Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Pemazyre 4,5 mg comprimidos

Pemazyre 9 mg comprimidos

Pemazyre 13,5 mg comprimidos

Pemazyre 4,5 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 4,5 mg de pemigatinib.

Pemazyre 9 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 9 mg de pemigatinib.

Pemazyre 13,5 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 13,5 mg de pemigatinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

Pemazyre 4,5 mg comprimidos

Comprimido redondo (5,8 mm), de color blanco a blanquecino, grabado con “I” en una cara y con "4,5" en la otra cara.

Pemazyre 9 mg comprimidos

Comprimido ovalado (10 × 5 mm), de color blanco a blanquecino, grabado con “I” en una cara y con "9" en la otra cara.

Pemazyre 13,5 mg comprimidos

Comprimido redondo (8,5 mm), de color blanco a blanquecino, grabado con “I” en una cara y con "13,5" en la otra cara.

Pemazyre en monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenación del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2) que hayan experimentado progresión después de, al menos, una línea anterior de tratamiento sistémico.

El tratamiento se debe iniciar por parte de un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con cáncer de las vías biliares.

El estado de positividad de la fusión del FGFR2 se debe conocer antes de iniciar el tratamiento con Pemazyre. La evaluación de la positividad de la fusión del FGFR2 en la muestra del tumor se debe realizar con una prueba de diagnóstico apropiada.

Posología

La dosis recomendada es de 13,5 mg de pemigatinib una vez al día durante 14 días, seguido de 7 días sin tratamiento.

Si se omite una dosis de pemigatinib durante 4 o más horas o si se producen vómitos después de tomar una dosis, no se debe administrar una dosis adicional y se debe reanudar la administración con la siguiente dosis programada.

El tratamiento debe continuar mientras el paciente no muestre indicios de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

En todos los pacientes, se debe iniciar una dieta baja en fosfatos cuando la concentración sérica de fosfato sea > 5,5 mg/dl y se debe considerar la posibilidad de añadir un tratamiento para la reducción de fosfatos cuando la concentración sea > 7 mg/dl. La dosis del tratamiento para la reducción de fosfatos se debe ajustar hasta que la concentración sérica de fosfato vuelva a ser < 7 mg/dl. La hiperfosfatemia prolongada puede causar la precipitación de cristales de fosfato de calcio, lo que puede provocar hipocalcemia, mineralización de los tejidos blandos, calambres musculares, actividad convulsiva, prolongación del intervalo QT y arritmias (ver sección 4.4).

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento y la dieta para la reducción de fosfatos durante las pausas del tratamiento con Pemazyre o si la concentración sérica de fosfato desciende por debajo del intervalo normal. La hipofosfatemia grave se puede presentar con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica (ver sección 4.4).

Ajuste de la dosis debido a la interacción farmacológica

Uso concomitante de pemigatinib con inhibidores potentes del CYP3A4

Durante el tratamiento con pemigatinib, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, incluido el zumo de pomelo. Si es necesaria la administración conjunta con un inhibidor potente del CYP3A4, la dosis de los pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de los pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Tratamiento de las toxicidades

Se deben considerar las modificaciones o la interrupción de la dosis para el tratamiento de las toxicidades.

Los niveles de reducción de la dosis de pemigatinib se resumen en la tabla 1.

Tabla 1:              Niveles recomendados de reducción de la dosis de pemigatinib

El tratamiento se debe interrumpir de forma permanente si el paciente es incapaz de tolerar 4,5 mg de pemigatinib una vez al día.

Las modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia se proporcionan en la tabla 2.

Tabla 2:              Modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia

Las modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso se proporcionan en la tabla 3.

Tabla 3:              Modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La dosis de pemigatinib es la misma en los pacientes de edad avanzada que en los adultos jóvenes (ver sección 5.1).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada o con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis. Para los pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis de los pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de los pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Para los pacientes con insuficiencia hepática grave, la dosis de los pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de los pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pemazyre en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Pemazyre se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar aproximadamente a la misma hora cada día. Los pacientes no deben machacar, masticar, romper ni disolver los comprimidos. Pemigatinib se puede tomar con o sin alimentos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso concomitante con hierba de San Juan (ver sección 4.5).

