Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Libmeldy 2-10 x 106 células/ml dispersión para perfusión

Descripcion general

Libmeldy (atidarsagen autotemcel) es una terapia genica que contiene una poblacion autogena enriquecida con celulas CD34+ compuesta por celulas madre hematopoyeticas (CMH) transducidas ex vivo con un vector lentivirico que codifica el gen de la arlsufatasa A humana (ARSA)

Composicion cualitativa y cuantitativa

Este medicamento esta compuesto por una o mas bolsas de perfusion con una dispersion de 2-10 x 10 celulas/ml suspendidas en una solucion criopereservadora. Cada bolsa de perfusion contiene de 10 a 20 ml de Libmeldy

Dado que el numero total de celulas y la concentracion de las celulas CD34 varian entre los distintos grupos de paciente, la informacion cuantitativa relativa a la resistencia (cibcentracion total de las celulas viables), el volumen de dispersion y el numero total de celulas CD34 por bolsa, asi como la dosis suministrada del mecimanto se proporcionan en la hoja informativa del lote. La hoja informativa del lote se incluye con el tanque para criopreservacion ultilizado para transportar Libmeldy.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml y 55 mg de dimetilsulfoxido por ml. Para consultar la lista de excipientes ver seccion 6.1

 

Dispersión para perfusión.

 

Dispersión de transparente a ligeramente turbia, de incolora a amarilla o rosada.

 

Libmeldy está indicado para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática (LDM) caracterizada por mutaciones paralelas en el gen de la arilsulfatasa A (ARSA) que provocan una reducción de la actividad enzimática de la ARSA:

-              en niños con formas infantiles tardías o juveniles tempranas, sin manifestaciones clínicas de la enfermedad;

-              en niños con forma juvenil temprana, con manifestaciones clínicas tempranas de la enfermedad, que todavía pueden caminar de forma independiente y antes del inicio del deterioro cognitivo (ver la sección 5.1).

 

 

 

 

 

 

 

Libmeldy se debe administrar en un centro de tratamiento especializado con experiencia en el trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH).

 

Se espera que los pacientes se inscriban en un registro y se les hará un seguimiento a largo plazo para comprender mejor la seguridad y eficacia a largo plazo de Libmeldy.

 

Posología

La dosis de administración de Libmeldy se define en función del peso del paciente en el momento de la perfusión.

La dosis mínima recomendada de Libmeldy es de 3 × 106 células CD34+/kg. En los estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 30 × 106 células CD34+/kg.

El volumen máximo de Libmeldy administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente (ver las secciones 4.4 y 6.6).

 

Libmeldy está indicado para uso autógeno (ver la sección 4.4) y solo se debe administrar una vez.

 

Extracción de médula ósea o movilización de sangre periférica y aféresis

Las células CD34+ autógenas se aíslan de la extracción de médula ósea (MO) o de la sangre periférica movilizada (SPM). En el caso de que se aíslen células CD34+ de la SPM, se realizarán uno o varios procedimientos de aféresis después de la movilización de la sangreperiférica. La decisión de utilizar MO o SPM como material básico para el aislamiento de las células CD34+ queda a discreción del médico tratante, teniendo en cuenta la edad y el peso del paciente, su estado clínico y la idoneidad del acceso venoso.

En general, la SPM es la fuente celular de preferencia para la elaboración de Libmeldy, ya que es menos invasiva para el paciente.

No obstante, la MO sería la fuente celular elegida en los lactantes y niños con un peso corporal

inferior a 7 kg, en caso de contraindicaciones para utilizar factores de crecimiento/agentes

movilizadores y cuando el acceso venoso se considere inadecuado para la colocación de un catéter de aféresis.

 

En función del material básico celular, el paciente debería poder donar un mínimo de

8-10 × 106 células CD34+/kg, necesarias para la elaboración de Libmeldy (ver la Tabla 1).

Si se aíslan las células CD34+ de la MO, cuando sea posible, la cantidad mínima de células CD34+ se debe recopilar en un solo procedimiento de extracción de MO. Antes de este procedimiento, se suele utilizar un aspirado inicial de médula ósea para realizar un recuento celular de prueba, que permite estimar el volumen total de MO que se necesitará para obtener un número suficiente de células para la elaboración de medicamentos (ver la sección 5.1).

Si se aíslan las células CD34+ de la SPM, se puede obtener la cantidad mínima de células CD34+ en uno o más ciclos de aféresis.

 

Tabla 1               Cantidad de células CD34+ necesarias para la fabricación de Libmeldy en

función de la fuente celular (número de células expresado como 106 células CD34+/kg)

 

Fuente celular	Número mínimo	Rango óptimo
MO	10	20-40
SPM	8	20-30

 

Si después de la elaboración del medicamento no se alcanza la dosis mínima de Libmeldy de

3 × 106 células CD34+/kg, el paciente puede someterse a una nueva extracción de médula ósea o a un nuevo protocolo de movilización con uno o más ciclos de aféresis, con el objetivo de obtener más células para la elaboración adicional (ver Movilización y aféresis en la sección 5.1).

 

También se requiere realizar una extracción de reserva de CMH que contenga al menos 2 x 106 células CD34+/kg para su uso como tratamiento de rescate en caso de que la calidad de Libmeldy se vea afectada después del inicio del acondicionamiento mieloablativo y antes de la perfusión de Libmeldy, de un fallo primario del injerto o de una aplasia prolongada de la médula ósea después del tratamiento con Libmeldy (ver la sección 4.4).

Estas células se deben extraer del paciente en el momento de la extracción de MO o aféresis de SPM y se deberán criopreservar según los procedimientos institucionales antes del acondicionamiento mieloablativo.

Movilización de sangre periférica

Cuando se opta por utilizar SPM como material básico, los pacientes deben someterse a la

movilización de CMH con factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G)conosinplerixafor seguido de una aféresis para obtener células madre CD34+ para laelaboracióndelmedicamento(verla sección 5.1 para consultar la descripción del régimen demovilizaciónutilizadoenlosestudios clínicos).

 

Acondicionamiento anterior al tratamiento recomendado

El médico tratante debe confirmar que la administración de la terapia génica autógena con CMH es

clínicamente adecuada para el paciente antes de que se inicie el acondicionamiento mieloablativo (ver la sección 4.4).

Antes de la perfusión de Libmeldy se requiere un acondicionamiento mieloablativo para promover la eficiencia del injerto de las células autógenas CD34+ genéticamente modificadas (ver la sección 5.1 para consultar una descripción del régimen mieloablativo utilizado en los estudios clínicos). El busulfán es el medicamento recomendado para el acondicionamiento.

El acondicionamiento mieloablativo no debe comenzar hasta que se haya recibido y almacenado en el centro de tratamiento especializado el juego completo de bolsa(s) de perfusión que constituye la dosis de Libmeldy y se confirme la disponibilidad de la extracción de reserva.

Al mismo tiempo que el régimen de acondicionamiento, y antes del tratamiento con Libmeldy, se recomienda que los pacientes reciban profilaxis para la enfermedad venooclusiva (EVO) y las

complicaciones de lesiones endoteliales relacionadas, es decir, la microangiopatía trombótica asociada al trasplante (MAT-AT) o el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), según las directrices locales.

En función del régimen de acondicionamiento mieloablativo que se administre, también se debe

considerar una profilaxis para el control de las convulsiones. No se recomienda la fenitoína porque puede favorecer la eliminación del busulfán.

Se debe considerar el uso profiláctico y empírico de los antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos) para la prevención y el tratamiento de las infecciones, especialmente durante el periodo neutropénico posterior al acondicionamiento. Se recomienda un seguimiento rutinario de los virus más comunes sujetos a reactivación según las directrices locales. Durante la hospitalización se deben emplear medidas de control de la infección y procedimientos de aislamiento de acuerdo con las normas locales.

 

Medicación previa

Se recomienda que se administre una medicación previa con clorfeniramina por vía intravenosa

(0,25 mg/kg, dosis máxima de 10 mg), o un medicamento equivalente, de 15 a 30 minutos antes de la perfusión de Libmeldy para reducir la posibilidad de una respuesta alérgica.

