ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

BT_1000x858pxEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

JEMPERLI 500 mg concentrado para solución para perfusión.

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial de 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 500 mg de dostarlimab.

 

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de dostarlimab.

 

Dostarlimab es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) inmunoglobulina G4 (IgG4) frente a la proteína de muerte celular programada-1 (PD-1), producido por tecnología de ADN recombinante en  células de mamífero de ovario de hámster chino (CHO).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

 

Solución transparente ligeramente opalescente, de incolora a amarilla, esencialmente libre de partículas visibles.

 

El concentrado para solución para perfusión tiene un pH de aproximadamente 6,0 y una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

JEMPERLI está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de endometrio (CE) con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR) / inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en recaída o avanzado que han progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino.

 

4.2. Posología y forma de administración

 

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer.

 

La identificación del estado tumoral dMMR/MSI-H debe determinarse mediante una técnica validada como IHC, PCR o NGS* (ver sección 5.1 para más información sobre las técnicas utilizadas en los estudios).

* IHC = inmunohistoquímica; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; NGS = secuenciación de nueva generación.

 

Posología

 

La dosis recomendada en monoterapia es de 500 mg de dostarlimab cada 3 semanas durante los primeros 4 ciclos, seguidos de 1.000 mg cada 6 semanas para todos los ciclos posteriores.

 

El régimen de dosis se presenta en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Régimen de dosis para pacientes tratados con JEMPERLI

 

500 mg una vez cada 3 semanas
(1 ciclo = 3 semanas)

 

1.000 mg una vez cada 6 semanas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (1 ciclo = 6 semanas)

Ciclo

Ciclo 1

Ciclo 2

Ciclo 3

Ciclo 4

Ciclo 5

Ciclo 6

Ciclo 7

Continuar con la dosis cada
6 semanas

Semana

1

4

7

10

13

19

25

 

 

3 semanas entre el ciclo 4 y el ciclo 5

 

La administración de dostarlimab debe continuar de acuerdo al esquema recomendado hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (ver sección 5.1).

 

Modificaciones de dosis

No se recomienda la reducción de la dosis. Puede ser necesario retrasar o discontinuar el tratamiento en función de la seguridad y tolerabilidad de cada paciente. En la Tabla 2 se presentan las modificaciones de dosis recomendadas para controlar las reacciones adversas.

 

En la sección 4.4 se incluyen las directrices detalladas para el manejo de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y las reacciones adversas relacionadas con la perfusión.

 

Tabla 2. Modificaciones de dosis recomendadas para JEMPERLI

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Grado de gravedada

Modificación de dosis

Colitis

2 o 3

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento cuando la reacción adversa se recupere a grado 0 o 1.

4

Suspender el tratamiento definitivamente.

Hepatitis

Grado 2 con ASTb o ALTc > 3 y hasta 5 × LSNd
o
bilirrubina total > 1,5 y hasta 3 × LSN

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento cuando la reacción adversa se recupere a grado 0 o 1.

Grado  3 con AST o ALT >5 × LSN
o
bilirrubina total >3 × LSN

Suspender el tratamiento definitivamente (ver excepción a continuación)e.

Diabetes mellitus Tipo 1 (DMT1)

3 o 4 (hiperglucemia)

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento con un control apropiado, en pacientes clínica y metabólicamente estables.

Hipofisitis o insuficiencia suprarrenal

2, 3 o 4

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento cuando la reacción adversa se recupere a grado 0 o 1.

Suspender definitivamente el tratamiento si recurre o empeora mientras se esté con un tratamiento hormonal adecuado.

Hipotiroidismo o hipertiroidismo

3 o 4

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento cuando la reacción adversa se recupere a grado 0 o 1.

Neumonitis

2

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento cuando la reacción adversa se recupere a grado 0 o 1. Si recurre a grado 2, suspender el tratamiento definitivamente.

3 o 4

Suspender el tratamiento definitivamente.

Nefritis

2

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento cuando las reacciones adversas se recuperen a grado 0 o 1.

3 o 4

Suspender el tratamiento definitivamente.

Afecciones dermatológicas exfoliativas (por ejemplo: SSJ, NET, DRESS)

Sospecha

Suspender temporalmente el tratamiento para cualquier grado. Reiniciar el tratamiento si no se confirma y cuando la reacción adversa se recupere a grado 0 o 1.

Confirmado

Suspender definitivamente el tratamiento.

Miocarditis

2, 3 o 4

Suspender definitivamente el tratamiento.

Toxicidades neurológicas graves (síndrome miasténico/miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis, mielitis transversa)

2, 3 o 4

Suspender definitivamente el tratamiento.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (que incluyen, pero no se limitan a, miositis, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmune, pancreatitis, iridociclitis, uveítis, cetoacidosis diabética, artralgia, rechazo de trasplante de órgano sólido, enfermedad del injerto contra huésped)

3

Suspender temporalmente el tratamiento. Reanudar el tratamiento cuando la reacción adversa se recupere a grado 0 o 1.

4

Suspender definitivamente el tratamiento.

Reacciones adversas inmunomediadas recurrentes tras recuperación ≤ grado 1 (excepto para neumonitis, ver arriba)

3 o 4

Suspender definitivamente el tratamiento.

