Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Ontozry 12,5 mg comprimidos

Ontozry 25 mg comprimidos recubiertos con película Ontozry 50 mg comprimidos recubiertos con película Ontozry 100 mg comprimidos recubiertos con película Ontozry 150 mg comprimidos recubiertos con película Ontozry 200 mg comprimidos recubiertos con película

Ontozry 12,5 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 12,5 mg de cenobamato.

Ontozry 25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de cenobamato.

Ontozry 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de cenobamato.

Ontozry 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de cenobamato.

Ontozry 150 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de cenobamato.

Ontozry 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de cenobamato.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido de 12,5 mg contiene 39,7 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de 25 mg contiene 79,3 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de 50 mg contiene 158,7 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de 100 mg contiene 108,7 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de 150 mg contiene 163 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de 200 mg contiene 217,4 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Ontozry 12,5 mg comprimido

Comprimido

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg comprimidos recubiertos con película Comprimido recubierto con película

Ontozry 12,5 mg comprimido

Comprimido no recubierto, redondo, de color blanco a blanquecino, marcado con “AV” en un lado y “12” en el otro.

Ontozry 25 mg comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película, redondo, de color marrón, marcado con “AV” en un lado y “25” en el otro.

Ontozry 50 mg comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película, redondo, de color amarillo, marcado con “AV” en un lado y “50” en el otro.

Ontozry 100 mg comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película, redondo, de color marrón, marcado con “AV” en un lado y “100” en el otro.

Ontozry 150 mg comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película, redondo, de color naranja claro, marcado con “AV” en un lado y “150” en el otro.

Ontozry 200 mg comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película, ovalado, de color naranja claro, marcados con “AV” en un lado y “200” en el otro.

Ontozry está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en adultos con epilepsia que no han sido controlados de forma adecuada a pesar del tratamiento previo con al menos 2 antiepilépticos.

Posología

Adultos

La dosis de inicio recomendada de cenobamato es 12,5 mg al día, con ajuste gradual de la dosis para llegar a la dosis recomendada de 200 mg al día. En función de la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 400 mg al día.

En la tabla 1 figura el plan de ajuste de la dosis recomendado, que no debe excederse debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves (ver sección 4.8).

Tabla 1: Pauta posológica recomendada en adultos con crisis de inicio focal en  pacientes con epilepsia

Dosis olvidadas

Si el paciente olvida tomar una dosis, se recomienda que tomen una sola dosis tan pronto como lo recuerde, a menos que falten menos de 12 horas para la siguiente dosis programada.

Suspensión

Se recomienda que la suspensión se lleve a cabo gradualmente para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan crisis por un efecto rebote (es decir, durante al menos dos semanas), a menos que los problemas de seguridad exijan una retirada repentina.

Pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o más)

En los estudios clínicos sobre cenobamato no se ha incluido una cantidad suficiente de personas de 65 años o más para determinar si muestran una respuesta distinta a la de los pacientes más jóvenes. Se ha observado que los pacientes de edad avanzada que toman antiepilépticos presentan una mayor incidencia de reacciones adversas como cansancio, alteración de la marcha, caídas, ataxia, trastornos del equilibrio, mareos y somnolencia. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser prudente, suele comenzar en el extremo inferior del rango de la pauta posológica, que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática o renal y de enfermedad concomitante, así como las posibles interacciones en los pacientes polimedicados (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Cenobamato debe utilizarse con precaución y se puede considerar la reducción de la dosis objetivo en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de la creatinina de 30 a <90 ml/min) o grave (aclaramiento de la creatinina <30 ml/min). La dosis máxima recomendada para los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave es de 300 mg/día. Cenobamato no debe utilizarse en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal ni en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

La exposición a cenobamato fue mayor en pacientes con hepatopatía crónica. No se requiere un cambio en la dosis inicial; sin embargo, puede ser necesario considerar una disminución de las dosis objetivo de hasta el 50 %. La dosis máxima recomendada para los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada es de 200 mg/día. Cenobamato no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de cenobamato en niños de 0 meses a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Cenobamato debe tomarse normalmente una vez al día en una dosis única oral a cualquier hora. Sin embargo, es preferible que se tome a la misma hora cada día. Puede tomarse con o sin alimentos (ver la sección 5.2). El comprimido se debe tragar con un vaso de agua. Los comprimidos no se pueden dividir con precisión ya que no están ranurados y no se puede asegurar la exactitud de las dosis.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Síndrome del QT corto familiar (ver sección 4.4).