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes mayores de 65 años.

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes con insuficiencia renal. Se debe evaluar a los pacientes para determinar si tienen insuficiencia renal y asegurar que la administración de la terapia génica autógena con CMH sea adecuada. No se requiere ajustar la dosis.

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado suficientemente el uso de Libmeldy en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe evaluar a los pacientes para determinar si tienen insuficiencia hepática y asegurar que la administración de la terapia génica autógena con CMH sea adecuada. No se requiere ajustar la dosis.

Población pediátrica

No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Libmeldy en pacientes con la forma juvenil tardía de la enfermedad (es decir, con un inicio habitual después de los 7 años de edad). No se dispone de datos.

 

Forma de administración

Libmeldy es solo para uso por vía intravenosa (ver sección 6.6 para obtener información detallada sobre el proceso de administración).

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene células humanas genéticamente modificadas. Por consiguiente, los

profesionales sanitarios deben tomar las precauciones adecuadas (uso de guantes y gafas) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas al manipular el producto.

Para consultar las instrucciones de preparación, exposición accidental y eliminación de Libmeldy, ver la sección 6.6.

Preparación de la perfusión

Antes de la perfusión de Libmeldy, confirme que la identidad del paciente coincide con la información única de identificación del paciente ubicada en las etiquetas de la(s) bolsa(s) de perfusión y en la hoja informativa del lote que las acompaña.

Se debe coordinar la descongelación y perfusión de Libmeldy. Se debe confirmar con antelación la hora de inicio de la perfusión y ajustarla a la descongelación, de manera que Libmeldy esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo. Para garantizar la viabilidad del producto, se recomienda administrar Libmeldy tan pronto como se complete la descongelación. La administración se debe realizar en un plazo de dos horas desde el momento de la descongelación.

 

Administración

Administre el producto como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso central. Cuando necesite más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del medicamento por hora. Cada bolsa se debe perfundir a una velocidad que no supere los 5 ml/kg/h, en aproximadamente

30 minutos. El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado con un filtro de 200 µm (ver la sección 6.6).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Tratamiento previo con terapia génica de células madre hematopoyéticas.

Se deben considerar las contraindicaciones de la movilización y los medicamentos mieloablativos.

 

Trazabilidad

 

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos de terapia celular avanzada. Con objeto de garantizar la trazabilidad, el nombre y el número de lote del producto, así como el nombre del paciente tratado, deben conservarse durante un periodo de 30 años.

Uso autólogo

 

Libmeldy está destinado exclusivamente a un uso autólogo y no se debe administrar en ninguna

circunstancia a otros pacientes. No perfunda Libmeldy si la información de las etiquetas del producto y la hoja informativa del lote no coinciden con la identidad del paciente.

Fase de progresión rápida de la enfermedad

 

El tratamiento con Libmeldy se debe realizar antes de que la enfermedad entre en su fase de progresión rápida.

La admisibilidad para el tratamiento con Libmeldy se debe evaluar inicialmente por el médico tratante a través de un examen neurológico completo, una evaluación de la función motora y una evaluación neurocognitiva, según sea apropiado para la edad del paciente.

Antes de comenzar la extracción de células, el médico tratante se debe asegurar de que el estado

clínico del paciente no se haya deteriorado. A partir de entonces, antes de comenzar el

acondicionamiento, el médico tratante se debe asegurar de que la administración de la terapia génica autógena con CMH sigue siendo clínicamente adecuada para el paciente, y que el tratamiento con Libmeldy sigue estando indicado.

Medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo

Se deben considerar las advertencias y precauciones de los medicamentos de movilización y para el acondicionamiento mieloablativo.

Complicaciones del catéter venoso central (CVC), incluidas infecciones y trombosis

 

En los estudios clínicos se han notificado infecciones relacionadas con el uso de CVC y existe unriesgo de trombosis asociado. Se debe realizar un seguimiento exhaustivo a los pacientes para detectar posibles infecciones y eventos relacionados con los catéteres.

Reacciones de hipersensibilidad y relacionadas con la perfusión

El dimetilsulfóxido, uno de los excipientes de Libmeldy, es conocido por su posibilidad de causar reacciones anafilácticas después de la administración parenteral. Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a un seguimiento exhaustivo. Se debe realizar un seguimiento de los signos vitales (presión sanguínea, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma antes de iniciar la perfusión, aproximadamente cada diez minutos durante la perfusión y cada hora, durante tres horas, después de la perfusión.

 

Cuando se requiera más de una bolsa de Libmeldy, se debe asegurar antes de la perfusión que el

volumen del medicamento que se va a perfundir es compatible con el límite de dimetilsulfóxido

recomendado, es decir, el volumen total de dimetilsulfóxido administrado debe ser <1 % del volumen del plasma estimado del paciente. El volumen máximo de Libmeldy administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente (ver la sección 6.6).

Cuando se requiera más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del medicamento por hora.

 

Fallo del injerto

En los estudios clínicos, no se produjo ningún fallo de injerto de médula ósea, según la medición del recuento de neutrófilos en la sangre periférica. El fallo del injerto de neutrófilos es un riesgo a corto plazo, pero potencialmente importante, definido como la imposibilidad de alcanzar un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >500 células/μl asociado a la falta de evidencias de recuperación de la médula ósea (es decir, médula hipocelular) al día 60 después de la perfusión de Libmeldy. En caso de fallo del injerto, las células madre de reserva no transductoras se deben perfundir según la normativa local (ver la sección 4.2).

 

Citopenia prolongada

Los pacientes pueden manifestar citopenias graves, incluidas la neutropenia grave [definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <500/μl] y la trombocitopenia prolongada, durante varias semanas después del acondicionamiento mieloablativo y la perfusión de Libmeldy. En los estudios clínicos, la recuperación hematológica después del acondicionamiento con busulfán se observó en un periodo de cuatro a cinco semanas a partir del día de la perfusión de Libmeldy. En el estudio clínico con la formulación criopreservada (comercial), el injerto de neutrófilos se produjo después de una mediana (mín., máx.) de 36,5 (31-40) días después de la terapia génica. Por lo tanto, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de citopenia durante al menos seis semanas después de la perfusión.

Se debe realizar un seguimiento de los glóbulos rojos según el criterio médico hasta que se logre el injerto de estas células y la recuperación. La transfusión de apoyo de glóbulos rojos y plaquetas se debe administrar según el criterio médico y la práctica institucional. Se debe considerar la determinación del contenido en células sanguíneas y otras pruebas lo antes posible siempre que surjan síntomas clínicos que sugieran la existencia de anemia.

Si la citopenia persiste más allá de seis o siete semanas, a pesar del uso de medicamentos

movilizadores de granulocitos, se deben perfundir las células madre de reserva no perfundidas. Si la citopenia persiste a pesar de la perfusión de células madre de reserva no transductoras, se deben considerar tratamientos alternativos.

Retraso en el prendimiento de plaquetas

 

El prendimiento de plaquetas se define como tres valores consecutivos de plaquetas ≥20 × 109/l

obtenidos en diferentes días después de la perfusión de Libmeldy, sin transfusiones de plaquetas

administradas durante los siete días inmediatamente anteriores al periodo de evaluación (hasta 60 días tras la terapia génica) y durante este.

Durante el desarrollo clínico, 4/35 pacientes (11,4 %) informaron de un retraso en el prendimiento de plaquetas (mediana: 73,5 días, rango 65-109 días) que no se correlacionó con un aumento de la incidencia de hemorragias. Como parte de la norma de atención/profilaxis, todos los pacientes del grupo de seguridad de integración (N = 29) recibieron una transfusión de apoyo con plaquetas. El recuento de plaquetas se debe someter a seguimiento según el criterio médico hasta que se logre el prendimiento de estas células y la recuperación. La transfusión de apoyo con plaquetas se debe administrar según el criterio médico y la práctica institucional.