Otras reacciones adversas

Grado de gravedada

Modificación de la dosis

Reacciones relacionadas con la perfusión

2

Suspender temporalmente el tratamiento. Si se soluciona en menos de una hora tras la interrupción del tratamiento, se puede reanudar al 50% de la tasa de perfusión original, o reanudar cuando los síntomas se solucionen con la pre-medicación. Si el grado 2 reaparece con la pre-medicación adecuada, suspender definitivamente el tratamiento.

3 o 4

Suspender definitivamente el tratamiento.

a Toxicidad clasificada según los Criterios de Terminología Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Insitute (CTCAE) versión 5.0.

b AST = aspartato aminotransferasa

c ALT = alanina aminotransferasa

d LSN = límite superior de normalidad

e En el caso de pacientes con metástasis hepática que comienzan el tratamiento con un incremento de AST o ATL de grado 2, si la AST o la ALT aumentan ≥ 50 % en relación con los términos basales y dura al menos 1 semana, entonces se debe suspender el tratamiento.

 

Tarjeta de Información para el Paciente

 

Todos los prescriptores de JEMPERLI deben informar a las pacientes sobre la Tarjeta de Información para el Paciente, e indicarles qué deben hacer si experimentan algún síntoma asociado con las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. El médico proporcionará la Tarjeta de Información para el Paciente a cada paciente.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda un ajuste de las dosis en pacientes de 65 años o mayores.

 

Existen datos clínicos limitados con dostarlimab en pacientes de 75 años o mayores (ver sección 5.1).

 

Insuficiencia renal

No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal sometidos a diálisis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de JEMPERLI en niñas y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

 

Forma de administración

 

JEMPERLI es para uso por perfusión intravenosa únicamente. JEMPERLI se debe administrar por perfusión intravenosa utilizando una bomba de perfusión intravenosa durante 30 minutos.

 

JEMPERLI no se debe administrar como inyección intravenosa o bolus.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

 

En pacientes tratados con anticuerpos que bloquean la vía de la proteína de muerte celular programada-1/ligando de la protenía de muerte celular programada-1 (PD-1/PD-L1), incluyendo dostarlimab, pueden producirse reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, que pueden ser graves o mortales. Aunque las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario suelen producirse durante el tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PDL-1, los síntomas también pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento. Las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario pueden producirse en cualquier órgano o tejido y pueden afectar a más de un sistema simultáneamente. Las reacciones adversas importantes relacionadas con el sistema inmunitario que se enumeran en esta sección no incluyen todas las posibles reacciones adversas graves y potencialmente mortales relacionadas con el sistema inmunitario.

 

La identificación y el manejo temprano de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario son esenciales para garantizar el uso seguro de los anticuperpos que bloquean PD-1/PDL-1. Se debe monitorizar a las pacientes para detectar síntomas y signos de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Las analíticas hematológicas y clínicas, incluyendo hepáticas, renales y de función tiroidea, se deben evaluar al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. En caso de sospecha de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, se debe asegurar una evaluación adecuada de las mismas, incluyendo una consulta especializada.

 

El tratamiento con dostarlimab se debe suspender temporal o definitivamente en función de la gravedad de la reacción adversa y se deben administrar corticosteroides (de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) u otro tratamiento apropiado (ver a continuación y en la sección 4.2). Tras la mejora a Grado  1, se debe iniciar la reducción progresiva de los corticosteroides y continuar el tratamiento durante al menos 1 mes. De acuerdo con los datos limitados de estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, se puede considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Para las endocrinopatías se debe establecer una terapia hormonal sustitutiva, según sea necesario.

 

El tratamiento con dostarlimab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4, excepto por endocrinopatías controladas con terapia hormonal sustitutiva y a menos que se especifique lo contrario en la Tabla 2.

 

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado neumonitis en pacientes que recibieron dostarlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a las pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. En caso de sospecha de neumonitis, se debe confirmar con pruebas de imagen radiológicas y descartar otras causas. Se debe controlar a las pacientes con modificaciones del tratamiento con dostarlimab y corticosteroides (ver sección 4.2).

 

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Dostarlimab puede causar colitis relacionada con el sistema inmunitario (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a las pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y controlarlas con modificaciones de tratamiento con dostarlimab, agentes antidiarreicos y corticosteroides (ver sección 4.2).

 

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Dostarlimab puede causar hepatitis relacionada con el sistema inmunitario (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a las pacientes para detectar cambios en la función hepática periódicamente según está indicado, de acuerdo a la evaluación clínica y controlarles con modificaciones del tratamiento con dostarlimab y corticosteroides (ver sección 4.2).

 

Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Se han notificado endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que recibieron dostarlimab (ver sección 4.8).

 

Hipotiroidismo e hipertiroidismo

Pacientes que recibieron dostarlimab experimentaron hipotiroidismo e hipertiroidismo (incluida la tiroiditis) relacionados con el sistema inmunitario, además el hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Se debe monitorizar a las pacientes en cuanto a función tiroidea anormal antes y periódicamente durante el tratamiento y de acuerdo a la evolución clínica. El hipotiroidismo y el hipertiroidismo (incluida la tiroiditis) relacionados con el sistema inmunitario se deben controlar como se recomienda en la sección 4.2.