Hiperfosfatemia

La hiperfosfatemia es un efecto farmacodinámico que se prevé tras la administración de pemigatinib (ver sección 5.1). La hiperfosfatemia prolongada puede causar la precipitación de cristales de fosfato de calcio, lo que puede provocar hipocalcemia, mineralización de los tejidos blandos, anemia, hiperparatiroidismo secundario, calambres musculares, actividad convulsiva, prolongación del intervalo QT y arritmias (ver sección 4.2).Se ha observado mineralización de los tejidos blandos, incluida la calcificación cutánea, la calcinosis y la calcifilaxis no urémica, con el tratamiento con pemigatinib.

Las recomendaciones para el tratamiento de la hiperfosfatemia incluyen la restricción de los fosfatos en la alimentación, la administración de un tratamiento para la reducción de fosfatos y la modificación de la dosis cuando sea necesario (ver sección 4.2).

El tratamiento para la reducción de fosfatos fue utilizado por el 19 % de los pacientes durante el tratamiento con pemigatinib (ver sección 4.8).

Hipofosfatemia

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento y la dieta para la reducción de fosfatos durante las pausas del tratamiento con pemigatinib o si la concentración sérica de fosfato desciende por debajo del intervalo normal. La hipofosfatemia grave se puede presentar con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica (ver sección 4.2). Las reacciones de hipofosfatemia fueron ≥ grado 3 en el 14,3 % de los participantes. Ninguno de los acontecimientos fue grave ni conllevó la suspensión o reducción de la dosis. La interrupción de la dosis se produjo en el 1,4 % de los participantes.

En el caso de los pacientes que presentan hiperfosfatemia o hipofosfatemia, se recomienda una supervisión y un seguimiento estrechos adicionales en lo que respecta a la desregulación de la mineralización ósea.

Desprendimiento de retina seroso

Pemigatinib puede causar reacciones de desprendimiento de retina seroso, que pueden presentarse con síntomas como visión borrosa, moscas flotantes o fotopsia (ver sección 4.8). Esto puede influir de forma moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7).

El examen oftalmológico, incluida la tomografía de coherencia óptica (TCO), debe realizarse antes de iniciar el tratamiento y cada dos meses durante los primeros seis meses de tratamiento, cada tres meses después, y con carácter urgente en cualquier momento en caso de síntomas visuales.  Para las reacciones de desprendimiento de retina seroso, deben seguirse las directrices de modificación de la dosis (ver sección 4.2).

Durante la realización del estudio clínico no hubo una supervisión periódica, incluida la TCO, para detectar un desprendimiento de retina seroso asintomático; por lo tanto, se desconoce la incidencia de desprendimiento de retina seroso asintomático con pemigatinib.

Debe prestarse especial atención a los pacientes que padecen trastornos oculares de importancia clínica como los trastornos de la retina incluidos, entre otros, la retinopatía serosa central, la degeneración macular/de la retina, la retinopatía diabética y el desprendimiento de retina anterior.

Ojo seco

Pemigatinib puede causar ojo seco (ver sección 4.8). Los pacientes deben usar emolientes oculares para prevenir o tratar el ojo seco, según sea necesario.

Toxicidad embriofetal

Teniendo en cuenta el mecanismo de acción y los resultados de un estudio de reproducción animal (ver sección 5.3), pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Hay que informar a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la última dosis.

Se debe aconsejar a los pacientes de sexo masculino con pareja de sexo femenino en edad fértil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante, al menos, 1 semana después de la última dosis (ver sección 4.6).

