Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

REKAMBYS 600 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

REKAMBYS 900 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

 

 

 

Vial de 2 ml

Cada vial contiene 600 mg de rilpivirina

 

Vial de 3 ml

Cada vial contiene 900 mg de rilpivirina

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Suspensión inyectable de liberación prolongada

Suspensión de color blanco a blanquecino.

 

 

 

REKAMBYS está indicado, en combinación con cabotegravir inyectable, para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos que están virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en tratamiento antirretroviral estable, sin evidencia actual o previa de resistencia vírica a, y sin fracaso virológico previo con, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la integrasa (INI) (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

 

 

 

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por el VIH. Cada inyección se debe administrar por un profesional sanitario.

 

Antes de empezar con REKAMBYS, el profesional sanitario debe seleccionar cuidadosamente a los pacientes que acepten la pauta de inyecciones prescrita e informarles sobre la importancia del cumplimiento de las visitas programadas de administración para ayudar a mantener la supresión viral y reducir el riesgo de rebote viral y el posible desarrollo de resistencia asociada a las dosis omitidas.

 

Después de suspender REKAMBYS en combinación con cabotegravir inyectable, es fundamental empezar un régimen antirretroviral alternativo con el que se alcance la supresión virológica no más tarde de 1 mes después de la última inyección de REKAMBYS cuando se administra mensualmente y no más tarde de dos meses después de la última inyección de REKAMBYS cuando se administra cada 2 meses (ver sección 4.4).

 

Se debe consultar la información de prescripción de cabotegravir inyectable para conocer la dosis recomendada.

 

Posología

 

Se puede iniciar la administración de REKAMBYS con una dosificación inicial oral o sin ella (inyección directa).

 

El profesional sanitario y el paciente pueden decidir usar rilpivirina comprimidos como dosificación inicial oral antes de iniciar las inyecciones de REKAMBYS para evaluar la tolerabilidad (ver Tabla 1), o pasar directamente al tratamiento de REKAMBYS (ver las Tablas 2 y 3 para las recomendaciones de dosificación mensual y cada 2 meses, respectivamente).

 

Dosificación inicial oral

Si se decide utilizar la dosificación inicial oral antes del inicio con REKAMBYS, se debe administrar rilpivirina en comprimidos orales, junto con cabotegravir en comprimidos orales, durante aproximadamente 1 mes (al menos 28 días) para evaluar la tolerabilidad a rilpivirina y a cabotegravir. Se debe tomar un comprimido de 25 mg de rilpivirina con una comida y un comprimido de 30 mg de cabotegravir una vez al día (ver Tabla 1).

 

Tabla 1         Dosificación inicial oral en adultos

	Dosificación inicial oral
Medicamento	Durante un mes (al menos 28 días), seguido de la inyección de inicioa
Rilpivirina	25 mg una vez al día con una comida
Cabotegravir	30 mg una vez al día

a        Consultar en la Tabla 2 la dosificación mensual de inyecciones, y en la Tabla 3 la dosificación de inyecciones cada 2 meses.

 

Dosis mensual

Inyección de inicio (900 mg que corresponden a 3 ml)

El último día del tratamiento antirretroviral en curso o de la dosificación inicial oral, la dosis de inicio de rilpivirina inyectable recomendada en adultos es una única inyección intramuscular de 900 mg.

 

Inyecciones de continuación (600 mg que corresponden a 2 ml)

Después de la inyección de inicio, la dosis recomendada de rilpivirina en adultos para las inyecciones de continuación es una única inyección intramuscular mensual de 600 mg. La inyección se puede administrar en un máximo de 7 días antes o después de la fecha programada de la inyección mensual.

 

Tabla 2           Dosificación mensual recomendada de inyecciones intramusculares en pacientes adultos

Medicamento	Inyección de inicio	Inyecciones de continuación
	Iniciar la inyección el último día del tratamiento TAR en curso o de la dosificación inicial oral (si se utiliza)	Un mes después de la inyección de inicio y mensualmente a partir de entonces
Rilpivirina	900 mg	600 mg
Cabotegravir	600 mg	400 mg

 

Dosis cada 2 meses

Inyecciones de inicio – separadas 1 mes (900 mg que corresponden a 3 ml)

El último día del tratamiento antirretroviral en curso o de la dosificación inicial oral, la dosis de inicio de rilpivirina inyectable recomendada en adultos es una única inyección intramuscular de 900 mg.

 

Un mes después, se debe administrar una segunda inyección intramuscular de 900 mg. La segunda inyección de 900 mg se puede administrar en un máximo de 7 días antes o después de la fecha programada de administración.

 

Inyecciones de continuación – separadas 2 meses (900 mg que corresponden a 3 ml)

Después de las inyecciones de inicio, la dosis recomendada de rilpivirina en adultos para las inyecciones de continuación es una única inyección intramuscular de 900 mg administrada cada 2 meses. La inyección se puede administrar en un máximo de 7 días antes o después de la fecha programada de la inyección cada dos meses.

 

Tabla 3           Dosificación recomendada de inyecciones intramusculares cada 2 meses en

pacientes adultos

Medicamento	Inyecciones de inicio	Inyecciones de continuación
	Iniciar la inyección el último día del tratamiento TAR en curso o de la dosificación inicial oral (si se utiliza). Un mes después, debe administrarse una segunda inyección de inicio.	Dos meses después de la última inyección de inicio y cada 2 meses a partir de entonces
Rilpivirina	900 mg	900 mg
Cabotegravir	600 mg	600 mg

 

Recomendaciones de administración cuando se cambia de las inyecciones mensuales a las inyecciones cada 2 meses

Los pacientes que cambian de una pauta de inyecciones de continuación mensuales a una pauta de inyecciones de continuación cada 2 meses deben recibir una única inyección intramuscular de 900 mg de REKAMBYS un mes después de la última dosis de continuación inyectada de 600 mg de REKAMBYS y posteriormente 900 mg cada 2 meses.

 

Recomendaciones de administración cuando se cambia de las inyecciones cada 2 meses a las inyecciones mensuales

Los pacientes que cambian de una pauta de inyecciones de continuación cada 2 meses a una pauta de inyecciones de continuación mensuales deben recibir una única inyección intramuscular de 600 mg de REKAMBYS dos meses después de la última dosis de continuación inyectada de 900 mg de REKAMBYS y posteriormente 600 mg al mes.

 

Dosis omitidas

Se debe volver a realizar una evaluación clínica de aquellos pacientes que no acudan a una visita programada de administración para confirmar si es conveniente reanudar el tratamiento. Para las recomendaciones de administración después de una inyección omitida, ver Tabla 4 y 5.

 

Omisión de la inyección mensual (administración oral para sustituir hasta 2 inyecciones mensuales consecutivas)

Si un paciente tiene previsto omitir una inyección programada más de 7 días, se puede administrar tratamiento oral diario (un comprimido de rilpivirina [25 mg] y un comprimido de cabotegravir [30 mg]) para sustituir un máximo de 2 inyecciones mensuales en visitas consecutivas. Se dispone de datos limitados sobre el puente oral con otro tratamiento antirretroviral (TAR) totalmente supresor (principalmente basado en INI), ver sección 5.1.

 

La primera dosis de tratamiento oral se debe tomar 1 mes (± 7 días) después de las últimas dosis inyectadas de REKAMBYS y cabotegravir. Las inyecciones se deben reanudar el día que se complete la administración oral, como se recomienda en la Tabla 4.

En caso de que se necesite cubrir más de dos meses, por ejemplo, por omisión de más de dos inyecciones mensuales, se debe iniciar un régimen oral alternativo un mes (± 7 días) después de la última inyección REKAMBYS.

 

Tabla 4          Recomendaciones para la administración de REKAMBYS después de la omisión de las inyecciones o del tratamiento oral de los pacientes con pauta de administración mensual

Tiempo desde la última inyección	Recomendación
≤ 2 meses:	Continuar con la pauta de inyecciones mensuales de 600 mg lo antes posible.
> 2 meses:	Volver a administrar al paciente la dosis de inicio de 900 mg, y después seguir con la pauta de inyecciones mensuales de 600 mg.

 

Omisión de la inyección cada dos meses (administración oral para sustituir 1 inyección cada 2 meses) Si un paciente tiene previsto omitir una inyección programada más de 7 días, se puede administrar tratamiento oral diario (un comprimido de rilpivirina [25 mg] y un comprimido de cabotegravir [30 mg]) para sustituir una visita de inyección cada dos meses. Se dispone de datos limitados sobre el puente oral con otros TAR totalmente supresores (principalmente basados en INI), ver sección 5.1.

 

La primera dosis de tratamiento oral se debe tomar aproximadamente 2 meses (± 7 días) después de las últimas dosis inyectadas de REKAMBYS y cabotegravir. Las inyecciones se deben reanudar el día que se complete la administración oral, como se recomienda en la Tabla 5.

 

En caso de que se necesite cubrir más de dos meses, por ejemplo, por omisión de más de una inyección cada dos meses, se debe iniciar un régimen oral alternativo dos meses (± 7 días) después de la última inyección de REKAMBYS.