 

Insuficiencia suprarrenal

Pacientes que recibían dostarlimab desarrollaron insuficiencia suprarrenal relacionada con el sistema inmunitario. Se debe monitorizar a las pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal. Para insuficiencia suprarrenal sintomática, las pacientes se deben tratar como se recomienda en la sección 4.2.

 

Nefritis relacionada con el sistema inmunitario

Dostarlimab puede causar nefritis relacionada con el sistema inmunitario (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a las pacientes para detectar cambios en la función renal y controlarles con modificaciones del tratamiento de dostarlimab y corticosteroides (ver sección 4.2).

 

Erupción relacionada con el sistema inmunitario

Se han notificado casos de erupción relacionada con el sistema inmunitario, incluyendo penfigoide, en pacientes que recibieron dostarlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a las pacientes para detectar signos y síntomas de erupción. La afección dermatológica exfoliativa debe tratarse como se recomienda en la sección 4.2. Se han notificado casos del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratadas con inhibidores de PD-1.

 

Se debe tener precaución al considerar el uso de dostarlimab en una paciente que haya experimentado previamente una reacción adversa cutánea grave o potencialmente mortal durante el tratamiento previo con otros agentes oncológicos inmunoestimuladores.

 

Artralgia relacionada con el sistema inmunitario

Se han notificado casos de artralgia relacionada con el sistema inmunitario en pacientes que recibieron dostarlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a las pacientes para detectar signos y síntomas de artralgia. Se debe confirmar la sospecha de artralgia relacionada con el sistema inmunitario y descartar otras causas. Las pacientes se deben controlar con modificaciones del tratamiento de dostarlimab y corticosteroides (ver sección 4.2).

 

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Teniendo en cuenta el mecanismo de acción de dostarlimab, pueden producirse otras posibles reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, incluyendo reacciones potencialmente graves (e.g. miositis, miocarditis, encefalitis, neuropatía desmielinizante (incluido el síndrome de Guillain-Barré), sarcoidosis). Entre las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario clínicamente significativas que se han notificado en menos del 1% de las pacientes tratadas con dostarlimab en monoterapia en estudios clínicos, figuran encefalitis, anemia hemolítica autoinmune, pancreatitis, iridociclitis y uveítis. Se debe monitorizar a las pacientes para detectar sígnos y síntomas de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y manejarlas tal y como se describe en la sección 4.2. Se han notificado casos de rechazo de trasplantes de órganos sólidos durante la fase de poscomercialización en pacientes tratadas con inhibidores de PD-1. El tratamiento con dostarlimab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estas pacientes se debe considerar el beneficio del tratamiento con dostarlimab frente al riesgo de un posible rechazo de órganos.

 

En pacientes receptoras de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico pueden ocurrir complicaciones mortales y otras complicaciones graves antes o después de ser tratados con un anticuerpo frente a PD-1/PD-L1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad hiperaguda de injerto contra huésped (EICH), EICH aguda, EICH crónica, enfermedad venooclusiva hepática después de acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia entre el bloqueo de PD-1/PD-L1 y el TPH alogénico. Se debe monitorizar de cerca a las pacientes para detectar cualquier evidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante e intervenir de inmediato. Se debe considerar el beneficio frente al riesgo del tratamiento con un anticuerpo frente a PD-1/PD-L1 previamente o después de un TPH alogénico.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

Dostarlimab puede causar reacciones relacionadas con la perfusión que pueden ser graves (ver sección 4.8). En caso de reacciones adversas relacionadas con la perfusión graves (grado 3) o que pongan en peligro la vida (grado 4), se debe detener la perfusión y suspender definitivamente el tratamiento (ver sección 4.2).

 

Pacientes excluidos de los estudios clínicos

Las pacientes con los siguientes estados se excluyeron del estudio GARNET: estado funcional basal ECOG  2; metástasis no controlada en el sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa; otras neoplasias malignas en los últimos 2 años; inmunodeficiencia o haber recibido terapia inmunosupresora en los 7 días previos; infección activa por VIH, hepatitis B o hepatitis C; enfermedad autoinmune activa que hubiera requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excluyendo el tratamiento sustitutivo; historial de enfermedad pulmonar intersticial; o recibir una vacuna viva en los 14 días previos.

 

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 500 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

No se han realizado estudios de interacciones. Los anticuerpos monoclonales (mAb) como dostarlimab no son sustratos del citocromo P450 o transportadores de principios activos. Dostarlimab no es una citoquina y es poco probable que sea un modulador de citoquinas. Además, no se espera que haya interacción farmacocinética (FC) de dostarlimab con principios activos de molécula pequeña. No existe evidencia de una interacción mediada por el aclaramiento no específico de la degradación del lisosoma para anticuerpos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

 

Existe un riesgo asociado con la administración de dostarlimab a mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con dostarlimab y hasta 4 meses después de la última dosis de dostarlimab.

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de dostarlimab en mujeres embarazadas. En base a su mecanismo de acción, dostarlimab podría causar efectos farmacológicos perjudiciales para el feto cuando se administra durante el embarazo.

 

No se han realizado estudios de reproducción y de desarrollo en animales con dostarlimab; sin embargo, la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede aumentar el riesgo de rechazo del feto en desarrollo mediado por el sistema inmunitario provocando muerte fetal (ver sección 5.3). Se sabe que las inmunoglobulinas humanas (IgG4) atraviesan la barrera placentaria, y por lo tanto, al ser una IgG4, dostarlimab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo.