Creatinina en sangre elevada

Pemigatinib puede aumentar la creatinina sérica al disminuir la secreción tubular renal de creatinina; esto puede ocurrir debido a la inhibición de los transportadores renales OCT2 y MATE1 y puede no afectar la función glomerular. En el primer ciclo, la creatinina sérica aumentó (aumento medio de 0,2 mg/dl) y alcanzó un estado estable el día 8, para luego disminuir durante los 7 días sin tratamiento (ver sección 4.8). Se debe considerar la posibilidad de utilizar otros marcadores de la función renal si se observan elevaciones persistentes de la creatinina sérica.

Combinación con inhibidores de la bomba de protones

Debe evitarse el uso concomitante de pemigatinib con inhibidores de la bomba de protones (ver sección 4.5).

Combinación con inhibidores potentes del CYP3A4

El uso concomitante de pemigatinib con inhibidores potentes del CYP3A4 requiere el ajuste de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.5). Se debe advertir a los pacientes que eviten comer pomelo o beber zumo de pomelo mientras estén tomando pemigatinib.

Combinación con inductores potentes o moderados del CYP3A4

No se recomienda el uso concomitante de pemigatinib con inductores potentes o moderados del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Metástasis en el SNC

Dado que en el estudio no se permitieron metástasis cerebrales o del SNC no tratadas o en progreso, no se ha evaluado la eficacia en esta población y no se pueden hacer recomendaciones de dosis; sin embargo, se espera que la penetración de pemigatinib en la barrera hematoencefálica sea baja (ver sección 5.3).

Anticoncepción

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio en animales y su mecanismo de acción, Pemazyre puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que están siendo tratadas con Pemazyre que no se queden embarazadas y a los hombres que están siendo tratados con Pemazyre que no engendren un hijo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Pemazyre y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento (ver sección 4.6).

Prueba de embarazo

Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para excluir el embarazo.

Efectos de otros medicamentos sobre pemigatinib

Inhibidores potentes del CYP3A4

Un inhibidor potente del CYP3A4 (itraconazol 200 mg una vez al día) aumentó la media geométrica del AUC de pemigatinib en un 88 % (un IC del 90 % del 75 %, 103 %), lo cual puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas con pemigatinib. Los pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día deben reducir la dosis a 9 mg una vez al día y los pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día deben reducir la dosis a 4,5 mg una vez al día (ver sección 4.2).

Inductores del CYP3A4

Un inductor potente del CYP3A4 (rifampicina 600 mg una vez al día) disminuyó la media geométrica del AUC de pemigatinib en un 85 % (IC del 90 % del 84 %, 86 %), lo cual puede disminuir la eficacia de pemigatinib. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina) durante el tratamiento con pemigatinib (ver sección 4.4). El uso concomitante de pemigatinib con hierba de San Juan está contraindicado (ver sección 4.3). Si es necesario, deben utilizarse otros inductores enzimáticos (p. ej., efavirenz) bajo estricta vigilancia.

Inhibidores de la bomba de protones

Los cocientes de las medias geométricas de pemigatinib (IC del 90 %) para la Cmáx y el AUC fueron del 65,3 % (54,7; 78,0) y el 92,1 % (88,6; 95,8), respectivamente, cuando se administraron conjuntamente en sujetos sanos con esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) en relación con pemigatinib en monoterapia. La administración conjunta de un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) no produjo un cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib. Sin embargo, en más de un tercio de los pacientes a los que se les administraron IBP se observó una reducción significativa de la exposición a pemigatinib. Deben evitarse los IBP en pacientes que reciben pemigatinib (ver sección 4.4).

Antagonistas de los receptores H2

La administración conjunta de ranitidina no produjo un cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib.

Efectos de pemigatinib sobre otros medicamentos

Efecto de pemigatinib sobre los sustratos del CYP2B6

Los estudios in vitro indican que pemigatinib induce el CYP2B6. La administración conjunta de pemigatinib con sustratos del CYP2B6 (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, metadona, efavirenz) puede disminuir su exposición. Se recomienda una estricta vigilancia clínica cuando se administre pemigatinib con estos medicamentos o con cualquier sustrato del CYP2B6 que tenga un índice terapéutico estrecho.