Pensamientos suicidas

Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo para el cenobamato. Por lo tanto, los pacientes deben ser controlados para detectar signos de comportamientos y pensamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado.

Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico en caso de que aparezcan signos pensamientos y  comportamientos  suicidas.

Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser mortales o potencialmente mortales, en asociación con el cenobamato cuando se inician con dosis más altas y se cambia la dosis rápidamente (ajuste de la dosis semanal o más rápida) (ver sección 4.8). Cuando se inició el cenobamato a 12,5 mg/día y se ajustó la dosis cada dos semanas, en un estudio de seguridad abierto con 1340 pacientes con epilepsia, no se notificó ningún caso de DRESS.

En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas de DRESS y se deben controlar minuciosamente para detectar reacciones cutáneas. Los síntomas de DRESS suelen incluir, aunque no exclusivamente, fiebre, erupción cutánea asociada a la implicación de otros órganos del sistema, linfadenopatía, anomalías en las pruebas de función hepática y eosinofilia. Cabe destacar que pueden presentarse manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, aunque la erupción cutánea no sea evidente. Si aparecen signos y síntomas que sugieren estas reacciones, el cenobamato se debe retirar inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo (según corresponda).

Acortamiento del QT

Se ha observado un acortamiento del intervalo QTcF dependiente de la dosis de cenobamato. No se observaron reducciones del intervalo QTcF por debajo de 340 ms (ver sección 5.1). En los ensayos clínicos no se observaron indicios de que la combinación de cenobamato con otros antiepilépticos provocara un mayor acortamiento del QT. Los médicos deben ser precavidos al prescribir cenobamato junto con otros medicamentos que acortan el QT.

El síndrome del QT corto familiar es un síndrome genético poco común, que se asocia a un mayor riesgo de muerte súbita y de arritmias ventriculares, en particular de fibrilación ventricular. Cenobamato no debe utilizarse en pacientes con síndrome del QT corto familiar (ver sección. 4.3).

Contiene lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Cenobamato se metaboliza ampliamente, sobre todo por glucuronidación, y la oxidación contribuye en menor grado.

Cenobamato puede reducir la exposición de los productos metabolizados principalmente por CYP3A4 y 2B6. Cenobamato puede aumentar la exposición de los productos metabolizados principalmente por CYP2C19. Cuando se inicia o se interrumpe el tratamiento con cenobamato o se cambia la dosis, puede llevar 2 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática.

Interacciones farmacodinámicas

Depresores del SNC

El uso concomitante de cenobamato con otros depresores del SNC, como el alcohol, los barbitúricos y las benzodiacepinas, puede aumentar el riesgo de reacciones neurológicas adversas. Por lo tanto, según la respuesta individual, puede ser necesario reducir las dosis de barbitúricos y benzodiacepinas, según sea clínicamente apropiado, cuando se utilicen de forma  concomitante con cenobamato.

Interacciones con otros antiepilépticos

Fenitoína

En un estudio realizado en sujetos sanos, la administración concomitante de 200 mg/día de cenobamato y de 300 mg/día de fenitoína redujo ligeramente la exposición a cenobamato (Cmáx en un -27 %, AUC en un -28 %) y aumentó las exposiciones de fenitoína (Cmáx en un 67 %, AUC en un 84 %). No es necesario ajustar la dosis de cenobamato. Las concentraciones de fenitoína deben vigilarse durante el ajuste de la dosis del cenobamato y, en función de la respuesta individual, puede ser necesario reducir la dosis de fenitoína.

