provocando una falta de eficacia (ver sección 4.3 y Tabla 2 a continuación). En los metabolizadores lentos de UGT1A1, que representan una inhibición clínica máxima de UGT1A1, el AUC, Cmax y Ctau medios de cabotegravir oral aumentaron hasta 1,5 veces. El efecto de un inhibidor de UGT1A1 puede ser ligeramente más pronunciado; sin embargo, teniendo en cuenta los márgenes de seguridad de cabotegravir, no se espera que este aumento sea clínicamente relevante. Por lo tanto, no se recomiendan ajustes de dosis para Vocabria en presencia de inhibidores de UGT1A1 (p. ej., atazanavir, erlotinib, sorafenib).

 

Cabotegravir es sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), sin embargo, dada su alta permeabilidad, no se espera alteración en la absorción cuando se administre conjuntamente con inhibidores de la P-gp o la BRCP.

 

Efecto de cabotegravir en la farmacocinética de otros medicamentos

 

In vivo, cabotegravir no tuvo un efecto sobre midazolam, un sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir no indujo CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4.

 

In vitro, cabotegravir inhibió los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 (IC50=0,81 µM) y OAT3 (IC50=0,41 µM). Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administren concomitantemente con sustratos de OAT1/3 de estrecho margen terapéutico (p. ej., metotrexato).

 

En base al perfil de interacción in vitro y clínico del fármaco, no se espera que cabotegravir altere las concentraciones de otros medicamentos antirretrovirales incluyendo inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, inhibidores de la integrasa, inhibidores de entrada o ibalizumab.

 

Los datos de interacción del fármaco que se proporcionan en la Tabla 2 se han obtenidos de estudios con cabotegravir oral (el aumento se indica como “↑”, disminución “↓”, sin cambio “↔”, el área bajo la curva de concentración versus tiempo “AUC”, la concentración máxima observada “Cmax”, la concentración al final del intervalo de administración “Cτ”).

 

Tabla 2: Interacciones con otros medicamentos

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción Cambio en la media geométrica (%)	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Medicamentos antirretrovirales
Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido: Etravirina	Cabotegravir ? AUC ? 1% Cmax ? 4% Cτ ? 0%	Etravirina no cambió significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. No se necesita ajustar la dosis de Vocabria comprimidos.
Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido: Rilpivirina	Cabotegravir ? AUC ? 12% Cmax ? 5% Cτ ? 14%   Rilpivirina ? AUC ? 1% Cmax ? 4% Cτ ? 8%	Rilpivirina no cambió significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. No se necesita ajustar la dosis de Vocabria comprimidos cuando se administre conjuntamente con rilpivirina.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoína Fenobarbital	Cabotegravir ?	Los inductores metabólicos pueden disminuir de forma significativa la concentración plasmática de cabotegravir, el uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
Antiácidos
Antiácidos (ej. magnesio, aluminio o calcio)	Cabotegravir ?	La administración conjunta de suplementos antiácidos tiene el potencial de disminuir la absorción de cabotegravir oral y no se ha estudiado. Se recomienda que los productos antiácidos que contengan cationes polivalentes se administren al menos 2 horas antes o 4 horas después de Vocabria oral (ver sección 4.4).
Antimicobacterianos
Rifampicina	Cabotegravir ?   AUC ? 59%   Cmax ? 6%	La rifampicina disminuyó significativamente la concentración plasmática de cabotegravir lo cual es probable que resulte en una pérdida de efecto terapéutico. No se han establecido recomendaciones posológicas para la administración conjunta de Vocabria con rifampicina y la administración conjunta de Vocabria con rifampicina está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifapentina	Cabotegravir ?	La rifapentina puede disminuir significativamente la concentración plasmática de cabotegravir, el uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
Rifabutina	Cabotegravir ? AUC ? 21% Cmax ? 17% Cτ ? 8%	La rifabutina no modificó significativamente la concentración plasmática de cabotegravir. No se requiere ajustar la dosis. Antes de iniciar la terapia oral con cabotegravir, se debe consultar la información de prescripción de cabotegravir inyectable sobre el uso concomitante con rifabutina.
Anticonceptivos orales
Etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG)	EE ? AUC ? 2% Cmax ? 8% Cτ ? 0%   LNG ? AUC ? 12% Cmax ? 5% Cτ ? 7%	Cabotegravir no cambió significativamente las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y levonorgestrel a un nivel clínicamente relevante. No se necesita ajustar la dosis de anticonceptivos orales cuando se administren conjuntamente con Vocabria comprimidos.

 

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de cabotegravir en mujeres embarazadas. No se conoce el efecto de Vocabria durante el embarazo humano.

 

Cabotegravir no fue teratogénico cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, pero exposiciones superiores a la dosis terapéutica mostraron toxicidad para la reproducción en animales (ver sección 5.3). No se conoce la relevancia para el embarazo humano.

 

No se recomienda tomar Vocabria comprimidos durante el embarazo a no ser que el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

 

Aunque no se ha confirmado en humanos, se espera que cabotegravir se excrete a través de la leche materna en base a datos en animales.

 

Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre el efecto de cabotegravir en la fertilidad humana masculina o femenina. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos de cabotegravir sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

 

Se debe informar a los pacientes de que se ha notificado mareo, fatiga y somnolencia durante el tratamiento con Vocabria. Al valorar la capacidad de los pacientes para conducir o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Vocabria.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas (RA) que se notificaron más frecuentemente en los estudios de dosificación mensual fueron reacciones en el lugar de inyección (hasta un 84%), cefalea (hasta un 12%) y pirexia4 (10%).

