Byfavo 20 mg polvo para solucion inyectable

 

Cada vial contiene besilato de remimazolam equivalente a 20 mg de remimazolam. Tras la reconstitución, cada mililitro contiene 2,5 mg de remimazolam.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial contiene 79,13 mg de dextrano 40 para preparaciones inyectables. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable.

Polvo de color blanco a blanquecino.

 

Remimazolam está indicado en adultos para sedación de procedimiento.

 

Remimazolam solo debe ser administrado por profesionales sanitarios con experiencia en la sedación. El paciente debe ser monitorizado durante todo el proceso por otro profesional sanitario que no participe en la ejecución del procedimiento y cuya única tarea sea monitorizar al paciente. Este miembro del personal debe tener formación en detección y control de la obstrucción de las vías respiratorias, hipoventilación y apnea, incluidos el mantenimiento de la permeabilidad de las vías

respirator ias, la ventilación auxiliar y la reanimación cardiovascular. La función respiratoria y cardíaca del paciente deben monitorizarse continuamente. Los medicamentos de reanimación y el equipo adecuado a la edad y el tamaño del paciente para restablecer la permeabilidad de las vías respiratorias y la ventilación con bolsa/máscar a/válvula (ambú) deben estar disponibles inmediatamente. Un medicamento antagonista de las benzodiazepinas (flumazenil) debe estar disponible inmediatamente para su uso.

 

Posología

 

La dosis de remimazolam debe ajustarse de manera individual hasta alcanzar una dosis eficaz que proporcione el nivel deseado de sedación y minimice las reacciones adversas (ver tabla 1). Se pueden administrar dosis adicionales según sea necesario para inducir o mantener el nivel de sedación deseado. Deben transcurrir al menos 2 minutos antes de administrar cualquier dosis complementaria a fin de evaluar plenamente el efecto sedante. Si con 5 dosis de remimazolam en un período de

15 minutos no se obtiene el nivel de sedación deseado , se debe considerar la posibilidad de administrar

un sedante adicional u otro sedante. Remimazolam está asociado a un inicio y un fin rápidos de la sedación. En los ensayos clínicos, el efecto sedante máximo se alcanzó a los 3-3,5 minutos de la administración del bolo inicial y los pacientes alcanzaron un nivel total de alerta a los 12-14 minutos de la última dosis de remimazolam.

 

La administración concomitante de opioides aumenta el efecto sedante de remimazolam y reduce la respuesta respiratoria a una estimulación de dióxido de carbono (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Tabla 1: Recomendaciones posológicas para adultos*

	Adultos de< 65 años de edad	Pacientes de edad avanzada de 2: 65 años de edad o con un grado 111-IV en la clasificación ASA-PS# o peso corporal de<  50 kg
Sedación de	Inducción	Inducción
procedimiento con	Administrar opioide* Esperar 1-2 minutos	Administrar opioide* Esperar 1-2 minutos
opioides**	Dosis inicial: Inyección: 5 mg (2 mi) durante 1 minuto	Dosis inicial: Inyección: 2,5-5 mg (1-2 mi) durante
	Esperar 2 minutos	1 minuto
		Esperar 2 minutos
	Mantenimiento/ajuste de dosis
	Inyección: 2,5 mg (1 mi) durante 15 segundos	Mantenimiento/ajuste de dosis Inyección: 1,25-2,5 mg (0,5-1 mi)
		durante 15 segundos
	La dosis total máxima administrada en los ensayos clínicos fue de 33 mg.	La dosis total máxima administrada en
		los ensayos clínicos fue de 17,5 mg.
Sedación de	Inducción	Inducción
procedimiento	Inyección: 7 mg (2,8 mi) durante	Inyección: 2,5-5 mg (1-2 mi) durante
sin opioides	1 minuto	1 minuto
	Esperar 2 minutos	Esperar 2 minutos
	Mantenimiento/ajuste de dosis Inyección: 2,5 mg (1 mi) durante 15 segundos	Mantenimie nto/ajuste de dosis Inyección: 1,25-2,5 mg (0,5-1 mi) durante 15 segundos
	La dosis total máxima administrada en los ensayos clínicos fue de 33 mg.	La dosis total máxima administrada en los ensayos clínicos fue de 17,5 mg.

* Para la administración en pacientes que toman opioi des, depresores del SNC, alcohol o benzodia zepin as de forma concomitante, ver sección 4.4.

** Por ejemplo, 50 microgramos de fentanilo o una dosis reducida adecuadamente para pacientes de edad avanzada o debilitados. Para las dosis de fentanilo administradas en los ensayos clínicos, ver sección 5.1.

# Clasificación del estado físico según la Sociedad Americana de Anestesiología

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada, pacientes con un grado 111-IV en la clasificación del estado fisico de la Sociedad Americana de Anestesiólogos (ASA-PS) y pacientes con peso corporal de< 50 kg

Los pacientes de edad avanzada y pacientes con un grado III-IV en la clasificación ASA-PS pueden ser más sensibles a los efectos de los sedantes. Antes de administrar remimazolam, es preciso realizar una evaluación minuciosa del estado general de salud de los pacientes de 2: 65 años de edad o con un grado III-IV en la clasificación ASA-PS, especialmente si tienen poco peso corporal (< 50 kg), sobre todo al decidir el ajuste personalizado de la dosis para estos pacientes (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en ningún grado de insuficiencia renal (incluidos los pacientes con una tasa de filtración glomerular [TFG] < 15 ml/min).

 

Insuficiencia hepática

Puesto que la enzima metabólica (carboxilesterasa-1 [CESl]) de remimazolam se encuentra predominantemente en el hígado, el aclaramiento de remimazolam se ve afectado por las etapas más avanzadas de la insuficiencia hepática (ver sección 5.2). No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de 5 y 6 en la clasificación de Child-Pugh) o moderada (puntuación de 7 a 9 en la clasificación de Child-Pugh). En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de 10 a 15 en la clasificación de Child-Pugh; datos de solo 3 pacientes en ensayos clínicos) , los efectos clínicos pueden ser más pronunciados y durar más tiempo que en pacientes sanos. No es necesario ajustar la dosis, pero se debe prestar especial atención a los puntos temporales en que se ajustan las dosis y es preciso ajustar minuciosamente la dosis de remimazolam para que tenga efecto en estos pacientes (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de remimazolam en niños y adolescentes de O a 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Remimazolam es para uso intravenoso. Remimazolam se debe reconstituir antes del uso con una solución inyectable de cloruro de sodio (0,9 %).

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, y de la administración con otros líquidos, ver sección 6.6.

 

Hipersensibilidad al principio activo, a otras benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Miastenia grave inestable.

 

Reacciones adversas cardiorrespiratorias

 

Se han notificado reacciones adversas cardiorrespiratorias con el uso de remimazolam, incluidas depresión respiratoria, bradicardia e hipotensión. La administración de remimazolam puede estar asociada a un aumento transitorio de la frecuencia cardíaca (10-20 pulsaciones por minuto) que comienza a observarse a los 30 segundos de iniciar la administración de la dosis (correspondiente al tiempo de concentración máxima de remimazolam) antes de desaparecer en un período de 30 minutos tras el final de la administración. Este aumento de la frecuencia cardíaca coincide con una reducción de la tensión arterial y puede producir confusión con la corrección del intervalo QT para la frecuencia cardíaca que implica una pequeña prolongación del intervalo QTcF en los primeros minutos tras la administración de la dosis.

Es preciso prestar especial atención a los pacientes de edad avanzada (:::: 65 años de edad), los pacientes con insuficiencia respiratoria y/o cardíaca o los pacientes con un estado general de salud deficiente (ver sección 4.2).

 

Uso concomitante de opioides

 

El uso concomitante de remimazolam y opioides puede producir una sedación profunda, depresión respiratoria, el coma y la muerte. Se recomienda precaución con los pacientes que hacen un uso prolongado de los opioides. No debe darse por supuesto que estos efectos serán más leves (ver sección 4.5).

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC

 

Debe evitarse el uso concomitante de remimazolam con alcohol o depresores del SNC. Debe evitarse la ingesta de alcohol 24 horas antes de la administración de remimazolam. Este uso concomitante puede aumentar los efectos clínicos de remimazolam, incluida posiblemente una sedación intensa o una depresión respiratoria clínicamente significativa (ver sección 4.5).

 

Uso crónico de depresores del SNC

 

Los pacientes que reciben un tratamiento crónico con benzodiazepinas (por ejemplo, para el insomnio o los trastornos de ansiedad) pueden desarrollar tolerancia a los efectos sedantes de remimazolam. Por lo tanto, es preciso administrar una dosis acumulada mayor de remimazolam para lograr el nivel de sedación deseado . Se recomienda seguir la pauta de ajuste de dosis incluida en la sección 4.2 y aumentar la dosis según la respuesta a la sedación que tenga el paciente, hasta alcanzar el nivel de sedación deseado (ver sección 4.5).

 

Monitorización

 

Remimazolam solo debe ser administrado por profesionales sanitarios con experiencia en sedación que no participen en la ejecución del procedimiento, en un espacio totalmente equipado para llevar a cabo la monitorización y la asistencia de la función respiratoria y cardiovascular. El personal que administre el fármaco debe tener formación adecuada en el reconocimiento y el control de las reacciones adversas previstas, incluida la reanimación respiratoria y cardíaca (ver sección 4.2). Los pacientes serán estrechamente monitorizados durante y después del procedimiento para detectar la aparición de signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. El médico también debe conocer el tiempo que normalmente tardan los pacientes en recuperarse de los efectos de remimazolam y los opioides utilizados de forma concomitante en los ensayos clínicos (ver sección 5.1), aunque esto puede variar de un paciente a otro. Los pacientes serán estrechamente monitorizados hasta que el profesional sanitario juzgue que se han recuperado suficientemente.

 

Amnesia

 

Remimazolam puede causar amnesia anterógrada. La amnesia, si es prolongada, puede presentar problemas en los pacientes ambulatorios que esperan el alta médica tras la intervención. Después de recibir remimazolam, los pacientes serán evaluados y recibirán el alta médica en el hospital o sala de consulta por parte de su médico, únicamente tras recibir el asesoramiento y el apoyo adecuados.

 

Insuficiencia hepática

 

Los efectos clínicos pueden ser más pronunciados y durar más tiempo en pacientes con insuficiencia hepática grave, debido a su menor capacidad de aclaramiento (ver sección 5.2). Cabe prestar especial atención a los puntos temporales en que se ajustan las dosis (ver sección 4.2). Estos pacientes pueden ser más susceptibles a sufrir una depresión respiratoria (ver sección 4.8).

 

Miastenia grave

 

Es necesario prestar especial atención al administrar remimazolam a pacientes con miastenia grave (ver sección 4.3).

 

Abuso y dependencia fisica de fármacos

 

Remimazolam tiene potencial de abuso y dependencia. Este potencial se debe considerar cuando, al prescribir o administrar remimazolam, existan dudas acerca de un mayor riesgo de uso indebido o abuso.

Excipientes

 

Dextrano

Este medicamento contiene 79,13 mg de dextrano 40 para preparaciones inyectables en cada vial. Los dextranos pueden causar reacciones anafilácticas/anafilactoides en algunos pacientes.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Remimazolam es metabolizado por la CES, tipo lA. No se han realizado estudios in vivo sobre la interacción farmacológica. Los datos in vitro se resumen en la sección 5.2.

 

Interacciones farmacodinámicas

 

Mayor sedación con depresores del SNC y opioides

Es probable que la administración concomitante de remimazolam con opioides y depresores del SNC, incluido el alcohol, produzca una mayor sedación y depresión cardiorrespiratoria. Entre estos medicamentos se incluyen derivados opiáceos (utilizados como analgésicos, antitusivos o tratamientos substitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas (utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos), barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato; antidepresivos sedantes, antihistamínicos Hl  no recientes y antihipertensores de acción central.

 

El uso concomitante de remimazolam y opioides puede producir una profunda sedación y depresión respiratoria. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de depresión respiratoria y profundidad de la sedación (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Debe evitarse la ingesta de alcohol 24 horas antes de la administración de remimazolam, ya que puede aumentar significativamente el efecto sedante de remimazolam (ver sección 4.4).

 

Embarazo

 

No se dispone de datos, o estos son limitados (menos de 300 embarazos), sobre el uso de remimazolam en mujeres embarazadas.

 

Las estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Byfavo durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si remimazolam y su principal metabolito (CNS7054) se excretan en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de remimazolam y CNS7054 en la leche (para más información, ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo para los recién nac idos/lactantes. Por lo tanto, debe evitarse la administración de remimazolam en madres lactantes. Si existe la necesidad de administrar remimazolam, se recomienda interrumpir la lactancia durante 24 horas tras la administración.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en humanos relativos a los efectos de remimazolam en la fertilidad. En estudios en animales no se observó ningún efecto en el apareamiento o la fertilidad con el tratamiento con remimazolam (ver sección 5.3).

 

La influencia de remimazolam sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Antes de recibir remimazolam, se debe advertir al paciente que no conduzca un vehículo ni utilice máquinas hasta que se haya recuperado completamente. El médico debe decidir cuándo el paciente puede irse a casa o retomar la actividad normal, tomando los datos de recuperación de los ensayos clínicos pivotales como base para tomar su decisión (ver sección 5.1). Se recomienda ofrecer asesoramiento y apoyo al paciente cuando este regrese a casa tras recibir el alta médica (ver sección 4.4).

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes a los que se administra remimazolam por vía intravenosa son hipotensión (37,2 %), depresión respiratoria (13,1 %) y bradicardia (6,8 %). Deben tomarse precauciones de seguridad para controlar la aparición de estas reacciones adversas en la práctica clínica (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas asociadas a remimazolam intravenoso que se han observado en ensayos clínicos comparativos sobre sedación de procedimiento y en el marco poscomercialización se presentan en la tabla 2 según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Los grupos de frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes( 1/10), frecuentes( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes( 1/1 000 a < 1/100), raras( 1/10 000 a < 1 /1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 2: Tabla de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida	Reacción anafiláctica
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes	Dolor de cabeza Mareos Somnolencia
Trastornos cardíacos Frecuentes	Bradicardia 1 *
Trastornos vasculares Muy frecuentes	Hipotensión2*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes Poco frecuentes	Depresión respiratoria3* Hipo
Trastornos gastrointestinales Frecuentes Frecuentes	Náuseas Vómitos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes Poco frecuentes	Escalofríos Sensación de frío

1 La bradicardia incluye los siguientes acontecimientos identi ficados : bradicardia, bradicardia sinusal y reducción de la frecuencia cardíaca.

2 La hipotensión incluye los siguientes acontecimientos identificados: hipotensión , hipotensión diastólica, reducción de la tensión arterial, reducción de la tensión arterial sistólica y reducción de la tensión arterial diastólica.

3 La depresión respiratoria incluye los siguientes acontecimientos identificados: hipoxia , disminución de la frecuencia

resp i ratoria, acidosis resp i ratoria, bradipnea, disnea, reducción de la saturación de oxíg eno, ruidos respiratorios anormales, hipopnea , depresión respiratoria e insuficiencia respiratoria.

* Ver sección «Descripción de algunas reacciones adversas».

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Las reacciones adversas notificadas de hipotensión, depresión respiratoria y bradicardia constituyen conceptos médicos que incluyen un grupo de acontecimientos (ver las notas 1-3 debajo de la tabla 2). La incidencia de las reacciones notificadas en al menos 1 % de los pacientes que recibieron remimazolam se presentan en la tabla 3 clasificadas por el nivel de gravedad:

 

Tabla 3: Algunas reacciones adversas

Reacción adversa Término de acontecimiento notificado	Leve	Moderado	Grave
Bradicardia
Bradicardia	6,0 %	0,1 %	0,4 %
Hipotensión
Hipotensión	30,1 %	1,1 %	0,1 %
Hipotensión diastólica	8,7%	o	o
Depresión respiratoria
Hipoxia	8,0%	0,9%	0,3 %
Disminución de la frecuencia respiratoria	1,5 %	0,4 %	o

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada o pacientes con un grado III-IV en la clasificación ASA-PS

En ensayos comparativos de sedación de procedimiento, los pacientes de 2: 65 años de edad presentaron una mayor frecuencia de acontecimientos agrupados bajo los términos de hipotensión (47,0 % frente al 33,3 %) y depresión respiratoria (22,8 % frente al 9,0 %) con respecto a los pacientes menores de 65 años de edad. Los pacientes con un grado III-IV en la clasificación ASA-PS también mostraron mayores frecuencias de hipotensión (43,6 % frente al 35,6 %) y depresión respiratoria

(17,6 % frente al 11,8 %) con respecto a los pacientes con un grado I-II en la clasificación ASA-PS. Los factores de edad más avanzada y mayor grado en la clasificación ASA-PS no se asociaron con una mayor frecuencia de bradicardia. Ver también las secciones 4.2 y 4.4.

 

Pacientes con insuficiencia hepática

Se notificó depresión respiratoria (hipoxia/reducción de la saturación de oxígeno) en 2 de cada 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada y en 1 de cada 3 pacientes con insuficiencia hepática grave que participaron en un ensayo específico para evaluar remimazolam en relación con la insuficiencia hepática. Ver también la sección 4.2.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Síntomas

 

Se prevé que los síntomas de la sobredosis de remimazolam sean una extensión de sus acciones fannacológicas y que puedan presentar uno o varios de los siguientes signos y síntomas: mareos , confusión mental, somnolencia, visión borrosa o nistagmo, agitación, debilidad, hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria y coma.

Tratamiento de la sobredosis

 

Es necesario monitorizar las constantes vitales del paciente y aplicar medidas de apoyo si lo indicase el estado clínico del paciente, incluidas la estabilización de las vías respiratorias , la procuración de una ventilación adecuada y el establecimiento de un acceso intravenoso adecuado. En particular, los pacientes pueden requerir un tratamiento sintomático de los efectos cardiorrespiratorios o los efectos en el sistema nervioso central.

Flumazenil, un antagonista específico de los receptores benzodiazepínicos, está indicado para la neutralización completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y se puede utilizar en situaciones en las que exista certeza o sospecha de sobredosis con remimazolam.

Flumazenil se usa como adyuvante -  no  como sustitutivo- para tratar adecuadamente la sobredosis de benzodiazepinas. Flumazenil neutralizará únicamente los efectos inducidos por las benzodiazepinas, pero no los efectos de otros medicamentos concomitantes, como los de los opioides. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitorizados para detectar resedación, depresión respiratoria y otros efectos residuales de las benzodiazepinas durante un período suficiente de tiempo tras el tratamiento. No obstante, la semivida de eliminación de flumazenil es aproximadamente la misma que la de remimazolam, por lo que el riesgo de resedación tras la administración de flumazenil es bajo.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: psicolépticos, hipnóticos y sedantes, código ATC: N05CD14. Mecanismo de acción

Remimazolam es un sedante de benzodiazepina de acción ultrarrápida. Los efectos de remimazolam en el sistema nervioso central dependen de la dosis administrada por vía intravenosa y de la presencia o ausencia de otros medicamentos. Remimazolam se une a los sitios de las benzodiazepinas de los receptores del ácido gamma-aminobutírico de tipo A [GABA A] de alta afinidad, mientras que su metabolito del ácido carboxílico (CNS 7054) tiene una afinidad aproximadamente 300 veces menor para estos receptores. Remimazolam no muestra una selectividad clara entre los subtipos del receptor GABAA.

 

Efectos farmacodinámicos

 

El principal efecto farmacodinámico de remimazolam es la sedación.

Se observa que la sedación se inicia con una dosis de 0,05 a 0,075 mg/kg en un solo bolo en adultos jóvenes sanos y se produce entre 1 y 2 minutos tras la administración de la dosis. La inducción de una sedación de leve a moderada está asociada a concentraciones plasmáticas de aproximadamente

0,2 µg/ml. Se observa pérdida de la consciencia en dosis de O,1 mg/kg (pacientes de edad avanzada) o 0,2 mg/kg (adultos jóvenes sanos) y está asociada a concentraciones plasmáticas de cerca de

0,65 µg/ml. La profundidad, la duración y la recuperación de la sedación dependen de la dosis. El intervalo de tiempo para alcanzar un nivel total de alerta fue de 10 minutos para 0,075 mg/kg de remimazolam.

 

Remimazolam puede causar amnesia anterógrada tras la administración, lo que impide a los pacientes recordar los acontecimientos ocurridos durante el procedimiento. Los datos del cuestionario de Brice obtenidos de 743 pacientes tratados con remimazolam, evaluados 10 minutos después de que el paciente alcanzase un nivel total de alerta y un día después del procedimiento, revelan que el 76 % de los pacientes no recordaban el procedimiento.

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de remimazolam se basó en dos estudios pivotales, CNS7056-006 y CNS7056-008, realizados con pacientes adultos (de 18 a 95 años de edad) con un grado I-III en la clasificación ASA­ PS para los que estaba programada una colonoscopia o una broncoscopia, respectivamente. En la base de datos de seguridad de remimazolam se incluyó además un ensayo específico de seguridad y eficacia en pacientes con un grado III/IV en la clasificación ASA-PS (CNS7056-015).

 

Las estudios CNS7056-006 y CNS7056-008 son dos ensayos clínicos de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo y con control activo en pacientes adultos que se sometieron a una colonoscopia y broncoscopia, respectivamente. Todos los pacientes recibieron fentanilo para la analgesia antes y durante el procedimiento (50 o 75 µg o una dosis reducida para los pacientes de edad avanzada o debilitados y, según fuera necesario, dosis complementarias de 25 µg que debían administrarse al menos cada 5 minutos, sin superar una dosis de 200 µg). Se aleatorizó a los pacientes para recibir remimazolam, midazolam administrado conforme a la posología aprobada por los EE. UU. a escala nacional o placebo con midazolam de rescate administrado según el criterio del investigador. Los grupos de remimazolam y de placebo eran de doble ciego, mientras que el grupo de midazolam  era de diseño abierto debido a la distinta pauta posológica de midazolam. Tras el tratamiento previo con fentanilo para garantizar la analgesia, los pacientes recibieron una dosis inicial de 5,0 mg (2 ml) de remimazolam o un placebo equivalente durante 1 minuto o 1,75 mg de midazolam durante

2 minutos (o 1,0 mg de midazolam para pacientes de              60 años de edad, debilitados o con enfermedad crónica). Para los grupos de remimazolam y de placebo, se permitieron dosis complementarias de

2,5 mg (1 ml), administradas al menos cada 2 minutos, hasta alcanzar el nivel de sedación adecuado y mantener la sedación. Para el grupo de midazolam, se permitieron dosis complementarias de 1,0 mg durante 2 minutos administradas cada 2 minutos (o 0,5 mg para pacientes de              60 años de edad, debilitados o con enfermedad crónica) para alcanzar y mantener el nivel de sedación adecuado.

 

El número de dosis adicionales y las dosis acumuladas de remimazolam, midazolam de rescate y fentanilo administradas se muestran en la tabla 4.

 

Tabla 4: Número de dosis adicionales y dosis acumuladas de remimazolam, midazolam de rescate y fentanilo en ensayos clínicos de fase 3 con remimazolam intravenoso (grupo de seguridad)

 

	CNS7056-006			CNS7056-008
Parámetro (media ± desviació n estándar)	Remimazolam (n = 296)	Midazolam (n = 102)	Placebo (midazolam de rescate) (n = 60)	Remimazolam (n = 303)	Midazolam (n = 69)	Placebo (midazolam de rescate) (n = 59)
Número de dosis adicionales del fármaco del estudio	2,2 ± 1,6	3,0 ± 1,1	5,1 ± 0,5	2,6 ± 2,0	2,8 ± 1,6	4,1 ± 0,8
Dosis acumuladas del fármaco del estudio [mg]	10,5 ± 4,0	3,9 ± 1,4	o	11,5 ± 5,1	3,2 ± 1,5	o
Dosis acumuladas de rnidazolarn de rescate [rng]	0,3 ± 2,1	3,2 ± 4,0	6,8 ± 4,2	1,3 ± 3,5	2,6 ± 3,0	5,9 ± 3,7
Dosis acumuladas de fentanilo [µg]	88,9 ± 21,7	106,9 ± 32,7	121,3 ± 34,4	81,9 ± 54,3	107,0 ± 60,6	119,9 ± 80

El grupo de seguridad está compuesto por todos los pacientes aleatorizados que reciben cualquier cantidad del fármaco del estudio.

Como variable primaria, el éxito del procedimiento se definió como el cumplimiento de todos los aspectos siguientes:

• Realización del procedimiento de colonoscopia o broncoscopia;
• Sin necesidad de sedante de rescate;
• Sin necesidad de más de 5 dosis del medicamento del estudio en un período de 15 minutos (para midazolam: sin necesidad de más de 3 dosis en un período de 12 minutos).

 

Se observaron tasas de éxito más elevadas estadísticamente significativas para la diferencia entre remimazolam y el placebo (p < 0,0001; tabla 5 y tabla 6). Las comparaciones entre remimazolam y midazolam son descriptivas y no se realizó ninguna prueba significativa. En el ensayo específico de seguridad y eficacia en pacientes con un grado III/IV en la clasificación ASAPS, CNS7056-015, se observaron resultados similares, la tasa de éxito del procedimiento fue de 27/32 (84,4 %) para remimazolam y O% para el placebo.

 

Tabla 5: Tasas de éxito del procedimiento en ensayos clínicos de fase 111 con remimazolam intravenoso para una duración del procedimiento de < 30 minutos (grupo por intención de tratar)

 

Ensayo	CNS7056-006						CNS7056-008
Grupo de tratamiento	Remimazolam (n = 297)		Midazolam (n = 100)		Placebo (midazolam de rescate) (n = 58)		Remimazolam (n = 280)	Midazolam (n = 69)	Placebo (midazolam de rescate) (n = 58)
Éxito del procedimiento [n (%)]	272( 9 ,1  6	%)	26( 26,   0	%)	l	(, 1 7 %)	232 (82,9 %)	22 ( 31,9 %)	2 (3,5 %) 1
Ineficacia del procedimiento [n (%)] Sedante de rescate recibido [n] Demasiadas dosis dentro del período de tiempo [n]	25 (8,4 %) 9   17   7		74 (74,0 %) 63   55   2		57 (98,3 %) 55   42		48 (17,1 %) 38   10   9	47 (68, l %) 37   10	56 (96,6 %) 53   10   3
								5
Procedimiento no completado [n]

En el grupo de análisis por intención de tratar se incluyen todos los pacientes que fueron aleatorizados.

 

Tabla 6: Tasas de éxito del procedimiento en ensayos clínicos de fase 111 con remimazolam intravenoso para una duración del procedimiento de ::: 30 minutos (grupo por intención de tratar)

 

Ensayo	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupo de tratamiento	Remimazolam (n = 1)	Midazolam (n = 3)	Placebo (midazolam de rescate) (n = 2)	Remimazolam (n = 30)	Midazolam (n = 4)	Placebo (midazolam de rescate) (n = 5)
Éxito del procedimiento [n (%)]	o	o	o	18 (60,0 %)	2 (50,0 %)	1 (20,0 %)1
Ineficacia del procedimiento	1 (100 %)	3 (100,0 %)	2 (100 %)	12 (40,0 %)	2 (50,0 %)	4 (80,0 %)
[n (%)]	1	3	2	11	2	4
Sedante de rescate recibido [n]			2	4	o	o
Demasiadas dosis dentro del período de tiempo [n]	o	o	o	o	o	o
Procedimiento no
completado [n]

En el grupo de análisis por intención de tratar se incluyen todos los pacientes que fueron aleatorizados.

 

El perfil de inicio de la actividad y recuperación de remimazolam se caracterizó por una variable secundaria basada en el tiempo transcurrido hasta el acontecimiento en los dos ensayos de fase 111:

CNS7056-006 y CNS7056-008. El tiempo hasta el inicio del procedimiento fue más breve (p < 0,01) en el grupo de remimazolam en comparación con el grupo de placebo (midazolam de rescate)

(tabla 7). El tiempo hasta la recuperación se presenta en función de la duración del procedimiento (tablas 8 y 9).

 

Tabla 7: Tiempo hasta el inicio del procedimiento en los ensayos clínicos de fase 111 con remimazolam intravenoso (grupo por intención de tratar)

 

Ensayo	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupo de tratamiento	Remimazolam	Midazolam	Placebo (midazolam de rescate)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (midazolam de rescate)
Número de pacientes incluidos en el análisis	296	102	60	300	68	60
Mediana (IC del 95 %)	4,0 (-, -)	19,0 (17,0; 20,0)	19,5 (18,0; 21,0)	4,1 (4,0; 4,8)	15,5 (13,8; 16,7)	17,0 (16,0; 17,5)
Mín., máx.	0, 26	3, 32	11, 36	1, 41	3, 53	4,29 1

En el grupo de análisis por intención de tratar se incluyen todos los pacientes que fueron aleatorizado s.

Tabla 8: Tiempo hasta la recuperación en los ensayos clínicos de fase 111 con remimazolam intravenoso para una duración del procedimiento de < 30 minutos (grupo por intención de tratar)

 

Ensayo	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupo de tratamiento	Remimazolam	Midazolam	Placebo (midazolam de rescate)	Remimazolam	Midazolam	Placebo(midazolam de rescate
Tiempo hasta alcanzar un nivel total de alerta desde la ultima dosis (minutos)
Numero de pacientes incluidos en el analisis	284	97	57	268	63	54
Mediana (IC del 95%)	13,0 (13,0; 14,0)	23,0 (21,0;26,0)	29,0 (24,0; 33,0)	10,3 (9,8; 12,0)	18,0 (11,0;20,0)	17,5 (13,0; 23,0)
Min max	3,51	5,68	9,81	1,92	2,78	5,119
Tiempo hasta estar preparado para el alta medica desde la ultima dosis
Numero de pacientes incluidos en el analisis	294	98	58	260	62	53
Mediana (IC del 95%)	51,0 (49,0;54,0)	56,5 (52,0;61,0)	60,5 (56,0;67,0)	62,5 (60,0;65,0)	70,0 (68,0;87,0)	85,0 (71,0;107,0)
Min, max	19,92	17,98	33,122	15,285	27,761	40,178
Tiempo hasta volver a la normalidad desde la ultima dosis (minutos)
Numero de pacientes incluidos en el analisis	292	95	54	230	56	46
Mediana (IC del 95%)	3,2 (3,0;3,5)	5,7 (4,5;6,9)	5,3 (3,3;7,2)	5,4 (4,6;6,2)	7,3 (5,2;16,4)	8,8 (6,7;17,0)
Min, max	0,77	1,34	1,23	0,46	1,35	2,30

Nota: el nivel total de alerta se define como la primera vez que se obtiene tres menciones consecutivas segun la escala MOAA/S (evaluacion de alerta-sedacion modificada del observador) de cinco despues del tiempo de inicio de la ultima dosis del farmaco del estudio o de rescate

Nota: el intervalo de tiempo hasta estar preparado para el alta medica se determino mediante una prueba de marcha.

Nota: la fecha y la hora de volver a la normalidad desde la perspectiva subjetiva del paciente se registro a traves de una llamada telefonica realizada por la enfermera del estudio dia 4 (+3/-1 dias) tras el procedimiento

En el grupo de analisis por intencion de tratar se incluyen todos los pacientes que fueron aleatorizados

Tabla 9: Tiempo de recuperacion en los ensayos clinicos de fase III con remimazolam intravenoso para una duracion del procedimiento de >30 minutos (grupo por intencion de tratar)

Ensayo	CNS7056-006			CNS7056-008
Grupo de tratamiento	Remimazolam	Midazolam	Placebo (midazolam de rescate)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (midazolam de rescate
Tiempo hasta alcanzar un nivel total de alerta desde la ultima dosis (minutos)
Numero de pacientes incluidos en el analisis	1	3	2	29	4	5
Mediana (IC del 95%)	6,0 (N/A)	27,0 (25,0;28,0)	22,5 (21,0;24,0)	34,8 (16,2;47,4)	26,1 (16,0;42,0)	48,0 (22,0;123,0)
Min, max	6,6	25,28	21,24	4,114	16,42	22,123
Tiempo hasta estar preparado para el alta medica desde la ultima dosis (minutos)
Numero de pacientes incluidos en el analisis	1	3	2	29	4	5
Mediana (IC del 95%)	58,0 (N/A)	66,0 (58,0;74,0)	60,0 (52,0;68,0)	83,0 (72,0;103,0)	63,5 (38,0;98,0)	95,0 (73,0;157)
Min, max	58,58	58,74	52,68	26,165	38,98073,157
Tiempo hasta volver a la normalidad desde la ultima dosis (minutos)
Numero de pacientes incluidos en el analisis	1	3	2	19	4	3
Mediana (IC del 95%)	3,3 (N/A)	8,1 (7,0;14,4)	5,2 (4,6;5,8)	16,7 (4,7;21,0)	2,7 (0,9;5,1)	9,1 (3,6;37,0)
Min, max	3,3	7,14	5,6	3,38	1,5	4,37

Nota: el nivel total de alerta se define como la primera vez que se obtienen tres mediciones consecutivas segun la escala MOAA/S (evaluacion de alerta-sedacion modificada del observador) de cinco despues del tiempo de inicio de la ultima dosis del farmaco del estudio o de rescate

Nota: El intervalo de tiempo hasta estar preparado para el alta medica se determino mediante una prueba de marcha

Nota: la fecha y la hora de volver a la normalidad desde la perspectiva subjetiva del paciente se registro a traves de una llamada telefonica realizada por la enfermera del estudio el dia (+3/-1 dias) tras el procedimiento

En el grupo de analisis por intencion de tratar se incluyen todos los pacientes todos los pacientes que fueron aleatorizados

N/A = no aplicable

Seguridad clinica

En procedimientos de menos de 30 minutos, la incidencia de los acontecimientos adversos derivados del tratamiento fue del 80,9%, 90,8%, 82,3% en el grupo de remimazomal, midazolam y placebo respectivamente. En procedimientos de 30 minutos o mas, la incidencia de los acontecimientos adversos derivados del tratamiento del 87,1% en el grupo de remimazolam y del 100% tanto en el grupo de midazolam como en el del placebo

 

Plobacion pediatrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Byfavo en uno o mas grupos de poblacion pediatrica en la sedacion (ver seccion 4.2 para consultar la informacion sobre el uso en la poblacion pediatrica)

 

Absorción

 

Remimazolam se administra por vía intravenosa.

Distribución

Remimazolam  tiene una semivida media de distribución (t112a) de  0,5 a 2 min. Su volumen de distribución (Vz) es de 0,9 11kg. Remimazolam y su  principal  metabolito  (CNS7054)  muestran  una unión moderada (~ 90 %) a las proteínas plasmáticas, sobre todo la albúmina.

 

Biotransformación

 

Remimazolam es un fármaco con enlaces tipo éster que se convierte rápidamente en el metabolito del ácido carboxílico (CNS7054), inactivo desde el punto de vista farmacológico, por la CES1 que está presente principalmente en el hígado.

La principal vía de metabolismo de remimazolam es mediante la conversión a CNS7054 que, a continuación, se metaboliza en menor medida por hidroxilación y glucuronidación. La conversión a CNS7054 está mediada por las carboxilesterasas hepáticas (principalmente de tipo l A), sin que las enzimas del citocromo P450 tengan una contribución significativa.

Las estudios in vitro no han demostrado que remimazolam ni su metabolito CNS7054 inhiban las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 y CYP2C8. No se produce una inducción de las principales isoenzimas P450 inducibles (1A2, 2B6 y 3A4) en el hombre. Las estudios in vitro no han mostrado una influencia clínicamente significativa de los sustratos y los inhibidores de la CES en el metabolismo de remimazolam. Remimazolam no fue un sustrato relevante de un panel de transportadores de fármacos en humanos (OATP l Bl, OATP1B3, BCRP y MDRl [= glucoproteína P]). Lo mismo ocurre con el metabolito CNS7054, analizado para el transportador MRP2-4. En cambio, se detectó que CNS7054 era un sustrato de MDRl y BCRP. Se observó una inhibición nula o no significativa de los transportadores de fármacos en humanos (OATl , OAT3, OATPlBl, OATP1B3, OCT2, MATE!, MATE2-K, BCRP, BSEP o MDRl) con

remimazolam o CNS7054. Eliminación

Remimazolam  tiene una semivida de eliminación  (t1 m  )  de    7  a  11 minutos. El aclaramiento es elevado (68 ± 12 1/h) y no está relacionado con el peso corporal. En  pacientes  sanos  al menos  el 80 % de la dosis de remimazolam se excreta  en la orina, como CNS7054, en  un período  de 24 horas.  Únicamente se detectan en la orina trazas (< 0,1 %) de remimazolam inalterado.

 

Linealidad

 

La dosis de remimazolam frente a la concentración plasmática máxima (Cnáx) de remimazolam y la exposición total (AUCo-oo)  sugirieron una relación proporcional a la dosis en voluntarios humanos en el intervalo de dosis de 0,01-0,5 mg/kg.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se ha detectado que la edad tenga un efecto significativo en las propiedades farmacocinéticas de remimazolam administrado para la sedación de procedimiento (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

La farmacocinética de remimazolam no se vio alterada en pacientes con nefropatías de leves a terminales que no requirieron diálisis (incluidos los pacientes con una TFG < 15 ml/min) (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Una insuficiencia grave de la función hepátic a dio lugar a un menor aclaramiento y, como consecuencia, una recuperación larga de la sedación (ver secciones 4.2 y 4.8).

 

Los datos de las estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según las estudios convencionales de farmacología de seguridad , toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. No se observó la siguiente reacción adversa en las estudios clínicos, pero sí en animales a los que se administró mediante perfusión una solución preparada con una concentración similar a la empleada en la práctica clínica:

Las lesiones primarias debido a la irritación mecánica de la pared vascular durante el procedimiento de punción pueden empeorar si se administran concentraciones de remimazolam superiores a 1-2 mg/ml (perfusión) o superiores a 5 mg/ml durante la administración del bolo.

 

Reproducción y desarrollo

 

Las estudios de toxicidad para la reproducción realizados con la dosis máxima tolerada revelaron que no hay influencia en la fertilidad masculina o femenina ni en los parámetros de la función reproductiva. En las estudios de embriotoxicidad en ratas y conejos , incluso con las dosis más altas (que revelaron toxicidad materna), únicamente se observaron efectos embriotóxicos marginales (disminución del peso fetal y ligero aumento de las incidencias de resorciones tempranas y totales). Remimazolam y su principal metabolito se excretan en la leche materna de ratas y conejos. Se detectó el principal metabolito inactivo CNS7054 en el plasma de grupos de conejos lactantes, aunque se desconoce si remimazolam se transfiere a través de la leche a las crías lactantes.

 

 

Dextrano 40 para preparaciones inyectables

Lactosa monohidrato

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

 

Las incompatibilidades entre Byfavo y las soluciones administradas de forma conjunta pueden dar lugar a precipitación/turbidez, que pueden causar oclusión del lugar de acceso vascular. Byfavo es incompatible con la solución Ringer Lactato (también conocida corno solución de lactato sódico compuesta o solución de Hartmann) , la solución Ringer Acetato y la solución Ringer Bicarbonato para perfusión y otras soluciones alcalina s, dada la solubilidad del producto a pH de 4 o superiores.

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros ni administrarse de forma conjunta a través de la misma vía de perfusión, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

Viales sin abrir

4 años

Estabilidad en uso tras la reconstitución

 

Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 20 ºC y 25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/reconstitución/dilución descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto se debe usar de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el usuario será responsable de los períodos de tiempo y condiciones de conservación durante el uso.

 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar los viales en el embalaje exterior con el objetivo de protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

 

Vial de vidrio de tipo 1 con tapón de goma (bromobutilo) y precinto (aluminio) con cápsula de cierre de tipo «extraíble» de polipropileno azul.

 

Tamaño del envase: envase de 1O viales

 

Instrucciones de uso

 

Byfavo se debe reconstituir en condiciones asépticas antes de su administración.

Byfavo se debe reconstituir añadiendo 8,2 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). La solución reconstituida es transparente , de incolora a amarillo pálido y prácticamente exenta de partículas sólidas visibles, y contiene 2,5 mg/ml de remimazolam. La solución se debe

desechar si se observan partículas sólidas visibles o cambios de color. Byfavo es para un solo uso. Una vez abierto, el contenido del vial debe utilizarse normalmente de forma inmediata (ver sección 6.3).

Para consultar las instrucciones sobre la administración, ver sección 4.2. Administración con otros líquidos

Cuando Byfavo se reconstituye en cloruro de sodio (0,9 %), se ha observado compatibilidad con: perfusión intravenosa de glucosa 5 % p/v;

solución para perfusión de glucosa 20 % p/v;

solución para perfusión de cloruro de sodio 0,45 % p/v y glucosa 5 % p/v; perfusión intravenosa de cloruro de sodio 0,9 % p/v;

solución de Ringer (cloruro de sodio 8,6 g/1, cloruro de potasio 0,3 g/L, cloruro de calcio dihidrato 0,33 g/L).

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

PAION Deutschland GmbH Heussstra13e 25

52078 Aachen Alemania

Tel.: +800 4453 4453

Correo electrónico: info @ paion.com

 

EU/1/20/1505/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 26/marzo/2021

 

 

MM/AAAA

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http: //www.ema.europa.eu.