 

JEMPERLI no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo efectivo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si dostarlimab/metabolitos se excretan en la leche materna.

 

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

 

JEMPERLI no se debe utilizar durante la lactancia y se debe evitar la lactancia hasta al menos 4 meses después de la última dosis de dostarlimab.

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios de fertilidad con dostarlimab (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

La influencia de JEMPERLI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de dostarlimab se evaluó en 605 pacientes con cáncer de endometrio u otros tumores sólidos avanzados que recibieron dostarlimab en monoterapia en el estudio GARNET, incluidas 153 pacientes con cáncer de endometrio dMMR/MSI-H avanzado o en recaída. Las pacientes recibieron dosis de 500 mg cada 3 semanas durante 4 ciclos y a continuación una dosis de 1.000 mg cada 6 semanas para todos los ciclos posteriores. Dostarlimab se asocia comúnmente con reacciones adversas asociadas con el sistema inmunitario. La mayoría, incluidas las reacciones graves, se resolvieron tras el inicio del tratamiento adecuado o la suspensión definitiva de dostarlimab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

 

En los pacientes con tumores sólidos avanzados o en recaída (N = 605), las reacciones adversas más frecuentes (> 10 %) fueron anemia (28,6 %), diarrea (26,0 %), náuseas (25,8 %), vómitos (19,0 %), artralgia (17,0 %), prurito (14,2 %), erupción (13,2 %), pirexia (12,4 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (11,2 %) e hipotiroidismo (11,2 %). En 38 pacientes (6,3 %) se suspendió definitivamente el tratamiento con JEMPERLI debido a reacciones adversas, la mayoría fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Las reacciones adversas fueron graves en el 11,2 % de las pacientes; las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4).

 

El perfil de seguridad de las pacientes con cáncer de endometrio dMMR/MSI-H en el estudio GARNET (N=153) fue similar al de la población general en monoterapia mostrado en la Tabla 3.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos están enumeradas según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. A menos que se indique lo contrario, la frecuencia de las reacciones adversas se basa en la frecuencia de las reacciones adversas por todas las causas identificadas en 605 pacientes con tumores sólidos avanzados o en recaída del estudio GARNET expuestos a dostarlimab en monoterapia con una mediana de duración del tratamiento de 24 semanas (rango de 1 semana a 229 semanas).

 

Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 3: Reacciones adversas en pacientes tratados con dostarlimab

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia de todos los grados

Frecuencia de grados 3-4

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Anemiaa

Frecuentes

Anemiaa

Trastornos endocrinos

Muy frecuentes

Hipotiroidismo*b

Frecuentes

Hipertiroidismo*, insuficiencia suprarrenal

Poco frecuentes

Tiroiditisc, hipofisitisd

Poco frecuentes

Insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Poco frecuentes

Diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética

Poco frecuentes

Diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes

Encefalitis, miastenia grave, síndrome miasténicoe

Poco frecuentes

Encefalitis, síndrome miasténicoe

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Uveítisf

 

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

Miocarditise, g

Poco frecuentes

Miocarditise, g

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Neumonitis*h

Frecuentes

Neumonitisi

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea, náuseas, vómitos

Frecuentes

Colitis*j, pancreatitisk, gastritis1

Poco frecuentes

Esofagitis

Frecuentes

Náuseas, vómitos, diarrea

Poco frecuentes

Pancreatitisk, colitism, gastritis1, esofagitis

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hepatitisn

Poco frecuentes

Hepatitisn

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupcióno, prurito

Frecuentes

Erupciónp

Poco frecuentes

Prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Artralgia

Frecuentes

Mialgia

Poco frecuentes

Artritis inmunomediada, polimialgia reumática, miositisq

Poco frecuentes

Artralgia, artritis inmunomediada, miositisq

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Nefritis*r

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Pirexia

Frecuentes

Escalofríos

Poco frecuentes

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémicas

Poco frecuentes

Pirexia, escalofríos, síndrome de respuesta inflamatoria sistémicas

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

Incremento de las transaminasast

Frecuentes

Incremento de las transaminasasu

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Frecuentes

Reacciones relacionadas con la perfusiónv

Poco frecuentes

Reacciones relacionadas con la perfusión

* Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

a Incluye anemia y anemia hemolítica autoinmune

b Incluye hipotiroidismo e hipotiroidismo autoinmune

c Incluye tiroiditis y tiroiditis autoinmune

d Incluye hipofisitis e hipofisitis linfocítica

e Notificado en estudios ciegos en marcha de dostarlimab en combinación, categoría de frecuencia estimada

f Incluye uveítis e iridociclitis

g Incluye miocarditis y miocarditis inmunomediada

h Incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad pulmonar inmunomediada

i Incluye neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial

j Incluye colitis, enterocolitis y enterocolitis inmunomediada (conjunto de pacientes en monoterapia) y enteritis notificada en los estudios ciegos en marcha de dostarlimab en combinación; categoría de frecuencia estimada

k Incluye pancreatitis y pancreatitis aguda

l Incluye gastritis (conjunto de pacientes en monoterapia) y gastritis inmunomediada y vasculitis gastrointestinal notificada en los estudios ciegos en marcha de dostarlimab en combinación; categoría de frecuencia estimada

m Incluye colitis y enterocolitis inmunomediada (conjunto de pacientes en monoterapia) y enteritis notificada en los estudios ciegos en marcha de dostarlimab en combinación; categoría de frecuencia estimada

n Incluye hepatitis, hepatitis autoinmune y citolisis hepática

o Incluye erupción, erupción maculopapular, eritema, erupción macular, erupción pruriginosa, erupción eritematosa, erupción papular, eritema multiforme, toxicidad cutánea, erupción medicamentosa, erupción cutánea tóxica, erupción exfoliativa y penfigoide p Incluye erupción, erupción maculopapular y erupción medicamentosa

q Incluye miositis notificada en un estudio en marcha de dostarlimab en combinación y miositis inmunomediada (conjunto de pacientes en monoterapia); categoría de frecuencia estimada

r Incluye nefritis y nefritis tubulointersticial

s Notificado en un estudio en marcha de dostarlimab en combinación; categoría de frecuencia estimada

t Incluye incremento de las transaminasas, incremento de la alanina aminotransferasa, incremento de la aspartato aminotransferasa e hipertransaminasemia

u Incluye incremento de alanina aminotransferasa, incremento de aspartato aminotransferasa e incremento de transaminasas

v Incluye reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Las reacciones adversas seleccionadas que se describen a continuación se basan en la información de seguridad de dostarlimab en una base de datos de seguridad de monoterapia combinada de 605 pacientes del estudio GARNET, en pacientes con cáncer de endometrio u otros tumores sólidos avanzados. Las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario se definieron como acontecimientos de grado 2 y superior; las frecuencias que se indican a continuación excluyen los acontecimientos de grado 1. Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.2.

 

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4)

 

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo neumonitis relacionada con el sistema inmunitario en 14 (2,3 %) pacientes, incluidas neumonitis de grado 2 (1,3 %), grado 3 (0,8 %) y grado 4 (0,2 %). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 8 (1,3 %) de las pacientes.

 

Para las 11 (78,6 %) pacientes que padecieron neumonitis se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona  40 mg al día o equivalente). La neumonitis se resolvió en 11 (78,6%) pacientes.

 

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo colitis en 8 (1,3 %) pacientes, incluida colitis de grado 2 (0,7 %) y grado 3 (0,7 %). La colitis no condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en ninguna de las pacientes.

 

Para 5 pacientes (62,5 %) se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente). La colitis se resolvió en 5 (62,5 %) de las pacientes que experimentaron colitis.

 

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo hepatitis en 3 (0,5 %) pacientes, todas ellas fueron de grado 3. Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 2 (66,7 %) pacientes. La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 2 de las 3 pacientes.

 

Endocrinopatías mediadas por el sistema inmunitario

Se produjo hipotiroidismo en 46 (7,6 %) pacientes, todos de grado 2. El hipotiroidismo no condujo en ningún caso a la suspensión definitiva de dostarlimab y se resolvió en 17 (37,0 %) de las pacientes.

 

Se produjo hipertiroidismo en 14 (2,3 %) pacientes, incluido de grado 2 (2,1 %) y grado 3 (0,2 %). El hipertiroidismo no condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab y se resolvió en 10 (71,4 %) de las pacientes.

 

Se produjo tiroiditis en 3 (0,5 %) pacientes; todos de grado 2. Ninguno de los dos casos de tiroiditis se resolvió; no hubo suspensiones definitivas de dostarlimab debido a la tiroiditis.

 

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 7 (1,2 %) pacientes, incluido de grado 2 (0,5 %) y grado 3 (0,7 %). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 4 (57,1 %) pacientes.

 

Nefritis mediada por el sistema inmunitario

Se produjo nefritis, incluida nefritis tubulointersticial, en 3 (0,5 %) pacientes; todas fueron de grado 2. Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 2 (66,7 %) pacientes que padecían nefritis. La nefritis condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en los 3 pacientes.

 

Erupción relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo erupción relacionada con el sistema inmunitario (erupción, erupción maculopapular, erupción macular, erupción pruriginosa, penfigoide, erupción medicamentosa, toxicidad cutánea, erupción cutánea tóxica) en 31 (5,1 %) pacientes, incluida de grado 3 en 9 (1,5 %) pacientes que recibieron dostarlimab. La mediana de tiempo hasta la aparición de la erupción fue de 57 días (rango de 2 días a 1.485 días). Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 9 (29,0 %) pacientes que presentaron erupción. La erupción provocó la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 24 (77,4 %) pacientes.

 

Artralgia relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo artralgia relacionada con el sistema inmunitario en 34 (5,6 %) pacientes. Se notificó artralgia de Grado 3 relacionada con el sistema inmunitario en 5 (0,8 %) pacientes que recibieron dostarlimab. La mediana de tiempo hasta la aparición de la artralgia fue de 94,5 días (rango de 1 día a 840 días). Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 3 (8,8 %) pacientes que experimentaron artralgia. La artralgia provocó la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 19 (55,9 %)de las pacientes que experimentaron artralgia.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión, incluyendo hipersensibilidad, en 6 (1,0 %) pacientes, incluidas reacciones relacionadas con la perfusión de grado 2 (0,3 %) y grado 3 (0,2 %). Todas las pacientes se recuperaron de la reacción relacionada con la perfusión.