Las RA más frecuentemente notificadas en la dosificación cada 2 meses en el estudio ATLAS-2M, fueron reacciones en el lugar de inyección (76%), cefalea (7%) y pirexia4 (7%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las RA identificadas para cabotegravir y rilpivirina, de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia, se especifican en la Tabla 7. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100), raras (?1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

 

Tabla 7: Resumen de reacciones adversas1

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Categoría de frecuencia	RA para el régimen de Vocabria + rilpivirina
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidad*
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Depresión Ansiedad Sueños anormales Insomnio
	Poco frecuentes	Intento de suicidio; ideación suicida (especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica)
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
	Frecuentes	Mareo
	Poco frecuentes	Somnolencia Reacciones vasovagales (en respuesta a inyecciones)
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Náuseas Vómitos Dolor abdominal2 Flatulencias Diarrea
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes	Hepatotoxicidad
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción3
	Poco frecuentes	Urticaria* Angioedema*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Reacciones en el lugar de inyección (dolor y molestia, nódulo, induración) Pirexia4
	Frecuentes	Reacciones en el lugar de inyección (hinchazón, eritema, prurito, cardenales, calor, hematoma) Fatiga Astenia Malestar
	Poco frecuentes	Reacciones en el lugar de inyección (celulitis, absceso, anestesia, hemorragia, decoloración)
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de peso
	Poco frecuentes	Aumento de las transaminasas Aumento de bilirrubina en sangre

1La frecuencia de las RA identificadas se basa en todos los acontecimientos aparecidos notificados y no se limita a aquellos considerados al menos posiblemente relacionados por el investigador.

2Dolor abdominal incluye el siguiente término preferente agrupado en MedDRA: dolor abdominal, dolor abdominal alto.

3Erupción incluye los siguientes términos preferentes agrupados en MedDRA: erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción prurítica.

4La pirexia incluye los siguientes términos preferentes agrupados en MedDRA: sensación de mucho calor, temperatura corporal elevada. La mayoría de los episodios de pirexia se notificaron en la primera semana tras las inyecciones.

Consulte la sección 4.4

 

Globalmente, el perfil de seguridad a semana 96 y a semana 124 en el estudio FLAIR fue consistente con el observado a semana 48, sin nuevos hallazgos de seguridad identificados. En la fase de extensión del estudio FLAIR, al iniciar directamente el régimen de inyección de Vocabria y rilpivirina no se identificaron nuevos problemas de seguridad asociados a la omisión de la fase de inducción oral (ver sección 5.1).

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones locales en el lugar de inyección (RLI)

Un 1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con Vocabria más rilpivirina por RLI. Cuando se dosificó mensualmente, hasta un 84% de los pacientes notificaron RLI; de 30.393 inyecciones, se notificaron 6.815 RLI. Cuando se dosificó cada 2 meses, un 76% de los pacientes notificaron RLI; de 8.470 inyecciones, se notificaron 2.507 RLI.

 

Las RLI fueron generalmente leves (Grado 1, en un 70% a 75% de los sujetos) o moderadas (Grado 2, en un 27% a 36% de los sujetos). Del 3% al 4% de los sujetos experimentaron RLI graves (Grado 3). Globalmente, la mediana de duración de las RLI fue de 3 días. El porcentaje de sujetos que notificaron RLI disminuyó con el tiempo.

 

Aumento de peso

A semana 48, los sujetos de los estudios FLAIR y ATLAS que recibieron Vocabria más rilpivirina ganaron una mediana de 1,5 kg de peso, los sujetos que continuaron con su tratamiento antirretroviral actual (TAR actual) ganaron una mediana de 1,0 kg (análisis agrupado). En los estudios individuales FLAIR y ATLAS, la mediana de la ganancia de peso en los grupos de Vocabria más rilpivirina fue de 1,3 kg y 1,8 kg respectivamente, en comparación con 1,5 kg y 0,3 kg en los grupos de TAR actual.

 

A semana 48, en el estudio ATLAS-2M la mediana de ganancia de peso en los dos grupos de dosificación de Vocabria más rilpivirina mensual y cada 2 meses fue de 1,0 kg.

 

Cambios en los análisis bioquímicos

Con el tratamiento de Vocabria más rilpivirina se observaron pequeños incrementos no progresivos de la bilirrubina total (sin ictericia clínica). Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que probablemente reflejan la competencia entre el cabotegravir y la bilirrubina no conjugada por una vía de aclaramiento común (UGT1A1).

 

Se observaron transaminasas elevadas (ALT/AST) en sujetos que recibieron Vocabria más rilpivirina durante los estudios clínicos. Estas elevaciones se atribuyeron principalmente a la hepatitis viral aguda. Algunos sujetos en terapia oral presentaron elevaciones de transaminasas atribuidas a sospecha de hepatotoxicidad relacionada con el fármaco, estos cambios fueron reversibles al interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

 

Se observaron niveles elevados de lipasas con Vocabria más rilpivirina en los ensayos clínicos; la incidencia de los aumentos de grado 3 y 4 de lipasa fue mayor para Vocabria más rilpivirina en comparación con el TAR actual. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento de Vocabria más rilpivirina. En el estudio ATLAS-2M se notificó un caso de pancreatitis mortal con aumento de grado 4 de lipasa y presencia de factores de confusión (incluidos antecedentes de pancreatitis), para el cual no se pudo descartar la causalidad del régimen inyectable.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:www.notificaRAM.es.

 

No hay un tratamiento específico para la sobredosis de Vocabria. Si se produce una sobredosis, se debe administrar al paciente un tratamiento de soporte con supervisión apropiada, según sea necesario.

 

Se sabe que cabotegravir se une en gran medida a proteínas plasmáticas; por lo tanto, es poco probable que la diálisis ayude a eliminar el medicamento del cuerpo.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, inhibidor de la integrasa, código ATC: J05AJ04.

 

Mecanismo de acción

 

Cabotegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena de la integración de ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Actividad antiviral en cultivo celular
Cabotegravir mostró actividad antiviral frente a cepas de laboratorio de VIH-1 de tipo salvaje con una concentración media de cabotegravir necesaria para reducir la replicación viral en un 50 por ciento (CE50) de 0,22 nM en células mononucleares de sangre periférica (por sus siglas en inglés, PBMCs), 0,74 nM en células 293T y 0,57 nM en células MT-4. Cabotegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de 24 aislados clínicos de VIH-1 (tres de cada subtipo del grupo M: A, B, C, D, E, F, y G, y tres del grupo O) con valores de CE50 que oscilaron entre 0,02 nM y 1,06 nM. Los valores CE50 de cabotegravir frente a tres aislados clínicos de VIH-2 oscilaron entre 0,10 nM y 0,14 nM. No hay datos clínicos disponibles en pacientes con VIH-2.