 

Tabla 5     Recomendaciones para la administración de REKAMBYS después de la omisión de las inyecciones o del tratamiento oral de pacientes con pauta de dosis cada dos  meses

Visita de inyección omitida	Tiempo desde la última inyección	Recomendación (todas las inyecciones son de 3 ml)
Inyección 2	≤ 2 meses	Administrar la inyección de 900 mg lo antes posible y continuar con la pauta de inyecciones cada 2 meses.
	> 2 meses	Volver a administrar al paciente la dosis de inicio de 900 mg, y administrar una segunda dosis de inicio de 900 mg un mes después. Posteriormente, seguir con la pauta de inyecciones cada 2 meses.
Inyección 3 o posterior	≤ 3 meses	Administrar la inyección de 900 mg lo antes posible y continuar con la pauta de inyecciones cada 2 meses.
	> 3 meses	Volver a administrar al paciente la dosis de inicio de 900 mg, y administrar una segunda dosis de inicio de 900 mg un mes después. Posteriormente, seguir con la pauta de inyecciones cada 2 meses.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

La información sobre el uso de REKAMBYS en pacientes > 65 años es limitada. No es necesario ajustar la dosis de REKAMBYS en pacientes de edad avanzada (ver secciones 5.1 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal, solo se debe administrar la combinación de REKAMBYS con un potente inhibidor del CYP3A si el beneficio supera el riesgo. No se incluyeron sujetos con un aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min/1,73 m2 en los estudios de fase 3. No se dispone de datos de sujetos recibiendo diálisis, pero no es previsible que se produzcan diferencias en la farmacocinética de esta población (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A o B), pero se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C); por tanto, REKAMBYS no está recomendado en estos pacientes (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de REKAMBYS en niños y adolescentes <18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Para administración intramuscular.

Se debe tener precaución para evitar inyectar REKAMBYS en un vaso sanguíneo de forma accidental. La suspensión se debe inyectar lentamente (ver sección 4.4).

 

Antes de la administración, el vial de REKAMBYS se debe llevar a temperatura ambiente.

 

REKAMBYS debe ser administrado por un profesional sanitario. Para instrucciones sobre la administración, ver “Instrucciones de uso” en el prospecto.

 

REKAMBYS siempre se debe administrar conjuntamente con una inyección de cabotegravir. Las inyecciones de REKAMBYS y cabotegravir se deben administrar en sitios separados del glúteo durante la misma visita. El orden de las inyecciones no es importante.

 

A la hora de administrar REKAMBYS, el profesional sanitario debe tener en cuenta el índice de masa corporal (IMC) del paciente para asegurarse de que la longitud de la aguja es suficiente para alcanzar el músculo del glúteo. El envase contiene 1 aguja de inyección (ver sección 6.5).

 

El vial se debe sujetar con firmeza y agitar enérgicamente durante 10 segundos completos. El vial se debe invertir y se debe comprobar la resuspensión. Debe tener un aspecto uniforme. Si la suspensión no es uniforme, se debe volver a agitar el vial. Es normal observar pequeñas burbujas de aire.

 

Las inyecciones se deben administrar en la zona ventroglútea (recomendada) o dorsoglútea.

 

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

No administrar REKAMBYS de forma concomitante con los siguientes medicamentos, ya que pueden reducir significativamente la concentración plasmática de rilpivirina (por inducción de las enzimas CYP3A) que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico de REKAMBYS (ver sección 4.5):

• los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
• los antimicobacterianos rifabutina, rifampicina, rifapentina
• el glucocorticoide sistémico dexametasona, excepto como tratamiento de dosis única
• hierba de San Juan (Hipericum perforatum).

 

 

 

Riesgo de resistencia tras la interrupción del tratamiento   Para reducir el riesgo de desarrollar resistencia viral, es esencial instaurar un régimen antirretroviral alternativo que produzca supresión completa como máximo 1 mes después de la última inyección mensual de REKAMBYS o dos meses después de la última inyección cada 2 meses de REKAMBYS.

 

Si se sospecha fracaso virológico, se debe instaurar un régimen alternativo lo antes posible.

 

Propiedades de acción prolongada de rilpivirina inyectable

 

Concentraciones residuales de rilpivirina pueden permanecer en la circulación sistémica de los pacientes durante periodos prolongados (hasta 4 años en algunos pacientes), y se deben tener en cuenta tras suspender el tratamiento con REKAMBYS (ver secciones 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

 

Factores basales asociados con fracaso virólogico

 

Antes de empezar el régimen, se debe tener en cuenta el análisis multivariable que indica que la combinación de al menos 2 de los siguientes factores basales puede estar asociado a un incremento del riesgo de fracaso virológico: mutaciones archivadas de resistencia a rilpivirina, subtipo de VIH-1 A6/A1, IMC ≥ 30 kg/m2. Los datos disponibles sugieren que el fracaco virológico ocurre con más frecuencia cuando estos pacientes son tratados de acuerdo con la dosificación cada 2 meses en comparación con el régimen de dosificación mensual. En pacientes con antecedentes de tratamiento incompleto o incierto sin análisis de resistencia previos al tratamiento, se justifica la precaución en presencia de IMC ≥ 30 kg/m2 o VIH-1 A6/A1 (ver sección 5.1.).

 

Reacciones posteriores a la inyección

 

La administración intravenosa accidental puede producir RAs debido a concentraciones plasmáticas temporalmente elevadas. En los estudios clínicos se han notificado reacciones graves posteriores a la inyección minutos después de administrar rilpivirina. Estos episodios incluyen síntomas tales como disnea, broncoespasmo, agitación, calambres abdominales, erupción cutánea/urticaria, mareo, sofocos, sudoración, adormecimiento bucal, cambios en la presión arterial y dolor (p.ej., espalda y pecho).

Estos episodios fueron muy raros y comenzaron a remitir pocos minutos después de la inyección. Algunos pacientes recibieron tratamiento sintomático, según decisión del médico que les estaba tratando.

 

Siga atentamente las Instrucciones de Uso a la hora de preparar y administrar REKAMBYS (ver sección 4.2). Observar brevemente a los pacientes (aproximadamente 10 minutos) después de la inyección. Si un paciente experimenta una reacción posterior a la inyección, monitorizar y tratar como esté clínicamente indicado.

 

Efectos cardiovasculares

 

REKAMBYS se debe usar con precaución si se administra conjuntamente con un medicamento con riesgo conocido de "Torsade de Pointes". A dosis supraterapéuticas (75 y 300 mg una vez al día), la rilpivirina oral se asoció con una prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma (ECG) (ver secciones 4.5, 4.8 y 5.2). La rilpivirina oral a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia a efectos clínicamente relevantes sobre el intervalo QTc. La concentración plasmática de rilpivirina tras la inyección de REKAMBYS es comparable a la observada durante el tratamiento oral con rilpivirina.

 

Coinfección con VHB/VHC

 

En los estudios de REKAMBYS se excluyeron a los pacientes coinfectados con hepatitis B. No se recomienda iniciar el tratamiento con REKAMBYS en pacientes coinfectados por hepatitis B. En pacientes coinfectados con hepatitis B tratados con rilpivirina oral, la incidencia de elevación de las enzimas hepáticas fue mayor que en los pacientes tratados con rilpivirina oral no coinfectados con hepatitis B. Los médicos deben consultar las recomendaciones de tratamiento actuales para el manejo de la infección por el VIH en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B.

 

Se dispone de datos limitados en pacientes coinfectados por hepatitis C. La incidencia de aumento de los niveles de enzimas hepáticas fue mayor entre los pacientes coinfectados por hepatitis C tratados con rilpivirina oral que entre los pacientes tratados con rilpivirina oral no coinfectados por hepatitis C.  La exposición farmacocinética de la rilpivirina oral e inyectable en pacientes coinfectados fuecomparable a la de los pacientes no coinfectados por hepatitis C. Se recomienda monitorizar la función hepática en pacientes coinfectados por hepatitis C.

 

Interacciones con otros medicamentos

 

REKAMBYS no se debe administrar con otros medicamentos antirretrovirales, a excepción de la inyección de cabotegravir, para el tratamiento de la infección por el VIH-1 (ver sección 4.5).

 

Embarazo

 

Los datos sobre el uso de REKAMBYS en mujeres embarazadas son limitados. REKAMBYS no está recomendado durante el embarazo salvo que el beneficio esperado justifique el riesgo potencial. Al administrar rilpivirina 25 mg por vía oral una vez al día durante el embarazo se observó menor exposición a rilpivirina oral. En los estudios de fase 3 con rilpivirina oral, la menor exposición a rilpivirina, similar a la observada durante el embarazo, se asoció a un incremento del riesgo de fracaso virológico, por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral. De forma alternativa, se debe considerar cambiar a otro régimen de antirretrovirales (ver secciones 4.6, 5.1 y 5.2).

 

Síndrome de reconstitución inmune

 

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral (TAR) combinado puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y provocar cuadros clínicos graves o agravamiento de los síntomas. Habitualmente, estas reacciones se han observado durante las primeras semanas o meses de administración del TAR. Algunos ejemplos importantes son la retinitis provocada por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y la neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se deben valorar los síntomas inflamatorios e instaurar tratamiento si fuera necesario. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) que ocurren en el contexto de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento

 

Infecciones oportunistas

 

Se debe advertir a los pacientes que REKAMBYS o cualquier otro tratamiento antirretroviral no cura la infección por VIH y pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH. Por lo que, los pacientes deben continuar bajo una estrecha observación clínica por un médico con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por inyección; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

 

REKAMBYS, en combinación con cabotegravir inyectable, está indicado como régimen completo para el tratamiento de la infección por el VIH-1 y no se debe administrar con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento del VIH-1. Por lo tanto, no se proporciona información sobre las interacciones con otros medicamentos antirretrovirales. Desde el punto de vista de la interacción farmacológica, no existen limitaciones sobre el uso de otros medicamentos antirretrovirales después de suspender el tratamiento con REKAMBYS.

 

Para la dosificación inicial oral con rilpivirina y para sustituir las dosis omitidas con el tratamiento con rilpivirina oral, consulte la información sobre las interacciones farmacológicas del Resumen de las Características del Producto (RCP) de rilpivirina comprimidos orales.

 

Medicamentos que afectan a la exposición a rilpivirina

 

Rilpivirina se metaboliza principalmente a través del citocromo P450 (CYP)3A. Por tanto, los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A pueden afectar a la eliminación de rilpivirina (ver sección 5.2). Se ha observado que la administración conjunta de rilpivirina y medicamentos que inducen el CYP3A reduce las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de la rilpivirina.