Fenobarbital

En un estudio realizado en sujetos sanos, la administración concomitante de 200 mg/día de cenobamato y de 90 mg/día de fenobarbital no causó cambios clínicamente significativos en la exposición a cenobamato, pero dio lugar a un aumento de la exposición a fenobarbital (Cmáx en un 34 % y AUC en un 37 %). No es necesario ajustar la dosis de cenobamato. Las concentraciones de fenobarbital deben vigilarse durante el ajuste de la dosis del cenobamato y, en función de la respuesta individual, puede ser necesario reducir la dosis de fenobarbital.

Clobazam

Los análisis farmacométricos de los datos de sujetos sanos y pacientes predicen que clobazam aumenta ligeramente la exposición a cenobamato (en un 24 %). No es necesario ajustar la dosis de cenobamato. Debido a un posible aumento de la exposición del metabolito activo de clobazam (N-desmetilclobazam), relacionado con la inducción de CYP3A4 (formación) y la inhibición de CYP2C19 (eliminación), puede ser necesario reducir la dosis de clobazam.

Lamotrigina

Los análisis farmacométricos de los datos de pacientes y sujetos sanos mostraron que la administración concomitante de cenobamato con lamotrigina no tenía ningún efecto en la exposición a cenobamato, pero daba lugar a disminuciones dependientes de la dosis en las concentraciones de lamotrigina (en un -21 %, -35 % y -52 % para 100, 200 y 400 mg/día de cenobamato). A partir de los análisis de la subpoblación de los pacientes que toman lamotrigina de manera concomitante, es posible que se requieran dosis más elevadas (200-400 mg/día) de cenobamato para que sea eficaz cuando se administra conjuntamente con lamotrigina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de cenobamato.

Carbamazepina

En un estudio realizado en sujetos sanos, la administración concomitante de 200 mg  de cenobamato una vez al día y de 200 mg de carbamazepina dos veces al día no mostró ningún cambio significativo en la exposición a cenobamato, pero la exposición a carbamazepina se redujo ligeramente (Cmáx reducida en un 23 %, AUC reducida en un 24 %). No se observaron disminuciones de eficacia clínicamente significativas en los análisis de subpoblación de los pacientes que tomaban carbamazepina de manera concomitante. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis.

Ácido valproico

En un estudio realizado en sujetos sanos, la administración concomitante de 150 mg de cenobamato una vez al día y de 1000 mg de ácido valproico una vez al día no mostró cambios significativos en la exposición a ninguna de las dos medicaciones.

Los análisis farmacométricos de los datos de pacientes y sujetos sanos pusieron de manifiesto que la administración concomitante de cenobamato con ácido valproico no afectaba a las exposiciones a cenobamato y no producía reducciones clínicamente relevantes en la concentración de ácido valproico. No es necesario ajustar la dosis.

Lacosamida, levetiracetam y oxcarbazepina

Los análisis farmacométricos de los datos de pacientes y sujetos sanos indicaron que la administración concomitante de lacosamida, levetiracetam u oxcarbazepina no afectaba a la exposición a cenobamato, y que cenobamato no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a lacosamida, levetiracetam u oxcarbazepina. No es necesario ajustar las dosis de cenobamato, lacosamida, levetiracetam ni oxcarbazepina.

Otros medicamentos

Anticonceptivos orales

Cenobamato mostró una inducción de la CYP3A4 dependiente de la dosis y redujo las exposiciones (AUC) de 2 mg de midazolam, sustrato del CYP3A4,  en un 72 % con 200 mg/día de cenobamato en sujetos sanos. Dado que los anticonceptivos hormonales también pueden ser metabolizados por el CYP3A4, su eficacia puede verse reducida por el uso simultáneo de cenobamato. Por consiguiente, las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que utilizan simultáneamente anticonceptivos orales deben tomar medidas adicionales o alternativas de control de la natalidad no hormonales (ver sección 4.6).

Sustratos del CYP3A4

En un estudio en sujetos sanos, la administración simultánea de 100 y 200 mg de cenobamato una vez al día redujo las exposiciones (AUC) del sustrato del CYP3A4, 2 mg de midazolam en un 27 % y 72 %, respectivamente. Puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4 cuando se utilizan simultáneamente con cenobamato.