Efecto de pemigatinib sobre los sustratos de la gp-P

In vitro, pemigatinib es un inhibidor de la gp-P. La administración conjunta de pemigatinib con sustratos de la gp-P (p. ej., digoxina, dabigatrán, colchicina) puede aumentar su exposición y, por consiguiente, su toxicidad. La administración de pemigatinib debe separarse al menos 6 horas antes o después de la administración de sustratos de la gp-P con un índice terapéutico estrecho.

Anticoncepción en hombres y mujeres/mujeres en edad fértil

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio en animales y su mecanismo de acción, pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que están siendo tratadas con pemigatinib que no se queden embarazadas y a los hombres que están siendo tratados con pemigatinib que no engendren un hijo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento. Dado que no se ha investigado el efecto de pemigatinib sobre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, se deben aplicar métodos de barrera como segunda forma de anticoncepción, para evitar el embarazo.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pemigatinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Teniendo en cuenta los datos de los animales y la farmacología de pemigatinib, Pemazyre no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que el estado clínico de la mujer requiera un tratamiento con pemigatinib. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para excluir el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si pemigatinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Pemazyre y durante 1 semana después de finalizar el tratamiento.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de pemigatinib sobre la fertilidad humana. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con pemigatinib (ver sección 5.3). Teniendo en cuenta la farmacología de pemigatinib, no puede excluirse el efecto negativo sobre la fertilidad masculina y femenina.

La influencia de Pemigatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Reacciones adversas como la fatiga y los trastornos visuales se han asociado a pemigatinib. Por lo tanto, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.4).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron hiperfosfatemia (60,5 %), alopecia (49,7 %), diarrea (47,6 %), toxicidad de las uñas (44,9 %), fatiga (43,5 %), náuseas (41,5 %), estomatitis (38,1 %), estreñimiento (36,7 %), disgeusia (36,1 %), sequedad de boca (34,0 %), artralgia (29,9 %), ojo seco (27,9 %), hipofosfatemia (23,8 %), sequedad de piel (21,8 %) y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (16,3 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron hiponatremia (2,0 %) y aumento de la creatinina en sangre (1,4 %). Ninguna reacción adversa grave dio lugar a la reducción de la dosis de pemigatinib. Una reacción adversa grave de hiponatremia (0,7 %) provocó la interrupción de la dosis. Una reacción adversa grave de aumento de la creatinina en sangre (0,7 %) provocó la suspensión de la dosis.

Las reacciones adversas graves de trastornos oculares fueron desprendimiento de retina (0,7 %), neuropatía óptica isquémica no arterítica (0,7 %) y oclusión de la arteria retiniana (0,7 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 4. Las categorías de frecuencia son muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Tabla 4:    Reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos

a Incluye la hiperfosfatemia y el aumento del fósforo en sangre. Consulte a continuación “Hiperfosfatemia” b Incluye la hipofosfatemia y la disminución del fósforo en sangre

c Incluye el desprendimiento de retina seroso, el desprendimiento de retina, el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, el engrosamiento de la retina, el líquido subretiniano, los pliegues coriorretinianos, la cicatriz coriorretiniana y la maculopatía. Consulte a continuación "Desprendimiento de retina seroso”.

d Incluye la toxicidad de las uñas, los trastornos de las uñas, la decoloración de las uñas, la distrofia de las uñas, la hipertrofia de las uñas, las estrías de las uñas, la infección de las uñas, la onicalgia, la onicoclasia, la onicólisis, la onicomadesis, la onicomicosis y la paroniquia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hiperfosfatemia

La hiperfosfatemia se notificó en el 60,5 % de todos los pacientes tratados con pemigatinib. El 27,2 % y el 0,7 % de los pacientes experimentaron hiperfosfatemia por encima de 7 mg/dl y 10 mg/dl, respectivamente. La hiperfosfatemia normalmente se desarrolla durante los primeros 15 días.