 

Inmunogenicidad

Se evaluaron anticuerpos anti-fármacos (AAF) en 315 pacientes que recibieron dostarlimab y la incidencia de AAFs derivados del tratamiento con dostarlimab fue de 2,5%. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en un 1,3 % de las pacientes. En las pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a dostarlimab, no hubo evidencia de alteración en la eficacia o seguridad de dostarlimab.

 

Pacientes de edad avanzada

 

De las 605 pacientes tratadas con dostarlimab en monoterapia, el 51,6 % tenía menos de 65 años, el 36,9 % tenía entre 65 y menos de 75 años y el 11,5 % tenían 75 años o más. En general, no se notificaron diferencias respecto a la información de seguridad de las pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y las más jóvenes (< 65 años).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

 

Si se sospecha de sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones o efectos adversos, y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados con fármacos, código ATC: L01FF07

 

Mecanismo de acción

Dostarlimab es un mAb humanizado del isotipo IgG4 que se une a receptores PD-1 y bloquea las interacciones de unión con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. La inhibición de la respuesta inmune mediada por la vía de PD-1 resulta en la inhibición de la función de células T como proliferación, producción de citoquinas y actividad citotóxica. Dostarlimab potencia las respuestas de células T, incluyendo respuestas inmunitarias antitumorales, mediante el bloqueo de la unión de PD-1 a PD-L1 y PD-L2. En modelos tumorales de ratones singénicos, el bloqueo de la actividad de PD-1 resultó en una disminución del crecimiento tumoral.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia y seguridad de JEMPERLI se investigaron en el estudio GARNET, un estudio multicéntrico, no controlado, de cohortes paralelas múltiples, abierto. En el estudio GARNET se incluyeron cohortes de expansión en sujetos con tumores sólidos avanzados o en recaída con opciones de tratamiento disponibles limitadas. La cohorte A1 incluye a pacientes con cáncer de endometrio con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR)/inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) que han progresado durante o después de un tratamiento basado en platino.

 

Las pacientes recibieron 500 mg de dostarlimab cada 3 semanas durante 4 ciclos seguidos de

1.000 mg de dostarlimab cada 6 semanas. El tratamiento continuó hasta toxicidad inaceptable o hasta progresión de la enfermedad hasta dos años.

 

Las variables principales de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) evaluada mediante revisión central independiente enmascarada de radiólogos (BICR, por sus siglas en inglés) usando los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v 1.1. La población de eficacia fue definida como pacientes que tenían enfermedad medible mediante BICR al inicio del estudio y tenían un seguimiento de al menos 24 semanas o tuvieron menos de 24 semanas de seguimiento y se suspendió el tratamiento debido a acontecimientos adversos o progresión de la enfermedad.

 

La eficacia del estudio GARNET se evaluó en un total de 108 pacientes con cáncer de endometrio con dMMR/MSI-H.

 

En estas 108 pacientes, las características basales fueron: mediana de edad de 64 años (50,0 % de edad igual o superior a 65 años); 77,8 % de raza blanca; 4,6 % de raza asiática, 1,9 % de raza negra; y estado funcional (EF) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (38,9 %) o 1 (61,1 %). En el momento del diagnóstico, 18,5 % de las pacientes con dMMR/MSI-H presentaban en estadio IV de acuerdo a la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en el momento del diagnóstico. Al inicio del estudio (el estadio FIGO más reciente), 65,7 % de las pacientes presentaban estadio IV según FIGO. La mediana del número de terapias previas para cáncer de endometrio en recaída o avanzado fue uno y todas habían recibido tratamiento con un régimen basado en platino. El treinta y seis por ciento de las pacientes recibieron dos o más líneas previas de tratamiento.

 

La identificación del estado tumoral dMMR/MSI-H se determinó prospectivamente en base a pruebas de determinación locales.

 

Se utilizaron técnicas de diagnóstico locales (IHC, PCR o NGS) disponibles en cada centro para la detección de la expresión dMMR/MSI-H en muestras tumorales. La mayoría de los centros utilizaron IHC, ya que era la técnica disponible más común.

 

La Tabla 4 incluye los datos de eficacia para las 108 pacientes (mediana de seguimiento de 16,3 meses). La mediana de duración del tratamiento fue de 26 semanas. Doce pacientes (9,3 %) recibieron tratamiento durante ≥ 96 semanas (22 meses).

 

De las 108 pacientes el 78,3 % de las que respondieron, tuvieron una respuesta que se mantuvo durante 6 meses o más.

 

Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 4.

 

Tabla 4: Resultados de eficacia en el estudio GARNET para pacientes con cáncer de endometrio con dMMR/MSI-H

Variable

JEMPERLI
(N=108)

Tasa de respuesta objetiva (ORR)

 

ORR n (%)

(IC del 95%)

47 (43,5 %)1

(34,0; 53,4)

Tasa de respuesta completa n (%)

11 (10,2 %)

Tasa de respuesta parcial n (%)

36 (33,3 %)

Tasa de control de la enfermedad (DCR)% (IC del 95%)

55,6% (45,7; 65,1)

% enfermedad estable (IC del 95%)

12% (6.6; 19,7)

Duración de la respuesta (DOR)

 

Mediana en meses (rango)

No alcanzada2 (2,6; 28,1+)

Probabilidad de mantener la respuesta a 6 meses por K-M (IC del 95%)

97,9% (85,8; 99,7)

Probabilidad de mantener la respuesta a 12 meses por K-M (IC del 95%)

90,9% (73,7; 97,1)

1 En el momento de corte de datos (1 de marzo de 2020)

2 En el momento de corte de datos no se había alcanzado la mediana de DOR

K-M: estimación de curva Kaplan-Meier

 

Eficacia y estado de PD-L1

 

Se observó actividad clínica independientemente de la puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés) de PD-L1 del tumor, determinada mediante IHC. La relación entre el estado de PD-L1 y la eficacia se analizó post-hoc en las pacientes con muestras de tejido disponibles (N=81) de la población de eficacia de la cohorte A1, utilizando una fecha de corte de datos del 1 de marzo de 2020. Entre 23 pacientes con CPS de PD-L1 < 1 %, la ORR fue de 30,4 % (7/23; IC del 95%: 13,2; 52,9) y entre 58 pacientes con CPS de PD-L1 ≥ 1 %, la ORR fue del 55,2 % (32/58; IC del 95%: 41,5; 68,3).

 

Pacientes de edad avanzada

 

De las 108 pacientes que fueron tratadas con dostarlimab en la población de eficacia, el 50% tenían más de 65 años.

 

Se observaron resultados consistentes en las pacientes de edad avanzada, donde la ORR por BICR (IC del 95 %) fue del 42,6 % (29,2 %, 56,8 %) en pacientes ≥65 años.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con dostarlimab en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de todas las patologías incluidas en la categoría de neoplasias malignas, excepto tejido hematopoyético y linfoide (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Aprobación condicional

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

 

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Dostarlimab se caracterizó utilizando un análisis farmacocinético (FC) poblacional de 477 pacientes con varios tumores sólidos, incluidas 267 pacientes con CE. Cuando se dosifica a la dosis terapéutica recomendada (500 mg administrados por vía intravenosa cada 3 semanas para 4 dosis, seguido de 1.000 mg cada 6 semanas), dostarlimab muestra una acumulación aproximadamente de dos veces (Cmín) empezando en el ciclo 4 y a lo largo del ciclo 12, de acuerdo a la semivida terminal (t1/2).

 

Absorción

 

Dostarlimab se administra por vía intravenosa y por lo tanto las estimaciones de absorción no son aplicables.

 

Distribución

 

El volumen de distribución medio de dostarlimab en el estado estacionario es aproximadamente de 5,3 l (CV% del 12,3%).

 

Biotransformación

 

Dostarlimab es un mAb IgG4 terapéutico que se cree que se cataboliza en péptidos pequeños, aminoácidos, y pequeños carbohidratos por el lisosoma a través de endocitosis en fase fluida o mediada por receptor. Los productos de degradación se eliminan por excreción renal o se devuelven a la reserva de nutrientes sin efectos biológicos.

 

Eliminación

 

El aclaramiento medio es de 0,007 l/h (CV% del 31,3 %) en el estado estacionario. La t1/2 es de 25,4 días (CV% del 24,0 %).

 

Linealidad/No linealidad

 

La exposición (tanto la concentración máxima [Cmáx] como el área bajo la curva concentración-tiempo, [AUC0-tau] y [AUC0-inf]) fue aproximadamente proporcional a la dosis.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

En base a las relaciones de exposición de eficacia y seguridad, no existen diferencias clínicamente significativas en la eficacia y seguridad al duplicar la exposición a dostarlimab. La ocupación total del receptor medida por el ensayo funcional de unión directa a PD-1 y producción de interleuquina 2 (IL-2) se mantuvo durante el intervalo de dosis en el régimen de dosificación terapéutico recomendado.

 

Poblaciones especiales

 

Un análisis FC poblacional de los datos de pacientes indica que no hay efectos clínicamente importantes de edad (rango: de 24 a 86 años), género o raza, etnia, o tipo de tumor sobre el aclaramiento de dostarlimab.

 

Insuficiencia renal

 

Se evaluó la insuficiencia renal en base al aclaramiento de creatinina estimado [CLCR ml/min] (normal: CLCR  90 ml/min; n = 173; leve: CLCR  60-89 ml/min; n = 210; moderada: CLCR  30-59 ml/min; n = 90; grave: CLCR = 15-29 ml/min; n = 3 y ERT: CLCR < 15 ml/min; n = 1). Se evaluó el efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento de dostarlimab mediante análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con pacientes con función renal normal. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de dostarlimab entre pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y pacientes con función renal normal. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia hepática

 

Se evaluó la insuficiencia hepática según se define utilizando los criterios de disfunción hepática del Instituto Nacional de Cáncer de EE.UU. por bilirrubina total y AST (Normal: bilirrubina total (BT) y AST < = límite superior de normalidad (LSN), n = 425; leve: BT > LSN a 1,5 LSN o AST > LSN, n = 48; y moderada: BT > 1,5-3 LSN, cualquier AST, n = 4). El efecto de la insuficiencia hepática sobre el aclaramiento de dostarlimab se evaluó mediante análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con pacientes con función hepática normal. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de dostarlimab entre pacientes con insuficiencia hepática leve y función hepática normal. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 3 meses de duración en el mono cynomolgus. No se han realizado estudios para evaluar la potencial carcinogenicidad o genotoxicidad de dostarlimab. No se han realizado estudios de toxicidad de reproducción y desarrollo en animales con dostarlimab. Se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1 en modelos murinos de embarazo altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de pérdidas fetales. Estos resultados indican un riesgo potencial de que la administración de dostarlimab durante el embarazo pueda causar daño fetal, incluido un aumento de las tasas de aborto o muerte fetal.

 

No se observaron efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos en monos en los estudios de toxicología de dosis repetidas de 1 mes y 3 meses; sin embargo, estos resultados pueden no ser representativos en absoluto del potencial riesgo clínico debido a la inmadurez del sistema reproductivo de los animales utilizados en los estudios. Por tanto, se desconoce la toxicidad para la fertilidad.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

 

Citrato trisódico dihidrato

Ácido cítrico monohidrato

Hidrocloruro de L-arginina

Cloruro sódico

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

 

Vial sin abrir

 

3 años.

 

Después de la dilución

 

Si no se usa inmediatamente, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de 24 horas a 2 °C – 8 °C y 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) desde el momento de la preparación/dilución hasta el final de la administración.

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

Conservar en nevera (entre 2 °C – 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar en el embalaje original hasta el momento de la preparación para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

Vial de vidrio transparente de borosilicato tipo I de 10 ml, con un tapón de elastómero de clorobutilo gris laminado con fluoropolímero, sellado con una tapa desprendible de aluminio que contiene 500 mg de dostarlimab.

 

Cada estuche contiene un vial.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

Preparación/dilución

 

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar partículas y cambio de color antes de su administración. JEMPERLI es una solución ligeramente opalescente de incolora a amarilla. Desechar el vial si se observan partículas visibles.

 

JEMPERLI es compatible con una bolsa para administración intravenosa hecha de cloruro de polivinilo (PVC, por sus siglas en inglés) con o sin di(2-etilhexilo) ftalato (DEHP, por sus siglas en inglés), etileno vinil acetato, polietileno (PE), polipropileno (PP) o mezcla de poliolefinas (PP+PE) y una jeringa hecha de PP.

 

Para la dosis de 500 mg, extraer 10 ml de JEMPERLI del vial y transferirlos a una bolsa para administración intravenosa que contenga una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o una solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5 %). La concentración final de la solución diluida debe estar entre 2 mg/ml y 10 mg/ml. Esto puede requerir la extracción de un volumen del diluyente de la bolsa para administración intravenosa antes de añadir el volumen de JEMPERLI a la bolsa intravenosa.

  • Por ejemplo, si se prepara una dosis de 500 mg en una bolsa intravenosa de diluyente de 250 ml, para alcanzar una concentración de 2 mg/ml se necesitaría extraer 10 ml de diluyente de la bolsa para administración intravenosa de 250 ml. Después se extraerían 10 ml de JEMPERLI del vial y se transferirían a la bolsa para administración intravenosa.

 

Para la dosis de 1.000 mg, extraer 10 ml de JEMPERLI de cada uno de los dos viales (extraer un total de 20 ml) y transferirlos a una bolsa para administración intravenosa que contenga una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) o una solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5 %). La concentración final de la solución diluida debe estar entre 2 mg/ml y 10 mg/ml. Esto puede requerir la extracción de un volumen del diluyente de la bolsa para administración intravenosa antes de añadir el volumen de JEMPERLI a la bolsa intravenosa.

  • Por ejemplo, si se prepara una dosis de 1.000 mg en una bolsa intravenosa de diluyente de 500 ml, para alcanzar una concentración de 2 mg/ml se necesitaría extraer 20 ml de diluyente de la bolsa para administración intravenosa de 500 ml. Después se extraerían 10 ml de JEMPERLI de cada uno de los dos viales, un total de 20 ml, y se transferirían a la bolsa para administración intravenosa.

 

Mezclar la solución diluida mediante inversión suave. No agitar la bolsa para perfusión. Desechar cualquier parte no utilizada que quede en el vial.

 

Almacenamiento

 

Conservar en el envase original hasta el momento de su preparación para protegerlo de la luz. La dosis preparada puede almacenarse de alguna de las siguientes maneras:

  • A temperatura ambiente hasta 25 °C durante no más de 6 horas desde el momento de la dilución hasta el final de la perfusión.
  • En refrigeración entre 2 °C y 8 °C durante no más de 24 horas desde el momento de la dilución hasta el final de la perfusión. Si está en refrigeración, dejar que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de la administración.

 

Administración

 

JEMPERLI se debe administrar por perfusión intravenosa utilizando una bomba de perfusión intravenosa durante 30 minutos por un profesional sanitario. Los tubos deben estar hechos de PVC, silicona curada con platino o PP; los conectores de PVC o policarbonato y las agujas de acero inoxidable. Durante la administración de JEMPERLI se deben usar filtros en línea de polietersulfona (PES) de 0,2 o 0,22 micras.

 

JEMPERLI no se debe administrar como inyección intravenosa o bolus.

 

No administrar junto con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/21/1538/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 abril 2021

Fecha de la última renovación: 16 febrero 2022

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

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