Sustratos del CYP2B6

En un estudio en sujetos sanos, la administración simultánea de 200 mg de cenobamato una vez al día redujo la exposición al sustrato del CYP2B6, 150 mg de bupropión (Cmáx reducida en un 23 %, AUC reducida en un 39 %). Puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos metabolizados por el CYP2B6 cuando se utilizan simultáneamente con cenobamato.

Sustratos del CYP2C19

En un estudio en sujetos sanos, la administración simultánea de 200 mg de cenobamato una vez al día aumentó las exposiciones al sustrato del CYP2C19, 20 mg de omeprazol (Cmáx aumentada en un 83 %, AUC aumentada en un 107 %). Puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos metabolizados por el CYP2C19 cuando se utilizan simultáneamente con cenobamato.

Sustratos del OAT3

Los estudios in vitro han demostrado que cenobamato inhibe el OAT3, un transportador que participa predominantemente en la eliminación de ciertos medicamentos (p. ej., baricitinib, cefaclor, empagliflozina, bencilpenicilina, ritobegrón y sitagliptina). Por lo tanto, la administración simultánea de cenobamato y de los medicamentos transportados por el OAT3 puede conllevar una mayor exposición de estos medicamentos.

Mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas y anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda utilizar cenobamato en mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que no utilicen métodos anticonceptivos. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que utilizan simultáneamente anticonceptivos orales deben tomar medidas adicionales o alternativas de control de la natalidad no hormonales durante el tratamiento con cenobamato y hasta cuatro semanas después de haber suspendido el tratamiento (ver sección 4.5).

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y los antiepilépticos en general

Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres  con epilepsia en tratamiento, la prevalencia de anomalías es de dos a tres veces mayor que la tasa aproximadamente del 3 % de la población general. En la población tratada se ha observado un aumento de las anomalías con la politerapia; sin embargo, no se ha dilucidado en qué medida el tratamiento y/o la afección subyacente son responsables. La interrupción de los tratamientos antiepilépticos puede dar lugar a una exacerbación de la enfermedad que podría ser perjudicial para la madre y el feto.

Riesgo relacionado con el cenobamato

No hay datos suficientes sobre el uso de Ontozry en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado que el cenobamato atraviesa la placenta de las ratas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción a niveles inferiores a la exposición clínica (ver sección 5.3). No se debe utilizar Ontozry durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con cenobamato. Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cenobamato y hasta cuatro semanas después de haber suspendido el tratamiento (ver sección 4.5).

Lactancia

Se ignora si cenobamato o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

En los estudios con ratas se ha demostrado que cenobamato se excreta en la leche materna (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en lactantes. Como medida de precaución, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Ontozry.

Fertilidad

Se desconocen los efectos del cenobamato en la fertilidad de los seres humanos. Los datos de los animales son insuficientes porque la exposición es inferior a los niveles clínicos (ver sección 5.3).

La influencia de Ontozry sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Cenobamato puede causar somnolencia, mareos, cansancio, pérdida de visión y otros síntomas relacionados con el SNC, que pueden influir en la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan vehículos, que no manipulen maquinaria compleja y que no se dediquen a otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se sepa si cenobamato afecta a su capacidad para realizar esas tareas (ver sección 4.5).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron somnolencia, mareos, cansancio y dolor de cabeza.

Las tasas de interrupción debido a reacciones adversas en los ensayos clínicos fueron del 5 %, 6 % y 19 % para los pacientes aleatorizados a recibir cenobamato en dosis de 100 mg/día, 200 mg/día y 400 mg/día, respectivamente, en comparación con el 3 % en los pacientes aleatorizados a recibir placebo. La dosis de 400 mg se asoció más con las reacciones adversas, especialmente cuando se tomó de forma simultánea con clobazam.

Las reacciones adversas que con más frecuencia conllevaban la interrupción, en orden descendente de frecuencia, fueron: ataxia (el 1,6 % frente al 0,5 % con placebo), mareos (el 1,6 % frente al 0,5 % con placebo), somnolencia (el 1,4 % frente al 0,5 % con placebo), nistagmo (el 0,7 % frente al 0 % con placebo), vértigo (el 0,7 % frente al 0 % con placebo) y diplopía (el 0,5 % frente al 0 % con placebo). Estas reacciones adversas dependen de la dosis y el esquema de ajuste de la dosis debe seguirse estrictamente.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos se indican en la tabla 2 por sistema de clasificación de órganos (SOC) y por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se clasifican en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y raras (≥1/10 000 a <1/1000).

Tabla 2: Tabla de reacciones adversas

*Términos agrupados: Somnolencia: Somnolencia, cansancio, sedación e hipersomnia; Coordinación anómala y alteración de la marcha: Mareos, vértigo, trastorno del equilibrio, ataxia, alteraciones de la marcha y coordinación anómala; Hipersensibilidad: Hipersensibilidad, hipersensibilidad a fármacos, edema en el párpado; Erupción cutánea: Erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pruriginosa; Aumento de enzimas hepáticas: Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la enzima hepática, función hepática anómala, aumento de las transaminasas.

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Se notificaron tres casos de DRESS al cabo de 2 a 4 semanas de haber iniciado el tratamiento con cenobamato en estudios con altas dosis iniciales (50 mg o 100 mg una vez al día) y ajuste de la dosis semanal o más rápido. Cuando se inició el tratamiento con cenobamato a 12,5 mg/día y se ajustó la dosis cada dos semanas, en un estudio de seguridad abierto con 1340 pacientes con epilepsia, no se notificó ningún caso de DRESS.

En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas de DRESS y se deben controlar minuciosamente para detectar reacciones cutáneas. Los síntomas de DRESS suelen incluir, aunque no exclusivamente, fiebre, erupción cutánea asociada a la implicación de otros aparatos y sistemas, linfadenopatía, anomalías en las pruebas de función hepática y eosinofilia. Cabe destacar que pueden presentarse manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, aunque la erupción cutánea no sea evidente. Si aparecen signos y síntomas que sugieren estas reacciones, el cenobamato se debe retirar inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo (según corresponda). Ontozry debe iniciarse siempre con 12,5 mg una vez al día y se debe ajustar la dosis no más de una vez cada dos semanas (ver secciones 4.2 y 4.4.).

Hipersensibilidad

Cuatro (0,9 %) pacientes tratados con cenobamato y un (0,5 %) paciente con placebo presentaron un acontecimiento de hipersensibilidad. Dos pacientes del grupo de la dosis de cenobamato presentaron acontecimientos de hipersensibilidad al fármaco. Un paciente tratado con cenobamato presentó un acontecimiento de hipersensibilidad y un paciente tratado con cenobamato presentó un acontecimiento de edema en el párpado. El paciente con placebo presentó un acontecimiento de hipersensibilidad. Todos los acontecimientos se clasificaron como leves o moderados.

Pacientes de edad avanzada

Los datos de seguridad del conjunto de datos de los ensayos doble ciego agrupados y de todas las fases 2/3, junto con los datos de Farmacocinética de un estudio de fase 1, no mostraron riesgos de seguridad adicionales en sujetos ancianos de >65 años en al inicio del estudio. Los subgrupos adicionales por edad para los sujetos que alcanzaron los >65 años durante la participación en el estudio mostraron resultados similares para las reacciones adversas de estos 87 sujetos en comparación con los 51 sujetos que tenían >65 años al inicio del estudio (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se espera que los síntomas de sobredosis sean coherentes con las reacciones adversas conocidas de Ontozry e incluyan somnolencia, cansancio, mareos. No existe un antídoto específico disponible para los efectos de cenobamato. Se indica un cuidado general de apoyo al paciente que incluye la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente.

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX25.

Mecanismo de acción

Cenobamato es una pequeña molécula con un mecanismo de acción dual. Es un modulador alostérico positivo de los subtipos del canal iónico del ácido γ-aminobutírico (GABAA) que no se une al sitio de unión de las benzodiacepinas. Cenobamato también ha demostrado reducir la descarga neuronal repetitiva al aumentar la inactivación de los canales de sodio e inhibir el componente persistente de la corriente de sodio. Se desconoce el mecanismo de acción exacto mediante el cual cenobamato ejerce sus efectos terapéuticos en pacientes con crisis de inicio focal.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

En un estudio sobre el QT controlado con placebo en voluntarios sanos, se ha observado un acortamiento dependiente  de  la  dosis  del  intervalo  QTcF  con cenobamato.  La  media  del  ΔΔQTcF  es de -10,8 [IC: -13,4, -8,2] ms para 200 mg una vez al día y de -18,4 [IC: -21,5, -15,2] ms para 500 mg una vez al día (1,25 veces la dosis máxima recomendada). No se observaron reducciones del intervalo QTc por debajo de 340 ms (ver sección 4.4).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de cenobamato como tratamiento adyuvante en las crisis de inicio focal se estudió en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes adultos con epilepsia de inicio focal que no habían sido controlados de forma adecuada a pesar de tener antecedentes de tratamiento con antiepilépticos. Los pacientes fueron tratados con de uno a tres medicamentos antiepilépticos simultáneos que permanecieron estables durante el curso del tratamiento del estudio doble ciego. La dosis diaria de cenobamato osciló entre 100 y 400 mg/día.

El estudio tuvo un periodo basal prospectivo de 8 semanas, durante el cual fue necesario que los pacientes tuvieran al menos 3 o 4 crisis de inicio focal por cada 28 días sin que ningún periodo sin crisis superara las 3 o 4 semanas, seguido de un periodo de tratamiento de 18 semanas que incluía 12 semanas con una dosis fija. Los antiepilépticos tomados con más frecuencia en el momento de la  inclusión en el estudio fueron levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina y lacosamida. Todos los sujetos que entraron en el estudio siguieron teniendo crisis, a pesar de que la mayoría tenía antecedentes de tratamiento con dos o más antiepilépticos. Más del 80 % de los pacientes tomaban dos o más antiepilépticos simultáneos en el momento de la  inclusión en el estudio. Los resultados de la eficacia se resumen en la tabla 3.

En el estudio se compararon las dosis de cenobamato 100 mg/día, 200 mg/día y 400 mg/día con un placebo, además del tratamiento habitual. Los sujetos continuaron el tratamiento estable de uno a tres antiepilépticos de base. Los pacientes comenzaron con una dosis diaria de 50 mg y posteriormente aumentaron en 50 mg/día cada semana hasta alcanzar los 200 mg/día, y entonces los sujetos aleatorizados a 400 mg/día aumentaron en 100 mg/día cada semana.

En el tabla 3  se muestra la proporción de pacientes que mostraron una reducción del 50 % o más en la frecuencia de las crisis con respecto al inicio.

Tabla 3: Proporción de pacientes que muestran una respuesta del 50 % o más en el estudio C017

1Más de 12 semanas de tratamiento de dosis fija a doble ciego

En la figura 1 se muestra el porcentaje de pacientes por categoría de respuesta a las crisis durante la fase de mantenimiento con criterios de respuesta cada vez más estrictos.

Figura 1: Distribución acumulada de la reducción porcentual de las crisis con respecto al momento basal por grupo de tratamiento en el periodo de dosis fija de 12 semanas del estudio

En el estudio, 4 de los 102 (3,9 %) pacientes del grupo de 100 mg/día de cenobamato, 11 de los 98 (11,2 %) pacientes del grupo de 200 mg/día de cenobamato, 20 de los 95 (21,1 %) pacientes del grupo de 400 mg/día de cenobamato y 1 de los 102 (1 %) pacientes del grupo de placebo no presentó crisis (100 % de reducción de las crisis) durante la fase de dosis fija de 12 semanas. Se observaron respuestas similares en las subpoblaciones con una frecuencia de crisis superior o inferior a la mediana y una duración de la enfermedad superior o inferior a la mediana.

Estudio abierto a largo plazo

La mayoría de los sujetos eligieron entrar en la extensión abierta del estudio (98,9 %). El 80 % de los sujetos permanecieron en el estudio durante al menos 12 meses y el 58 %, durante al menos 60 meses. Se recopilaron datos adicionales sobre la frecuencia de las crisis que eran coherentes con los resultados de la fase del estudio realizada a doble ciego.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Ontozry en uno o más subgrupos de la población pediátrica con epilepsia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Cenobamato se absorbe bien (por lo menos el 88 % en función de la recuperación en orina) después de la administración oral, con una mediana del Tmáx que oscila entre 1 y 4 horas después de la administración de una dosis única o múltiple en condiciones de ayuno en el rango de 10 a 400 mg. La administración conjunta con una comida de alto contenido graso (800-1000 kcal con 50 % de grasa) no mostró ningún efecto significativo en la tasa y el grado de absorción de cenobamato.

Distribución

El volumen aparente de distribución (Vd/F) de cenobamato después de la administración oral es de aproximadamente 40-50 l. La unión de cenobamato a las proteínas plasmáticas es del 60 % e independiente de la concentración in vitro. Cenobamato se une principalmente a la albúmina humana.

Biotransformación

Cenobamato es ampliamente metabolizado. La vía metabólica principal es la glucuronidación a través de UGT2B7 y en menor medida por UGT2B4. Las vías menores para el metabolismo de cenobamato incluyen la oxidación a través de CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, y en menor medida de CYP2C19 y CYP3A4/5.

Eliminación

Cenobamato y sus metabolitos se eliminan principalmente a través de la orina. La excreción a través de las heces solo representa el 5,2 % de la dosis. Más del 50 % de la dosis se excreta en el plazo de 72 horas. La semivida terminal aparente de cenobamato en plasma fue de 50-60 horas en el intervalo terapéutico de 100 mg/día a 400 mg/día. El estado estacionario se alcanza a los 14 días.

Linealidad/No linealidad

La Cmáx de cenobamato aumentó proporcionalmente con el aumento de las dosis tras dosis orales únicas de 5 mg a 750 mg y dosis orales múltiples de 50 mg a 500 mg/día. La exposición en estado estacionario (Cmáx y AUC) aumenta proporcionalmente con el aumento de las dosis en el intervalo terapéutico (de 100 mg a 400 mg), pero las dosis inferiores a 100 mg/día se pueden eliminar más rápido.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

El AUC de las concentraciones plasmáticas de cenobamato fue de 1,4 a 1,5 veces más alta en los sujetos con insuficiencia renal leve (CLcr de 60 a <90 ml/min) y moderada (CLcr de 30 a <60 ml/min) después de una única dosis oral de 200 mg de cenobamato en comparación con los controles sanos. En sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min), el AUC de las concentraciones plasmáticas de cenobamato no cambió significativamente en comparación con los controles sanos después de una dosis única oral de 100 mg de cenobamato (ver sección 4.2). No se ha estudiado el efecto de la hemodiálisis en la farmacocinética de cenobamato.

Insuficiencia hepática

El AUC de las concentraciones plasmáticas de cenobamato fue 1,9 veces y 2,3 veces más alto en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, tras una única dosis oral de 200 mg de cenobamato en comparación con los controles sanos emparejados (ver sección 4.2). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de cenobamato.

Sexo

No se observó ninguna diferencia en la farmacocinética de cenobamato entre los pacientes masculinos y femeninos.

Etnia

No se observó ningún efecto clínicamente significativo de la etnia en la farmacocinética de cenobamato en un análisis farmacocinético de la población de los datos agrupados de los estudios clínicos de sujetos clasificados como asiáticos, negros, caucásicos, hispanos u otros.

Peso corporal

Se ha estimado una disminución del 45 % de la exposición en un intervalo de peso corporal de 54 kg a 112 kg. Esta variabilidad no se considera clínicamente relevante al establecer una dosis de cenobamato. Sin embargo, puede ser necesario considerar ajustes de la dosis de cenobamato en pacientes que presenten cambios de peso en ≥30 % o más de su peso corporal inicial.

Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores)

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de cenobamato en función de la edad, según datos de sujetos de 18 a 77 años.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ontozry en pacientes menores de 18 años.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Sin embargo, la exposición sistémica máxima alcanzada en el estudio de carcinogénesis en ratas fue menor que en los seres humanos que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 400 mg/día.

Toxicidad en dosis repetidas

Las dosis máximas en los estudios de toxicidad por dosis repetidas estaban limitadas por los efectos exagerados del cenobamato en el SNC (incluida la hipoactividad, la marcha descoordinada, la hipotermia y el temblor). Se determinaron las exposiciones sistémicas alcanzadas en el NOAEL (nivel sin efecto adverso observable) o exposiciones más bajas en los seres humanos tratados con la MRDH.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

En los estudios de toxicidad para la reproducción se demostraron efectos adversos en el desarrollo embriofetal y posnatal. No se observaron efectos adversos para la fertilidad. No obstante, con las exposiciones sistémicas que se midieron a los respectivos NOAEL para la fertilidad, el desarrollo embriofetal y el desarrollo pre- y postnatal estuvieron por debajo de la exposición que se obtiene en ser humanos tratados con la MRDH.

La administración de cenobamato a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis dio lugar a un aumento de la mortalidad embriofetal en las dosis asociadas a la toxicidad materna. En ratas, hubo un pequeño aumento de las anomalías viscerales en la dosis alta; pero no fue posible llevar a cabo la interpretación completa del potencial teratogénico de la dosis alta debido a la alta toxicidad materna.

Cuando se administró cenobamato a ratas hembra durante todo el embarazo y la lactancia, se observó un deterioro del comportamiento neurológico (aumento de la respuesta auditiva al sobresalto) en las crías en todas las dosis y una disminución del aumento del peso corporal antes del destete y reacciones adversas en la función reproductiva de la hembra (disminución del número de cuerpos lúteos, implantaciones y fetos vivos) fueron observadas en las crías.

La transferencia placentaria y láctea de cenobamato fue confirmada por la presencia de cenobamato tanto en el líquido amniótico como en la sangre fetal de ratas preñadas y en la leche materna de ratas lactantes.

En la evaluación del riesgo medioambiental se demostró que cenobamato es muy persistente (vP, por sus siglas en inglés) en los medios acuáticos (ver sección 6.6).

Contenido del comprimido recubierto con película y del comprimido

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio (E470b) Celulosa microcristalina (E460) Sílice coloidal anhidra (E551) Glicolato sódico de almidón

Recubrimiento pelicular

Comprimidos de 25 mg y 100 mg recubiertos con película

Laca de aluminio carmín de índigo (E132)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172) Macrogol

Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E1203) Talco (E553b)

Dióxido de titanio (E171)

Comprimidos de 50 mg recubiertos con película

Óxido de hierro amarillo (E172)

Macrogol

Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado  (E1203) Talco (E553b)

Dióxido de titanio (E171)

Comprimidos de 150 mg y 200 mg recubiertos con película

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172) Macrogol

Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E1203) Talco (E553b)

Dióxido de titanio (E171)

No procede.

Comprimidos de 12,5 mg; comprimidos de 25 mg recubiertos con película; comprimidos de 50 mg recubiertos con película; comprimidos de 100 mg recubiertos con película

4 años.

Comprimidos de 150 mg recubiertos con película; comprimidos de 200 mg recubiertos con película

3 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de PVC/aluminio

Envase de inicio del tratamiento con Ontozry comprimidos de 12,5 mg y comprimidos de 25 mg recubiertos con película

Envase con 14 comprimidos de 12,5 mg y 14 comprimidos de 25 mg recubiertos con película

Ontozry 50 mg comprimidos recubiertos con película

50 mg - envases de 14, 28 u 84

Ontozry 100 mg comprimidos recubiertos con película 100 mg - envases de 14, 28 u 84

Ontozry 150 mg comprimidos recubiertos con película 150 mg - envases de 14, 28 u 84

Ontozry 200 mg comprimidos recubiertos con película 200 mg - envases de 14, 28 u 84

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Cenobamato es muy persistente (vP) en los medios acuáticos. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Fecha de la primera autorización: 26/03/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.