Ninguna de las reacciones fue de intensidad ≥ grado 3, grave o provocó la suspensión de pemigatinib. La interrupción de la dosis se produjo en el 1,4 % de los pacientes y la reducción, en el 0,7 % de los pacientes. Estos resultados sugieren que la restricción de los fosfatos en la alimentación y/o la administración de un tratamiento reductor de fosfatos junto con 1 semana sin dosis fueron estrategias eficaces para controlar este efecto dirigido de pemigatinib.

Las recomendaciones para el tratamiento de la hiperfosfatemia se proporcionan en las secciones 4.2 y 4.4.

Desprendimiento de retina seroso

El desprendimiento de retina seroso se produjo en el 4,8 % de todos los pacientes tratados con pemigatinib. Las reacciones generalmente fueron de intensidad de grado 1 o 2 (4,1 %); las reacciones ≥ grado 3 y graves incluyeron desprendimiento de retina en 1 paciente (0,7 %). Dos de las reacciones adversas de desprendimiento de retina (0,7 %) y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (0,7 %) provocaron la interrupción de la dosis. Ninguna de las reacciones provocó la reducción o la suspensión de la dosis.

Las recomendaciones para el tratamiento del desprendimiento de retina seroso se proporcionan en las secciones 4.2 y 4.4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe información acerca de la sobredosis de pemigatinib.

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01EN02

Pemigatinib es un inhibidor de la quinasa del FGFR1, 2 y 3 que inhibe la fosforilación y la señalización del FGFR y disminuye la viabilidad celular en las células que expresan alteraciones genéticas del FGFR, como mutaciones puntuales, amplificaciones y fusiones o reordenaciones. Las fusiones/reordenaciones del FGFR2 son fuertes impulsoras oncogénicas y la alteración más frecuente del FGFR, que se produce, casi exclusivamente, entre el 10 % y el 16 % del colangiocarcinoma (CCA) intrahepático.

Efectos farmacodinámicos

Fosfato sérico

Pemigatinib aumentó la concentración sérica de fosfatos como consecuencia de la inhibición de FGFR. En los estudios clínicos sobre pemigatinib se permitió el tratamiento reductor de fosfatos y las modificaciones de la dosis para controlar la hiperfosfatemia (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Estudios clínicos

FIGHT-202 fue un estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo para evaluar la eficacia y seguridad de Pemazyre en pacientes previamente tratados con colangiocarcinoma localmente avanzado/metastásico o irresecable quirúrgicamente. La población de eficacia consiste en 108 pacientes (107 pacientes con enfermedad intrahepática) que habían experimentado progresión después de, por lo menos, 1 tratamiento previo y que presentaban fusión o reordenación de FGFR2, según lo determinado por la prueba realizada en un laboratorio central.

Los pacientes recibieron Pemazyre en ciclos de 21 días, que consistían en 13,5 mg una vez al día por vía oral durante 14 días, seguidos de 7 días sin tratamiento. Pemazyre se administró hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Las variables primarias de la eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DdR), determinadas por un comité de revisión independiente (CRI) según RECIST v1.1.

La mediana de edad fue de 55,5 años (intervalo: de 26 a 77 años), el 23,1 % era ≥ 65 años, el 61,1 % era de sexo femenino, y el 73,1 % era de raza blanca. La mayoría (95,4 %) de los pacientes presentaba un estado funcional inicial del Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo de Oncología Cooperativa del Este; ECOG) de 0 (42,6 %) o 1 (52,8 %). Todos los pacientes habían recibido al menos 1 línea previa de tratamiento sistémico, el 27,8 % había recibido 2 líneas previas de tratamiento, y el 12,0 % había recibido 3 o más líneas previas de tratamiento. El 96 % de los pacientes había recibido tratamiento previo con un derivado del platino, incluido el 78 % con gemcitabina/cisplatino.

Los resultados de la eficacia se resumen en la tabla 5.

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 2,69 meses (intervalo: entre 0,7 y 16,6 meses).