 

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos
Ningún medicamento con actividad anti-VIH inherente fue antagonista de la actividad antirretroviral de cabotegravir (se realizaron evaluaciones in vitro en combinación con rilpivirina, lamivudina, tenofovir y emtricitabina).

 

Resistencia in vitro
Aislamiento de VIH-1 de tipo salvaje y actividad frente a cepas resistentes: El pasaje seriado se utiliza para estudiar la evolución de la resistencia in vitro. Cuando se utilizó la cepa de laboratorio VIH-1 IIIB durante el pasaje a lo largo de 112 días no se observaron virus con un incremento en la CE50 de cabotegravir de >10 veces. Tras el pasaje de VIH-1 de tipo salvaje (con el polimorfismo T124A) en presencia de cabotegravir emergieron las siguientes mutaciones en la integrasa (IN): Q146L (rango de Fold Change [FC]=1,3-4,6), S153Y (rango de FC=2,8-8,4) e I162M (FC=2,8). Como se señala anteriormente, la detección de T124 es la selección de una variante minoritaria preexistente sin sensibilidad diferencial a cabotegravir. Durante el pasaje de VIH-1 de tipo salvaje NL-432 no se seleccionaron sustituciones de aminoácidos en la región de la integrasa en presencia de 6,4 nM de cabotegravir a Día 56.

 

De entre los mutantes múltiples, el mayor FC lo presentaron los mutantes que contenían Q148K o Q148R. E138K/Q148H resultó en una disminución de 0,92 veces en la sensibilidad a cabotegravir pero E138K/Q148R resultó en una disminución de 12 veces en la sensibilidad y E138K/Q148K resultó en una disminución de 81 veces en la sensibilidad a cabotegravir. G140C/Q148R y G140S/Q148R dieron como resultado una disminución de 22 y 12 veces en la sensibilidad a cabotegravir respectivamente. Si bien N155H no alteró la sensibilidad a cabotegravir, N155H/Q148R resultó en una disminución de 61 veces en la sensibilidad a cabotegravir. Otros mutantes múltiples, que resultaron en una FC de entre 5 y 10: T66K/L74M (FC=6,3); G140S/Q148K (FC=5,6); G140S/Q148H (FC=6,1) y E92Q/N155H (FC=5,3).

 

Resistencia in vivo
El número de sujetos que cumplieron criterios de Fracaso Virológico Confirmado (FVC) en el análisis agrupado de los ensayos FLAIR y ATLAS fue bajo. En el análisis agrupado, hubo 7 FVC con cabotegravir más rilpivirina (7/591; 1,2%) y 7 FVC con la pauta de TAR actual (7/591; 1,2%). Los tres FVC con cabotegravir más rilpivirina en el estudio FLAIR que presentaron resistencias tenían VIH-1 Subtipo A1. Además, 2 de los 3 FVC presentaron la mutación emergente Q148R asociada a resistencia al inhibidor de la integrasa, mientras que uno de los tres presentó la G140R que confiere sensibilidad fenotípica reducida a cabotegravir. Los 3 FVC tenían una mutación asociada a resistencia a rilpivirina: K101E, E138E/A/K/T o E138K, y dos de los tres mostraron sensibilidad fenotípica reducida a rilpivirina. Los 3 FVC en el estudio ATLAS tenían VIH-1 subtipos A, A1 y AG. Uno de los tres FVC presentaba en el momento del fracaso la mutación N155H asociada a resistencia a INI, con sensibilidad fenotípica a cabotegravir reducida. Los tres FVC presentaban una mutación asociada a resistencia a rilpivirina en el momento del fracaso: E138A, E138E/K o E138K, y mostraron sensibilidad fenotípica reducida a rilpivirina. En dos de estos tres FVC, las mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina observadas en el momento del fracaso también se detectaron basalmente en ADN del VIH-1 en PBMCs. El séptimo FVC (FLAIR) nunca llegó a recibir inyecciones.

 

Las mutaciones asociadas a resistencia a cabotegravir inyectable de acción prolongada que se observaron en el análisis agrupado de los ensayos ATLAS y FLAIR fueron G140R (n=1), Q148R (n=2), y N155H (n=1).

 

En el estudio ATLAS-2M, 10 sujetos cumplieron criterios de FVC a semana 48: 8 sujetos (1,5%) en el grupo de dosificación cada 8 semanas (Q8W) y 2 sujetos (0,4%) en el grupo de dosificación cada 4 semanas (Q4W). Ocho sujetos cumplieron los criterios de FVC a semana 24 o antes.

 

Basalmente, en el grupo Q8W, 5 sujetos tenían las mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A o E138E/A y 1 sujeto presentaba la mutación de resistencia a cabotegravir, G140G/R (además de la citada Y188Y/F/H/L). En el momento del Fracaso Virológico Sospechado (FVS) en el grupo Q8W, 6 sujetos tenían mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina; 2 sujetos además seleccionaron la K101E y 1 sujeto la E138E/K entre el momento basal y el FVS. El FC de rilpivirina era superior al cut-off biológico para 7 sujetos oscilando entre 2,4 y 15. Cinco de los 6 sujetos con mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina, también tenían mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la integrasa (INI), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). La mutación en la integrasa, L74I, se identificó en 4/7 sujetos. El test genotípico y fenotípico de la integrasa falló en un sujeto y en otro sujeto el resultado del fenotipo de cabotegravir no estaba disponible. El FC para los FVC del grupo Q8W osciló entre 0,6-9,1 para cabotegravir, 0,8-2,2 para dolutegravir y 0,8-1,7 para bictegravir.

 

Basalmente, en el grupo Q4W, ningún sujeto tenía mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina o INI. Un sujeto tenía la mutación de resistencia a ITINN, G190Q, en combinación con el polimorfismo V189I. En el momento del FVS, un sujeto presentó las mutaciones K101E y M230L asociadas a resistencia a rilpivirina y el otro mantuvo las mutaciones basales G190Q y V198I y además seleccionó la V179V/I. Ambos sujetos mostraron una sensibilidad fenotípica reducida a rilpivirina. Ambos sujetos presentaron también mutaciones asociadas a resistencia a INI, bien Q148R + E138E/K o N155N/H en el momento del FVS y 1 sujeto presentó sensibilidad reducida a cabotegravir. Ninguno de los sujetos presentó la mutación L74I en la integrasa. El FC para los FVC del grupo Q4W osciló entre 1,8-4,6 para cabotegravir, 1,0-1,4 para dolutegravir y 1,1-1,5 para bictegravir.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de Vocabria más rilpivirina se ha evaluado en dos estudios en Fase III aleatorizados, multicéntricos, con control activo, de grupos paralelos, abiertos, de no inferioridad, FLAIR (estudio 201584) y ATLAS (estudio 201585). El análisis principal se llevó a cabo después de que todos los sujetos completaran su visita a semana 48 o interrumpieran el estudio prematuramente.