Acidosis metabólica

 

Antes de un tratamiento con Libmeldy, se debe evaluar la presencia de acidosis tubular renal junto con los riesgos del medicamento acondicionador y del procedimiento de terapia génica, que pueden contribuir al desarrollo de la acidosis metabólica. El estado ácido-básico se debe someter a seguimiento durante el acondicionamiento y hasta que el paciente no esté bajo estrés metabólico. El médico tratante debe considerar la sustitución del bicarbonato de sodio junto con cualquier otro tratamiento requerido y debe tratar de rectificar cualquier reacción adversa concurrente que pueda contribuir a la acidosis metabólica.

 

Transmisión de agentes infecciosos

 

Aunque Libmeldy se somete a pruebas de esterilidad y micoplasma en el momento de su liberación, existe un pequeño riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Por consiguiente, los profesionales sanitarios que administran Libmeldy deben realizar un seguimiento de los pacientes para detectar los signos y síntomas de las infecciones después del tratamiento y proporcionarles el tratamiento adecuado según sea necesario.

 

Control de la glándula tiroides

Durante los estudios clínicos se observaron en algunos pacientes aumentos transitorios de la hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH), T4 libre (T4; tiroxina) y T3 libre (T3; triyodotironina). Teniendo en cuenta que los trastornos de la glándula tiroides podrían estar enmascarados por una enfermedad crítica o inducidos por la medicación concomitante, se debe evaluar a los pacientes para determinar la función y la estructura de la tiroides antes del tratamiento con Libmeldy. También se debe realizar un seguimiento a corto plazo de la función y la estructura de la glándula tiroides tras el tratamiento y posteriormente, según sea necesario.

Riesgo de oncogénesis insercional

 

Existe un riesgo teórico de leucemia o linfoma después del tratamiento con Libmeldy. En caso de que se detecte leucemia o linfoma en cualquier paciente que haya recibido Libmeldy, se deben tomar muestras de sangre para el análisis del sitio de integración.

 

Anticuerpos contra ARSA

Durante el desarrollo clínico, se informó de la presencia de anticuerpos contra ARSA (AAA) en cinco pacientes. Los títulos de anticuerpos eran generalmente bajos y se resolvían espontáneamente o después del tratamiento con rituximab (ver la sección 4.8). No se observaron repercusiones en los resultados de la eficacia clínica o la seguridad.

Se recomienda realizar un seguimiento de los AAA antes del tratamiento, entre uno y dos meses

después de la terapia génica y después a los seis meses, un año, tres años, cinco años, siete años, nueve años, 12 años y 15 años después del tratamiento.

En caso de aparición de una enfermedad o de una progresión significativa de la misma, se recomienda realizar un seguimiento adicional de los AAA.

Pruebas serológicas

 

Libmeldy no se ha estudiado en pacientes con VIH-1, VIH-2, HTLV-1, HTLV-2, VHB, VHC o infección por micoplasma.

Todos los pacientes deben ser sometidos a pruebas de VIH-1/2, HTLV-1/2, VHB, VHC y micoplasma antes de la movilización o la extracción de médula ósea para asegurar la aceptación del material básico celular para la elaboración de Libmeldy.

 

Uso de antirretrovirales

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretroviraless desde al menos un mes antes de la

movilización o extracción de médula ósea hasta al menos siete días después de la perfusión de

Libmeldy (ver la sección 4.5). Si un paciente requiere un tratamiento con antirretrovirales después de la exposición al VIH/HTLV, el inicio del tratamiento de Libmeldy debe retrasarse hasta que se haya realizado una prueba de inmunoelectrotransferencia y carga vírica del VIH/HTLV a los seis meses de la exposición.

Interferencia con las pruebas del VIH

Es probable que los pacientes que han recibido Libmeldy den positivo en las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) para el VIH debido a la inserción del provirus VLV, lo que resulta en un falso positivo de VIH. Por lo tanto, los pacientes que han recibido Libmeldy no se deben clasificar para la detección de la infección por VIH mediante una prueba basada en la RCP.

 

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

 

Los pacientes tratados con Libmeldy no deben donar sangre, órganos, tejidos y células para trasplantes en ningún momento en el futuro. Esta información se proporciona en la tarjeta de alerta al paciente que debe entregarse después del tratamiento.

Después de la administración de Libmeldy

Después de la perfusión, deben seguirse los procedimientos habituales para el tratamiento de pacientes después del trasplante de CMH.

La inmunoglobulina G debe mantenerse por encima de 5 g/l para prevenir posibles infecciones

posteriores (que se producen más de 100 días después de la terapia) asociadas a la

hipogammaglobinemia grave, resultante de la aféresis/extracción y acondicionamiento de la médula ósea.

Cualquier producto sanguíneo que se requiera dentro de los primeros tres meses después de la perfusión de Libmeldy debe ser irradiado.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene 35-560 mg de sodio por dosis, que equivale al 2-28 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

La naturaleza de Libmeldy no implica interacciones farmacocinéticas previstas con otros medicamentos.

Los pacientes no deben tomar medicamentos antirretrovíricos desde al menos un mes antes de la movilización o extracción de médula ósea hasta al menos siete días después de la perfusión de Libmeldy (ver la sección 4.4).

 

Vacunas con virus vivos atenuados

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas con virus vivos atenuados durante o después del tratamiento con Libmeldy. No se recomienda el empleo de vacunas con virus vivos atenuados durante las seis semanas anteriores al inicio del acondicionamiento mieloablativo y hasta la recuperación hematológica posterior al tratamiento con Libmeldy.

 

Dado que Libmeldy no está destinado a ser utilizado en adultos, no se dispone de datos sobre el uso en humanos durante el embarazo o la lactancia ni de estudios de reproducción animal. Con respecto a la fertilidad, consulte el resumen de las características del producto del medicamento acondicionador mieloablativo. Cabe señalar que el médico tratante debe informar a los padres/cuidadores del paciente sobre las opciones de criopreservación de las células madre de espermatogonias o del tejido ovárico.

La influencia de Libmeldy sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Se debe considerar el efecto de los agentes de movilización y el agente acondicionador mieloablativo en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de Libmeldy se ha evaluado en 35 pacientes con LDM.

La duración media del seguimiento en el grupo de datos de seguridad de integración, que incluía

29 pacientes tratados con la nueva formulación (en investigación), fue de 4,51 años (rango: entre 0,64 y 8,85 años). Tres pacientes fallecieron y un total de 26 pacientes permanecieron en la fase de seguimiento.

La duración media del seguimiento en los seis pacientes tratados con la formulación criopreservada (comercial) fue de 0,87 años (rango: entre 0,0 y 1,47 años). Todos ellos permanecieron en la fase de seguimiento (ver la sección 5.1).

Dada la reducida población de pacientes, las reacciones adversas que figuran en la tabla que figura a continuación no ofrecen una perspectiva completa de la naturaleza y la frecuencia de esos acontecimientos.

El tratamiento con Libmeldy va precedido de intervenciones médicas, a saber, la extracción de células madre hematopoyéticas mediante la extracción de médula ósea o la movilización de sangre periférica con FEC-G con o sin plerixafor, seguida de aféresis, y el acondicionamiento mieloablativo (utilizando preferentemente el busulfán), que conllevan sus propios riesgos. Al evaluar la seguridad de un tratamiento con Libmeldy, se debe considerar el perfil de seguridad y la información sobre el producto de los medicamentos utilizados para la movilización de la sangre periférica y el acondicionamiento mieloablativo, además de los riesgos vinculados a la terapia génica.

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema del MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), y frecuentes (≥1/100 y <1/10).