Se ha observado que la administración conjunta de rilpivirina y medicamentos que inhiben el CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

 

Durante el uso de rilpivirina oral, están contraindicados los inhibidores de la bomba de protones (ver sección 4.3 del RCP de rilpivirina comprimidos).

 

Medicamentos afectados por el uso de rilpivirina

 

No es probable que el efecto de la rilpivirina en la exposición a los medicamentos metabolizados por las enzimas CYP sea clínicamente relevante.

 

La rilpivirina inhibe la glicoproteína P in vitro (CI50: 9,2 μM). En un estudio clínico, la rilpivirina oral (25 mg una vez al día) no afectó significativamente a la farmacocinética de la digoxina.

 

La rilpivirina es un inhibidor in vitro del transportador MATE-2K con una CI50 < 2,7 nM. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de este hallazgo.

 

Tabla de interacciones

 

En la Tabla 6 se recogen algunas de las interacciones establecidas y teóricas entre la rilpivirina y medicamentos administrados conjuntamente basadas en los estudios realizados con rilpivirina oral o que son posibles interacciones farmacológicas que podrían producirse (el aumento se indica con “↑”, la reducción con “↓”, y la ausencia de cambios con “↔”, no aplicable con “NA” y el intervalo de confianza con “IC”).

 

Tabla 6         Interacciones y dosis recomendadas con otros medicamentos

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción Cambio en la media geométrica (%)?	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
FÁRMACOS ANTIVIRALES
Cabotegravir	AUC de cabotegravir ↔ Cmín de cabotegravir ↔ Cmáx de cabotegravir ↔ AUC de rilpivirina ↔ Cmín de rilpivirina ↓ 8 % Cmáx de rilpivirina ↔	No es necesario ajustar la dosis
Ribavirina	No se han estudiado. No se espera que haya interacciones medicamentosas clínicamente relevantes.	No es necesario ajustar la dosis.
ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína	No se han estudiado. Se pueden esperar descensos significativos en las concentraciones de rilpivirina en plasma.   (inducción de las enzimas del CYP3A)	Rilpivirina no se debe administrar en combinación con estos antiepilépticos ya que la administración conjunta puede conducir a una pérdida del efecto terapéutico de rilpivirina (ver sección 4.3).
ANTIMICÓTICOS AZÓLICOS
Ketoconazol*# 400 mg una vez al día	AUC de ketoconazol ↓ 24 % Cmín de ketoconazol ↓66 % Cmáx de ketoconazol ↔   (inducción del CYP3A debido a altas dosis de rilpivirina en el estudio)   AUC de rilpivirina ↑ 49 % Cmín de rilpivirina ↑ 76 % Cmáx de rilpivirina ↑ 30 %   (inhibición de las enzimas del CYP3A)	No es necesario ajustar la dosis.
Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol	No se han estudiado. El uso concomitante de REKAMBYS con agentes antifúngicos azólicos puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.   (inhibición de las enzimas del CYP3A)	No es necesario ajustar la dosis.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifabutina*# 300 mg una vez al día           300 mg una vez al día (+ 25 mg de rilpivirina una vez al día)     300 mg una vez al día (+ 50 mg de rilpivirina una vez al día)	AUC de rifabutina ↔ Cmín de rifabutina ↔ Cmáx de rifabutina ↔ AUC de 25-O-desacetil-rifabutina ↔ Cmín de 25-O-desacetil-rifabutina ↔ Cmáx de 25-O-desacetil-rifabutina ↔   AUC de rilpivirina ↓ 42 % Cmín de rilpivirina ↓ 48 % Cmáx de rilpivirina ↓ 31 %   AUC de rilpivirina ↑ 16 %* Cmín de rilpivirina ↔* Cmáx de rilpivirina ↑ 43 %*   * en comparación con 25 mg de rilpivirina sola una vez al día   (inducción de las enzimas CYP3A)	REKAMBYS no se debe usar en combinación con la rifabutina, ya que no se han establecido recomendaciones de administración específicas. Es probable que la administración conjunta provoque pérdida del efecto terapéutico de la rilpivirina (ver sección 4.3).
Rifampicina*# 600 mg una vez al día	AUC de rifampicina ↔ Cmín de rifampicina NA Cmáx de rifampicina ↔ AUC de 25-desacetil-rifampicina ↓ 9 % Cmín de 25-desacetil-rifampicina NA Cmáx de 25-desacetil-rifampicina ↔ AUC de rilpivirina ↓ 80 % Cmín de rilpivirina ↓ 89 % Cmáx de rilpivirina ↓ 69 %   (inducción de las enzimas CYP3A)	Rilpivirina no se debe administrar en combinación con rifampicina ya que la administración conjunta es probable que conduzca a la pérdida del efecto terapéutico de rilpivirina (ver sección 4.3).
Rifapentina	No se ha estudiado. Son de esperar descensos significativos en las concentraciones de rilpivirina en plasma.   (inducción de las enzimas del CYP3A)	Rilpivirina no se debe administrar en combinación con rifapentina ya que la administración conjunta es probable que conduzca a la pérdida del efecto terapéutico de rilpivirina (ver sección 4.3).
ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS
Claritromicina Eritromicina	No se han estudiado. Es de esperar un aumento en la exposición de rilpivirina.   (inhibición de las enzimas del CYP3A)	En la medida de lo posible, se considerará el uso de alternativas como azitromicina.
GLUCOCORTICOIDES O CORTICOSTEROIDES
Dexametasona (sistémica, excepto el uso de dosis única)	No se ha estudiado. Es de esperar descensos dosis dependientes en las concentraciones de rilpivirina en plasma.   (inducción de las enzimas del CYP3A)	Rilpivirina no se debe administrar en combinación con dexametasona sistémica (excepto en una dosis única), ya que la administración conjunta puede conducir a la pérdida del efecto terapéutico de rilpivirina (ver sección 4.3). Se deben considerar alternativas, especialmente en caso de uso prolongado.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona* 60-100 mg una vez al día, dosis individualizada	AUC de R(-)-metadona ↓ 16 % Cmín de R(-)-metadona ↓ 22 % Cmáx de R(-)-metadona ↓ 14 % AUC de rilpivirina ↔* Cmín de rilpivirina ↔ * Cmáx de rilpivirina ↔* * datos basados en controles históricos	No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia la administración conjunta de metadona con rilpivirina. Sin embargo, se recomienda un seguimiento clínico cercano ya que es posible que se tenga que ajustar el tratamiento de mantenimiento con metadona en algunos pacientes.
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina*	AUC de digoxina ↔ Cmín de digoxina NA Cmáx de digoxina ↔	No es necesario ajustar la dosis.
ANTIDIABÉTICOS
Metformina*	AUC de metformina ↔ Cmín de metformina NA Cmáx de metformina ↔	No es necesario ajustar la dosis.
HIERBAS MEDICINALES
Hierba de San Juan o Hipérico (Hypericum perforatum)	No se ha estudiado. Son de esperar descensos significativos de las concentraciones de rilpivirina en plasma.   (inducción de las enzimas del CYP3A)	Rilpivirina no se debe administrar en combinación con productos que contengan Hipérico ya que la administración conjunta puede conducir a la pérdida del efecto terapéutico de rilpivirina (ver sección 4.3).
ANALGÉSICOS
Paracetamol*# dosis única de 500 mg	AUC de paracetamol ↔ Cmín de paracetamol NA Cmáx de paracetamol ↔ AUC de rilpivirina ↔ Cmín de rilpivirina ↑ 26 % Cmáx de rilpivirina ↔	No es necesario ajustar la dosis.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Etinilestradiol* 0,035 mg una vez al día Noretindrona* 1 mg una vez al día	AUC de etinilestradiol ↔ Cmín de etinilestradiol ↔ Cmáx de etinilestradiol ↑ 17 % AUC de noretindrona ↔ Cmín de noretindrona ↔ Cmáx de noretindrona ↔ AUC de rilpivirina ↔* Cmín de rilpivirina ↔* Cmáx de rilpivirina ↔* * datos basados en controles históricos	No es necesario ajustar la dosis.
INHIBIDORES DE LA HMG-CO-A REDUCTASA
Atorvastatina*# 40 mg una vez al día	AUC de atorvastatina ↔ Cmín de atorvastatina ↓ 15 % Cmáx de atorvastatina ↑ 35 % AUC de rilpivirina ↔ Cmín de rilpivirina ↔ Cmáx de rilpivirina ↓ 9 %	No es necesario ajustar la dosis.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafilo*# dosis única de 50 mg	AUC de sildenafilo ↔ Cmín de sildenafilo NA Cmáx de sildenafilo ↔ AUC de rilpivirina ↔ Cmín de rilpivirina ↔  Cmáx de rilpivirina ↔	No es necesario ajustar la dosis.
Vardenafilo Tadalafilo	No se han estudiado.	No es necesario ajustar la dosis.

% de aumento/descenso basado en los estudios de interacción medicamentosa con rilpivirina oral

*    La interacción entre rilpivirina y el medicamento se ha evaluado en un ensayo clínico. Todas las demás interacciones farmacológicas que se muestran son estimaciones.

#    Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis superior a la recomendada de rilpivirina con el fin de evaluar el máximo efecto en el medicamento administrado concomitantemente. La recomendación posológica es aplicable a la dosis recomendada de rilpivirina de 25 mg una vez al día.

 

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

La rilpivirina oral a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia a efectos clínicamente relevantes sobre el intervalo QTc. Las concentraciones plasmáticas de rilpivirina después de las inyecciones de REKAMBYS a la dosis recomendada de 600 mg mensualmente o 900 mg cada 2 meses, son comparables a las alcanzadas con rilpivirina oral a una dosis de 25 mg al día. En un estudio de sujetos sanos se ha demostrado que dosis supraterapéuticas de rilpivirina oral (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día) prolongan el intervalo QTc del ECG (ver sección 5.1).

REKAMBYS se debe usar con precaución cuando se administra conjuntamente con un medicamento con riesgo conocido de "Torsade dePointes" (ver sección 4.4).

 

 

 

Embarazo

 

Se desconoce el efecto de REKAMBYS sobre el embarazo humano.

 

Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas en tratamiento con rilpivirina oral (entre 300-1 000 resultados en embarazo) no han mostrado malformaciones o toxicidad en el feto/neonatal asociadas a rilpivirina.

 

Un estudio de 19 mujeres embarazadas tratadas con rilpivirina oral en combinación con un régimen de base durante el segundo y el tercer trimestre y el posparto, demostró una menor exposición a rilpivirina oral durante el embarazo y, por tanto, se debe controlar estrechamente la carga viral si se usa REKAMBYS durante el embarazo.

 

Los estudios realizados en animales no muestran toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

REKAMBYS no está recomendado durante el embarazo salvo que el beneficio esperado justifique el riesgo potencial.

 

Se debe valorar un régimen oral alternativo siguiendo las recomendaciones de tratamiento actuales. Después de suspender el tratamiento con REKAMBYS, la rilpivirina puede permanecer en la circulación sistémica hasta 4 años en algunos pacientes (ver sección 4.4).

 

Lactancia

 

Basándose en los datos en animales, es previsible que la rilpivirina se excrete en la leche materna, aunque esto no ha sido confirmado en humanos. La rilpivirina puede estar presente en la leche humana hasta 4 años en algunas pacientes después de suspender el tratamiento con REKAMBYS.

 

Para evitar la transmisión del VIH al lactante, se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos.

 

Fertilidad

 

No existen datos en humanos disponibles acerca del efecto de rilpivirina sobre la fertilidad. En los estudios realizados en animales no se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

 

Se debe informar a los pacientes de que pueden experimentar fatiga, mareos y somnolencia durante el tratamiento con REKAMBYS (ver sección 4.8).

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las RA notificadas con mayor frecuencia en los estudios de administración mensual fueron reacciones en el lugar de la inyección (hasta el 84 %), cefalea (hasta el 12 %) y pirexia (10 %).

Las RA notificadas con mayor frecuencia en el estudio de administración cada dos meses fueron reacciones en el lugar de la inyección (76 %), cefalea (7 %) y pirexia (7 %).

 

Tabla de reacciones adversas

Las RA identificadas para rilpivirina y/o el cabotegravir se presentan según la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y por frecuencia (ver Tabla 7). Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1 000 a

< 1/100).

 

Tabla 7                       Tabla de reacciones adversas1

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Categoría de frecuencia	RAs del tratamiento de rilpivirina + cabotegravir
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	disminución del recuento de glóbulos blancos2, disminución de la hemoglobina2, disminución del recuento de plaquetas2
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	síndrome de reconstitución inmune2
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	aumento del colesterol total (en ayunas)2, aumento del colesterol LDL (en ayunas) 2
	Frecuentes	falta de apetito2, aumento de los triglicéridos (en ayunas)2
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	depresión, ansiedad, sueños anormales, insomnio, trastornos del sueño2, estado depresivo2
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	cefalea
	Frecuentes	mareos
	Poco frecuentes	somnolencia, reacciones vasovagales (en respuesta a las inyecciones)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	aumento de amilasa pancreática2
	Frecuentes	náuseas, vómitos, dolor abdominal3, flatulencia, diarrea, malestar abdominal2, sequedad de boca2, aumento de lipasa2
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes	hepatotoxicidad
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	exantema4
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Frecuentes	mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Muy frecuentes	reacciones en el lugar de la inyección (dolor y molestias, nódulo, induración), pirexia5
	Frecuentes	reacciones en el lugar de la inyección (hinchazón, eritema, prurito, equimosis, calor, hematoma), cansancio, astenia, malestar
	Poco frecuentes	reacciones en el lugar de la inyección (celulitis, absceso, anestesia, hemorragia, cambio de color)
Exploraciones complementarias	Frecuentes	aumento de peso
	Poco frecuentes	aumento de las transaminasas, aumento de la bilirrubina en sangre

1        La frecuencia de las RA identificadas se basa en todos los casos notificados de los acontecimientos y no se limitan a los considerados como al menos potencialmente relacionados por el investigador.

2        Otras reacciones adversas observadas con rilpivirina oral en otros estudios.

3        Dolor abdominal engloba los siguientes términos preferentes MedDRA: dolor abdominal, dolor abdominal superior.

4        Exantema engloba los siguientes términos preferentes MedDRA: exantema, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema morbiliforme, exantema papular, exantema prurítico.

5       Pirexia engloba los siguientes términos preferentes MedDRA: pirexia, sensación febril, aumento de la temperatura corporal. La mayoría de los episodios de pirexia se notificaron en la primera semana tras las inyecciones.

 

El perfil global de seguridad en las semanas 96 y 124 del estudio FLAIR estaba en consonancia con el que se observó en la semana 48, y no hubo nuevos hallazgos relacionados con la seguridad. En la fase de extensión del estudio FLAIR, al iniciar el régimen de inyección de rilpivirina más cabotegravir sin la dosificación inicial oral (inyección directa) no se observó ningún problema de seguridad nuevo relacionado con la omisión de la fase de dosificación inicial oral.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Reacciones en el lugar de la inyección (RLI) localizadas

Hasta el 1 % de los sujetos abandonaron el tratamiento con rilpivirina y cabotegravir inyectables a causa de RLI.

 

En general, las reacciones en el lugar de la inyección fueron leves (Grado 1, 70 %-75 % de los sujetos) o moderadas (Grado 2, 27 %-36 % de los sujetos). El 3-4 % de sujetos experimentó RLI graves (Grado 3). La mediana de la duración de los episodios de RLI fue de 3 días. El porcentaje de sujetos que notificaron RLI disminuyó con el tiempo.

 

Aumento de peso

En la Semana 48, los sujetos de los estudios de fase 3 FLAIR y ATLAS, tratados con rilpivirina más cabotegravir, aumentaron de peso una mediana de 1,5 kg; los sujetos que continuaron con el tratamiento antirretroviral (TAR) anterior aumentaron de peso una mediana de 1,0 kg (análisis agrupado).

 

En los estudios FLAIR y ATLAS, la mediana del aumento de peso en los grupos de rilpivirina más cabotegravir fue de 1,3 kg y 1,8 kg, respectivamente, frente a 1,5 kg y 0,3 kg en los grupos de TAR.

 

En la semana 48 del estudio ATLAS-2M, la mediana del aumento de peso en los grupos de dosis mensual y cada dos meses de rilpivirina+cabotegravir fue de 1,0 kg.

 

Cambios en los análisis bioquímicos

Durante los estudios clínicos se observó aumento de las transaminasas (ALT/AST) en los sujetos tratados con rilpivirina más cabotegravir. Este aumento se atribuyó principalmente a hepatitis viral aguda. Algunos sujetos en tratamiento con rilpivirina oral más cabotegravir oral presentaron aumento de las transaminasas que se atribuyó a sospecha de hepatotoxicidad relacionada con el tratamiento; estos cambios fueron reversibles al suspender el tratamiento.

 

Se observó un pequeño incremento, sin progresión, de la bilirrubina total (sin ictericia clínica) durante el tratamiento con rilpivirina más cabotegravir. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes, ya que probablemente reflejan la competición entre el cabotegravir y la bilirrubina no conjugada por una vía de eliminación común (UGT1A1).

 

Se observaron niveles elevados de lipasas durante los ensayos clínicos con rilpivirina más cabotegravir. Los aumentos de lipasa de Grado 3 y 4 ocurrieron con mayor incidencia con rilpivirina más cabotegravir en comparación con TAR. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas y no dieron lugar a la interrupción de rilpivirina más cabotegravir. En el estudio ATLAS-2M se notificó un caso de pancreatitis mortal con lipasa de Grado 4 y factores de confusión (incluidos antecedentes de pancreatitis) en el que no se pudo descartar la causalidad con el régimen de inyección.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

Actualmente, la experiencia en relación con la sobredosis de REKAMBYS es limitada. En caso de sobredosis, se debe instaurar tratamiento de soporte clínicamente indicado, con vigilancia de las constantes vitales y el ECG (intervalo QT), si fuera necesario. Dado que rilpivirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis logre la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido, código ATC: J05AG05.

 

Mecanismo de acción

 

Rilpivirina es un inhibidor diarilpirimidínico de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN) del VIH-1.

 

La actividad de rilpivirina está mediada por la inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1. Rilpivirina no inhibe las polimerasas α, β y γ del ADN celular humano.

 

Actividad antiviral in vitro

 

Rilpivirina mostró actividad frente a muestras de laboratorio de cepas salvajes (wild-type) del VIH-1 en una línea de linfocitos T plenamente infectada con una mediana de CE50 para el VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aunque rilpivirina mostró una actividad in vitro limitada frente al VIH-2 con valores de CE50 comprendidos entre 2.510 y 10.830 nM (920 a 3.970 ng/ml), no se recomienda el tratamiento de la infección por el VIH-2 con rilpivirina al no disponerse de datos clínicos.

 

Rilpivirina también mostró actividad antiviral contra una amplia variedad de cepas primarias del VIH-1 del grupo M (subtipos A, B, C, D, F, G, H) con valores de CE50 comprendidos entre 0,07 y 1,01 nM (0,03 a 0,37 ng/ml) y contra cepas primarias del grupo O con valores de CE50 que oscilaron entre 2,88 y 8,45 nM (1,06 a 3,10 ng/ml).

 

Resistencia

 

Teniendo en cuenta todos los datos disponibles in vitro e in vivo obtenidos con rilpivirina oral en pacientes sin tratamiento previo, las siguientes mutaciones asociadas a resistencia pueden afectar a la actividad de la rilpivirina si están presentes a nivel basal: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L y la combinación de L100I y K103N.

 

En cultivo celular

Se seleccionaron cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares a partir de cepas salvajes (wild-type) de VIH-1 de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH-1 resistente a los ITINN. Las mutaciones asociadas a resistencia más frecuentes que aparecieron fueron L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I.

 

Pacientes con supresión viral

El número de sujetos que cumplió los criterios de fracaso virológico confirmado (FVC) fue bajo en los estudios de fase 3 agrupados ATLAS y FLAIR. Se observaron 7 FVC con rilpivirina más cabotegravir (7/591, 1,2 %) y 7 FVC con el tratamiento antirretroviral actual (7/591, 1,2 %) hasta la semana 48. En el análisis agrupado del grupo de rilpivirina más cabotegravir, 5/591 (0,8 %) sujetos desarrollaron resistencia: 5/591 (0,8 %) y 4/591 (0,7 %) con mutaciones asociadas a resistencia a la rilpivirina. (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] o E138K [n=2]) y/o al cabotegravir (G140R [n=1], Q148R [n=2] o N155H [n=1]), respectivamente. Los 4 FVC con cabotegravir más rilpivirina del FLAIR tenían VIH-1 subtipo A1 (n=3) o AG (n=1). Un FVC del FLAIR no llegó a recibir ninguna inyección. Los 3 FVC con cabotegravir más rilpivirina del ATLAS tenían VIH-1 subtipo A, A1, o AG. En 2 de estos 3 FVC, las mutaciones asociadas a la resistencia a la rilpivirina observadas en el momento del fracaso también se observaron a nivel basal en el ADN de VIH-1 de PBMC.

 

En el estudio ATLAS-2M, 10 sujetos cumplían los criterios de FVC hasta la semana 48: 8/522 (1,5 %) en el grupo de C8S y 2/523 (0,4 %) en el grupo de C4S. En el grupo de C8S, 5/522 (1,0 %) desarrollaron resistencia: 4/522 (0,8 %) y 5/522 (1,0 %) con mutaciones asociadas a resistencia a la rilpivirina (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] o Y188L [n=1]) y/o al cabotegravir (Q148R [n=3] o N155H [n=4]), respectivamente. En el grupo de C4S, 2/523 (0,4 %) desarrollaron resistencia: 1/523 (0,2 %) y 2/523 (0,4 %) presentaron mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina (K101E [n=1], M230L [n=1]) y/o cabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1] o N155H [n=1]), respectivamente. A nivel basal, en el grupo de C8S, 5 sujetos tenían mutaciones asociadas a la resistencia a la rilpivirina y 1 de esos sujetos portaba una mutación asociada a resistencia al cabotegravir. Ninguno de los sujetos del grupo de C4S tenía ninguna mutación asociada a la resistencia a la rilpivirina o al cabotegravir a nivel basal. Los 10 FVC con cabotegravir más rilpivirina del ATLAS-2M tenían VIH-1 subtipo A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) o Complejo (n=1).

 

Resistencia cruzada

 

Virus con mutaciones de resistencia a los ITINN

Entre un conjunto de 67 cepas de laboratorio recombinantes del VIH-1 con una mutación en las posiciones RT asociadas a resistencia a los ITINN, incluidas las más frecuentes K103N e Y181C, rilpivirina mostró actividad antiviral frente a 64 (96 %) de estas cepas. Las únicas mutaciones asociadas a resistencia que se asociaron a una pérdida de sensibilidad a rilpivirina fueron: K101P, Y181I e Y181V. La presencia de K103N, por sí misma, no produjo una reducción en la sensibilidad a rilpivirina, sin embargo, la combinación de K103N y L100I resultó en una reducción de 7 veces la sensibilidad a rilpivirina.

 

Cepas clínicas recombinantes

Rilpivirina conservó la sensibilidad (fold change ≤ punto de corte biológico) en el 62 % de 4.786 cepas clínicas recombinantes del VIH-1 resistentes a efavirenz y/o a nevirapina.

 

Pacientes con supresión viral

En el análisis de la semana 48 de los estudios de fase 3 ATLAS y FLAIR, 5/7 FVC mostraban resistencia fenotípica a rilpivirina en el momento del fracaso. En estos 5 pacientes se observó resistencia cruzada fenotípica a efavirenz (n=4), etravirina (n=3) y nevirapina (n=4).

 

Efectos en el electrocardiograma

 

El efecto de rilpivirina a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día sobre el intervalo QTcF se evaluó en un ensayo aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y con tratamiento activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día), realizado en 60 adultos sanos, mediante 13 mediciones durante 24 horas en estado estacionario. La concentración plasmática de rilpivirina tras las inyecciones de REKAMBYS es comparable a la observada durante el tratamiento con rilpivirina oral a la dosis de 25 mg al día. REKAMBYS a la dosis recomendada de 600 mg mensual o 900 mg cada 2 meses no se asocia a un efecto clínicamente relevante en el QTc.

 

Cuando se estudiaron dosis supra-terapéuticas de 75 mg una vez al día y de 300 mg una vez al día de rilpivirina en adultos sanos, las diferencias medias máximas ajustadas en el tiempo (límite de confianza superior del 95 %) en el intervalo QTcF con respecto al placebo tras la corrección por el valor basal fueron de 10,7 (15,3) y 23,3 (28,4) ms, respectivamente.

La administración en estado estacionario de rilpivirina oral en dosis de 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día produjo una Cmáx media unas 4,4 veces y 11,6 veces, respectivamente, mayor que la Cmáx media en estado estacionario observada con la dosis recomendada de 600 mg una vez al mes de REKAMBYS.

La administración en estado estacionario de rilpivirina oral 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día produjo una Cmáx media unas 4,1 y 10,7 veces, respectivamente, mayor que la Cmáx media en estado estacionario observada con la dosis recomendada de 900 mg cada 2 meses de REKAMBYS.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Administración mensual

 

La eficacia de REKAMBYS más cabotegravir inyectable se ha evaluado en dos estudios de fase 3 aleatorizados, multicéntricos, abiertos, con control activo, de grupos paralelos y de no inferioridad FLAIR (201584) y ATLAS (201585). El análisis de la variable primaria se realizó después de que todos los sujetos completaran la visita de la semana 48 o abandonaran el estudio prematuramente.

 

Pacientes virológicamente suprimidos (con tratamiento basado en dolutegravir previo durante 20 semanas)

En el estudio FLAIR se trató a 629 sujetos infectados por el VIH-1, sin tratamiento antirretroviral (TAR) previo, con un régimen que contenía el inhibidor integrasa (INI) dolutegravir durante 20 semanas (dolutegravir/abacavir/lamivudina o dolutegravir + otros 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa si los sujetos eran HLA-B*5701 positivos). Después se aleatorizó (1:1) a los sujetos virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias por ml, n=566) para recibir un régimen de rilpivirina más cabotegravir o para continuar con el TAR. Los sujetos aleatorizados para recibir el régimen de rilpivirina más cabotegravir iniciaron el tratamiento de dosificación inicial oral con un comprimido de cabotegravir (30 mg) más un comprimido de rilpivirina (25 mg) una vez al día durante al menos 4 semanas, seguido del tratamiento con cabotegravir inyectable (mes 1: inyección de 600 mg, a partir del mes 2: inyección de 400 mg) más rilpivirina inyectable (mes 1: inyección de 900 mg, a partir del mes 2: inyección de 600 mg) durante todos los meses hasta 96 semanas.

 

Pacientes virológicamente suprimidos (estables con el TAR previo durante al menos 6 meses)

En el estudio ATLAS se aleatorizó (1:1) a 616 sujetos infectados por el VIH-1, tratados anteriormente con TAR, virológicamente suprimidos (durante al menos 6 meses) (ARN del VIH-1 < 50 copias por ml) y se les administró o bien un régimen de rilpivirina más cabotegravir o continuaron con el TAR. Los sujetos aleatorizados para recibir el régimen de rilpivirina más cabotegravir iniciaron el tratamiento de dosificación inicial oral con un comprimido de cabotegravir (30 mg) más un comprimido de rilpivirina (25 mg) una vez al día durante al menos 4 semanas, seguido del tratamiento con cabotegravir inyectable (mes 1: inyección de 600 mg, a partir del mes 2: inyección de 400 mg) más rilpivirina inyectable (mes 1: inyección de 900 mg, a partir del mes 2: inyección de 600 mg) todos los meses durante 44 semanas más. En el estudio ATLAS, el 50 %, el 17 % y el 33 % de los sujetos habían recibido un ITNN, un IP o un INI (respectivamente) como tercer agente basal de tratamiento antes de la aleatorización y el porcentaje era similar entre los grupos de tratamiento.

 

Estudios de Fase 3 agrupados

A nivel basal, en el análisis agrupado, la mediana de la edad de los sujetos fue de 38 años, el 27 % eran mujeres, el 27 % no caucásicos, el 1 % eran ≥ 65 años y el 7 % tenía un nivel de linfocitos CD4+ inferior a 350 células por mm3 en el grupo de rilpivirina más cabotegravir; estas características eran similares entre los grupos de tratamiento.

 

La variable primaria de ambos estudios fue la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml en plasma en la semana 48 (algoritmo snapshot para la población ITT-E).

 

En un análisis agrupado de los dos estudios de fase 3, rilpivirina más cabotegravir fue no inferior a TAR en términos de proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 c/ml en plasma (1,9 % y 1,7 %, respectivamente) en la semana 48. La diferencia ajustada entre tratamiento con rilpivirina más cabotegravir y con el TAR (0,2; IC del 95 %: -1,4, 1,7) cumplió el criterio de no inferioridad (límite superior del IC del 95 % inferior al 4 %) [ver Tabla 8].

 

En la Tabla 8 y la Tabla 9 se muestran la variable primaria y otras variables en la semana 48, como los factores basales más importantes, y los datos agrupados de los estudios FLAIR y ATLAS.

 

Tabla 8         Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado en los estudios FLAIR y ATLAS en la semana 48 (análisis por Snapshot)

	FLAIR			ATLAS			Datos agrupados
	RPV+CAB N = 283	TAR N = 283		RPV+CAB N = 308	N = TAR N = 308		RPV+CAB N = 591	TAR N = 591
ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml†	6 (2,1)	7 (2,5)		5 (1,6)	3 (1,0)		11 (1,9)	10 (1,7)
Diferencia entre tratamientos (%) (IC del 95 %)*	-0,4 (-2,8, 2,1)			0,7 (-1,2, 2,5)			0,2 (-1,4, 1,7)
ARN del VIH-1 < 50 copias/ml	265 (93,6)	264 (93,3)		285 (92,5)	294 (95,5)		550 (93,1)			558 (94,4)
Diferencia entre tratamientos (%) (IC del 95 %)*	0,4 (-3,7, 4,5)			-3,0 (-6,7, 0,7)			-1,4 (-4,1, 1,4)
Sin datos virológicos en la ventana de la semana 48	12 (4,2)		12 (4,2)	18 (5,8)		11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Razones
Abandono del estudio/fármaco del estudio por un acontecimiento adverso o por fallecimiento	8 (2,8)		2 (0,7)	11 (3,6)		5 (1,6)	19 (3,2)		7 (1,2)
Abandono del estudio/fármaco del estudio por otros motivos	4 (1,4)		10 (3,5)	7 (2,3)		6 (1,9)	11 (1,9)		16 (2,7)
Sin datos en la ventana, pero sí en el estudio	0		0	0		0	0		0

*    justada por factores de estratificación basal

†    Incluye los sujetos que abandonaron por falta de eficacia, que abandonaron sin mostrar supresión.

N=número de sujetos en cada grupo de tratamiento, IC=intervalo de confianza, TAR=tratamiento antirretroviral actual,

RPV=rilpivirina, CAB=cabotegravir.

 

Tabla 9      Proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml en plasma en la semana 48 en función de factores clave a nivel basal (resultados por Snapshot)

Factores a nivel basal		Datos agrupados de FLAIR y ATLAS
		RPV+CAB N = 591 n/N (%)	TAR N = 591 n/N (%)
CD4+ a nivel basal (células/mm3)	< 350 ≥ 350 a < 500 ≥ 500	0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4)	2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9)
Sexo	Hombre Mujer	6/429 (1,4) 5/162 (3,1)	9/423 (2,1) 1/168 (0,6)
Raza	Caucásica Negra/afroamericana Asiática/otra	9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52	7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48
IMC	< 30 kg/m2 ≥ 30 kg/m2	6/491 (1,2) 5/100 (5,0)	8/488 (1,6) 2/103 (1,9)
Edad (años)	< 50 ≥ 50	9/492 (1,8) 2/99 (2,0)	8/466 (1,7) 2/125 (1,6)
Tratamiento antiviral basal en la aleatorización	IP INI INNRT	1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6)	0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6)

IMC=índice de masa corporal, IP=inhibidor de la proteasa, INI=inhibidor de la integrasa, INNRT=inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, RPV=rilpivirina, CAB=cabotegravir, TAR=tratamiento antirretroviral actual

 

En los estudios FLAIR y ATLAS, las diferencias entre los tratamientos fueron similares en todas las características basales (recuento de CD4+ sexo, edad, raza, IMC, tratamiento 3er agente basal).

 

Semana 96 del estudio FLAIR

En el estudio FLAIR, los resultados en la Semana 96 se mantuvieron consecuentes con los resultados en la Semana 48. La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 c/ml en plasma en los grupos de rilpivirina más cabotegravir (n=283) y de TAR (n=283) fue del 3,2 % y el 3,2 %, respectivamente (diferencia ajustada entre el tratamiento con REKAMBYS más cabotegravir y con TAR [0,0; IC del 95 %: -2,9, 2,9]). La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 < 50 c/ml en plasma en los grupos de REKAMBYS más cabotegravir y de TAR fue del 87 % y el 89 %, respectivamente (diferencia ajustada entre el tratamiento con REKAMBYS más cabotegravir y con TAR [-2,8; IC del 95 %: -8,2, 2,5]).

 

Semana 124 del estudio FLAIR: inyección directa frente a dosificación inicial oral

En el estudio FLAIR, se hizo una evaluación de la seguridad y la eficacia en la semana 124 en aquellos pacientes que decidieron cambiar en la semana 100 de abacavir/dolutegravir/lamivudina a rilpivirina más cabotegravir en la fase de extensión. Los pacientes tuvieron la opción de cambiar a una fase con o sin dosificación inicial oral, creando así un grupo de dosificación inicial oral y un grupo de inyección directa.

 

En la semana 124, la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 en plasma ≥ 50 c/ml fue de 1/121 (0,8 %) y 1/111 (0,9 %) para los grupos de dosificación inicial oral y de inyección directa, respectivamente. Las tasas de supresión viral (ARN del VIH-1 < 50 c/ml) fueron similares tanto en el grupo de dosificación inicial oral (113/121 [93,4 %]) como en el grupo de inyección directa (110/111 [99,1 %]).

 

Dosis cada dos meses

 

Pacientes virológicamente suprimidos (estables con el TAR previo durante al menos 6 meses)

La eficacia y seguridad de rilpivirina inyectable administrada cada 2 meses se ha evaluado en un estudio de fase 3b aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos y no inferioridad, el ATLAS-2M (207966). El análisis de la variable primaria se realizó después de que todos los sujetos completaran la visita de la semana 48 o abandonaran el estudio prematuramente.

 

En el ATLAS-2M, se aleatorizó (1:1) a 1045 pacientes infectados por el VIH-1, previamente tratados con TAR y en supresión viral y se les administró un régimen de rilpivirina más cabotegravir inyectable cada 2 meses o cada mes. A los sujetos que inicialmente no estaban siendo tratados con cabotegravir/rilpivirina se les administró tratamiento de dosificación inicial oral que comprendía un comprimido de rilpivirina (25 mg) más un comprimido de cabotegravir (30 mg) al día, durante al menos 4 semanas. Los sujetos aleatorizados a inyecciones mensuales de rilpivirina (mes 1: inyección de 900 mg, a partir del mes 2: inyección de 600 mg) y de cabotegravir (mes 1: inyección de 600 mg, a partir del mes 2: inyección de 400 mg) recibieron el tratamiento durante 44 semanas más. Los sujetos aleatorizados a inyecciones cada dos meses de rilpivirina (inyección de 900 mg los meses 1, 2, 4 y cada 2 meses posteriormente) y de cabotegravir (inyección de 600 mg los meses 1, 2, 4 y cada 2 meses posteriormente) recibieron tratamiento durante otras 44 semanas más. Antes de la aleatorización, el 63 %, 13 % y 24 % de los sujetos habían recibido rilpivirina más cabotegravir durante 0 semanas, 1 a 24 semanas y > 24 semanas, respectivamente.

 

A nivel basal, la mediana de la edad de los sujetos fue de 42 años, el 27 % eran mujeres, el 27 % no caucásicos, el 4 % eran ≥ 65 años y el 6 % tenía un nivel de linfocitos CD4+ inferior a 350 células por mm3; estas características eran similares entre los grupos de tratamiento.

 

La variable primaria del ATLAS-2M fue la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 c/ml en plasma en la semana 48 (algoritmo snapshot para la población ITT-E).

 

En el ATLAS-2M, rilpivirina más cabotegravir administrados cada 2 meses fue no inferior a cabotegravir más rilpivirina administrados una vez al mes en términos de proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 c/ml en plasma (1,7 % y 1,0 %, respectivamente) en la semana 48. La diferencia ajustada entre los tratamientos de cabotegravir más rilpivirina administrados cada 2 meses y una vez al mes (0,8; IC del 95 %: -0,6, 2,2) cumplió el criterio de no inferioridad (límite superior del IC del 95 % inferior al 4 %).

 

Tabla 10       Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado del ATLAS-2M a las 48 semanas (análisis por Snapshot)

	Administración cada 2 meses (C8S)	Administración una vez al mes (C4S)
	N = 522 (%)	N = 523 (%)
ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml†	9 (1,7)	5 (1,0)
Diferencia entre tratamientos (%) (IC del 95 %)*	0,8 (-0,6, 2,2)
ARN del VIH-1 < 50 copias/ml	492 (94,3)	489 (93,5)
Diferencia entre tratamientos (%) (IC del 95 %)*	0,8 (-2,1, 3,7)
Sin datos virológicos en la ventana de la semana 48	21 (4,0)	29 (5,5)
Razones:
Abandono del estudio por AA o por fallecimiento	9 (1,7)	13 (2,5)
Abandono del estudio por otros motivos	12 (2,3)	16 (3,1)
Sin datos en la ventana, pero sí en el estudio	0	0

*…...Ajustada por factores de estratificación basal

†      Incluye los sujetos que abandonaron por falta de eficacia, que abandonaron sin mostrar supresión.

N = número de sujetos en cada grupo de tratamiento, IC=intervalo de confianza, TAR=tratamiento antirretroviral actual.

 

Tabla 11      Proporción de sujetos del ATLAS-2M con ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml en plasma en la semana 48 en función de factores clave a nivel basal (resultados por Snapshot).

Factores basales		Número con ARN del VIH-1 ≥ 50 c/ml/Número total evaluado (%)
		Administración cada 2 meses (C8S)	Administración una vez al mes (C4S)
Número de linfocitos CD4+ basales (células/mm3)	< 350	1/35 (2,9)	1/27 (3,7)
	350 a < 500	1/96 (1,0)	0/89
	≥ 500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Sexo	Hombre	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
	Mujer	5/137 (3,5)	0/143
Raza	Caucásica	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
	No caucásica	4/152 (2,6)	0/130
	Negra/afroamericana	4/101 (4,0)	0/90
	No negra/afroamericana	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
IMC	< 30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
	≥ 30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Edad (años)	< 35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
	35 a < 50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
	35 a < 50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
Exposición previa a CAB/RPV	Ninguna	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
	1-24 semanas	3/69 (4,3)	0/68
	> 24 semanas	1/126 (0,8)	0/128

IMC=índice de masa corporal, CAB=cabotegravir, RPV=rilpivirina

 

En el estudio ATLAS-2M, las diferencias entre los tratamientos en términos de la variable primaria en todas las características basales (recuento de linfocitos CD4+, sexo, raza, IMC, edad y exposición previa a cabotegravir/rilpivirina) no fueron de trascendencia clínica.

 

Los resultados de eficacia en la semana 96 están en consonancia con los resultados de la variable primaria en la semana 48. El régimen de rilpivirina más cabotegravir inyectable administrado cada 2 meses es no inferior al régimen de rilpivirina más cabotegravir administrado una vez al mes. La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 c/ml en plasma en la semana 96 en la administración cada 2 meses de rilpivirina más cabotegravir (n=522) y la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir (n=523) fue del 2,1 % y 1,1 %, respectivamente (diferencia entre tratamientos ajustada entre la administración cada 2 meses y la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir [1,0; IC del 95 %: -0,6, 2,5]). La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 < 50 c/ml en plasma en la semana 96 en la administración cada 2 meses de rilpivirina más cabotegravir y en la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir fue del 91 % y 90,2 %, respectivamente (diferencia entre tratamientos ajustada entre la administración cada 2 meses y la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir [0,8; IC del 95 %: -2,8, 4,3]).

 

Los resultados de eficacia en la semana 152 están en consonancia con los resultados de la variable primaria en las semanas 48 y 96. El régimen de rilpivirina más cabotegravir inyectable administrado cada 2 meses es no inferior al régimen de rilpivirina más cabotegravir administrado una vez al mes. En un análisis por ITT, la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 c/ml en plasma en la semana 152 en la administración cada 2 meses de rilpivirina más cabotegravir (n=522) y la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir (n=523) fue del 2,7 % y 1,0 %, respectivamente (diferencia entre tratamientos ajustada entre la administración cada 2 meses y la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir [1,7; IC del 95 %: 0,1, 3,3]). En un análisis por ITT, la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 < 50 c/ml en plasma en la semana 152 en la administración cada 2 meses de rilpivirina más cabotegravir y en la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir fue del 87 % y 86 %, respectivamente (diferencia entre tratamientos ajustada entre la administración cada 2 meses y la administración una vez al mes de rilpivirina más cabotegravir [1,5; IC del 95 %: -2,6, 5,6]).

 

Análisis post hoc

En análisis multivariantes de estudios de Fase 3 agrupados (ATLAS hasta 96 semanas, FLAIR hasta 124 semanas, ATLAS-2M hasta 152 semanas) se examinó la influencia de varios factores sobre el riesgo de FVC. En el análisis de factores basales (AFB) se examinaron las características víricas y de los participantes a nivel basal y el régimen de administración; y el análisis multivariante (AMV) incluyó los factores basales e incorporó las concentraciones plasmáticas de fármaco previstas después del nivel basal en el FVC usando modelos de regresión con un procedimiento de selección de variables. Tras un total de 4291 persona-años, la tasa de incidencia de FVC sin ajustar fue del 0,54 por 100 persona-años; se notificaron 23 FVC (el 1,4 % de los 1651 sujetos en estos estudios).

 

El AFB demostró mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina (razón de tasas de incidencia [IRR]=21,65, p<0,0001), subtipo de VIH-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) e índice de masa corporal (IRR=1,09 por aumento de 1 unidad, p=0,04; IRR=3,97 de ≥30 kg/m2, p=0,01) que se asociaron con FVC. Otras variables como la administración C4S o C8S, el sexo femenino u otras mutaciones asociadas a resistencia a CAB/INI no se asociaron significativamente al FVC. Una combinación de al menos 2 de los siguientes factores clave a nivel basal se asoció a un incremento del riesgo de FVC: mutaciones asociadas a resistencia a rilpivirina, VIH-1 subtipo A6/A1 o IMC ≥ 30 kg/m2 (Tabla 12).

 

Tabla 12    Resultados virológicos por presencia a nivel basal de factores clave: mutaciones a resistencia a rilpivirina, VIH-1 subtipo A6/A11 e IMC ≥ 30 kg/m2

Factores a nivel basal (número)	Éxito virológico2	Fracaso virológico confirmado (%)3
0	844/970 (87,0)	4/970 (0,4)
1	343/404 (84,9)	8/404 (2,0)4
≥ 2	44/57 (77,2)	11/57 (19,3)5
TOTAL	1231/1431 (86/0)	23/1431 (1,6)6
(Intervalo de confianza del 95 %)	(84,1 %, 87,8 %)	(1,0 %, 2,4 %)

1                  Clasificación de subtipo A1 o A6 de VIH-1 basada en el grupo de la Biblioteca Nacional Los Alamos de la base de datos de secuencias de VIH (junio de 2020).

2              Basado en el algoritmo Snapshot de la FDA de ARN <50 copias/ml en la semana 48 para ATLAS, la semana 124 para FLAIR y la semana 152 para ATLAS-2M.

3                    Se define como dos mediciones consecutivas de ARN de VIH ≥200 copias/ml.

4                     Valor predictivo positivo (VPP): < 1 %; valor predictivo negativo (VPN): 98,5 %; sensibilidad: 34,8 %; especificidad: 71,9 

5                VPP: 19,3 %; VPN: 99,1 %; sensibilidad: 47,8 %; especificidad: 96,7 %.

6                Conjunto de datos del análisis con todas las covariables disponibles para los factores basales (de un total de 1651 sujetos).

 

En pacientes con al menos dos de estos factores de riesgo, la proporción de sujetos que tuvieron un FVC fue más alta que la observada en pacientes con ninguno o un factor de riesgo, con FVC identificado en 6/24 pacientes [25,0 %, 95 % IC (9,8 %, 46,7 %)] tratados con el régimen de dosificación cada 2 meses y 5/33 pacientes [15,2 %, IC del 95 % (5,1 %, 31,9 %)] tratados con el régimen de dosificación mensual.

 

Puentes orales con otros TAR

En un análisis retrospectivo de los datos agrupados de 3 estudios clínicos (FLAIR, ATLAS-2M y LATTE-2/estudio 200056), se incluyeron 29 sujetos que recibieron un puente oral durante una mediana de 59 días (percentil 25 y 75: 53-135) con un TAR distinto de rilpivirina más cabotegravir (puente oral alternativo) durante el tratamiento con REKAMBYS más cabotegravir de acción prolongada (AP) en inyecciones intramusculares (IM). La mediana de edad de los sujetos fue de 32 años, el 14 % eran mujeres, el 31 % no eran blancos, el 97 % recibió un régimen basado en un inhibidor de la integrasa (INI) para el puente oral alternativo, el 41 % recibió un ITINN como parte de su régimen de puente oral alternativo (incluyendo rilpivirina en 11/12 casos) y el 62 % recibió un ITIAN. Tres sujetos se retiraron durante el puente oral o poco después del puente oral por motivos no relacionados con la seguridad. La mayoría (≥96 %) de los sujetos mantuvo la supresión virológica (ARN del VIH-1 en plasma <50 c/ml). Durante el puente con el puente oral alternativo y durante el período posterior al puente oral alternativo (hasta 2 inyecciones de REKAMBYS más cabotegravir después del puente oral), no se observaron casos de FVC (ARN del VIH-1 confirmado en plasma

≥200 c/ml).

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con REKAMBYS inyectable en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la infección por VIH-1.

 

 

 

Las propiedades farmacocinéticas de REKAMBYS se han evaluado en adultos sanos e infectados por el VIH-1.

 

Tabla 13           Parámetros farmacocinéticos poblacionales después de la administración de rilpivirina oral una vez al día y después de las inyecciones intramusculares de inicio y de continuación de REKAMBYS administradas una vez al mes o cada dos meses

Fase de administración	Posología	Media geométrica (percentil 5; 95)
		AUC(0-tau)b (ng•h/ml)	Cmáx (ng/ml)	C b tau (ng/ml)
Dosificación inicial oral c	25 mg una vez al día	2.083 (1.125; 3.748)	116 (48,6; 244)	79,4 (31,8; 177)
Inyección de inicioa,d	900 mg IM dosis de inicio	44.842 (21.712; 87.575)	144 (93,9; 221)	41,9 (21,7; 78,9)
Inyección mensuala,e	600 mg IM al mes	68.324 (39.042; 118.111)	121 (68,1; 210)	85,8 (49,6; 147)
Inyección cada dos mesesa,e	900 mg IM cada 2 meses	132.450 (76.638; 221.783)	138 (80,6; 228)	68,9 (38,0; 119)

 

 

a               Basada en las estimaciones individuales post-hoc del modelo farmacocinético poblacional de rilpivirina IM (datos agrupados de los estudios FLAIR, ATLAS y ATLAS-2M).

b                       tau es el tiempo entre administraciones: 24 horas para la administración oral; 1 o 2 meses para las inyecciones IM mensuales o cada dos meses.

C                         Para la rilpivirina oral, la Ctau representa los datos agrupados observados en los estudios FLAIR, ATLAS y ATLAS-2M, la AUC(0-tau) y la Cmáx representan los datos farmacocinéticos de los estudios de fase 3 de rilpivirina oral

d               Al administrarse con la dosificación inicial oral, la Cmáx de la inyección de inicio refleja principalmente la administración oral, ya que la inyección de inicio se administró el mismo día que la última dosis oral. Al administrarsesin la dosificación inicial oral (inyección directa, n=110), se obtuvo una media geométrica (percentil 5 y 95) de Cmax (1 semana después de la inyección de inicio) para rilpivirina de 68,0 ng/ml (27,5; 220) y la Ctau de 48,9 ng/ml (17,7; 138).

e                Datos de la Semana 48.

 

Absorción

 

Rilpivirina inyectable de liberación prolongada muestra una cinética limitada por la velocidad de absorción (es decir, farmacocinética flip-flop) debida a la lenta absorción desde el glúteo a la circulación sistémica que produce una concentración plasmática de rilpivirina sostenida.

 

Tras una única dosis intramuscular, la concentración plasmática de rilpivirina se detecta desde el primer día y aumenta gradualmente hasta alcanzar la concentración plasmática máxima después de una mediana de 3-4 días. La rilpivirina se ha detectado en plasma hasta 52 semanas o más después de la administración de una única dosis de REKAMBYS. Después de 1 año de inyecciones mensuales o cada dos meses, se alcanza aproximadamente el 80 % de la exposición en estado estacionario de la farmacocinética de rilpivirina.

 

La exposición plasmática a rilpivirina aumenta de forma proporcional a la dosis, o ligeramente inferior, después de una o varias inyecciones IM de dosis de entre 300 y 1 200 mg.

 

Distribución

 

La rilpivirina se une aproximadamente en un 99,7 % a las proteínas plasmáticas in vitro, principalmente a la albúmina. Basándose en el análisis de la farmacocinética poblacional, se estimó que el volumen aparente del compartimiento central (Vc/F) habitual para la rilpivirina después de la administración IM era de 132 l, lo que refleja una distribución moderada a los tejidos periféricos.

 

Se ha detectado rilpivirina en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En los sujetos infectados por el VIH-1 tratados con un régimen de rilpivirina inyectable más cabotegravir inyectable, la mediana del cociente entre la concentración de rilpivirina en el LCR y en plasma (n=16) era de 1,07 a 1,32 % (intervalo: no cuantificable a 1,69 %). En consonancia con las concentraciones terapéuticas de rilpivirina en el LCR, el ARN del VIH-1 en el LCR (n=16) era < 50 c/ml en el 100 % de los sujetos y < 2 c/ml en 15/16 (94 %) sujetos. En el mismo punto temporal, el ARN del VIH-1 (n=18) en plasma era < 50 c/ml en el 100 % de los sujetos y < 2 c/ml en 12/18 (66,7 %) sujetos.

 

Biotransformación

 

Los estudios in vitro indican que rilpivirina experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo mediado por el sistema del citocromo P450 (CYP) 3ª.

 

Eliminación

 

La semivida aparente media de rilpivirina tras la administración de REKAMBYS está limitada por la velocidad de absorción y se estimó que era de 13-28 semanas.

 

Se estimó que el aclaramiento plasmático aparente (CL/F) de rilpivirina era de 5,08 l/h.

 

Tras la administración oral de dosis únicas de 14C-rilpivirina, se recuperó en las heces y la orina un promedio del 85 % y el 6,1 % de la radiactividad, respectivamente. En las heces, se detectó un promedio del 25 % de la dosis administrada de rilpivirina intacta. En la orina se detectaron únicamente trazas de rilpivirina intacta (< 1 % de la dosis).

 

Poblaciones de pacientes especiales

 

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente relevantes sobre la exposición a rilpivirina tras la administración intramuscular (IM) entre varones y mujeres.

 

Raza

No se ha observado que la raza afecte de forma clínicamente relevante sobre la exposición a rilpivirina tras la administración intramuscular.

 

IMC

No se ha observado que el IMC afecte de forma clínicamente relevante sobre la exposición a rilpivirina después de la administración intramuscular.

 

Pacientes de edad avanzada

No se ha observado que la edad afecte de forma clínicamente relevante a la exposición a rilpivirina después de la administración intramuscular. Los datos farmacocinéticos de rilpivirina en sujetos de > 65 años son limitados.

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de rilpivirina en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación renal de rilpivirina es insignificante. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal, se debe utilizar REKAMBYS con precaución, ya que la concentración plasmática puede aumentar debido a la alteración de la absorción, distribución y/o metabolismo del fármaco secundaria a la disfunción renal. La combinación de REKAMBYS con un inhibidor potente del CYP3A únicamente se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal si el beneficio es mayor que el riesgo. Rilpivirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

Rilpivirina se metaboliza y elimina fundamentalmente por vía hepática. En un ensayo en el que se compararon 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child Pugh) con 8 controles equiparados, y 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child Pugh) con

8 controles equiparados, la exposición a dosis múltiples de rilpivirina fue un 47 % mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve y un 5 % mayor en aquellos con insuficiencia hepática moderada. Sin embargo, no se puede descartar que la exposición a rilpivirina farmacológicamente activa y sin unir a proteínas se vea significativamente aumentada en insuficiencia hepática moderada.

 

No se requiere ajuste de la dosis, pero se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado REKAMBYS en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por consiguiente, no se recomienda utilizar REKAMBYS en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

 

Coinfección por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la infección simultánea por el virus de la hepatitis B y/o C no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a rilpivirina tras la administración oral de rilpivirina.

 

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de rilpivirina no se ha establecido en niños y adolescentes <18 años con REKAMBYS.

 

 

 

Todos los estudios se realizaron con rilpivirina para uso oral excepto los estudios de tolerancia local con REKAMBYS inyectable.

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

La toxicidad hepática asociada con la inducción de enzimas hepáticos se observó en roedores. En perros, se identificaron efectos como la colestasis.

 

Estudios de toxicología para la reproducción

 

Los estudios realizados en animales no muestran indicios de toxicidad embrionaria ni fetal relevante o efecto sobre la función reproductora. No hubo teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos. Las exposiciones embrionario fetal al nivel NOAEL (sin efectos adversos observados) en ratas y conejos fueron, respectivamente, ≥ 12 veces y ≥ 57 veces mayores que la exposición en seres humanos en la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 25 mg una vez al día en pacientes infectados por el VIH-1, o en la dosis de 600 mg o 900 mg de rilpivirina suspensión inyectable de acción prolongada administrada por inyección intramuscular.

 

Carcinogénesis y mutagénesis

 

El potencial carcinogénico de rilpivirina oral se evaluó mediante la administración por sonda oral en ratones y ratas de hasta 104 semanas. Con las dosis más bajas evaluadas en los estudios de carcinogenicidad, las exposiciones sistémicas (basadas en el AUC) a rilpivirina fueron ≥ 17 veces (ratones) y ≥ 2 veces (ratas) mayores, en comparación con las observadas en seres humanos en la dosis máxima recomendada en humanos de 25 mg una vez al día en pacientes infectados por el VIH-1, o a la dosis de 600 mg o 900 mg de rilpivirina suspensión inyectable de acción prolongada administrada por inyección intramuscular. No se observó ninguna neoplasia relacionada con el fármaco en las ratas. En los ratones, rilpivirina mostró una relación positiva con neoplasias hepatocelulares en ambos sexos.

Los resultados hepatocelulares observados en los ratones pueden ser específicos de los roedores.

 

Rilpivirina ha dado negativo en ausencia y presencia de un sistema de activación metabólica en el análisis de mutación inversa de Ames in vitro y en el análisis de clastogenia en células de linfoma de ratón in vitro. Rilpivirina no provocó lesiones cromosómicas en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.

 

Tolerancia local de REKAMBYS

 

Después de la administración IM repetida a largo plazo de REKAMBYS en perros y cerdos enanos, se observó eritema leve de corta duración (es decir, 1-4 días en los cerdos enanos) y depósitos blancos en el lugar de la inyección en la necropsia, acompañados de hinchazón y cambios en la coloración de los ganglios linfáticos drenantes. El examen al microscopio demostró infiltración de macrófagos y depósitos de eosinófilos en el lugar de la inyección. También se observó infiltración de macrófagos en los ganglios linfáticos drenantes/regionales. Se consideró que estos hallazgos eran una reacción al material depositado y no una manifestación de irritación local.

 

 

 

poloxámero 338

ácido cítrico monohidratado

glucosa monohidrato

dihidrogenofosfato sódico monohidratado

hidróxido de sodio (para ajustar el pH y garantizar la isotonicidad)

agua para preparaciones inyectables

 

 

 

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos o diluyentes.

 

 

 

3 años

 

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso hasta 6 horas a 25 ºC.

 

Una vez extraída la suspensión a la jeringa, la inyección se debe administrar lo antes posible, aunque se puede dejar en la jeringa hasta 2 horas. Si se superan las 2 horas, desechar el medicamento, la jeringa y la aguja.

 

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

 

Antes de la administración, el vial debe alcanzar la temperatura ambiente (sin superar 25 °C). El vial se puede dejar dentro de su embalaje a temperatura ambiente durante un máximo de 6 horas; no lo vuelva a meter en la.nevera. Si no se ha utilizado en un plazo de 6 horas, el vial debe desecharse (consultar sección 6.3).

 

 

 

Vial de vidrio de tipo I.

 

Envase de 600 mg

 

Cada envase contiene un vial de vidrio transparente de 4 ml, con cierre elastomérico de butilo y sello de aluminio con tapón de plástico de tipo “flip-off”, 1 jeringa (graduación de 0,2 ml), 1 adaptador del vial y 1 aguja de inyección (calibre 23, 1½ pulgada).

 

Envase de 900 mg

 

Cada envase contiene un vial de vidrio transparente de 4 ml, con cierre elastomérico de butilo y sello de aluminio con tapón de plástico de tipo “flip-off”, 1 jeringa (graduación de 0,2 ml), 1 adaptador del vial y 1 aguja de inyección (calibre 23, 1½ pulgada).

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se debe realizar de acuerdo con la normativa local.

 

En el prospecto se incluyen instrucciones completas del uso y manejo de REKAMBYS (ver Instrucciones de uso).

 

 

 

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

 

 

 

600 mg: EU/1/20/1482/001

900 mg: EU/1/20/1482/002

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 17 de diciembre de 2020

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).