 

Pacientes con supresión virológica (venían de un régimen previo basado en dolutegravir durante 20 semanas)

En el estudio FLAIR, 629 sujetos infectados por el VIH-1, sin TAR previo, recibieron un régimen que contenía un INI (bien dolutegravir/abacavir/lamivudina o dolutegravir más otros dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa si los pacientes eran positivos para HLA-B*5701) durante 20 semanas. Los sujetos con supresión virológica (ARN del VIH-1 <50 copias por ml, n=566) se aleatorizaron (1:1) a recibir bien el régimen de Vocabria más rilpivirina o permanecer con el TAR actual. Los sujetos aleatorizados a recibir el régimen de Vocabria más rilpivirina, iniciaron el tratamiento de inducción oral con un comprimido de 30 mg de Vocabria más un comprimido de 25 mg de rilpivirina, diariamente durante al menos 4 semanas (mes 1), seguido del tratamiento mensual con Vocabria inyectable (mes 2: inyección de 600 mg, mes 3 en adelante: inyección de 400 mg) más la inyección de rilpivirina (mes 2: inyección de 900 mg, mes 3 en adelante: inyección de 600 mg) durante 44 semanas adicionales. Este estudio se extendió a 96 semanas.

 

Pacientes con supresión virológica (estables en TAR previo durante al menos 6 meses)

En el estudio ATLAS, 616 sujetos infectados por el VIH-1, pretratados y con supresión virológica (durante al menos 6 meses) (ARN del VIH-1 <50 copias por ml) se aleatorizaron (1:1) y recibieron bien el régimen de Vocabria más rilpivirina o permanecieron en TAR actual. Los sujetos aleatorizados a recibir el régimen de Vocabria más rilpivirina, iniciaron el tratamiento de inducción oral con un comprimido de 30 mg de Vocabria más un comprimido de 25 mg de rilpivirina, diariamente durante al menos 4 semanas(mes 1), seguido del tratamiento mensual con Vocabria inyectable (mes 2: inyección de 600 mg, mes 3 en adelante: inyección de 400 mg) más la inyección de rilpivirina (mes 2: inyección de 900 mg, mes 3 en adelante: inyección de 600 mg) durante 44 semanas adicionales. En el estudio ATLAS, el 50%, el 17% y el 33% de los sujetos recibían basalmente un ITINN, IP o INI (respectivamente) como tercer agente previo a la aleatorización, siendo similar en ambos grupos de tratamiento.

 

Datos agrupados

Basalmente, en el análisis agrupado, en el grupo de Vocabria más rilpivirina, la mediana de edad de los sujetos era de 38 años, el 27% eran mujeres, el 27% no eran de raza blanca, el 1% tenía ?65 años de edad y el 7% tenían un recuento de células CD4+ inferior a 350 células por mm3; estas características fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

 

La variable primaria de ambos estudios fue la proporción de sujetos con ≥50 copias de ARN del VIH-1 plasmático/ml a semana 48 (algoritmo Snapshot para la población por intención de tratar expuesta, ITT-E).

 

En el análisis agrupado de los dos estudios pivotales, Vocabria más rilpivirina fue no inferior al TAR actual respecto a la proporción de pacientes que tenían en plasma ARN del VIH-1 plasmático ≥50 c/ml (1,9% y 1,7% respectivamente) a semana 48. La diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina y TAR actual (0,2; IC 95%: -1,4 a 1,7) para el análisis agrupado cumplió los criterios de no inferioridad (límite superior de IC 95% inferior al 4%).

 

La variable primaria y otros resultados a semana 48, incluidos los resultados en función de características basales clave, para los estudios FLAIR y ATLAS se muestran en las Tablas 4 y 5.

 

Tabla 4: Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado de los estudios FLAIR y ATLAS a semana 48 (análisis Snapshot)

	FLAIR		ATLAS		Datos agrupados
	Vocabria +RPV N=283	TAR actual N=283	Vocabria +RPV N=308	TAR actual N=308	Vocabria + RPV N=591	TAR actual N=591
ARN del VIH-1 ≥50 copias/ml† (%)	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
% de diferencia de tratamiento (IC 95%) *	-0,4 (-2,8 a 2,1)		0,7 (-1,2 a 2,5)		0,2 (-1,4 a 1,7)
ARN del VIH-1 <50 copias/ml (%)	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550 (93,1)	558 (94,4)
% de diferencia de tratamiento (IC 95%) *	0,4 (-3,7 a 4,5)		-3,0 (-6,7 a 0,7)		-1,4 (-4,1 a 1,4)
Sin datos virológicos en la ventana de la semana 48 (%)	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Causas
Interrupción del estudio/medicamento en estudio por evento adverso o muerte (%).	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Interrupción del estudio/medicamento en estudio por otros motivos (%).	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Sin datos en la ventana, pero continúa en el estudio (%).	0	0	0	0	0	0

* Ajustado por los factores de estratificación basal.

† Incluye pacientes que interrumpieron el estudio por falta de eficacia, interrumpieron sin estar virológicamente suprimidos.

N = Número de sujetos en cada grupo de tratamiento, IC = intervalo de confianza, TAR actual = tratamiento antirretroviral actual.