 

Tabla 2              Reacciones adversas atribuidas a Libmeldy

Clase de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Prueba de anticuerpos positiva (anticuerpos contra ARSA)

Tabla 3               Reacciones adversas potencialmente atribuidas al acondicionamiento mieloablativo*

 

Clase de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes
Infecciones e infestaciones		Viremia por citomegalovirus, neumonía, infección por estafilococos, infección urinaria, infección vírica
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril, neutropenia	Anemia, trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Acidosis metabólica	Hipervolemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Epistaxis, dolor orofaríngeo

 

Clase de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Estomatitis, vómitos	Ascitis, diarrea, hemorragia gastrointestinal, náusea
Trastornos hepatobiliares	Hepatomegalia, enfermedad venooclusiva hepática	Hipertransaminasaemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exfoliación de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda, dolor óseo
Trastornos renales y urinarios		Oliguria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Fallo ovárico
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Pirexia
Exploraciones complementarias		Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la transaminasa glutamicoexaloacética sérica, prueba de Aspergillus positiva

 

*Basado en 29 pacientes que han sido sometidos a un acondicionamiento mieloablativo por busulfán en el conjunto de datos de integración.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Presencia de anticuerpos contra ARSA

Cinco de los 35 pacientes dieron positivo en la prueba de anticuerpos contra la arilsulfatasa (AAA) en varios momentos posteriores al tratamiento y el investigador informó del suceso «Prueba de anticuerpos positiva/presencia de anticuerpos contra la arilsulfatasa A».

Los títulos de anticuerpos eran generalmente bajos y se resolvían espontáneamente o después de un breve tratamiento con rituximab.

En todos los pacientes con resultados positivos en la prueba de AAA, no se observaron efectos

negativos en la actividad de la ARSA posterior al tratamiento de las subpoblaciones celulares de

sangre periférica o de médula ósea ni en la actividad de la ARSA en el líquido cefalorraquídeo.

Los pacientes tratados con Libmeldy deben someterse a un seguimiento regular para detectar el AAA (ver la sección 4.4).

Extracción de médula ósea y movilización de sangre periférica y aféresis

Durante los estudios clínicos, el perfil de seguridad de la extracción de MO y la movilización/aféresis fueron coherentes con la seguridad y la tolerabilidad conocidas de ambos procedimientos y el resumen de las características del producto de los agentes de movilización (FEC-G y plerixafor). No se comunicaron acontecimientos adversos graves que pudieran atribuirse a la extracción de MO dentro del rango de volúmenes de MO extraídos (el volumen medio fue de 35,5 ml/kg; rango: 15,1-56,4 ml/kg). En el grupo de seguridad de integración (n = 29), un paciente experimentó dolor óseo, que se calificó como un acontecimiento adverso de grado 2 y se consideró relacionado con el procedimiento de extracción de MO, pero no con el volumen extraído.

No se notificaron acontecimientos adversos graves que pudieran atribuirse a la movilización y la aféresis, y ninguno de los pacientes que se sometieron a la movilización experimentó ningún acontecimiento adverso en la fase anterior al tratamiento que pudiera atribuirse a los agentes movilizadores.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de datos de estudios clínicos sobre la sobredosis de Libmeldy.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes hematológicos, código ATC: no se ha asignado aún. Mecanismo de acción

Libmeldy es una terapia génica que contiene una población autógena enriquecida con células CD34+ compuesta por células madre hematopoyéticas (CMH) ex vivo. Las CMH CD34+ autógenas se obtienen de la extracción de médula ósea del paciente o de la sangre periférica movilizada (SPM) y se transducen con un vector lentivírico (VLV ARSA), que introduce una o más copias del ácido desoxirribonucleico complementario (ADNc) de la ARSA humana en el genoma de la célula, de modo que las células modificadas genéticamente sean capaces de expresar la enzima ARSA funcional. Cuando se administran al paciente después de la administración de un régimen de acondicionamiento mieloablativo, las células modificadas genéticamente se injertan y son capaces de repoblar el compartimento hematopoyético. Una subpoblación de las CMH infundidas o su progenie mieloide puede migrar a través de la barrera hematoencefálica al cerebro e injertarse como microglia residente del sistema nervioso central (SNC) y macrófagos perivasculares del SNC, así como macrófagos endoneurales del sistema nervioso periférico (SNP). Estas células genéticamente modificadas pueden producir y secretar la enzima ARSA funcional, que puede ser absorbida por las células circundantes, un proceso conocido como corrección cruzada, y se utiliza para descomponer o prevenir la acumulación de sulfatos perjudiciales.

Después de un injerto satisfactorio y estable en el paciente, se espera que los efectos del producto sean persistentes.

Efectos farmacodinámicos

 

Se observó un injerto periférico duradero y estable de células genéticamente modificadas a partir de un mes después de la administración de Libmeldy en todos los pacientes evaluables. También se observó un número de copias del vector (NCV) persistente en las células CD34+ aisladas de la médula ósea durante el periodo de seguimiento. Estos hallazgos biológicos demuestran un injerto multilínea sostenido de células corregidas genéticamente, que es esencial para fomentar la producción a largo plazo de ARSA y el consiguiente beneficio clínico a largo plazo.

En el primer año posterior al tratamiento, la proporción de colonias derivadas de MO que albergaban el genoma de VLV (%VL+) en el total de la población tratada era del 54,8 % (rango: 20,0 % a 100 %, [N = 23]). La proporción de colonias derivadas de MO que albergan el genoma de VLV (%VL+) en el año 5 fue del 45,0 % (rango: 18,8 % a 90,6 % [n = 6, cuatro del grupo infantil tardío (IT) y dos del grupo juvenil temprano (JT)]), indicativo de un injerto estable a lo largo del tiempo en la población tratada.

 

Se observó la reconstitución de la actividad de ARSA en el sistema hematopoyético en todos los

pacientes con LDM tratados, con una reconstitución progresiva de los niveles de ARSA en las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) que alcanzaron valores dentro del alcance de referencia normal a los tres meses posteriores al tratamiento y se mantuvieron estables dentro o por encima del rango normal durante todo el seguimiento (ver el Gráfico 1).

Nota: Los valores <LIC se imputan en el LIC. El LIC de es 25,79 nmol/mg/h. Los MG y los IC del 95 % se presentan cuando hay al menos tres pacientes con datos. ARSA: arilsulfatasa A; IC: intervalo de confianza; MG: media geométrica; LIC: límite inferior de cuantificación; CMSP: células mononucleares de sangre periférica.

 

La actividad de la ARSA también se midió en el líquido cefalorraquídeo (LCR) como un

compartimento sustituto de la corrección metabólica en el cerebro. La actividad de la ARSA en el

LCR pasó de ser indetectable en la base de referencia a ser detectable en todos los pacientes evaluables en el sexto mes posterior al tratamiento y alcanzó niveles del alcance de referencia en el primer año posterior al tratamiento. A partir de entonces, la reconstitución central de la actividad enzimática de la ARSA permaneció estable dentro del alcance de referencia.

 

Eficacia clínica

La eficacia clínica se basó en el análisis de conjunto de los resultados de 29 pacientes con LDM de aparición temprana tratados con Libmeldy como formulación nueva (no criopreservada). Estos resultados se generaron en veinte (20) pacientes tratados en el estudio de registro (Estudio 201222: Ensayo clínico abierto, no aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia en un solo grupo) con una duración media de seguimiento posterior al tratamiento de 4,0 años (rango: 0,6 a 7,5 años) y nueve (9) pacientes tratados en el contexto de tres programas de acceso ampliado con una mediana de seguimiento de 1,5 años (rango: 0,99 años a 2,72 años).

Además, a continuación, se resumen los resultados iniciales de nueve pacientes tratados en un estudio posterior con la formulación comercial (criopreservada) de Libmeldy (Estudio 205756).

 

El espectro de la enfermedad de la LDM puede presentarse en diversas formas clínicas, principalmente en función de la edad de aparición de los primeros síntomas de la enfermedad. En el desarrollo clínico de Libmeldy se incluyó a los pacientes de LDM infantil tardía (IT) o juvenil temprana (JT) presintomáticos y a los pacientes de LDM temprana sintomática JT con mutaciones paralelas en el gen ARSA que producen una reducción de la actividad enzimática de la ARSA. «Mutaciones paralelas que producen una reducción de la actividad enzimática de la ARSA» se refiere a las mutaciones que producen una interrupción parcial o total de la actividad enzimática de la ARSA y que resultan en la acumulación de sulfatos. Estas mutaciones paralelas excluyen las mutaciones neutras comunes descritas en asociación con los alelos de pseudodeficiencia de ARSA.

