Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Libmeldy 2-10 x 106 células/ml dispersión para perfusión

 

2.1     Descripcion general

Libmeldy (atidarsagén autotemcel) es una población enriquecida con células CD34+ autólogas modificadas genéticamente que contiene células madre hematopoyéticas (CMH) transducidas ex vivo utilizando un vector lentivírico que expresa el gen de la arilsulfatasa A humana (ARSA).

2.2     Composicion cualitativa y cuantitativa

 

Cada bolsa de perfusión de Libmeldy específica del paciente contiene atidarsagén autotemcel a una concentración dependiente del lote de células CD34+ autólogas modificadas genéticamente enriquecidas.

El medicamento se acondiciona en una o más bolsas de perfusión que contienen una dispersión de 2‑10 x 106 células/ml de población de células CD34+ enriquecidas viables, suspendidas en una solución de crioconservante.

 

Cada bolsa de perfusion contiene de 10 a 20 ml de Libmeldy

 

La información cuantitativa del medicamento, incluido el número de bolsas de perfusión (ver sección 6) a administrar, se presenta en la ficha de información del lote (LIS) que se puede encontrar dentro de la tapa del recipiente criogénico utilizado para el transporte.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml y 55 mg de dimetilsulfoxido por ml.

Para consultar la lista commpleta de excipientes, ver sección 6.1

 

 

Dispersión para perfusión.

 

Dispersión de transparente a ligeramente turbia, de incolora a amarilla o rosada.

 

Libmeldy está indicado para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática (LDM) caracterizada por mutaciones paralelas en el gen de la arilsulfatasa A (ARSA) que provocan una reducción de la actividad enzimática de la ARSA:

 

• en niños con formas infantiles tardías o presintomáticas (ITPS) o juveniles tempranas  presintomáticas (JTPS)
• en niños con forma juvenil temprana sintomática temprana (JTST), que todavía pueden caminar de forma independiente y antes del inicio del deterioro cognitivo (ver la sección 5.1).

 

 

Libmeldy debe administrarse en un centro de tratamiento cualificado por un médico con experiencia en el trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH) y que haya recibido formación para la dministración y el control de pacientes tratados con el medicamento.

 

Posología

 

Libmeldy está indicado para uso autólogo (ver sección 4.4) y solo se debe administrar una vez.

La dosis de Libmeldy debe determinarse en función del peso corporal del paciente en el momento de la perfusión.

El tratamiento consiste en dosis únicas para perfusión que contienen una dispersión de células CD34+ viables en una o más bolsas de perfusión.

 

La dosis mínima recomendada de Libmeldy es de 3 × 106 células CD34+/kg de peso corporal. En los estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 30 × 106 células CD34+/kg.

 

Para más información sobre la dosis, consulte la ficha de información del lote (LIS) que se adjunta.

 

Movilización de sangre periférica y aféresis

Las células CD34+ autógenas se aíslan de la sangre periférica movilizada (SPM). Se realizarán uno o varios procedimientos de aféresis después de la movilización de la sangre periférica.

 

Para la elaboración de Libmeldy, el paciente debería poder donar un mínimo de 8 × 106 células CD34+/kg, teniendo en cuenta que el intervalo óptimo es de 20-30 × 106 CD34+ células/kg.

Se puede obtener la cantidad mínima de células CD34+ en uno o más días de aféresis.

 

Si después de la elaboración del medicamento no se alcanza la dosis mínima de Libmeldy de 3 × 106 células CD34+/kg, el paciente puede someterse a un nuevo protocolo de movilización con uno o más ciclos de aféresis, con el objetivo de obtener más células para la elaboración adicional (ver Movilización y aféresis en la sección 5.1).

 

También se requiere realizar una extracción de reserva de CMH que contenga al menos 2 x 106 células CD34+/kg para su uso como tratamiento de rescate en caso de que la calidad de Libmeldy se vea afectada después del inicio del acondicionamiento mieloablativo y antes de la perfusión de Libmeldy, de un fallo primario del injerto o de una aplasia prolongada de la médula ósea después del tratamiento con Libmeldy (ver la sección 4.4).

Estas células se deben extraer del paciente y se deberán criopreservar según los procedimientos institucionales antes del acondicionamiento mieloablativo. Las células de reserva podrán obtenerse mediante aféresis mPB o extracción de médula ósea.

 

Movilización de sangre periférica

Los pacientes deben someterse a la movilización de CMH con factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) con o sin plerixafor seguido de una aféresis para obtener células madre CD34+ para la elaboración del medicamento (ver la sección 5.1 para consultar la descripción del régimen de movilización utilizado en los estudios clínicos).

 

Pretratamiento (acondicionamiento)

 

El médico tratante debe confirmar que la administración de la terapia génica autógena con CMH es clínicamente adecuada para el paciente antes de que se inicie el acondicionamiento mieloablativo (ver la sección 4.4).

Antes de la perfusión de Libmeldy se requiere un acondicionamiento mieloablativo para promover la eficiencia del injerto de las células autógenas CD34+ genéticamente modificadas (ver la sección 5.1 para consultar una descripción del régimen mieloablativo utilizado en los estudios clínicos).

 

El busulfán es el medicamento recomendado para el acondicionamiento.

 

El acondicionamiento mieloablativo no debe comenzar hasta que se haya recibido y almacenado en el centro de tratamiento especializado el juego completo de bolsa(s) de perfusión que constituye la dosis de Libmeldy y se confirme la disponibilidad de la extracción de reserva.

 

Al mismo tiempo que el régimen de acondicionamiento, y antes del tratamiento con Libmeldy, se recomienda que los pacientes reciban profilaxis para la enfermedad venooclusiva (EVO) y las complicaciones de lesiones endoteliales relacionadas, es decir, la microangiopatía trombótica asociada al trasplante (MAT-AT) o el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), según las directrices locales.

 

En función del régimen de acondicionamiento mieloablativo que se administre, también se debe considerar una profilaxis para el control de las crisis. No se recomienda la fenitoína porque puede favorecer la eliminación del busulfán.

 

Se debe considerar el uso profiláctico y empírico de los antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos) para la prevención y el tratamiento de las infecciones, especialmente durante el periodo neutropénico posterior al acondicionamiento. Se recomienda un seguimiento rutinario de los virus más comunes sujetos a reactivación según las directrices locales. Durante la hospitalización se deben emplear medidas de control de la infección y procedimientos de aislamiento de acuerdo con las normas locales.

 

Premedicación

 

Se recomienda administrar premedicación con clorfeniramina por vía intravenosa (0,25 mg/kg, dosis máxima de 10 mg), o medicamentos equivalentes, de 15 a 30 minutos antes de la perfusión de Libmeldy para reducir la posibilidad de una reacción a la perfusión.

 

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes mayores de 65 años.

 

Deterioro renal

No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes con deterioro renal. Se debe evaluar a los pacientes para determinar si tienen deterioro renal y asegurar que la administración de la terapia génica autógena con CMH sea adecuada. No se requiere ajustar la dosis.

 

Deterioro hepático

No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes con deterioro hepático. Se debe evaluar a los pacientes para determinar si tienen deterioro hepático y asegurar que la administración de la terapia génica autógena con CMH sea adecuada. No se requiere ajustar la dosis.

Población pediátrica

No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Libmeldy en pacientes con la forma juvenil tardía de la enfermedad (es decir, con un inicio habitual después de los 7 años de edad). No se dispone de datos.

 

Forma de administración

Libmeldy es solo para perfusión por vía intravenosa.

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene células humanas genéticamente modificadas. Por consiguiente, los

profesionales sanitarios deben tomar las precauciones adecuadas (uso de guantes y gafas) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas al manipular el producto.

Preparación de la perfusión

Antes de la administración, debe confirmarse que los datos identificativos del paciente coinciden con la información que figura para ese paciente únicamente en la(s) bolsa(s) de perfusión de Libmeldy y la documentación adjunta. También debe confirmarse el número total de bolsas de perfusión que se van a administrar mediante cotejo con la información específica del paciente que figura en la ficha de información del lote (LIS) (ver sección 4.4).