Tabla 5              : Proporción de sujetos con ARN del VIH-1 plasmático ≥50 copias/ml a semana 48 en función de las características basales clave (resultados Snapshot)

Características basales		Datos agrupados de FLAIR y ATLAS
		Vocabria+RPV N=591 n/N (%)	TAR actual N=591 n/N (%)
CD4+ basales (células/ mm3)	<350	0/42	2/54 (3,7)
	?350 to <500	5/120 (4,2)	0/117
	?500	6/429 (1,4)	8 / 420 (1,9)
Género	Masculino	6/429 (1,4)	9/423 (2,1)
	Femenino	5/162 (3,1)	1/168 (0,6)
Raza	Blanca	9/430 (2,1)	7/408 (1,7)
	Negra Africana/Americana	2/109 (1,8)	3/133 (2,3)
	Asiática/Otra	0/52	0/48
IMC	<30 kg/m2	6/491 (1,2)	8/488 (1,6)
	≥30 kg/m2	5/100 (5,0)	2/103 (1,9)
Edad (años)	<50	9/492 (1,8)	8/466 (1,7)
	?50	2/99 (2,0)	2/125 (1,6)
TAR basal en la aleatorización	IP	1/51 (2,0)	0/54
	INI	6/385 (1,6)	9/382 (2,4)
	ITINN	4/155 (2,6)	1/155 (0,6)

IMC= Índice de masa corporal
IP= Inhibidor de la proteasa
INI= Inhibidor de la integrasa
ITINN= Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido

En ambos estudios, FLAIR y ATLAS, las diferencias de tratamiento en función de las características basales (recuento de CD4+, género, raza, IMC, edad, tercera clase de tratamiento basal) fueron comparables.

 

FLAIR semana 96

En el estudio FLAIR a 96 semanas, los resultados fueron consistentes con los de las 48 semanas. La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 plasmático ≥50 c/ml en Vocabria más rilpivirina (n=283) y TAR actual (n=283) fue del 3,2% y 3,2% respectivamente (diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina y TAR actual: 0,0; IC 95%: -2,9 a 2,9). La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 plasmático <50 c/ml en Vocabria más rilpivirina y TAR actual fue del 87% y 89% respectivamente (diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina y TAR actual: -2,8; IC 95%: -8,2 a 2,5).

 

FLAIR semana 124: Directo a inyección vs Inducción Oral

En el estudio FLAIR, se realizó una evaluación de eficacia y seguridad a semana 124 para los pacientes que eligieron cambiar de dolutegravir/abacavir/lamivudina a Vocabria más rilpivirina en la fase de extensión (a semana 100). A los sujetos se les dio la opción de cambiar con o sin una fase de inducción oral, creando un grupo de inducción oral (IO) (n = 121) y un grupo directo a inyección (DAI) (n=111).

 

A semana 124, la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥50 copias/ml fue de 0,8% y 0,9% para los grupos de inducción oral (IO) y directo a inyección (DAI), respectivamente. Las tasas de supresión virológica (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) fueron similares en los grupos de IO (93,4%) y DAI (99,1%).

 

Dosificación cada 2 meses

Pacientes con supresión virológica (estables en TAR previo durante al menos 6 meses)

La eficacia y seguridad Vocabria inyectable administrado cada 2 meses, ha sido evaluada en un estudio de Fase IIIb, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos, abierto, de no inferioridad, ATLAS-2M (207966). El análisis principal se llevó a cabo una vez que todos los pacientes completaran su visita a semana 48 o que interrumpieran el estudio prematuramente.
En el estudio ATLAS-2M, 1.045 sujetos infectados por el VIH-1, pretratados y con supresión virológica, fueron aleatorizados (1:1) a recibir un régimen de Vocabria más rilpivirina inyectables administrado bien mensualmente o cada dos meses. Los sujetos que no habían recibido previamente Vocabria más rilpivirina recibieron tratamiento de inducción oral que incluía un comprimido de 30 mg de cabotegravir más un comprimido de 25 mg de rilpivirina, diariamente, durante al menos 4 semanas (mes 1). Los sujetos aleatorizados a recibir inyecciones mensuales de Vocabria (mes 2: inyección de 600 mg, mes 3 en adelante: inyección de 400 mg) y de rilpivirina (mes 2: inyección de 900 mg, mes 3 en adelante: inyección de 600 mg) recibieron tratamiento durante 44 semanas adicionales. Los sujetos aleatorizados a recibir inyecciones cada 2 meses de Vocabria (inyección de 600 mg en los meses 2, 3, 5 y cada 2 meses a partir de entonces) e inyecciones de rilpivirina (inyección de 900 mg en los meses 2, 3, 5 y cada 2 meses a partir de entonces) recibieron tratamiento durante 44 semanas adicionales. Previamente a la aleatorización, el 63%, 13% y 24% de los sujetos habían recibido Vocabria más rilpivirina durante 0 semanas, 1 a 24 semanas y >24 semanas, respectivamente.

 

Basalmente, la mediana de edad de los sujetos era de 42 años de edad, el 27% eran mujeres, el 27% no eran de raza blanca, el 4% tenían ? 65 años de edad y el 6% tenían un recuento de células CD4+ inferior a 350 células por mm3; siendo similares en ambos grupos de tratamiento.

 

La variable primaria del estudio ATLAS-2M fue la proporción de pacientes con ≥50c/ml de ARN plasmático del VIH-1 a semana 48 (algoritmo Snapshot para la población ITT-E).

 

En el estudio ATLAS-2M, a semana 48 la administración de Vocabria más rilpivirina cada 2 meses fue no inferior a Vocabria más rilpivirina administrado cada mes respecto a la proporción de sujetos con ≥50 c/ml de ARN plasmático del VIH-1 (1,7% y 1,0% respectivamente). La diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina administrada cada 2 meses vs cada mes (0,8; IC 95%: -0,6 a 2,2) cumplió el criterio de no inferioridad (límite superior del IC 95% inferior al 4%).

 

 

Tabla 6: Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado del estudio ATLAS-2M a semana 48 (análisis Snapshot)

	Dosificación cada 2 meses (Q8W)	Dosificación mensual (Q4W)
	N=522 (%)	N=523 (%)
ARN del VIH-1 ≥50 copias/ml† (%)	9 (1,7)	5 (1,0)
% de diferencia de tratamiento (IC 95%)*	0,8 (-0,6 a 2,2)
ARN del VIH-1 <50 copias/ml (%)	492 (94,3)	489 (93,5)
% de diferencia de tratamiento (IC 95%)*	0,8 (-2,1 a 3,7)
Sin datos virológicos en la ventana de la semana 48 (%)	21 (4,0)	29 (5,5)
Causas
Interrupción del estudio por evento adverso o muerte (%).	9 (1,7)	13 (2,5)
Interrupción del estudio por otras razones (%).	12 (2,3)	16 (3,1)
Sin datos en la ventana, pero continúa en el estudio (%).	0	0

* Ajustado por los factores de estratificación basal.