Características de los pacientes y de la enfermedad

 

Las formas de LDM (variantes) se definieron por la presencia de los siguientes criterios durante el desarrollo clínico:

• Grupo infantil tardío (IT): edad de inicio de los síntomas en el hermano o hermanos mayores ≤30 meses o 2 alelos ARSA con mutación nula (0) o neuropatía periférica en el estudio de electroneurografía (ENG).

• Grupo juvenil temprano (JT): edad de inicio de los síntomas (en el paciente o en el hermano mayor) entre 30 meses y antes de los 7 años, o un alelo con mutación nula (0) y un alelo residual (R) de ARSA o neuropatía periférica en el estudio ENG.

En la definición anterior, los alelos nulos (0) o residuales (R) se refieren a mutaciones conocidas o nuevas.

 

El estado sintomático de los pacientes se definió de la siguiente manera:

 

• Presintomático: en el momento de la inclusión en los estudios clínicos, los pacientes de los grupos IT o JT no presentaban deterioro neurológico (síntomas relacionados con la enfermedad), con o sin signos de la enfermedad revelados por evaluaciones instrumentales, es decir, estudio electroneurográfico (ENG) e imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebral.

A partir de un análisis de las características de la base de referencia de los pacientes presintomáticos de los grupos IT y JT tratados durante el programa de desarrollo clínico, se precisó la definición de estado presintomático para maximizar el beneficio del tratamiento.

Teniendo en cuenta los resultados de este análisis, debe considerarse el tratamiento con Libmeldy de un paciente presintomático:

- En el caso de un paciente con la forma IT de la enfermedad, en ausencia de un retraso en el logro de la posición en pie independiente, o de la posibilidad de caminar de forma independiente, asociado con signos anómalos en la evaluación neurológica.

- En el caso de un paciente con la forma JT de la enfermedad, en ausencia de signos o síntomas

neurológicos de la enfermedad que resulten en un deterioro o regresión funcional cognitiva, motora o conductual (corroborado por un examen neurológico, evaluación de la función motora gruesa o pruebas neuropsicológicas apropiadas para su edad).

• Sintomáticos tempranos: en el momento de la inclusión en los estudios clínicos, los pacientes JT sintomáticos tempranos cumplían los dos criterios siguientes: cociente intelectual (CI) ≥70 y la capacidad de caminar de forma independiente durante ≥10 pasos.

A partir del análisis de los beneficios clínicamente pertinentes en las funciones motrices y cognitivas, la eficacia solo se demostró en los pacientes tratados antes de que se iniciara el deterioro cognitivo en un momento en que todavía podían caminar de manera independiente.

Teniendo en cuenta estos resultados, debe considerarse el tratamiento con Libmeldy de un paciente con una forma JT sintomática temprana de la enfermedad:

- Si este paciente es capaz de caminar de forma independiente, lo que significa que la puntuación de la clasificación de la función motora gruesa (CFMG) de LDM del paciente es ≤1 y;

- si la función cognitiva del paciente no ha comenzado a deteriorarse, lo que significa que el cociente intelectual del paciente es ≥85.

En el momento de la inclusión en los estudios clínicos, de los 29 pacientes de LDM de inicio

temprano, 20 eran presintomáticos y nueve eran sintomáticos tempranos, 16 tenían un diagnóstico de LDM IT y 13 tenían un diagnóstico de LDM JT. Todos los pacientes del estudio del grupo IT y algunos pacientes JT fueron identificados después de que un hermano mayor desarrollara síntomas y recibiera un diagnóstico de LDM, lo que motivó que se realizaran pruebas a otros miembros de la familia.

 

 

Tabla 4               Resumen de las características demográficas por estado sintomático en el

momento de la terapia génica y por subtipo de enfermedad (conjunto de eficacia de integración)

 

	Pacientes presintomáticos		Pacientes sintomáticos tempranos
	Subgrupo infantil tardío (N = 15)	Subgrupo juvenil temprano (N = 5)	Subgrupo infantil tardío (N = 1)	Subgrupo juvenil temprano (N = 8)
Sexo, n (%)
Mujer	5 (33)	2 (40)	1 (100)	5 (63)
Hombre	10 (67)	3 (60)	0	3 (38)
Edad durante la TG, en meses
Mediana	13,1	48,9	23,3	77,9
Mín.	7,6	11,4	23,3	38,8
Máx.	17,8	66,8	23,3	139,9

Extracción de la médula ósea

Durante el desarrollo clínico, el volumen de MO extraída se ajustó para cada paciente. El volumen medio de MO extraída fue de 35 ml/kg (rango 15-56 ml/kg), sin ningún problema de seguridad relacionado.

Movilización y aféresis

 

Durante el desarrollo clínico, a todos los pacientes (diez) para los que se optó por utilizar SPM como material básico se les administró FEC-G (10-12,5 μg/kg/día) para movilizar células CD34+ antes del procedimiento de aféresis. A partir del tercer día de la administración del FEC-G, se administró una vez al día un agente movilizador adicional, el plerixafor (0,24 mg/kg, por vía subcutánea) si estaba clínicamente indicado en función de los glóbulos blancos y del contenido en células CD34+ en la sangre periférica del paciente. La aféresis se realizó tan pronto como el contenido en células CD34+ alcanzó un nivel adecuado, de acuerdo con los procedimientos estándar.

Si no se alcanzaba con una sola aféresis el número de células CD34+ recogidas para elaborar Libmeldy y realizar el trasplante de reserva, se realizaba un segundo procedimiento. Para todos los pacientes, se recogió el número mínimo de células CD34+ para elaborar Libmeldy (8 x 106 células CD34+/kg) con

1 ciclo de movilización y 1 o 2 aféresis.

Acondicionamiento anterior al tratamiento

 

Todos los pacientes recibieron acondicionamiento sistémico con busulfán antes del tratamiento con Libmeldy.

 

Trece pacientes (45 %) fueron tratados con un régimen de acondicionamiento submieloablativo

(ASMA), definido como un objetivo de ABC acumulativa de 67 200 μg*h/l. Dieciséis pacientes

(55 %) fueron tratados con un régimen de acondicionamiento mieloablativo (AMA), definido como un objetivo de ABC acumulativa de 85 000 μg*h/l.

Para el régimen de acondicionamiento ASMA, los pacientes recibieron un total de 14 dosis de

busulfán (según el peso del paciente), en una perfusión intravenosa de dos horas administrada cada seis horas desde el día -4 hasta el día -1. Los niveles plasmáticos de busulfán se sometieron a un seguimiento mediante una toma de muestras farmacocinética en serie y se ajustaron utilizando una dosis objetivo de ABC de 4800 μg*h/l (rango: 4200 a 5600 μg*h/l), que corresponde a un total esperado de ABC acumulativa de 67 200 µg*h/l (rango: 58 800 a 78 400 μg*h/l). La media de ABC acumulativa en los pacientes que recibieron un régimen de ASMA fue más alta de lo esperado, pero permaneció dentro del rango objetivo (media geométrica de 71 923,53 [IC del 95 %: 68 751.04;

75 242.41]).

 

Para el régimen de acondicionamiento de AMA, los pacientes recibieron una dosis de busulfán basada en la superficie corporal según la edad de los pacientes (80 mg/m2/dosis si ≤1 año; 120 mg/m2/dosis si >1 año) para un total de cuatro dosis, administradas como una perfusión intravenosa de tres horas cada

20 a 24 horas desde el día -4 hasta el día -1. Los niveles plasmáticos de busulfán se sometieron a seguimiento mediante una toma de muestras farmacocinética en serie y se ajustaron utilizando un objetivo de ABC total acumulativa de 85 000 µg*h/l (rango: 76 500 a 93 500 µg*h/l).