Tabla 5:               Resultados de eficacia

TRO- RC + RP

IC = intervalo de confianza

Nota: Los datos son del CRI según los criterios RECIST v1.1, y las respuestas completas y parciales se han confirmado. a El IC del 95 % se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.

Pacientes de edad avanzada

En el estudio clínico de pemigatinib, el 23,1 % de los pacientes tenía 65 años o más, y el 4,6 % de los pacientes tenía 75 años o más. No se detectó ninguna diferencia en la respuesta de eficacia entre estos pacientes y los pacientes < 65 años de edad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Pemazyre en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del colangiocarcinoma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Pemigatinib presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 1 a 20 mg. Tras la administración oral de Pemazyre 13,5 mg una vez al día, el estado de equilibrio se alcanzó a los 4 días con un cociente de acumulación de la media geométrica de 1,6. La media geométrica del AUC0-24h en estado de equilibrio fue de 2620 nM·h (CV del 54 %) y la Cmáx fue de 236 nM (CV del 56 %) para 13,5 mg una vez al día.

Absorción

La mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (tmáx) fue de 1 a 2 horas. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de pemigatinib tras la administración de una comida con alto contenido en grasas y calorías (de 800 a 1000 calorías con aproximadamente el 50 % del contenido calórico total de la comida proveniente de grasas) en pacientes con cáncer.

Distribución

Pemigatinib está unido en un 90,6 % a las proteínas del plasma humano, especialmente a la albúmina. El volumen de distribución aparente estimado fue de 235 l (60,8 %) en pacientes con cáncer.

Biotransformación

Pemigatinib se metaboliza principalmente mediante el CYP3A4 in vitro. Tras la administración oral de una dosis única de pemigatinib radiomarcado de 13,5 mg, pemigatinib inalterado fue la principal fracción relacionada con el fármaco en el plasma, y no se observaron metabolitos > 10 % de la radiactividad circulante total.

Eliminación

Tras la administración oral de pemigatinib 13,5 mg una vez al día en pacientes con cáncer, la media geométrica de la semivida de eliminación (t½) fue de 15,4 horas (CV del 51,6 %) y la media geométrica del aclaramiento aparente (CL/F) fue de 10,6 l/h (CV del 54 %).

Excreción

Tras una única dosis oral de pemigatinib radiomarcado, el 82,4 % de la dosis se recuperó en las heces (el 1,4 % inalterado) y el 12,6 % en la orina (el 1 % inalterado).

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de pemigatinib se evaluó en un estudio de la insuficiencia renal en sujetos con función renal normal (VFG ≥ 90 ml/min), insuficiencia renal grave (VFG < 30 ml/min y no en hemodiálisis) y enfermedad renal terminal (ERT) (VFG < 30 ml/min y en hemodiálisis). En los sujetos con insuficiencia renal grave, los cocientes de la media geométrica (IC del 90 %) en comparación con los controles normales fueron del 64,6 % (44,1 %, 94,4 %) para la Cmáx y del 159 % (95,4 %, 264 %) para el AUC0-∞. En los sujetos con ERT antes de la hemodiálisis, los cocientes de la media geométrica (IC del 90 %) fueron del 77,5 % (51,2 %, 118 %) para la Cmáx y del 76,8 % (54,0 %, 109 %) para el AUC0-∞. Además, en participantes con ERT después de la hemodiálisis, los cocientes de la media geométrica (IC del 90 %) fueron del 90,0 % (59,3 %, 137 %) para la Cmáx y del 91,3 % (64,1 %, 130 %) para el AUC0-∞. Teniendo en cuenta estos resultados, la dosis de pemigatinib debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de pemigatinib se evaluó en un estudio de insuficiencia hepática en pacientes con función hepática normal, insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) y grave (Child-Pugh clase C). En los sujetos con insuficiencia hepática moderada, los cocientes de la media geométrica (IC del 90 %), en comparación con los controles normales, fueron del 96,7 % (59,4 %, 157 %) para la Cmáx y del 146 % (100 %, 212 %) para el AUC0-∞. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el CMG (IC del 90 %) fue del 94,2 % (68,9 %, 129 %) para la Cmáx y del 174 % (116 %, 261 %) para el AUC0-∞. Teniendo en cuenta estos resultados, no se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. Sin embargo, la dosis de pemigatinib debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Interacciones

Sustratos del CYP

Pemigatinib, a concentraciones clínicamente relevantes, no es un inhibidor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 o un inductor del CYP1A2 y CYP3A4.

Transportadores

Pemigatinib es un sustrato de gp-P y de BCRP. No se espera que los inhibidores de gp-P o de BCRP afecten a la exposición a pemigatinib en concentraciones clínicamente relevantes.

In vitro, pemigatinib es un inhibidor de OATP1B3, OCT2 y MATE1. La inhibición de OCT2 puede aumentar la creatinina sérica.

Toxicidad sistémica

Los hallazgos más destacados tras la administración de dosis repetidas de pemigatinib tanto en ratas como en primates se atribuyeron a la farmacología prevista de pemigatinib (inhibición de FGFR1, FGFR2 y FGFR3), incluida la hiperfosfatemia, la displasia fisaria y la mineralización de los tejidos blandos; algunos de estos hallazgos se observaron a exposiciones (AUC) inferiores a las terapéuticas. Se observó mineralización en diversos tejidos como los riñones, el estómago, las arterias, los ovarios (solo en las primates) y los ojos (córnea, solo en las ratas). La mineralización de los tejidos blandos no fue reversible, mientras que los hallazgos fisarios y del cartílago sí lo fueron. Además, se observaron cambios en la médula ósea (ratas) y lesiones renales.

Genotoxicidad

Pemigatinib no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad bacteriana, ni clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica in vitro, y no tuvo como consecuencia la inducción de micronúcleos en la médula ósea en un ensayo de micronúcleos in vitro en ratas.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con pemigatinib.

Alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios específicos en animales con pemigatinib para evaluar los efectos de pemigatinib sobre la fertilidad. En los estudios de toxicidad por dosis repetidas, la administración oral de pemigatinib no produjo ningún efecto adverso relacionado con la dosis en los órganos reproductores masculinos y femeninos.

Toxicidad para el desarrollo

En ratas, la administración de pemigatinib a una dosis de ≥ 0,3 mg /kg/día durante el periodo de organogénesis dio lugar a un 100 % de pérdida después de la implantación. Con 0,1 mg/kg/día, se observó un aumento de las malformaciones esqueléticas fetales y de las variaciones de los principales vasos sanguíneos, una reducción de la osificación y una disminución del peso corporal del feto. La exposición a esa dosis es aproximadamente el 20 % de la exposición clínica a la dosis humana máxima recomendada de 13,5 mg según el AUC.

Farmacología de la seguridad

In vitro, pemigatinib mostró una CI50 para la inhibición de hERG > 8 μM (la concentración más alta posible según la solubilidad), es decir, > 360 veces más alta que la Cmáx libre en estado de equilibrio clínico con la dosis de 13,5 mg. In vivo, no hubo hallazgos desfavorables en las evaluaciones de la farmacología de la seguridad de pemigatinib, incluidos los estudios in vivo de la función del aparato respiratorio y del sistema nervioso central en ratas y el estudio cardiovascular en primates.

Celulosa microcristalina (E-460)

Glicolato sódico de almidón (tipo A)

Estearato de magnesio (E-572)

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster de PVC/Al que contiene 14 comprimidos. Caja de cartón que contiene 14 o 28 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial para su eliminación.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Países Bajos

Pemazyre 4,5 mg comprimidos

EU/1/21/1535/001

EU/1/21/1535/002

Pemazyre 9 mg comprimidos EU/1/21/1535/003

EU/1/21/1535/004

Pemazyre 13,5 mg comprimidos EU/1/21/1535/005

EU/1/21/1535/006

Fecha de la primera autorización: 26/marzo/2021

Fecha de la última renovación: 16/febrero/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.