† Incluye pacientes que interrumpieron el estudio por falta de eficacia, interrumpieron sin estar virológicamente suprimidos.

N = Número de sujetos en cada grupo de tratamiento, IC = intervalo de confianza, TAR actual = tratamiento antirretroviral  actual.

Tabla 7: Proporción de sujetos con ARN del VIH-1 en plasma ≥50 copias/ml a semana 48 en función de las características basales clave (resultados Snapshot)

Características basales		Número con ARN del VIH-1 ≥ 50c/ml/Total Evaluado (%)
		Dosificación cada 2 meses (Q8W)	Dosificación mensual (Q4W)
Recuento de CD4+ basales (células/mm3)	<350	1/35 (2,9)	1/27 (3,7)
	350 to <500	1/96 (1,0)	0/89
	?500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Género	Masculino	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
	Femenino	5/137 (3,5)	0/143
Raza	Blanca	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
	No blanca	4/152 (2,6)	0/130
	Negra/Afroamericana	4/101 (4,0)	0/90
	No negra/ Afroamericana	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
IMC	<30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
	≥30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Edad (años)	<35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
	35 to <50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
	?50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Exposición previa a Vocabria/ rilpivirina	Ninguna	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
	1-24 semanas	3/69 (4,3)	0/68
	>24 semanas	1/126 (0,8)	0/128

IMC= Índice de masa corporal

 

En el estudio ATLAS-2M, las diferencias de tratamiento para la variable primaria en función de las características basales (recuento de linfocitos CD4+, género, raza, IMC, edad y exposición previa a Vocabria más rilpivirina) no fueron clínicamente significativas.

 

Los resultados de eficacia a semana 96 son consistentes con los resultados de la variable primaria a la semana 48. Vocabria más rilpivirina administrado cada 2 meses fue no inferior a Vocabria más rilpivirina administrado mensualmente. La proporción de sujetos con ARN VIH-1 plasmático ≥50 c/ml a semana 96 de Vocabria más rilpivirina cada 2 meses (n=522) vs Vocabria más rilpivirina mensual (n=523) fue del 2,1% y 1,1% respectivamente (diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina cada 2 meses vs mensual [1,0; IC95%: -0,6 a 2,5]). La proporción de sujetos con ARN VIH-1 plasmático <50 c/ml a semana 96 de Vocabria más rilpivirina cada 2 meses vs Vocabria más rilpivirina mensual fue del 91% y 90,2% respectivamente (diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina cada 2 meses vs mensual: [0,8; IC95%: -2,8 a 4,3]).

 

Los resultados de eficacia a semana 152 son consistentes con los resultados de la variable primaria a la semana 48 y 96. Vocabria más rilpivirina cada 2 meses fue no inferior a Vocabria más rilpivirina mensual. En el análisis ITT, la proporción de sujetos con ARN VIH-1 plasmático ≥50 c/ml a semana 152 de Vocabria más rilpivirina cada 2 meses (n=522) vs Vocabria más rilpivirina mensual (n=523) fue del 2,7% y 1,0% respectivamente (diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina cada 2 meses vs mensual: [1,7; IC 95%: 0,1 a 3,3]). En el análisis ITT, la proporción de sujetos con ARN VIH-1 plasmático <50 c/ml a semana 152 de Vocabria más rilpivirina cada 2 meses vs de Vocabria más rilpivirina mensual fue del 87% y 86% respectivamente (diferencia de tratamiento ajustada entre Vocabria más rilpivirina cada 2 meses vs mensual: [1,5; IC95%: -2,6 a 5,6]).

 

Análisis post-hoc

El análisis multivariante (MVA, por sus siglas en inglés) de los resultados agrupados de los estudios de fase 3 (ATLAS hasta las 96 semanas, FLAIR hasta las 124 semanas y ATLAS-2M hasta las 152 semanas) analizó la influencia de varios factores sobre el riesgo de FVC. El análisis de las características basales (BFA, por sus siglas en inglés) analizó las características basales virales, de los participantes y el régimen de dosificación; y el análisis multivariante incluyó los factores basales e incorporó las concentraciones plasmáticas de fármaco posteriores a las basales previstas en el FVC mediante un modelo de regresión con un procedimiento de selección de variables. Tras un seguimiento de 4.291 personas-año, la tasa de incidencia de FVC no ajustada fue de 0,54 por cada 100 personas-año; se notificaron 23 FVC (1,4% de los 1.651 participantes en estos estudios).

 

El BFA mostró que la existencia de mutaciones de resistencia a rilpivirina (razón de tasas de incidencia (por sus siglas en inglés) IRR=21,65; p<0,0001), el subtipo A6/A1 del VIH-1 (IRR=12,87; p<0,0001) y el índice de masa corporal (IRR=1,09 por unidad de incremento, p=0,04; IRR=3,97 IMC ≥30 kg/m2; p=0,01) se asociaron con FVC. Otras variables, incluida la dosificación Q4W o Q8W, el género femenino, o las mutaciones de resistencia a CAB/INI no mostraron asociación significativa con el FVC. Una combinación de al menos 2 de los siguientes factores basales clave se asoció con un mayor riesgo de FVC: mutaciones de resistencia a rilpivirina, subtipo A6/A1 del VIH-1 o IMC ?30 kg/m2 (ver Tabla 8).

Tabla 8: Resultados virológicos en función de la presencia de factores basales clave: mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina, Subtipo A6/A11 e IMC ≥30 kg/m2

Factores basales (número)	Éxito virológico (%)2	FVC (%)3
0	844/970 (87,0)	4/970 (0,4)
1	343/404 (84,9)	8/404 (2,0)4
?2	44/57 (77,2)	11/57 (19,3)5
TOTAL (Intervalo de Confianza 95%)	1.231/1.431 (86,0) (84,1% a 87,8%)	23/1.431 (1,6)6 (1,0% a 2,4%)

1Clasificación del subtipo A1 o A6 del VIH-1 basada en el panel de la base de datos de secuencias del VIH de Los Alamos National Library (junio de 2020)

2 Basado en el algoritmo Snapshot de la FDA de ARN <50 copias/ml a semana 48 para ATLAS, a semana 124 para FLAIR, a semana 152 para ATLAS-2M.