Los análisis de subgrupos por régimen de acondicionamiento, es decir, la comparación de los

subgrupos de pacientes que recibieron el régimen de AMA frente al régimen de ASMA, no mostraron diferencias notables en el nivel de prendimiento de células transductoras ni en la actividad de las enzimas ARSA (en el total de CMSP y células mononucleares derivadas de MO). Además, se demostró que los perfiles de seguridad de ambas pautas posológicas eran comparables.

Por lo tanto, la decisión de utilizar el régimen de AMA o ASMA para el acondicionamiento previo al tratamiento queda a discreción del médico tratante, teniendo en cuenta las características clínicas del paciente como, por ejemplo, la edad, la función hepática, la prematuridad y la trombofilia.

 

Durante el desarrollo clínico, la profilaxis de la enfermedad venooclusiva (EVO) y las complicaciones de las lesiones endoteliales conexas con el ácido ursodeoxicólico o el defibrótido era requerida a nivel institucional.

Administración de Libmeldy

 

A todos los pacientes (N = 29) se les administró el medicamento con una dosis celular media (mín., máx.) de 10,81 x 106 (4,2; 25,9) células CD34+/kg como perfusión intravenosa.

Resultados de eficacia de integración (N=29)

 

Las variables de eficacia principales fueron las siguientes:

• Medida de la función motora gruesa (MFMG): Se produjo una mejora de >10 % de la puntuación total de la MFMG en los pacientes tratados, en comparación con las puntuaciones de MFMG en la población de LDM de control histórico no tratada y agrupada por edad (es decir, el estudio de historia natural [HN] de TIGET), evaluada en el segundo año después del tratamiento (ver Tabla 5), y;

• Actividad de la ARSA: Se produjo un aumento significativo (desviación estándar ≥2) de la actividad residual de la ARSA en comparación con los valores previos al tratamiento, medidos en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) en el segundo año después del tratamiento (ver Efectos farmacodinámicos, Gráfico 1 y Tabla 6).

 

Los pacientes de LDM de inicio temprano tratados antes del comienzo de la manifestación de los síntomas mostraron un desarrollo motriz normal, una estabilización o un retraso en la tasa de progresión de la disfunción motora según la medición de la puntuación total de MFMG (%) (ver la
Tabla 5).

Utilizando un modelo Ancova ajustado por edad en la evaluación y tratamiento de MFMG, la

diferencia media entre los pacientes IT presintomáticos tratados y los pacientes IT no tratados del estudio de HN fue del 71,0 % en el segundo año y del 79,8 % en el tercero. Del mismo modo, la diferencia media entre los pacientes JT presintomáticos tratados y los pacientes JT no tratados de la misma edad fue del 52,4 % en el segundo año y del 74,9 % en el tercero. Estas diferencias de tratamiento fueron estadísticamente significativas (p ≤0,008) en favor de Libmeldy.

Aunque no es estadísticamente significativa, también se observó una clara diferencia en la puntuación total de MFMG entre los pacientes JT sintomáticos tempranos tratados y los pacientes JT no tratados de la edad correspondiente (28,7 % en el segundo año; p = 0,350 y 43,9 % en el tercer año; p = 0,054).

Tabla 5               Puntuación total de MFMG (%) en el segundo y tercer año en pacientes

presintomáticos y sintomáticos tempranos (subgrupos infantil tardío y juvenil temprano) en comparación con los datos de la historia natural ajustados por edad (conjunto de eficacia de integración).

		Puntuación total media ajustada de MFMG		Diferencia media de tratamiento en la puntuación total de MFMG entre los pacientes tratados y los pacientes de historia natural sin tratar, en función de la edad
		Pacientes tratados	Pacientes de historia natural no tratados
Pacientes presintomáticos	Grupo infantil tardío
	Año 2 *	79,5 % (n = 10)	8,4 % (n = 8)	71,0 % (IC del 95 %: 60,4-81,7); p <0,001
	Año 3	82,6 % (n = 9)	2,8 % (n = 9)	79,8 % (IC del 95 %: 66,2-93,3); p <0,001
	Grupo juvenil temprano
	Año 2 *	96,7 % (n = 4)	44,3 % (n = 8)	52,4 % (IC del 95 %: 25,1-79,6); p = 0,008
	Año 3	93,2 % (n = 4)	18,2 % (n = 9)	74,9 % (IC del 95 %: 50,8-99,1); p <0,001
Pacientes sintomáticos tempranos	Grupo juvenil temprano
	Año 2 *	60,7 % (n = 6)	31,9 % (n = 10)	28,7 % (IC del 95 %: -14,1-71,5); p = 0,350
	Año 3	59,8 % (n = 6)	15,9 % (n = 10)	43,9 % (IC del 95 %: 9,2-78,5); p = 0,054

*La medida de la función motora gruesa a los dos años del tratamiento fue un criterio de valoración principal del estudio clínico de registro. Nota: Análisis de ajuste de covarianza para el tratamiento y la edad. Los valores p son de una prueba de hipótesis al 5 % con hipótesis nula de un 10 % de diferencia. IC: intervalo de confianza; JT: juvenil temprano; MFMG: medición de la función motora gruesa; IT: infantil tardío; LDM: leucodistrofia metacromática.

El deterioro de la función motora gruesa se evaluó a partir de la aparición de la enfermedad en

pacientes JT que presentaban síntomas tempranos en el momento de la terapia génica. A los cuatro

años del inicio de la enfermedad, la proporción estimada de pacientes que sobrevivieron y

mantuvieron la locomoción y la capacidad de sentarse sin apoyo (CFMG-LDM nivel 5 o superior) fue del 62,5 % en el grupo tratado, en comparación con el 26,3 % del grupo no tratado, lo que representa un retraso en la progresión de la enfermedad después del tratamiento con Libmeldy.

También se observó un aumento estadísticamente significativo de la actividad de la ARSA en las

CMSP en el segundo año después del tratamiento, en comparación con la base de referencia previa al tratamiento, tanto en los pacientes presintomáticos (20,0 veces más; p <0,001) como en los pacientes sintomáticos tempranos (4,2 veces más; p = 0,004) (ver la Tabla 6).

 

 

Tabla 6               Actividad de la ARSA medida en CMSP (media geométrica) en la base de

referencia y en el segundo año después del tratamiento en pacientes

presintomáticos y sintomáticos tempranos (conjunto de eficacia de integración).

	Media geométrica (%CVb) Actividad de ARSA en las CMSP		Incremento de la base de referencia al año 2 *
	Base de referencia	Año 2
Presintomáticos	26,923 (6,72) (n = 19)	339,736 (270,85) (n = 14)	20,0 (IC del 95 %: 9,0; 44,0) p <0,001
Sintomáticos tempranos	26,025 (2,72) (n = 9)	134,056 (55,94) (n = 6)	4,2 (IC del 95 %: 1,6; 11,2) p = 0,004

 

*Razón en medias ajustadas de un modelo mixto de medidas repetidas de datos en la escala logarítmica, ajustando por visita, base de referencia, *visita de base de referencia, subtipo de enfermedad y *visita de subtipo de enfermedad

 

Un criterio de valoración de la eficacia secundaria del análisis de eficacia de integración fue la

medición del CI por encima de 55 después del tratamiento con Libmeldy, el umbral de la discapacidad mental moderada (DSM-IV), mediante pruebas neuropsicológicas. Las mediciones del cociente intelectual/cociente de desarrollo (CI/CD), es decir, las capacidades cognitivas y relacionadas con el lenguaje, complementan los resultados de MFMG y proporcionan más pruebas de que los altos niveles de prendimiento y reconstitución enzimática se traducen en efectos relevantes del tratamiento en los dominios sintomáticos clave en los pacientes con LDM.

En el subgrupo IT (todos presintomáticos en el momento del tratamiento excepto uno), 12 de los

15 pacientes evaluados presentaron un CI/CD bastante constante, dentro del rango normal (puntuación de CI/CD de 100 +/- desviación estándar de 15) a lo largo del periodo de seguimiento. Todos estos pacientes, excepto dos (uno presintomático, otro sintomático temprano) permanecieron por encima del umbral de discapacidad mental grave (CI/CD >55) en edades en las que los 14 pacientes de HN no tratados con evaluaciones neuropsicológicas mostraron evidencias de deterioro cognitivo grave (es decir, CI/CD por debajo de 55 y cerca de 0).

De los 10 pacientes JT supervivientes, los cuatro pacientes presintomáticos y cuatro de los seis

pacientes sintomáticos tempranos mostraron un CI/CD normal durante el seguimiento. Sin embargo,

11 de cada 12 pacientes de HN con evaluaciones neuropsicológicas mostraron evidencias de deterioro cognitivo grave durante el seguimiento.

En el momento del análisis de los datos de integración, es decir, en un tiempo medio de seguimiento de 3,035 años después del tratamiento (rango de 0,99 a 7,51), ninguno de los 16 pacientes del subgrupo IT tratados, todos presintomáticos en el momento del tratamiento excepto uno, había muerto (100 % de supervivencia global). Cuatro pacientes presintomáticos IT habían sobrevivido seis o más años después del tratamiento y dos pacientes presintomáticos IT habían sobrevivido siete o más años después del tratamiento. En comparación, 12 de los 19 (63,2 %) pacientes IT no tratados en el estudio de HN habían fallecido en el momento del análisis.

Se observó una supervivencia general comparable en los grupos JT tratados y no tratados, con una mediana de tiempo de seguimiento de 3,49 años después del tratamiento (rango de 0,64 a 6,55). Uno de cada cinco (20 %) pacientes JT tratados en la etapa presintomática falleció debido a un infarto isquémico cerebral no considerado como relacionado con Libmeldy. Se produjeron dos muertes entre los ocho (25,0 %) pacientes JT tratados en la etapa sintomática temprana, ambas como consecuencia de la progresión de la enfermedad y que tampoco se consideraron relacionadas con el tratamiento con Libmeldy. Del mismo modo, tres de los 12 (25 %) pacientes JT sin tratar en el estudio de HN habían fallecido en el momento del análisis.

 

Un análisis de sensibilidad realizado para identificar los factores clínicos que podrían haber influido en el nivel de beneficio del tratamiento con Libmeldy y optimizar el uso recomendado del tratamiento, identificó cuatro fracasos terapéuticos:

- Un paciente IT experimentó síntomas relacionados con la enfermedad entre las pruebas diagnósticas de cribado y la administración de Libmeldy y se consideró sintomático en el momento del tratamiento. La progresión de este paciente después del tratamiento fue comparable a la de los pacientes de HN no tratados, tanto en la función cognitiva como en el desarrollo motor.

 

- Tres pacientes sintomáticos tempranos JT tratados con Libmeldy mostraron un deterioro de las

funciones motoras y cognitivas comparable al observado en los pacientes de HN no tratados, y la progresión de la enfermedad llevó al fallecimiento de dos de ellos. Dos de los tres pacientes mostraron un cociente intelectual inferior a 85 (82 y 58) en el momento del tratamiento. Dos de los tres pacientes mostraron un deterioro entre las pruebas diagnósticas de cribado y la base de referencia (inicio del régimen de acondicionamiento).

Estudio 205756 (formulación comercial criopreservada)

El estudio 205756 es un estudio abierto, en un solo grupo, para evaluar la formulación criopreservada (comercial) de Libmeldy en el tratamiento de pacientes presintomáticos IT y presintomáticos y sintomáticos tempranos JT de LDM. El rango de dosis celular utilizado en los primeros nueve pacientes del estudio 205756 (10,45-30,0 x 106 células CD34+/kg) se acerca al rango utilizado en los pacientes tratados con la formulación nueva (en investigación) del medicamento (4,2-25,9 x 106 células CD34+/kg).

 

En el momento del corte de datos, se han tratado seis pacientes (tres IT, tres JT), presintomáticos en el momento del tratamiento, con una mediana de seguimiento posterior al tratamiento de 0,87 años (rango: entre 0,0 y 1,47 años). Los datos preliminares de eficacia muestran niveles de prendimiento, número de copia vectorial, actividad de ARSA en CMSP y LCR en diferentes puntos temporales posteriores a la terapia génica dentro del rango observado en el análisis de los datos de integración de los pacientes tratados con la nueva formulación de Libmeldy.

Los datos preliminares de seguridad indican que Libmeldy presentó una buena tolerancia. El perfil de seguridad observado en este estudio con la formulación criopreservada es coherente con el perfil establecido en los pacientes tratados con la formulación nueva en lo que respecta a la naturaleza, el momento de inicio y la frecuencia de los acontecimientos adversos notificados.

 

Población pediátrica

Libmeldy se ha estudiado en bebés y niños de edades comprendidas entre los 7,6 meses y los 11,6 años.

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Libmeldy en el subconjunto juvenil tardío de la población pediátrica con leucodistrofia metacromática (es decir, los pacientes con enfermedades mentales graves con edades comprendidas entre los 7 y los 17 años en el momento de la aparición de la enfermedad) (ver la sección 4.2 para consultar la información sobre el uso pediátrico).

Libmeldy es un medicamento de terapia génica compuesta por células autógenas que han sido

modificadas genéticamente ex vivo. La naturaleza de Libmeldy implica que los estudios

convencionales sobre farmacocinética, absorción, metabolismo y eliminación no son aplicables. No obstante, se ha estudiado la biodistribución de Libmeldy y se ha demostrado la distribución a los tejidos hematopoyéticos y a los órganos objetivo de la enfermedad (incluido el cerebro).

 

Debido a la naturaleza de Libmeldy, no era aplicable una evaluación toxicológica estándar y no se han realizado estudios de mutagénesis, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva y de toxicidad para el desarrollo convencionales.

La farmacología, toxicología y genotoxicidad de Libmeldy se han evaluado in vitro e in vivo. El

análisis del sitio de integración (ASI) de las células de la médula ósea de los ratones y las células

CD34+ humanas transductoras con VLV ARSA se realizó antes y después del trasplante en ratones y no mostró ningún enriquecimiento para la inserción en o cerca de los genes relacionados con el cáncer ni dominancia clonal. Un prototipo de vector lentivírico relacionado con el VLV ARSA no indujo la transformación in vitro ni el crecimiento sostenido de las células transductoras de la médula ósea de los ratones de tipo silvestre debido a la transformación de inserción. Las células de la médula ósea de los ratones Cdkn2a-/-, una cepa propensa al cáncer desencadenado por la mutagénesis insercional gammarretrovírica, transducida con el mismo prototipo de vector lentivírico, no mostraron potencial genotóxico cuando se trasplantaron a ratones de tipo silvestre.

Se realizaron estudios de toxicidad y oncogénesis (tumorigenicidad) en el modelo de ratones con

LDM. No se observaron pruebas de toxicidad debido a la sobreexpresión de la ARSA ni se observó ningún desarrollo anómalo o maligno de células trasplantadas o tumores hematopoyéticos relacionados con la integración del VLV ARSA. La sobreexpresión de la ARSA en las CMH humanas y en los ratones con ARSA Tg no perjudicó la activación de otras sulfatasas dependientes del activador de sulfatasas SUMF-1, ni afectó a las capacidades de proliferación y diferenciación de las células transductoras y no indujo toxicidad ni deterioro funcional en los ratones con ARSA Tg. Se demostró mediante estudios adicionales con células CD34+ humanas transducidas con VLV ARSA administradas a ratones inmunodeficientes y mieloablados que no existía toxicidad ni movilización de vectores ni transducción de gónadas masculinas.

El control molecular no detectó lentivirus competente para la replicación (LCR).

 

Dimetilsulfóxido

Clorurodesodio

Albúmina humana

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

6 meses.

 

Una vez descongelado: máximo dos horas a temperatura ambiente (20 °C-25 °C).

Las bolsas de perfusión de Libmeldy se deben almacenar en una fase de vapor de nitrógeno líquido (<-130 °C) hasta que estén listas para la descongelación y la administración.

Guarde la(s) bolsa(s) de perfusión en cartucho(s) metálico(s). No vuelva a congelarlas después de la descongelación.

Para las condiciones de conservación tras la descongelación del medicamento, ver la sección 6.3.

 

Bolsa(s) de perfusión de acetato de vinilo etileno (EVA) de 50 ml con dos puertos perforables, en una bolsa de envoltura completa de EVA dentro de un cartucho metálico.

Libmeldy se envía desde el lugar de fabricación al lugar de almacenamiento del centro de tratamiento en un tanque para criopreservación que puede contener varios cartuchos metálicos destinados a su uso para un solo paciente. Cada cartucho metálico contiene una bolsa de perfusión de Libmeldy.

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

 

•   Este medicamento contiene glóbulos rojos humanos genéticamente modificados. Los

profesionales sanitarios que manipulen Libmeldy deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa de protección y protección ocular) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas.

•   Libmeldy debe permanecer a <-130 °C en todo momento, hasta que el contenido de la bolsa se descongele para la perfusión.

Definición de la dosis administrada

 

•   Teniendo en cuenta la información posológica proporcionada en la sección 4.2, la dosis queseva a perfundir y el número de bolsas de perfusión que se van a utilizar deben definirse según el número total de células CD34+ suministradas que se indica en la hoja informativadellote(es decir, la «dosis suministrada», calculada según el peso del paciente en el momento de la extracción de las élulas). La dosis de Libmeldy que se administre también debe tener en cuenta el peso del paciente en el momento del tratamiento, y el hecho de que cualquier bolsa que se utilice se debe administrar en su totalidad.

 

•   Se debe tener una especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el peso del paciente. Cuando la dosis de perfusión de Libmeldy deba ser de más de una bolsa, se debe asegurar antes de la perfusión que el volumen del medicamento que se va a perfundir es compatible con el límite recomendado, es decir, el volumen total de dimetilsulfóxido administrado debe ser <1 % del volumen del plasma estimado del paciente.Por lo tanto, el volumen máximode Libmeldy administrado debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente.

 

•   El siguiente gráfico se proporciona como referencia para determinar el volumen máximo de Libmeldy que se puede perfundir a un paciente según su volumen del plasma estimado.

 

Gráfico 2  Directriz sobre el límite de seguridad de dimetilsulfóxido: el volumen máximo de

administración de Libmeldy debe ser <20 % del volumen del plasma estimado del paciente.

 

900

800
700
600
500
400
300
200
100

0

0              20              40              60              80              100              120              140              160              180

Volumen máximo para la perfusión (ml) de Libmeldy

 

Preparación de la perfusión

 

•   Se pueden utilizar varias bolsas de perfusión para cada paciente. Cada bolsa de perfusión se

proporciona dentro de una bolsa de envoltura completa que se encuentra dentro de un cartucho metálico.

•   La(s) bolsa(s) de perfusión envuelta(s) debe(n) mantenerse dentro de lo(s) cartucho(s) metálico(s) en la fase de vapor de nitrógeno líquido a <-130 °C hasta que esté(n) lista(s) para la descongelación y perfusión.

•   Haga un recuento de todas las bolsas de perfusión y confirme que cada bolsa de perfusión está dentro de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta de información del lote adjunta.

•   Se debe disponer de una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%), para imprimar el tubo antes de la perfusión y para lavar la bolsa y el tubo después de la perfusión.

Comprobación antes de la descongelación

 

•   No saque el cartucho metálico del almacenamiento criogénico ni descongele a Libmeldy hasta que el paciente esté listo para la perfusión. Se debe coordinar el momento de descongelación de la(s) bolsa(s) de perfusión que contiene(n) Libmeldy y de la perfusión. Confirme el tiempo de perfusión con antelación y ajuste el tiempo de inicio con la descongelación de manera que el tratamiento esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo.

•   Abra el cartucho metálico e inspeccione la bolsa de envoltura completa y la bolsa de perfusión

para detectar cualquier pérdida de integridad antes de la descongelación. Si una bolsa de perfusión está afectada, siga las pautas locales para la manipulación de residuos materiales de origen humano y póngase en contacto con Orchard Therapeutics inmediatamente.

•   Antes de descongelar Libmeldy, se debe verificar que la identidad del paciente coincida con la información exclusiva del paciente que figura en las etiquetas de los envases y en la etiqueta de información del lote que se incluye. Libmeldy está destinado exclusivamente a un usoautógeno. No descongele ni perfunda Libmeldy si la información de la etiqueta específica del paciente en la bolsa de perfusión no coincide con el paciente.

Descongelación

 

•   Después de extraerla cuidadosamente del cartucho metálico, descongele la bolsa de perfusión en su bolsa de envoltura completa hermética a 37 °C en un material de descongelación controlado hasta que no haya hielo visible en la bolsa de perfusión.

•   Una vez que haya finalizado la descongelación, la bolsa se debe extraer inmediatamente del material de descongelación.

•   La bolsa de envoltura completa se debe abrir cuidadosamente para extraer la bolsa de perfusión, que se debe mantener a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) hasta la perfusión.

•   Masajee suavemente la bolsa de perfusión para volver a suspender las células. Se debe

inspeccionar el contenido de la bolsa de perfusión en busca de cualquier agregado celular visible restante. Los pequeños grupos de material celular deben dispersarse con un mezclado manual suave. No agite la bolsa.

•   La bolsa de perfusión no se debe lavar, centrifugar, tomar como muestra ni volver a suspender en otros medios antes de la perfusión.

•   No se debe irradiar Libmeldy, ya que la irradiación podría provocar la inactivación del producto.

•   Si se proporciona más de una bolsa de perfusión para la dosis de tratamiento del paciente, la

siguiente bolsa solo se debe descongelar después de que el contenido de la bolsa anterior se haya perfundido completamente.

Administración

 

•   Libmeldy se debe administrar como una perfusión intravenosa a través de un catéter venoso

central, de acuerdo con los procedimientos estándar del lugar de administración de los productos de terapia celular.

•   El equipo de administración recomendado consiste en un transfusor de sangre equipado con un filtro de 200 µm.

•   Cada bolsa se debe perfundir por gravedad en las dos horas siguientes a la descongelación, incluida cualquier interrupción durante la perfusión, para mantener la máxima viabilidad del producto.

•   La velocidad máxima de perfusión es de 5 ml/kg/h, y el contenido de cada bolsa se debe perfundir en aproximadamente 30 minutos.

•   Cuando necesite más de una bolsa de Libmeldy, solo debe perfundir una bolsa del producto por hora.

•   Los pacientes que no hayan estado expuestos previamente al dimetilsulfóxido se deben someter a un seguimiento exhaustivo. Se deben controlar los signos vitales (presión sanguínea,f recuencia cardíaca y saturación de oxígeno) y la aparición de cualquier síntoma durante un máximo de tres horas después de la perfusión.

•   Al final de la perfusión, enjuague los restos de Libmeldy que queden en la bolsa de perfusión y cualquier tubo utilizado con la solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml( 0,9%) para asegurar que se perfunda al paciente la mayor cantidad de células posible.Se debe tener una especial consideración del volumen de la perfusión en relación con la edad y el peso del paciente.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

 

•   Libmeldy contiene células humanas genéticamente modificadas. Deberán seguirse las

orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano en el caso de los medicamentos no utilizados o de material de desecho.

•   Todo el material que haya estado en contacto con Libmeldy (residuos sólidos y líquidos) se debe manipular y eliminar como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las rientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

 

Exposición accidental

 

•   Se debe evitar la exposición accidental a Libmeldy. En caso de exposición accidental, deben

seguirse las orientaciones locales sobre la manipulación de materiales de origen humano, que

pueden incluir el lavado de la piel contaminada y la eliminación de la ropa contaminada. Las

superficies de trabajo y los materiales que hayan estado potencialmente en contacto con Libmeldy se deben descontaminar con un desinfectante adecuado.

 

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Prins Bernhardplein 200,

1097 JB Ámsterdam, Países Bajos

EU/1/20/1493/001

 

Fecha de la primera autorización: 17 diciembre 2020

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos Agencia http://www.ema.europa.eu.