 

Se debe coordinar la descongelación y perfusión de Libmeldy. Se debe confirmar con antelación la hora de inicio de la perfusión y ajustarla a la descongelación, de manera que Libmeldy esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo. Para garantizar la viabilidad del producto, se recomienda administrar Libmeldy tan pronto como se complete la descongelación. La administración se debe realizar en un plazo de dos horas desde el momento de la descongelación.

 

Administración

El producto se debe administrar como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso central. Cuando necesite más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del medicamento por hora. Cada bolsa se debe perfundir a una velocidad que no supere los 5 ml/kg/h, en aproximadamente 30 minutos. El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado con un filtro de 200 µm (ver la sección 6.6).

 

Para obtener instrucciones detalladas sobre la preparación, la administración, las medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental y la eliminación de Libmeldy, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Tratamiento previo con terapia génica de células madre hematopoyéticas.

Se deben considerar las contraindicaciones de la movilización y los medicamentos mieloablativos.

 

 

Trazabilidad

 

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos de terapia celular avanzada. Con objeto de garantizar la trazabilidad, el nombre y el número de lote del producto, así como el nombre del paciente tratado, deben conservarse durante un periodo de 30 años después de la fecha de caducidad del producto.

 

Uso autólogo

 

Libmeldy está destinado exclusivamente a un uso autólogo y no debe administrarse bajo ninguna

circunstancia a otros pacientes. Libmeldy no debe administrarse si la información de las etiquetas del producto y de la ficha de información del lote (LIS) no coincide con la identidad del paciente.

Fase de progresión rápida de la enfermedad

 

El tratamiento con Libmeldy se debe realizar antes de que la enfermedad entre en su fase de progresión rápida.

La admisibilidad para el tratamiento con Libmeldy se debe evaluar inicialmente por el médico tratante a través de un examen neurológico completo, una evaluación de la función motora y una evaluación neurocognitiva, según sea apropiado para la edad del paciente.

Antes de comenzar la extracción de células, y antes de comenzar el acondicionamiento, el médico tratante se debe asegurar de que la administración de la terapia génica autógena con CMH sigue siendo clínicamente adecuada para el paciente, y que el tratamiento con Libmeldy sigue estando indicado.

Medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo

Se deben considerar las advertencias y precauciones de los medicamentos de movilización y para el acondicionamiento mieloablativo.

Complicaciones del catéter venoso central (CVC), incluidas infecciones y trombosis

 

En los estudios clínicos se han notificado infecciones relacionadas con el uso de CVC y existe un riesgo de trombosis asociado. Se debe realizar un seguimiento exhaustivo a los pacientes para detectar posibles infecciones y eventos relacionados con los catéteres.

Transmisión de agentes infecciosos

 

Aunque Libmeldy se somete a pruebas de esterilidad y detección de micoplasmas, existe un riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Por consiguiente, los profesionales sanitarios que administran Libmeldy deberán realizar un seguimiento de los pacientes para detectar los signos y síntomas de las infecciones después del tratamiento y proporcionarles el tratamiento adecuado según sea necesario.

 

Interferencia con las pruebas virológicas

 

Debido a los intervalos limitados y cortos en los que la información genética es idéntica entre el vector lentiviral utilizado para elaborar Libmeldy, y el VIH, algunas pruebas de ácidos nucleicos (NAT) del VIH pueden dar un resultado falso positivo. Los pacientes que han recibido Libmeldy no se deben clasificar para la detección de la infección por VIH mediante una prueba basada en la reacción en cadena de la polimerasa (RPC).

 

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

 

Los pacientes tratados con Libmeldy no deben donar sangre, órganos, tejidos ni células para trasplante. Esta información se proporciona en la tarjeta de información del paciente que debe entregarse después del tratamiento.

Reacciones de hipersensibilidad y relacionadas con la perfusión

 

Reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, pueden deberse al dimetilsulfóxido presente en Libmeldy. Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a un seguimiento exhaustivo. Se debe realizar un seguimiento de los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma antes de iniciar la perfusión, durante la perfusión y después de la perfusión de cada bolsa de Libmeldy según las directrices de la institución.

 

Cuando se requiera más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del medicamento por hora, y se debe confirmar la ausencia de cualquier reacción de hipersensibilidad inmediata antes de iniciar la perfusión de la siguiente bolsa.

 

Fallo del injerto

 

En los estudios clínicos, no se produjo ningún fallo de injerto de médula ósea, según la medición del recuento de neutrófilos en la sangre periférica. El fallo del injerto de neutrófilos es un riesgo a corto plazo, pero potencialmente importante, definido como la imposibilidad de alcanzar un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 500 células/μl asociado a la falta de evidencias de recuperación de la médula ósea (es decir, médula hipocelular) al día 60 después de la perfusión de Libmeldy. En caso de fallo del injerto, las células madre de reserva no transductoras se deben perfundir según la normativa local (ver la sección 4.2).

 

Citopenia prolongada

 

Los pacientes pueden manifestar citopenias graves, incluidas la neutropenia grave [definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500 células/μl] y la trombocitopenia prolongada, durante varias semanas después del acondicionamiento mieloablativo y la perfusión de Libmeldy. En los estudios clínicos, la mediana del número de días con aplasia absoluta fue de 6 (rango de 2 a 29 días, es decir, hasta 4 semanas) y la mediana del número de días desde el tratamiento con Libmeldy hasta el injerto de neutrófilos fue de 38 (rango de 18 a 50 días, es decir, hasta 7 semanas). Por lo tanto, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de citopenia durante al menos 7 semanas después de la perfusión.

Se debe realizar un seguimiento de los glóbulos rojos según el criterio médico hasta que se logre el injerto de estas células y la recuperación. La transfusión de apoyo de glóbulos rojos y plaquetas se debe administrar según el criterio médico y la práctica institucional. Se debe considerar la determinación del contenido en células sanguíneas y otras pruebas lo antes posible siempre que surjan síntomas clínicos que sugieran la existencia de anemia.

Si la citopenia persiste más allá de siete u ocho semanas, a pesar del uso de medicamentos movilizadores de granulocitos, se deben perfundir las células madre de reserva no perfundidas. Si la citopenia persiste a pesar de la perfusión de células madre de reserva no transductoras, se deben considerar tratamientos alternativos.

Retraso del prendimiento de plaquetas

 

El prendimiento de plaquetas se define como tres valores consecutivos de plaquetas ≥20 × 109/l después de la perfusión de Libmeldy, sin transfusión de plaquetas administradas durante los siete días inmediatamente anteriores al periodo de evaluación (hasta 60 días tras la terapia génica) y durante este.

En estudios clínicos, la mediana del número de días desde el tratamiento con Libmeldy hasta el prendimiento de plaquetas fue de 35 (rango de 11 a 109 días). Cuatro de 49 pacientes (8 %) informaron de un retraso del prendimiento de plaquetas (mediana: 85,5 días, rango de 67 a 109 días), que no se correlacionó con un aumento de la incidencia de sangrado. Como parte de la norma de atención/profilaxis, todos los pacientes (N = 49) recibieron una transfusión de apoyo con plaquetas. Los recuentos de plaquetas se deben someter a seguimiento según el criterio médico hasta que se logre el prendimiento de estas células y la recuperación. La transfusión de apoyo con plaquetas se debe administrar según el criterio médico y la práctica institucional.

Acidosis metabólica

 

Antes del tratamiento con Libmeldy, se debe evaluar la presencia de acidosis tubular renal junto con los riesgos del medicamento acondicionador y del procedimiento de terapia génica, que pueden contribuir al desarrollo de la acidosis metabólica. El estado ácido-básico se debe someter a seguimiento durante el acondicionamiento y hasta que el paciente no esté bajo estrés metabólico. El médico tratante debe considerar la sustitución del bicarbonato de sodio junto con cualquier otro tratamiento requerido y debe tratar de rectificar cualquier reacción adversa concurrente que pueda contribuir a la acidosis metabólica.

 

Control de la glándula tiroides

 

Durante los estudios clínicos se observaron en algunos pacientes aumentos transitorios de la hormona estimulante del tiroides (TSH), T4 libre (T4; tiroxina) y T3 libre (T3; triyodotironina). Teniendo en cuenta que los trastorno de  tiroides podrían estar enmascarados por una enfermedad crítica o inducidos por la medicación concomitante, se debe evaluar a los pacientes para determinar la función y la estructura de la tiroides antes del tratamiento con Libmeldy. También se debe realizar un seguimiento a corto plazo de la función y la estructura de la glándula tiroides tras el tratamiento y posteriormente, según sea necesario.

 

Riesgo de oncogénesis insercional

 

Existe un riesgo teórico de leucemia o linfoma después del tratamiento con Libmeldy. En caso de que se detecte leucemia o linfoma en cualquier paciente que haya recibido Libmeldy, se deben tomar muestras de sangre para el análisis de sitio de integración.

 

Anticuerpos contra ARSA

 

Todos los pacientes (N = 39) en los estudios clínicos se sometieron a pruebas para determinar la presencia de anticuerpos contra ARSA (AAA) y el 15 % obtuvo un resultado positivo. Se informó que un porcentaje similar de pacientes tratados en el contexto del uso compasivo nominal o en el entorno comercial obtuvo resultados positivos de AAA. Los títulos de anticuerpos eran generalmente bajos y la mayoría de los casos se resolvían espontáneamente o después del tratamiento con rituximab (ver la sección 4.8).

Se recomienda realizar un seguimiento de los AAA antes del tratamiento, entre uno y dos meses después de la terapia génica y después a los seis meses, un año, tres años, cinco años, siete años, nueve años, 12 años y 15 años después del tratamiento.

En caso de aparición de una enfermedad o de una progresión significativa de la misma, se recomienda realizar un seguimiento adicional de los AAA.

 

Pruebas serológicas

 

Libmeldy no se ha estudiado en pacientes con VIH-1, VIH-2, HTLV-1, HTLV-2, VHB, VHC o infección por micoplasmas.

Todos los pacientes deben ser sometidos a pruebas de VIH-1/2, HTLV-1/2, VHB, VHC y micoplasma antes de la movilización para asegurar la aceptación del material básico celular para la elaboración de Libmeldy.

 

Uso de antirretrovirales

 

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretrovirales desde al menos un mes antes de la movilización hasta al menos siete días después de la perfusión de Libmeldy (ver la sección 4.5). Si un paciente requiere un tratamiento con antirretrovirales después de la exposición al VIH/HTLV, el inicio del tratamiento de Libmeldy debe retrasarse hasta que se haya realizado una prueba de inmunoelectrotransferencia y carga viral del VIH/HTLV a los seis meses de la exposición.

 

Después de la administración de Libmeldy

 

Después de la perfusión, deben seguirse los procedimientos habituales para el tratamiento de pacientes después del trasplante de CMH.

La inmunoglobulina G debe mantenerse por encima de 5 g/l para prevenir posibles infecciones posteriores (que se producen más de 100 días después de la terapia) asociadas a la hipogammaglobinemia grave, resultante de la aféresis y acondicionamiento de la médula ósea.

Cualquier producto sanguíneo que se requiera dentro de los primeros tres meses después de la perfusión de Libmeldy debe ser irradiado.

 

Seguimiento a largo plazo

 

Se espera que se incluyan pacientes en un programa de seguimiento a largo plazo para comprender mejor la seguridad y la eficacia a largo plazo de Libmeldy.

 

Contenido en sodio

Este medicamento contiene 35-560 mg de sodio por dosis, que equivale al 2-28 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones.

La naturaleza de Libmeldy no implica interacciones farmacocinéticas previstas con otros medicamentos.

 

Antirretrovirales

 

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretrovíricos desde al menos un mes antes de la movilización hasta al menos siete días después de la perfusión de Libmeldy (ver la sección 4.4).

 

Vacunas vivas

 

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas víricas vivas durante o después del tratamiento con Libmeldy. Como medida de precaución, no se recomienda  la vacunación con vacunas vivas durante al menos 6 semanas antes del inicio de las pautas de acondicionamiento, durante el tratamiento con Libmeldy y hasta la recuperación hematológica después del tratamiento.

 

 

Dado que Libmeldy no está destinado a ser utilizado en adultos, no se dispone de datos sobre el uso en humanos durante el embarazo o la lactancia ni de estudios de reproducción animal.

 

Con respecto a la fertilidad, se debe consultar el resumen de las características del producto del medicamento acondicionador mieloablativo. Cabe señalar que el médico tratante debe informar a los padres/cuidadores del paciente sobre las opciones de criopreservación de las células madre de espermatogonias o del tejido ovárico.

 

 

No procede.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de Libmeldy se ha evaluado en 49 pacientes con LDM. La mediana de la duración del seguimiento en el grupo de datos de seguridad de integración fue de 5,6 años (rango: entre 0,5 y 13,2 años). Tres pacientes fallecieron y un total de 46 pacientes permanecieron en la fase de seguimiento.

 

Dada la reducida población de pacientes, las reacciones adversas que figuran en la tabla que figura a continuación no ofrecen una perspectiva completa de la naturaleza y la frecuencia de esos acontecimientos.

 

El tratamiento con Libmeldy va precedido de intervenciones médicas, a saber, la extracción de células madre hematopoyéticas mediante la movilización de sangre periférica con FEC-G con o sin plerixafor, seguida de aféresis, y el acondicionamiento mieloablativo (utilizando preferentemente el busulfán), que conllevan sus propios riesgos. Al evaluar la seguridad de un tratamiento con Libmeldy, se debe considerar el perfil de seguridad y la información sobre el producto de los medicamentos utilizados para la movilización de la sangre periférica y el acondicionamiento mieloablativo, además de los riesgos vinculados a la terapia génica.

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema del MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), y frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10).

 

Tabla 1              Reacciones adversas atribuidas a Libmeldy

 

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Prueba de anticuerpos positiva (anticuerpos contra ARSA)

 

Tabla 2              Reacciones adversas potencialmente atribuidas al acondicionamiento mieloablativo*

 

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes
Infecciones e infestaciones		Infección por citomegalovirus, neumonía, rinitis, sepsis, infección estafilocócica, infección del tracto urinario, infección vírica
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril, neutropenia	Anemia, leucopenia, trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Acidosis metabólica, hipervolemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Epistaxis, dolor orofaríngeo
Trastornos gastrointestinales	Estomatitis, vómitos	Ascitis, estreñimiento, diarrea, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, náuseas
Trastornos hepatobiliares	Hepatomegalia	Hipertransaminasemia, hipoalbuminemia, enfermedad venooclusiva hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exfoliación de la piel, dermatitis del pañal, prurito, erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia, dolor de espalda, dolor óseo
Trastornos renales y urinarios		Oliguria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Insuficiencia ovárica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Pirexia, inflamación de mucosa
Exploraciones complementarias		Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, prueba de Aspergillus positiva, enzima hepática aumentada, transaminasas elevadas

*Basado en 49 pacientes que han sido sometidos a un acondicionamiento mieloablativo por busulfán en el conjunto de seguridad de integración.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Presencia de anticuerpos contra ARSA

Todos los pacientes (N = 39) en los estudios clínicos se sometieron a pruebas para presencia de anticuerpos contra la arilsulfatasa (AAA) y el 15 % obtuvo un resultado positivo. Se informó que un porcentaje similar de pacientes tratados en el contexto del uso compasivo nominal o en el entorno comercial obtuvo resultados AAA positivos (ver la sección 4.4).

Los títulos de anticuerpos eran generalmente bajos y la mayoría de los casos se resolvían espontáneamente o después de un tratamiento con rituximab.

Los pacientes tratados con Libmeldy deben someterse a un seguimiento regular para detectar el AAA (ver la sección 4.4).

 

Movilización de sangre periférica y aféresis

Durante los estudios clínicos, la recogida de células madre hematopoyéticas se llevó a cabo mediante extracción de médula ósea o movilización de sangre periférica. El perfil de seguridad de la extracción de médula ósea y la movilización/aféresis fueron coherentes con la seguridad y la tolerabilidad conocidas de ambos procedimientos y el resumen de las características del producto de los agentes de movilización (FEC-G y plerixafor).

 

No se notificaron acontecimientos adversos graves que pudieran atribuirse a la movilización y la aféresis, y ninguno de los pacientes que se sometieron a la movilización experimentó ningún acontecimiento adverso en la fase anterior al tratamiento que pudiera atribuirse a los agentes movilizadores.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

 

 

No se dispone de datos de estudios clínicos sobre la sobredosis de Libmeldy.

 

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes hematológicos, código ATC: A16AB21.

 

Mecanismo de acción

Libmeldy es una terapia génica que contiene una población autógena enriquecida con células CD34+ compuesta por células madre hematopoyéticas (CMH) ex vivo. Las CMH CD34+ autógenas se obtienen de la sangre periférica movilizada (SPM) y se transducen con un vector lentivírico (VLV ARSA), que introduce una o más copias del ácido desoxirribonucleico complementario (ADNc) de la ARSA humana en el genoma de la célula, de modo que las células modificadas genéticamente sean capaces de expresar la enzima ARSA funcional. Cuando se administran al paciente después de la administración de un régimen de acondicionamiento mieloablativo, las células modificadas genéticamente se injertan y son capaces de repoblar el compartimento hematopoyético. Una subpoblación de las CMH infundidas o su progenie mieloide puede migrar a través de la barrera hematoencefálica al cerebro e injertarse como microglia residente del sistema nervioso central (SNC) y macrófagos perivasculares del SNC, las CMH también dan lugar a macrófagos endoneurales del sistema nervioso periférico (SNP). Estas células genéticamente modificadas pueden producir y secretar la enzima ARSA funcional, que puede ser absorbida por las células circundantes, un proceso conocido como corrección cruzada, y se utiliza para descomponer o prevenir la acumulación de sulfatos perjudiciales.

Después de un injerto satisfactorio y estable en el paciente, se espera que los efectos del producto sean persistentes.

Efectos farmacodinámicos

 

Se observó un injerto periférico duradero y estable de células genéticamente modificadas, es decir, un número de copias del vector (NCV) en el total de células mononucleares de sangre periférica (CMSP), a partir de un mes después de la administración de Libmeldy y continuó durante el seguimiento. También se observó un NCV persistente en las células CD34+ aisladas de la médula ósea durante el periodo de seguimiento. Los hallazgos biológicos demuestran un injerto multilínea sostenido de células corregidas genéticamente, que es esencial para fomentar la producción a largo plazo de ARSA y el consiguiente beneficio clínico a largo plazo.

 

En el primer año posterior al tratamiento, la proporción de la media geométrica de colonias derivadas de MO que albergaban el genoma de VLV (%VL+) en pacientes con ITPS, JTPS y JTST tratados en los estudios clínicos era del 56,9 % (IC del 95 %: 47,6 % a 68,0 %, [n = 33]). La proporción de la media geométrica de colonias derivadas de MO que albergan el genoma de VLV (%VL+) en el año 5 fue del 59,8 % (IC del 95 %: 45,6 % a 78,5 %, [n = 15]), indicativo de un injerto estable a lo largo del tiempo en la población tratada.

 

Se observó la reconstitución de la actividad de ARSA en el sistema hematopoyético en todos los pacientes con LDM ITPS, JTPS y JTST tratados en los estudios clínicos, con una reconstitución progresiva de los niveles de ARSA en las CMSP que alcanzaron valores de la media geométrica dentro del alcance de referencia normal a los tres meses posteriores al tratamiento y se mantuvieron estables dentro o por encima del rango normal durante todo el seguimiento (ver el Gráfico 1)

 

Gráfico 1	Actividad de la ARSA en las CMSP a lo largo del tiempo (media geométrica e IC del 95 %) en pacientes con ITPS, JTPS y JTST (N = 35)

Nota: Los valores <LIC se imputan en el LIC. El LIC de es 25,79 nmol/mg/h. Las medias geométricas y los IC del 95 % se presentan cuando hay al menos tres pacientes con datos. ARSA: arilsulfatasa A; IC: intervalo de confianza; LIC: límite inferior de cuantificación; CMSP: células mononucleares de sangre periférica; ITPS: infantil tardío presintomático; JTPS: juvenil temprano presintomático; JTST: juvenil temprano sintomático temprano.

 

La actividad de la ARSA también se midió en el líquido cefalorraquídeo (LCR) como un compartimento sustituto de la corrección metabólica en el cerebro. El valor de la media geométrica de la actividad de la ARSA en el LCR pasó de ser indetectable en la base de referencia a dentro del  alcance de referencia a los 6 meses posterior al tratamiento y se mantuvo cerca o dentro del alcance de referencia durante el seguimiento.

 

Eficacia clínica

 

La eficacia clínica se evaluó en el conjunto de eficacia de integración (N = 45), incluidos pacientes con LDM ITPS, JTPS, JTST tratados con Libmeldy. Esto incluía pacientes tratados en el estudio de registro (Estudio 201222), pacientes tratados en un estudio con la formulación comercial (criopreservada) (Estudio 205756), pacientes tratados en el contexto de tres programas de acceso ampliado y pacientes inscritos en un estudio observacional de seguimiento a largo plazo y tratados en el uso compasivo nominal o en el entorno comercial.

La mediana de la duración de seguimiento posterior al tratamiento fue de 6,1 años en los pacientes ITPS (rango: 2,0 a 13,2 años), 3,3 años en pacientes JTPS (rango: 0,6 a 11,0 años) y 9,2 años en pacientes JTST (rango: 0,5 a 10,9 años).

 

El espectro de la enfermedad de la LDM puede presentarse en diversas formas clínicas, principalmente en función de la edad de aparición de los primeros síntomas de la enfermedad. En los estudios clínicos de Libmeldy se incluyó a los pacientes de LDM ITPS, JTPS y JTST, con mutaciones paralelas en el gen ARSA que producen una reducción de la actividad enzimática de la ARSA. «Mutaciones paralelas que producen una reducción de la actividad enzimática de la ARSA» se refiere a las mutaciones que producen una interrupción parcial o total de la actividad enzimática de la ARSA y que resultan en la acumulación de sulfatos. Estas mutaciones paralelas excluyen las mutaciones neutras comunes descritas en asociación con los alelos de pseudodeficiencia de ARSA.

 

Características de los pacientes y de la enfermedad

 

Los subtipos de LDM se definieron por la presencia de los siguientes criterios durante el desarrollo clínico:

En la definición anterior, los alelos nulos (0) o residuales (R) se refieren a mutaciones conocidas o nuevas.

 

El estado sintomático de los pacientes se definió de la siguiente manera:

 

 

A partir de un análisis de las características de la base de referencia de los pacientes presintomáticos de los grupos IT y JT tratados durante el programa de desarrollo clínico, se precisó la definición de estado presintomático para maximizar el beneficio del tratamiento.

Teniendo en cuenta los resultados de este análisis, debe considerarse el tratamiento con Libmeldy de un paciente presintomático:

- En el caso de un paciente con la forma IT de la enfermedad, en ausencia de un retraso en el logro de la posición en pie independiente, o de la posibilidad de caminar de forma independiente, asociado con signos anómalos en la evaluación neurológica.

- En el caso de un paciente con la forma JT de la enfermedad, en ausencia de signos o síntomas neurológicos de la enfermedad que resulten en un deterioro o regresión funcional cognitiva, motora o conductual (corroborado por un examen neurológico, evaluación de la función motora gruesa o pruebas neuropsiquiátricas apropiadas para su edad).

 

 

A partir del análisis de los beneficios clínicamente pertinentes en las funciones motrices y cognitivas, la eficacia solo se demostró en los pacientes tratados antes de que se iniciara el deterioro cognitivo en un momento en que todavía podían caminar de manera independiente.

Teniendo en cuenta estos resultados, debe considerarse el tratamiento con Libmeldy de un paciente con una forma JT sintomática temprana de la enfermedad:

- Si este paciente es capaz de caminar de forma independiente, lo que significa que la puntuación de la CFMG de LDM (clasificación de la función motora gruesa para leucodistrofia metacromática) del paciente es ≤ 1 y;

- Si la función cognitiva del paciente no se deteriora rápidamente y el cociente intelectual del paciente es ≥ 85.

 

De los 45 pacientes de LDM en el conjunto de eficacia de integración, 24 eran ITPS, 14 eran JTPS y 7 eran JTST (ver la Tabla 3). Todos los pacientes presintomáticos fueron identificados después de que un hermano mayor desarrollara síntomas y recibiera un diagnóstico de LDM, lo que motivó que se realizaran pruebas a otros miembros de la familia.

 

Tabla 3              Resumen de las características demográficas de los pacientes ITPS, JTPS y JTST en el momento de la terapia génica  (conjunto de eficacia de integración [N = 45])

	ITPS (n = 24)	JTPS (n = 14)	JTST (n = 7)
Sexo, n (%)
Mujer	9 (38)	3 (21)	3 (43)
Hombre	15 (63)	11 (79)	4 (57)
Edad durante la TG, en años
Mediana	0,9	3,1	7,8
Mín.	0,6	0,8	3,2
Máx.	1,5	6,3	11,6

 

Movilización y aféresis

 

Durante los estudios clínicos, a 17 pacientes con datos disponibles para los que se optó por utilizar SPM como material básico –y no realizar una extracción de médula ósea– se les administró FEC-G (rango 7,9-13,6 mcg/kg/día) para movilizar células CD34+ antes del procedimiento de aféresis. A partir del tercer día de la administración del FEC-G, se administró una vez al día un agente movilizador adicional, el plerixafor (rango 0,22-0,37 mg/kg, por vía subcutánea), si estaba clínicamente indicado, en función de los leucocitos y del contenido en células CD34+ en la sangre periférica del paciente. La aféresis se realizó tan pronto como el contenido en células CD34+ alcanzó un nivel adecuado, de acuerdo con los procedimientos estándar.

 

Si no se alcanzaba con una sola aféresis el número de células CD34+ recogidas para elaborar Libmeldy y realizar el trasplante de reserva, se realizaba un segundo procedimiento. Para todos los pacientes, se recogió el número mínimo de células CD34+ para elaborar Libmeldy (8 x 106 células CD34+/kg) con 1 ciclo de movilización y 1 o 2 días de aféresis.

 

Acondicionamiento anterior al tratamiento

 

La exposición al acondicionamiento anterior al tratamiento se evaluó en el conjunto de seguridad de integración (n = 49).

 

Los 49 pacientes recibieron acondicionamiento sistémico con busulfán antes del tratamiento con Libmeldy. La mediana de área bajo la curva (ABC) acumulativa fue de 79 964 mcg*h/l en el conjunto de seguridad de integración (rango de 63 420 a 88 310 mcg*h/l [N = 49]). La mediana de ABC acumulativa fue de 79 948 mcg* h/l en los pacientes ITPS (rango de 63 420 a 87 741 mcg*h/l [n = 24]), 79 995 en los pacientes JTPS (rango de 72 000 a 84 995 mcg*h/l [n = 14]) y 79 299 mcg*h/l en los pacientes JTST (rango de 70 843 a 85 000 mcg*h/l [n = 7]).

 

En los pacientes del conjunto de seguridad de integración que fueron tratados en estudios de desarrollo clínico o en el programa de acceso ampliado (n = 39), trece pacientes (33,3 %) fueron tratados con un régimen de acondicionamiento submieloablativo (ASMA), definido como un objetivo de ABC acumulativa de 67 200 mcg*h/l.  Veintiséis pacientes (66,7 %) fueron tratados con un régimen de acondicionamiento mieloablativo (AMA), definido como un objetivo de ABC acumulativa de 85 000 mcg*h/l.

 

Para el régimen de acondicionamiento ASMA, los pacientes recibieron un total de 14 dosis de busulfán (según el peso del paciente), en una perfusión intravenosa de dos horas administrada cada seis horas desde el día -4 hasta el día -1. Los niveles plasmáticos de busulfán se sometieron a un seguimiento mediante una toma de muestras farmacocinética en serie y se ajustaron utilizando una dosis objetivo de ABC de 4 800 mcg*h/l (rango: 4 200 a 5 600 mcg*h/l), que corresponde a un  ABC acumulativa esperada de 67 200 mcg*h/l (rango: 58 800 a 78 400 mcg*h/l). La media de ABC acumulativa en los pacientes que recibieron un régimen de ASMA fue más alta de lo esperado, pero permaneció dentro del rango objetivo (mediana de 70 843 mcg*h/l; rango de 63 420 a 84 305 mcg*h/l).

 

Para el régimen de acondicionamiento de AMA, los pacientes recibieron una dosis de busulfán basada en la superficie corporal según la edad de los pacientes (80 mg/m2/dosis si ≤1 año; 120 mg/m2/dosis si >1 año) para un total de cuatro dosis, administradas como una perfusión intravenosa de tres horas cada 20 a 24 horas desde el día -4 hasta el día -1. Los niveles plasmáticos de busulfán se sometieron a seguimiento mediante una toma de muestras farmacocinética en serie y se ajustaron utilizando un objetivo de ABC acumulativa de 85 000 mcg*h/l (rango: 76 500 a 93 500 mcg*h/l). La media de ABC acumulativa en los pacientes que recibieron un régimen de AMA permaneció dentro del rango objetivo (mediana de 80 036 mcg*h/l; rango de 78 000 a 88 310 mcg*h/l).

 

Los análisis de subgrupos por régimen de acondicionamiento, es decir, la comparación de los subgrupos de pacientes que recibieron el régimen de AMA frente al régimen de ASMA, no mostraron diferencias notables en el nivel de prendimiento de células transductoras ni en la actividad de las enzimas ARSA (en el total de CMSP y células mononucleares derivadas de MO). Además, se demostró que los perfiles de seguridad de ambas pautas posológicas eran comparables.

 

La decisión de utilizar el régimen de AMA o ASMA para el acondicionamiento previo al tratamiento queda a discreción del médico tratante, teniendo en cuenta las características clínicas del paciente como, por ejemplo, la edad, la función hepática, la prematuridad y la trombofilia. Se recomienda un régimen de busulfán mieloablativo completo (ver la sección 4.2).

 

Durante el desarrollo clínico, la profilaxis de la enfermedad venooclusiva (EVO) y las complicaciones de las lesiones endoteliales conexas con el ácido ursodeoxicólico o el defibrótido era requerida a nivel institucional.

 

Administración de Libmeldy

 

A todos los pacientes (N = 49) se les administró el medicamento con una mediana de la dosis celular  (mín., máx.) de 14,3 x 106 (4,2; 37,2) células CD34+/kg como perfusión intravenosa.

 

Resultados de eficacia de integración en pacientes con LDM ITPS, JTPS y JTST (N = 45)

 

MFMG y actividad de la ARSA en CMSP

 

En el estudio de registro de Libmeldy (Estudio 201222), las variables de eficacia principales fueron las siguientes:

 

• Medida de la función motora gruesa (MFMG): Se produjo una mejora de >10 % de la puntuación total de la MFMG en los pacientes tratados, en comparación con las puntuaciones de MFMG en la población de LDM de control histórico no tratada y agrupada por edad (es decir, el estudio de historia natural [HN] de TIGET), evaluada en el segundo año después del tratamiento (ver Tabla 4), y;

 

• Actividad de la ARSA: Se produjo un aumento significativo (desviación estándar ≥2) de la actividad residual de la ARSA en comparación con los valores previos al tratamiento, medidos en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) en el segundo año después del tratamiento (ver Efectos farmacodinámicos, Gráfico 1 y Tabla 5).

 

Los datos para estas variables se presentan a los dos, tres y cinco años después del tratamiento para la población de eficacia de integración (n = 45) en pacientes ITPS, JTPS y JTST. Los pacientes de LDM de inicio temprano tratados antes del comienzo de la manifestación de los síntomas mostraron un desarrollo motriz normal, una estabilización o un descenso en la tasa de progresión de la disfunción motora según la medición de la puntuación total de MFMG (%) (ver la Tabla 4).

 

Utilizando un modelo Ancova ajustado por edad en la evaluación y tratamiento de MFMG, la diferencia media entre los pacientes ITPS tratados y los pacientes IT no tratados de la misma edad del estudio de HN fue del 70,5 % en el segundo año, del 82,5 % en el tercero y del 81,7 % en el quinto.  La diferencia media entre los pacientes JTPS tratados y los pacientes JT no tratados de la misma edad fue del 45,4 % en el segundo año y del 49,9 % en el tercero. Los datos disponibles eran limitados en el quinto año en pacientes JTPS. La diferencia media entre los pacientes JTST tratados y los pacientes JT no tratados de la misma edad fue del 41,3 % en el segundo año y del 43,8 % en el tercero. Estas diferencias de tratamiento fueron estadísticamente significativas  en favor de Libmeldy.

Aunque no es estadísticamente significativa, también se observó una clara diferencia en la puntuación total de MFMG entre los pacientes JTST tratados y los pacientes JT no tratados de la edad correspondiente en el quinto año (31,4 %; p = 0,176).

 

Tabla 4              Puntuación total de MFMG (%) en el segundo, tercer y quinto año después del tratamiento en pacientes ITPS, JTPS y JTST en comparación con los datos de la historia natural ajustados por edad y subtipo de enfermedad (conjunto de eficacia de integración).

 

Años después del tratamiento	Puntuación total media ajustada de MFMG		Diferencia media de tratamiento en la puntuación total de MFMG entre los pacientes tratados y los pacientes de historia natural sin tratar, en función de la edad
	Pacientes tratados	Pacientes de HN no tratados
ITPS
Año 2ª	80,1 % (n = 17)	9,6 % (n = 12)	70,5 % (IC del 95 %: 62,7-78,2); p <0,001
Año 3	86,4 % (n = 19)	4,0 % (n = 9)	82,5 % (IC del 95 %: 75,1-89,8); p <0,001
Año 5	83,3 % (n = 10)	1,6 % (n = 9)	81,7 % (IC del 95 %: 62,9-100,0); p <0,001
JTPS
Año 2ª	95,2 % (n = 10)	49,9 % (n = 10)	45,4 % (IC del 95 %: 21,9-68,8); p = 0,002
Año 3	95,4 % (n = 10)	45,5 % (n = 11)	49,9 % (IC del 95 %: 26,9-72,8); p <0,001
Año 5	NC (n = 1)	NC (n = 1)	NC
JTST
Año 2ª	75,9 % (n = 5)	34,6 % (n = 11)	41,3 % (IC del 95 %: 2,0-80,6); p = 0,041
Año 3	69,6 % (n = 5)	25,8 % (n = 10)	43,8 % (IC del 95 %: 4,1-83,5); p = 0,034
Año 5	44,9 % (n = 3)	13,6 % (n = 7)	31,4 % (IC del 95 %: -23,6-86,3); p = 0,176

ª La medida de la función motora gruesa a los dos años del tratamiento fue un criterio de valoración principal del estudio clínico de registro. Nota: Análisis de ajuste de covarianza para el tratamiento y la edad. Los valores p son de una prueba de hipótesis al 5 % con hipótesis nula de un 10 % de diferencia. IC: intervalo de confianza; MFMG: medición de la función motora gruesa; NC: no calculado; HN: historia natural.

 

Se observó un aumento estadísticamente significativo de la actividad de la ARSA en las CMSP después del tratamiento, en comparación con los niveles de la base de referencia previa al tratamiento en el segundo año (46,2 veces más; p < 0,001), en el tercero (54,7 veces más; p <0,001) y en el quinto (43,1 veces más; p <0,001) en los pacientes ITPS. En los pacientes JTPS, se observó un aumento estadísticamente significativo de la actividad de la ARSA en las CMSP en el segundo año (13,4 veces más; p < 0,001) y en el tercero (26,5 veces más; p < 0,001). Los datos disponibles eran limitados en el quinto año en los pacientes JTPS. En los pacientes JTST, se observó un aumento estadísticamente significativo de la actividad de la ARSA en las CMSP en el segundo año (4,7 veces más; p = 0,033), en el tercero (8,7 veces más; p = 0,004) y en el quinto (16,6 veces más; p = 0,002) (ver la Tabla 5).

 

Tabla 5              Actividad de la ARSA medida en CMSP (nmol/mg/h) en la base de referencia, en el segundo, tercer y quinto año después del tratamiento en pacientes ITPS, JTPS y JTST (conjunto de eficacia de integración).

	Actividad de la ARSA media ajustada en las CMSP				Incremento de la base de referencia al año 2ª	Incremento de la base de referencia al año 3	Incremento de la base de referencia al año 5
	Base de referencia	Año 2	Año 3	Año 5
ITPS	25,9 (IC del 95 %: 15,1; 44,3) (n = 21)	1 195,7 (IC del 95 %: 652,9; 2 189,7) (n = 15)	1 416,9 (IC del 95 %: 782,8; 2 564,3) (n = 17)	1 116,5 (IC del 95 %: 543,8; 2 292,5) (n = 9)	46,2 (IC del 95 %: 18,0; 118,5 ) p <0,001	54,7 (IC del 95 %: 26,9; 111,1) p < 0,001	43,1 (IC del 95 %: 21,4; 86,7) p < 0,001
JTPS	27,5 (IC del 95 %: 15,5; 48,9) (n = 11)	368,0 (IC del 95 %: 200,7; 675,0) (n = 10)	730,6 (IC del 95 %: 400,4; 1 333,4) (n = 9)	NC (n = 0)	13,4 (IC del 95 %: 5,8; 30,8) p < 0,001	26,5 (IC del 95 %: 15,3; 46,1) p < 0,001	NC
JTST	26,2 (IC del 95 %: 10,9; 63,3) (n = 5)	122,1 (IC del 95 %: 44,1; 338,0) (n = 4)	227,6 (IC del 95 %: 94,3; 549,5) (n = 5)	435,1 (IC del 95 %: 129,4; 1 463,3) (n = 3)	4,7 (IC del 95 %: 1,2; 18,6) p = 0,033	8,7 (IC del 95 %: 2,4; 31,6) p = 0,004	16,6 (IC del 95 %: 3,6; 76,6) p = 0,002

ª Razón en medias ajustadas de un modelo mixto de medidas repetidas de datos en la escala logarítmica, ajustando por visita, base de referencia, interacción de base de referencia por visita, subtipo de enfermedad e interacción de subtipo de enfermedad por visita.

IC: intervalo de confianza; NC: no calculado.

 

Supervivencia libre de deterioro motor grave

 

El deterioro de la función motora gruesa también se evaluó mediante la variable de supervivencia libre de deterioro motor grave (intervalo desde el nacimiento hasta la primera aparición de CFMG-LDM nivel 5 o superior o muerte) en los pacientes ITPS, JTPS y JTST en el conjunto de eficacia de integración (n = 45).

 

El riesgo de experimentar deterioro motor grave (CFMG-LDM nivel ≥5) o muerte se redujo de forma significativa en los pacientes ITPS, JTPS y JTST tratados frente a los pacientes de HN con el mismo subtipo de LDM (prueba de rangos logarítmicos no estratificada p < 0,001 [ITPS], p = 0,001 [JTPS], p < 0,001 [JTST] (ver el Gráfico 2).

 

Gráfico 2:               Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de deterioro motor grave por tratamiento en pacientes ITPS, JTPS y JTST tratados

 

ITPS

 

 

 

 

 

JTPS

 

 

 

JTST

 

 

 

La supervivencia libre de deterioro motor grave se define como el intervalo desde el nacimiento hasta la primera pérdida de locomoción y capacidad de sentarse sin apoyo (CFMG-LDM nivel 5 o superior) o muerte por cualquier causa; de lo contrario, se censura al paciente en la última fecha de evaluación de CFMG-LDM.

 

Cognición

 

La cognición se evaluó en el conjunto de eficacia de integración (n = 45) en pacientes ITPS, JTPS y JTST. La función cognitiva se definió de la siguiente manera: función cognitiva normal, puntuación del CI ≥ 85; deterioro cognitivo leve, puntuación del CI ≥ 70 y < 85; deterioro cognitivo moderado, puntuación del CI > 55 y < 70; deterioro cognitivo grave, puntuación del CI ≤ 55. La función cognitiva se evaluó de forma periódica según el CI de rendimiento (CIR) así como el CI verbal (CIV).

 

En el grupo ITPS, hay disponibles datos de 24 pacientes con un período con una mediana de 4,3 años (rango de 0,9 a 13,2 años) después del tratamiento. En el último seguimiento disponible para el CIR, un total de 17/24 obtuvieron una puntuación ≥ 85, 5/24 pacientes obtuvieron una puntuación ≥ 70 y < 85, 1/24 obtuvo > 55 y < 70, y 1/24 obtuvo ≤ 55. En el último seguimiento disponible, para el CIV, 14/24 obtuvieron una puntuación ≥ 85, 7/24 obtuvieron ≥ 70 y < 85, y 3/24 obtuvieron > 55 y < 70, indicativo de que la mayoría de los pacientes ITPS tratados tuvieron una función cognitiva normal o ligeramente deteriorada. Los pacientes IT no tratados mostraron deterioro cognitivo grave y la mayoría de ellos presentaron los niveles más bajos de cognición.

 

En el grupo JTPS, hay disponibles datos de 10 pacientes en un periodo con una mediana de 3,5 años (rango de 1,9 a 9,2 años) después del tratamiento. En el último seguimiento disponible para el CIR,

los 10 pacientes obtuvieron una puntuación ≥ 85. En el último seguimiento disponible para el CIV, 9/10 obtuvieron una puntuación ≥ 85, y 1/10 obtuvo ≥ 70 y < 85, indicativo de que la mayoría de los pacientes JTPS tratados tenían una función cognitiva normal o ligeramente deteriorada. En el grupo JTST, hay disponibles datos de 5 pacientes en un periodo con una mediana de 3,5 años (rango de 1,9 a 9,2 años) después del tratamiento. En el último seguimiento disponible para el CIR, 2/5 obtuvieron una puntuación ≥ 85, y 3/5 obtuvieron ≥ 70 y < 85. En el último seguimiento disponible para el CIV, 1/5 obtuvieron una puntuación ≥ 85, 2/5 obtuvieron ≥ 70 y < 85, y 2/5 obtuvieron > 55 y < 70, indicativo de que la mayoría de los pacientes JTST tratados tenían una función cognitiva normal o ligeramente deteriorada.  Los pacientes JT no tratados mostraron deterioro cognitivo grave y la mayoría de ellos en los niveles más bajos de cognición.

 

Supervivencia global

 

El riesgo de muerte se redujo de forma significativa en los pacientes ITPS, en comparación con los pacientes IT de HN (prueba de rangos logarítmicos no estratificada p < 0,001). Los pacientes ITPS no tratados fallecieron y 6 de 24 pacientes llegaron a los 10 años de edad. En comparación, 20 de 31 pacientes IT de HN (65 %) fallecieron y la edad media real de la muerte para los pacientes IT de HN fue de 5,9 años (rango de 3,5 a 13,4 años).

 

El riesgo de muerte para los pacientes JT tratados (JTPS y JTST) fue similar al riesgo para los pacientes JT de HN (prueba de rangos logarítmicos no estratificada p = 0,976 [JTPS], p = 0,153 [JTST]). Los pacientes JT de HN no tratados evolucionaron a un estado severamente debilitado (ver el Gráfico 2), mientras que los pacientes JT tratados con Libmeldy mantuvieron capacidades motoras y cognitivas.

 

Uno de cada 14 (7 %) pacientes JTPS falleció debido a un infarto isquémico cerebral no considerado como relacionado con Libmeldy.

 

Cabe destacar que se produjeron otras dos muertes como consecuencia de la progresión de la enfermedad entre los pacientes JT del estudio de registro (Estudio 201222), que habían entrado en la fase de progresión rápida de la enfermedad en el momento del tratamiento (ver la siguiente sección). Las muertes no se consideraron relacionadas con el tratamiento con Libmeldy.

 

Pacientes con síntomas avanzados tratados con Libmeldy durante el desarrollo clínico (n = 4)

 

No se incluyeron tres pacientes JT y uno IT tratados como parte de los estudios clínicos en la población de eficacia de integración dado que su enfermedad estaba muy avanzada en el momento del tratamiento.

• El paciente IT experimentó síntomas relacionados con la enfermedad entre las pruebas diagnósticas de cribado y la administración de Libmeldy y se consideró sintomático en el momento del tratamiento. La progresión de este paciente después del tratamiento fue comparable a la de los pacientes de HN no tratados, tanto en la función cognitiva como en la motora.
• Tres pacientes sintomáticos JT que habían pasado la etapa sintomática temprana y entrado en la fase de progresión rápida de la enfermedad en el momento del tratamiento con Libmeldy mostraron un deterioro de las funciones motoras y cognitivas comparable al observado en los pacientes de HN no tratados, y la progresión de la enfermedad llevó a la muerte de dos de ellos. Dos de los tres pacientes mostraron un deterioro entre las pruebas diagnósticas de cribado y la base de referencia (al inicio del régimen de acondicionamiento) y presentaron un cociente intelectual inferior a 85 (82 y 58) en la base de referencia. El tercer paciente tenía deterioro motor progresivo, dificultad para hablar y varios trastornos neurológicos en el momento del tratamiento.

 

Población pediátrica

 

Libmeldy se ha estudiado en bebés y niños de edades comprendidas entre los 0,6 y los 11,6 años en el momento del tratamiento.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar

los resultados de los ensayos realizados con Libmeldy en el subconjunto juvenil tardío de la

población pediátrica con leucodistrofia metacromática (es decir, los pacientes con enfermedades mentales graves con edades comprendidas entre los 7 y los 17 años en el momento de la aparición de la enfermedad) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la

población pediátrica).   

 

 

Libmeldy es un medicamento de terapia génica compuesta por células autógenas que han sido

modificadas genéticamente ex vivo. La naturaleza de Libmeldy implica que los estudios

convencionales sobre farmacocinética, absorción, metabolismo y eliminación no son aplicables. No obstante, se ha estudiado la biodistribución de Libmeldy y las células descendientes y se han observado evidencias de biodistribución a los tejidos hematopoyéticos y a los órganos objetivo de la enfermedad (incluido el cerebro).

 

 

Debido a la naturaleza de Libmeldy, no era aplicable una evaluación toxicológica estándar y no se han realizado estudios de mutagénesis, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva y de toxicidad para el desarrollo convencionales.

La farmacología, toxicología y genotoxicidad de Libmeldy se han evaluado in vitro e in vivo. El

análisis de sitio de integración (ASI) de las células de la médula ósea de los ratones y las células

CD34+ humanas transductoras con VLV ARSA se realizó antes y después del trasplante en ratones y no mostró ningún enriquecimiento para la inserción en o cerca de los genes relacionados con el cáncer ni dominancia clonal. Un prototipo de vector lentivírico relacionado con el VLV ARSA no indujo la transformación in vitro ni el crecimiento sostenido de las células transductoras de la médula ósea de los ratones de tipo silvestre debido a la transformación de inserción. Las células de la médula ósea de los ratones Cdkn2a-/-, una cepa propensa al cáncer desencadenado por la mutagénesis insercional gammarretrovírica, transducida con el mismo prototipo de vector lentivírico, no mostraron potencial genotóxico cuando se trasplantaron a ratones de tipo silvestre.

Se realizaron estudios de toxicidad y oncogénesis (tumorigenicidad) en el modelo de ratones con LDM. No se observaron pruebas de toxicidad debido a la sobreexpresión de la ARSA ni se observó ningún desarrollo anómalo o maligno de células trasplantadas o tumores hematopoyéticos relacionados con la integración del VLV ARSA. La sobreexpresión de la ARSA en las CMH humanas y en los ratones con ARSA Tg no perjudicó la activación de otras sulfatasas dependientes del activador de sulfatasas SUMF-1, ni afectó a las capacidades de proliferación y diferenciación de las células transductoras y no indujo toxicidad ni deterioro funcional en los ratones con ARSA Tg. Se demostró mediante estudios adicionales con células CD34+ humanas transducidas con VLV ARSA administradas a ratones inmunodeficientes y mieloablados que no existía toxicidad ni movilización de vectores ni transducción de gónadas masculinas.

El control molecular no detectó lentivirus competente para la replicación (LCR).

 

 

Dimetilsulfóxido

Cloruro de sodio

Albúmina humana

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6 meses.

 

Una vez descongelado: máximo dos horas a temperatura ambiente (20 °C-25 °C).

 

Guarde la(s) bolsa(s) de perfusión en cartucho(s) metálico(s).

 

Libmeldy debe conservarse en la fase de vapor de nitrógeno líquido (< -130 °C) y debe permanecer congelado hasta que el paciente esté listo para el tratamiento, a fin de garantizar la disponibilidad de células viables para administrarlas al paciente. El medicamento descongelado no debe volver a congelarse.

Para las condiciones de conservación tras la descongelación del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Bolsa(s) de perfusión de acetato de vinilo etileno (EVA) de 50 ml con dos puertos perforables, en una bolsa de envoltura completa de EVA dentro de un cartucho metálico.

 

Libmeldy se envía desde el lugar de fabricación al lugar de almacenamiento del centro de tratamiento en un tanque para criopreservación que puede contener varios cartuchos metálicos destinados a su uso para un solo paciente. Cada cartucho metálico contiene una bolsa de perfusión de Libmeldy.

 

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

 

      Este medicamento contiene  células sanguíneas humanas. Los profesionales sanitarios que manipulen Libmeldy deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa de protección y protección ocular) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas.

•                                                        Libmeldy debe permanecer a <-130 °C en todo momento, hasta que el contenido de la bolsa se descongele para la perfusión.

Definición de la dosis administrada

 

•                                                        Teniendo en cuenta la información posológica proporcionada en la sección 4.2, la dosis que se va a perfundir y el número de bolsas de perfusión que se van a utilizar deben definirse según el número total de células CD34+ suministradas que se indica en la hoja informativa del lote (es decir, la «dosis suministrada», calculada según el peso del paciente en el momento de la extracción de las células). La dosis de Libmeldy que se administre también debe tener en cuenta el peso del paciente en el momento del tratamiento, y el hecho de que cualquier bolsa que se utilice se debe administrar en su totalidad.

 

Preparación previa a la administración

 

• Se pueden utilizar varias bolsas de perfusión para cada paciente. Cada bolsa de perfusión se

proporciona dentro de una bolsa de envoltura completa que se encuentra dentro de un cartucho metálico.

•                                                        La(s) bolsa(s) de perfusión envuelta(s) debe(n) mantenerse dentro de lo(s) cartucho(s) metálico(s) en la fase de vapor de nitrógeno líquido a <-130 °C hasta que esté(n) lista(s) para la descongelación y perfusión.
•                                                        Haga un recuento de todas las bolsas de perfusión y confirme que cada bolsa de perfusión está dentro de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta de información del lote adjunta.
•                                                        Se debe disponer de una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%), para imprimar el tubo antes de la perfusión y para lavar la bolsa y el tubo después de la perfusión.

Comprobación antes de la descongelación

 

•                                                        No saque el cartucho metálico del almacenamiento criogénico ni descongele a Libmeldy hasta que el paciente esté listo para la perfusión. Se debe coordinar el momento de descongelación de la(s) bolsa(s) de perfusión que contiene(n) Libmeldy y de la perfusión. Confirme el tiempo de perfusión con antelación y ajuste el tiempo de inicio con la descongelación de manera que el tratamiento esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo.
• Abra el cartucho metálico e inspeccione la bolsa de envoltura completa y la bolsa de perfusión

para detectar cualquier pérdida de integridad antes de la descongelación. Si una bolsa de perfusión está afectada, siga las pautas locales para la manipulación de residuos materiales de origen humano y póngase en contacto con Orchard Therapeutics inmediatamente.

•                                                        Antes de descongelar Libmeldy, se debe verificar que la identidad del paciente coincida con la información exclusiva del paciente que figura en las etiquetas de los envases y en la etiqueta de información del lote que se incluye. Libmeldy está destinado exclusivamente a un uso autógeno. No descongele ni perfunda Libmeldy si la información de la etiqueta específica del paciente en la bolsa de perfusión no coincide con el paciente.

Descongelación

 

•                                                        Después de extraerla cuidadosamente del cartucho metálico, descongele la bolsa de perfusión en su bolsa de envoltura completa hermética a 37 °C en un material de descongelación controlado hasta que no haya hielo visible en la bolsa de perfusión.
•                                                        Una vez que haya finalizado la descongelación, la bolsa se debe extraer inmediatamente del material de descongelación.
•                                                        La bolsa de envoltura completa se debe abrir cuidadosamente para extraer la bolsa de perfusión, que se debe mantener a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) hasta la perfusión.
• Masajee suavemente la bolsa de perfusión para volver a suspender las células. Se debe
• inspeccionar el contenido de la bolsa de perfusión en busca de cualquier agregado celular visible restante. Los pequeños grupos de material celular deben dispersarse con un mezclado manual suave. No agite la bolsa.
•                                                        La bolsa de perfusión no se debe lavar, centrifugar, tomar como muestra ni volver a suspender en otros medios antes de la perfusión.
• No se debe irradiar Libmeldy, ya que la irradiación podría provocar la inactivación del producto.
• Si se proporciona más de una bolsa de perfusión para la dosis de tratamiento del paciente, la
• siguiente bolsa solo se debe descongelar después de que el contenido de la bolsa anterior se haya perfundido completamente.

Administración

 

• Libmeldy se debe administrar como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso
• central, de acuerdo con los procedimientos estándar del lugar de administración de los productos de terapia celular.
•                                                        El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado con un filtro de 200 µm.
•                                                        Cada bolsa se debe perfundir por gravedad en las dos horas siguientes a la descongelación, incluida cualquier interrupción durante la perfusión, para mantener la máxima viabilidad del producto.
•                                                        La velocidad máxima de perfusión es de 5 ml/kg/h, y el contenido de cada bolsa se debe perfundir en aproximadamente 30 minutos.
•                                                        Cuando necesite más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del producto por hora.
•                                                        Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a un seguimiento exhaustivo. Se deben controlar los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma antes de iniciar la perfusión, durante la perfusión y después de la perfusión de cada bolsa de Libmeldy según las directrices de la institución.
•                                                        Al final de la perfusión, enjuague los restos de Libmeldy que queden en la bolsa de perfusión y cualquier tubo utilizado con la solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml( 0,9%) para asegurar que se perfunda al paciente la mayor cantidad de células posible.Se debe tener una especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el peso del paciente.

 

Medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental

 

• En caso de exposición accidental, deben seguirse las directrices locales sobre la manipulación de materiales de origen humano. Las superficies de trabajo y los materiales que hayan podido estar en contacto con Libmeldy deben descontaminarse con un desinfectante adecuado.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

 

•              El medicamento no utilizado y todo el material que haya estado en contacto con Libmeldy (residuos sólidos y líquidos) deben manipularse y eliminarse como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

 

 

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Bargelaan 200,

2333 CW Leiden,

Países Bajos

 

EU/1/20/1493/001

 

Fecha de la primera autorización: 17 diciembre 2020

Fecha de la última renovación: 21 noviembre 2025

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos Agencia http://www.ema.europa.eu.