3 Definido como dos mediciones consecutivas de ARN del VIH ≥200 copias/ml

4 Valor predictivo positivo (VPP): <2%; Valor predictivo negativo (VPN): 98,5%; sensibilidad: 34,8%; especificidad: 71,9%

5 VPP: 19,3%; VPN: 99,1%; sensibilidad: 47,8%; especificidad: 96,7%

6 Análisis de datos con todas las covariables no missing para los factores basales (del total de 1.651 participantes).

 

En pacientes con al menos dos de estos factores de riesgo, la proporción de sujetos que tuvieron un FVC fue mayor que la observada en pacientes con uno o ningún factor de riesgo, identificándose FVC en 6/24 pacientes [25,0%, IC 95% (9,8% a 46,7%)] tratados con el régimen de dosificación cada 2 meses y en 5/33 pacientes [15,2%, IC 95% (5,1% a 31,9%)] tratados con el régimen de dosificación mensual.

 

Puente oral con TAR alternativos

En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 3 estudios clínicos (FLAIR, ATLAS-2M y LATTE-2/estudio 200056), se incluyeron 29 sujetos que hicieron puente oral con un TAR que no era Vocabria más rilpivirina (puente oral alternativo) durante una mediana de 59 días (percentiles 25 y 75: 53 y 135, respectivamente) durante el tratamiento con inyecciones IM de Vocabria más rilpivirina de acción prolongada. La mediana de edad de los sujetos fue de 32 años, el 14% eran mujeres, el 31% no eran de raza blanca, el 97% recibió un régimen basado en un INI como puente oral alternativo, el 41% recibió un ITINN como parte de su régimen de puente oral alternativo (incluyendo rilpivirina en 11/12 casos), y el 62% recibió un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITIAN). Tres sujetos se retiraron durante el puente oral o poco después del puente oral por razones no relacionadas con la seguridad. La mayoría de los sujetos (≥96%) mantuvieron la supresión virológica (ARN plasmático del VIH-1 <50 c/ml). Durante el puente oral con TAR alternativo y durante el período posterior al puente oral (hasta 2 inyecciones de Vocabria más rilpivirina tras el puente oral), no se observaron casos de FVC (ARN del VIH-1 en plasma ≥200 c/ml).

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Vocabria comprimidos en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por el VIH-1.

 

La farmacocinética (PK) de cabotegravir es similar entre sujetos sanos e infectados por el VIH. La variabilidad PK de cabotegravir es moderada. En sujetos sanos que participaron en estudios de Fase I, el %CVb entre sujetos para el AUC, Cmax y Ctau osciló entre 26 y 34% en sujetos sanos y entre el 28 y 56% en los sujetos infectados por el VIH-1. La variabilidad intraindividual (CVw%) es menor que la variabilidad entre sujetos.

 

Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos tras la administración de cabotegravir oral una vez al día

 

Fase de dosificación	Régimen de dosificación	Media geométrica (Percentil 5, 95)a
		AUC(0-tau)b (µg•h/ml)	Cmax (µg/ml)	Ctau (µg/ml)
Inducción oralc	30 mg una vez al día	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)

a Los valores de los parámetros farmacocinéticos (PK) se basaron en estimaciones post-hoc individuales agrupadas en los estudios FLAIR y ATLAS del modelo farmacocinético poblacional de cabotegravir (n  =  581).

b tau es el intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral.

c Los valores de los parámetros farmacocinéticos de la inducción oral representan el estado estacionario.

 

Absorción

 

Cabotegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una mediana de Tmax de 3 horas tras la ingesta de la formulación en comprimido. Con la administración una vez al día, el estado estacionario farmacocinético se alcanza a los 7 días.

Cabotegravir se puede administrar con o sin comida. Cuando cabotegravir se administró con comida aumentó el grado de absorción de cabotegravir. La biodisponibilidad de cabotegravir es independe del contenido de la comida: comidas con alto contenido en grasa aumentaron el AUC (0-?) en un 14% e incrementaron la Cmax en un 14% comparado con la toma en ayunas. Estos incrementos no son clínicamente significativos.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de cabotegravir.

 

Distribución

 

Cabotegravir se une en gran medida (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, según los datos in vitro. Tras la administración de comprimidos orales, el volumen de distribución oral aparente medio (Vz/F) en plasma fue de 12,3 l. En humanos, la estimación del Vc/F de cabotegravir en plasma fue de 5,27 l y el Vp/F fue de 2,43 l. Estas estimaciones de volumen, junto con la suposición de una alta biodisponibilidad, sugieren cierta distribución de cabotegravir hacia el espacio extracelular.

 

Cabotegravir está presente en el tracto genital femenino y masculino. La mediana de la ratio de concentración en tejido cervical y vaginal: plasma osciló entre 0,16 y 0,28 y la mediana de la ratio de concentración en tejido rectal:plasma fue ?0,08 tras una única inyección intramuscular (IM) de 400 mg a las 4, 8 y 12 semanas tras la dosis.

 

Cabotegravir está presente en líquido cefalorraquídeo (LCR). En sujetos infectados por el VIH que recibieron una pauta de Vocabria más rilpivirina inyectables, la ratio entre la concentración de cabotegravir en LCR y la concentración plasmática [mediana (rango)] (n=16) fue de 0,003 (rango: 0,002 a 0,004) una semana tras la inyección de cabotegravir de acción prolongada (Q4W o Q8W) en estado estacionario. De acuerdo con las concentraciones terapéuticas de cabotegravir en el LCR, el ARN del VIH-1 en LCR (n=16) fue de <50 c/ml en un 100% de los sujetos y de <2 c/ml en 15/16 (94%) sujetos. Al mismo tiempo, el ARN del VIH-1 en plasma (n=18) fue de <50 c/ml en el 100% de los sujetos y de <2 c/ml en 12/18 (66,7%) sujetos.

 

In vitro, cabotegravir no fue sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o transportador de cationes orgánicos (OCT1).

 

Biotransformación

 

Cabotegravir se metaboliza principalmente por la UGT1A1 con un componente menor de la UGT1A9. Cabotegravir es el compuesto circulante predominante en plasma, representando >90% del radiocarbono total plasmático. Tras su administración oral en humanos, cabotegravir se elimina principalmente a través del metabolismo; la eliminación renal de cabotegravir inalterado es baja (<1% de la dosis). El 47% del total de la dosis oral se excreta como cabotegravir inalterado por las heces. Se desconoce si todo o parte de esto se debe a fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede ser degradado aún más para formar el compuesto original en la luz intestinal. Se observó que cabotegravir estaba presente en muestras de bilis duodenal. El metabolito glucurónido también estuvo presente en algunas, pero no en todas las muestras de bilis duodenal. El 27% de la dosis oral total se excreta en la orina, principalmente como el metabolito glucurónido (el 75% de la radioactividad urinaria, el 20% de la dosis total).

 

Cabotegravir no es un inhibidor clínicamente relevante de las siguientes enzimas y transportadores: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, y UGT2B17, P-gp, BCRP, bomba de exportación de sales biliares (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de expulsión de toxinas y multifármaco (MATE) 1, MATE 2-K, proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP) 2 o MRP4.

 

Eliminación

 

Cabotegravir tiene una semivida de eliminación de 41 h y un aclaramiento aparente (CL/F) de 0,21 L por hora.

 

Polimorfismos

 

En un metaanálisis de ensayos con sujetos sanos e infectados por el VIH, los sujetos con genotipos de la UGT1A1 que confieren un metabolismo deficiente de cabotegravir, tuvieron un aumento medio de 1,3 a 1,5 veces del AUC, Cmax y Ctau de cabotegravir en el estado estacionario, en comparación con sujetos con genotipos asociados a un metabolismo normal a través de UGT1A1. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. No se requiere un ajuste de dosis en sujetos con polimorfismos UGT1A1.

 

Poblaciones especiales de pacientes

 

Género

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que el género tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir, por lo que no es necesario el ajuste de dosis en función del género.

 

Raza

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que la raza tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir, por lo que no es necesario el ajuste de dosis en función de la raza.

 

Índice de masa corporal (IMC)

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que el IMC tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir, por lo que no es necesario el ajuste de dosis en función del IMC.

 

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de cabotegravir no revelaron que la edad tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir. Los datos farmacocinéticos en sujetos de >65 años de edad son limitados.

 

Insuficiencia renal

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr<30 ml/min y no en diálisis) y sujetos sanos pareados. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (no en diálisis). No se ha estudiado cabotegravir en pacientes en diálisis.

 

Insuficiencia hepática

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia hepática moderada y sujetos sanos pareados. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh clase A o B). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (Child Pugh clase C) sobre la farmacocinética de cabotegravir.

 

Carcinogénesis y mutagénesis

 

Cabotegravir no fue mutagénico o clastogénico en ensayos in vitro en bacterias y cultivos de células de mamífero, ni en ensayos in vivo de micronúcleos en roedores. Cabotegravir no fue carcinogénico en estudios a largo plazo en ratones ni en ratas.

 

Estudios de toxicología para la reproducción

 

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras en ratas tratadas con cabotegravir a dosis orales de hasta 1.000 mg/kg/día (>20 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada [MRHD]).

 

En un estudio de desarrollo embriofetal no se produjeron resultados adversos en el desarrollo tras la administración oral de cabotegravir a conejas preñadas hasta una dosis tóxica materna de 2.000 mg/kg/día (0,66 veces la exposición en humanos a la MRHD) o en ratas preñadas a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día (>30 veces la exposición en humanos a la MRHD). En ratas, se observaron alteraciones en el crecimiento fetal (disminución del peso corporal) a 1.000 mg/kg/día. Los estudios en ratas preñadas mostraron que cabotegravir atraviesa la placenta y puede detectarse en el tejido fetal.

 

En estudios prenatales y posnatales (PPN) en ratas, cabotegravir indujo de forma reproducible un inicio retardado del parto y un aumento en el número de mortinatos y mortalidad neonatal a 1.000 mg/kg/día (>30 veces la exposición en humanos a la MRHD). Una dosis más baja de 5 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la exposición en humanos a la MRHD) de cabotegravir no se asoció con un parto tardío o mortalidad neonatal. En estudios con conejos y ratas, no hubo ningún efecto sobre la supervivencia cuando los fetos nacieron por cesárea. Dada la relación de exposición, se desconoce la relevancia para los seres humanos.

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

Se ha evaluado el efecto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de cabotegravir en estudios de toxicidad de dosis repetidas por vía oral en ratas (26 semanas) y en monos (39 semanas). No hubo efectos adversos relacionados con el fármaco en ratas ni en monos que tomaban cabotegravir por vía oral en dosis de hasta 1.000 mg/kg/día o 500 mg/kg/día, respectivamente.

 

En un estudio de toxicidad en monos de 14 y 28 días, se observaron efectos gastrointestinales (GI) (pérdida de peso corporal, emesis, heces sueltas/acuosas y deshidratación de moderada a grave) y fueron el resultado de la administración local del fármaco y no de toxicidad sistémica.

 

En un estudio de 3 meses en ratas, cuando se administró cabotegravir mediante inyección subcutánea (SC) mensual (hasta 100 mg/kg/dosis); inyección IM mensual (hasta 75 mg/kg/dosis) o inyección SC semanal (100 mg/kg/dosis), no se observaron efectos adversos ni nuevas toxicidades en órganos diana (a exposiciones >30 veces la exposición en humanos a la MRHD de dosis IM de 400 mg).

 

 

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina (E460)

Hipromelosa (E464)

Carboximetilalmidón sódico

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento del comprimido

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

 

No procede.

3 años

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Frascos blancos de HDPE [(por sus siglas en inglés), polietileno de alta densidad] dotados con cierres de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un precinto de polietileno termosellado por inducción. Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H,

3811 LP Amersfoort

Países Bajos

 

 

EU/1/20/1481/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 17 de diciembre de 2020

 

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu