Ozawade 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Ozawade 18 mg comprimidos recubiertos con película

Ozawade 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene clorhidrato de pitolisant equivalente a 4,45 mg de pitolisant.

Ozawade 18 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene clorhidrato de pitolisant equivalente a 17,8 mg de pitolisant.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Ozawade 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 3,7 mm de diámetro y marcado con «5» en una cara.

Ozawade 18 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 7,5 mm de diámetro y marcado con «20» en una cara.

Ozawade está indicado para la mejora del estado de vigilia y la reducción de la somnolencia diurna excesiva (EDS, por sus siglas en inglés) en pacientes adultos con apnea obstructiva del sueño (AOS) cuya EDS no se ha tratado de forma satisfactoria mediante la terapia primaria para la AOS, como la presión positiva continua en la vía aérea (CPAP, por sus siglas en inglés) o en pacientes que no han tolerado la terapia.

El tratamiento debe ser iniciado por un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la AOS y el riesgo cardiovascular. La AOS debe reevaluarse anualmente.

Ozawade no es una terapia para la obstrucción de las vías respiratorias subyacente en los pacientes con AOS. La terapia primaria para la AOS se debe mantener y volver a aplicar de forma periódica en los pacientes que no la toleran.

Posología

Pitolisant se debe administrar con la dosis efectiva más baja, en función de la respuesta y la tolerancia de cada paciente, con un ajuste ascendente sin superar la dosis de 18 mg/día:

• Semana 1: dosis de inicio 4,5 mg (un comprimido de 4,5 mg) al día.
• Semana 2: se puede aumentar la dosis a 9 mg (dos comprimidos de 4,5 mg) al día.
• Semana 3: se puede aumentar la dosis a 18 mg (un comprimido de 18 mg) al día o disminuir a 4,5 mg (un comprimido de 4,5 mg) al día.

En cualquier momento se puede disminuir (hasta 4,5 mg al día) o aumentar (hasta 18 mg al día) la dosis en función de la valoración del médico y la respuesta del paciente.

La dosis diaria total se debe administrar como una dosis única por la mañana durante el desayuno.

Mantenimiento de la eficacia

El médico debe evaluar periódicamente la eficacia del tratamiento, debido a que los datos de la eficacia a largo plazo son limitados (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los datos en personas de edad avanzada son limitados. Por tanto, se debe ajustar la dosis con arreglo a la respuesta y tolerancia individual.

En las personas de edad avanzada, el índice de insomnio notificado es más elevado, y la dosis se debe ajustar en consonancia (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), debido a la semivida más prolongada prevista y una mayor exposición, el período de ajuste debe ser de dos semanas en pasos de ajuste ascendente de la dosis, en vez de una después de iniciar el tratamiento, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada se podría considerar un ajuste de dosis en función de la respuesta y la tolerancia individual (ver sección 5.2).

Pitolisant está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No existe un uso relevante de Ozawade en la población pediátrica en la apnea obstructiva del sueño (AOS).

Fenotipo de metabolizadores para CYP2D6 (si se conoce)

En comparación con los metabolizadores extensivos de CYP2D6, se observa una mayor exposición sistémica (hasta 3 veces mayor) en los metabolizadores lentos de CYP2D6 y una menor exposición (0,8 veces menor) en los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6. No se observan diferencias en la exposición sistémica entre los metabolizadores extensivos e intermedios de CYP2D6.

En el ajuste ascendente, el incremento de la dosis debe tener en cuenta esta mayor exposición en los metabolizadores lentos de CYP2D6, y podría considerarse un ajuste de la dosis en los pacientes con genotipo conocido de metabolizadores lentos de CYP2D6 en función de la respuesta y la tolerancia individual (ver sección 5.2). Asimismo, actualmente no se puede recomendar ninguna dosis para los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 que toman un inductor de CYP3A, ya que en estos momentos se desconoce la FC en esta subpoblación.

Forma de administración

Vía oral.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Lactancia (ver sección 4.6).

Trastornos psiquiátricos

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes psiquiátricos como pueda ser un cuadro de ansiedad grave o depresión grave con riesgo de ideación suicida. Se ha notificado ideación suicida en pacientes con antecedentes psiquiátricos tratados con pitolisant.

Insuficiencia hepática

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y la pauta posológica se debe ajustar según la sección 4.2.

Trastornos digestivos

Se han notificado reacciones de trastornos digestivos con pitolisant, por lo que se debe administrar con precaución en pacientes con trastornos digestivos asociados a la secreción ácida (ver sección 4.8) o cuando se administra conjuntamente con irritantes gástricos como los corticoesteroides o AINE (ver sección 4.5).

Trastornos de la nutrición

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con obesidad grave o anorexia grave (ver sección 4.8). En caso de pérdida de peso importante, el médico debereconsiderar el tratamiento.

Trastornos cardíacos

En dos estudios específicos sobre el QT, las dosis supraterapéuticas de pitolisant (6-12 veces superiores a la dosis terapéutica, es decir de 108 a 216 mg) se observó una prolongación de suave a moderada del intervalo QTc (10-13 ms). Se deben vigilar atentamente los pacientes con trastorno cardíaco, hipertensión, con riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos importantes (ACAI), que siguen un tratamiento conjunto con otros medicamentos que prolongan el QT o que aumentan el riesgo de trastornos de repolarización o que siguen un tratamiento conjunto con medicamentos que aumentan significativamente la razón media de Cmáx y AUC de pitolisant (ver sección 4.5) o bien los pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada (ver las secciónes 4.4 y 4.5).

Epilepsia

Se observaron convulsiones con dosis altas en estudios con animales (ver sección 5.3). En los estudios clínicos, se notificó un caso de empeoramiento de la epilepsia en un paciente epiléptico. Se deben tomar precauciones en el caso de pacientes con epilepsia grave.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y al menos durante 21 días tras la interrupción del tratamiento (basado en la semivida de pitolisant/metabolitos). Pitolisant puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por tanto, se debe utilizar otro método anticonceptivo seguro si la paciente estuviese tomando anticonceptivos hormonales (ver las secciones 4.5 y 4.6).

Interacciones farmacológicas

Se debe evitar la combinación de pitolisant con sustratos de CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5).

Abuso del medicamento, efecto de rebote

En un estudio específico, pitolisant no mostró signos, o mostró signos muy bajos, de abuso a la dosis terapéutica actual de 36 mg y a dosis de hasta 216 mg; en consecuencia, el potencial de abuso del fármaco o consumo recreativo de drogas es muy bajo.

No se ha notificado ningún efecto de rebote durante los estudios clínicos. Sin embargo, se debe supervisar la interrupción del tratamiento.

Interacciones farmacodinámicas

Antidepresivos

Se debe utilizar una alternativa en los pacientes que tomen antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos con propiedades antihistamínicas de los receptores H1 (por ejemplo, imipramina, clomipramina y mirtazapina) ya que pueden influir en la eficacia de pitolisant, y pueden disminuir el efecto de la histamina endógena que el tratamiento libera en el cerebro.

Antihistamínicos

Se debe utilizar una alternativa en los pacientes que tomen antihistamínicos (antagonistas de los receptores H1) que atraviesan la barrera hematoencefálica (por ejemplo, maleato de feniramina, clorfeniramina, difenhidramina, prometazina, mepiramina y doxilamina) ya que pueden influir en la eficacia de pitolisant.

Sustancias que prolongan el QT o que aumentan el riesgo de trastornos de repolarización (por ejemplo, haloperidol, risperidona, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, loratadina y sildenafilo)

Se debe vigilar estrechamentela combinación con pitolisant (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

En sujetos con metabolizadores intermedios, extensivos (normales) o ultrarrápidos de CYP2D6, éste es la principal enzima que interviene en la biotransformación de pitolisant y CYP3A interviene en menor medida. En sujetos con metabolizadores lentos de CYP2D6 o con metabolizadores ultrarrápidos, extensivos o intermedios de CYP2D6 que toman inductores de CYP3A, éste interviene de forma significativa en la biotransformación de pitolisant y CYP2D6 interviene en menor medida.

Medicamentos que afectan al metabolismo de pitolisant

• Inhibidores de CYP2D6

Es muy probable que los inhibidores de CYP2D6 tengan un efecto en la farmacocinética de pitolisant en los sujetos con metabolizadores intermedios, extensivos o ultrarrápidos de CYP2D6 y que no toman inductores de CYP3A, pero no en los sujetos con metabolizadores extensivos, intermedios o lentos de CYP2D6 o con metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 y que toman inductores de CYP3A. Se podría considerar un ajuste de la dosis durante la combinación, en función de la respuesta y la tolerancia individual.

La administración conjunta de pitolisant con paroxetina aumenta significativamente la razón media de Cmáx y AUC0-72h de pitolisant aproximadamente 1,5 y 2 veces, respectivamente. Dada la doble exposición al pitolisant, se debe realizar con precaución la administración conjunta con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropión, quinidina, terbinafina y cinacalcet).

• Inductores enzimáticos

Es muy probable que los inductores de CYP3A tengan un efecto sobre la farmacocinética de pitolisant en los metabolizadores lentos de CYP2D6 y en los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 y actualmente se desconoce su efecto en estas poblaciones. Se debe realizar una vigilancia clínica cuando se combinan ambos principios activos, así como un ajuste de la dosis durante la combinación y una semana después del tratamiento con inductores.

La administración conjunta de pitolisant con rifampicina en dosis múltiples reduce significativamente la razón media de Cmáx y AUC de pitolisant aproximadamente 0,6 y 0,5 veces, respectivamente. Por consiguiente, la coadministración de pitolisant con inductores de CYP3A4 potentes (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina y fenitoína) se debe realizar con precaución. Se debe tomar precaución cuando se toma conjuntamente pitolisant con hierba de San Juan (Hypericum perforatum), debido a su fuerte efecto inductor de CYP3A4,

• Inhibidores de CYP3A4

Es muy probable que los inhibidores de CYP3A tengan un efecto sobre la farmacocinética de pitolisant en los metabolizadores lentos de CYP2D6 y actualmente se desconoce su efecto en esta población.

Se evaluó la combinación de pitolisant con zumo de pomelo e itraconazol en voluntarios sanos. No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa con ninguna de estas combinaciones. Sin embargo, según la vía de biotransformación, es preciso actuar con precaución en el caso de pacientes con metabolizadores lentos de CYP2D6 debido a una importante disminución del aclaramiento y a un aumento de la exposición.

• Otros

En un estudio clínico de dosis múltiples, la combinación de pitolisant con probenecid disminuye la AUC aproximadamente 0,7 veces. Se desconoce el mecanismo subyacente. Se podría considerar un ajuste de la dosis durante la combinación, en función de la respuesta y la tolerancia individuales.

Medicamentos con los que pitolisant puede afectar al metabolismo

• Sustratos de CYP3A4 y CYP2B6

Un estudio clínico de inducción mostró que pitolisant es un inductor débil de CYP3A (reducción de 0,2 veces en la exposición al midazolam). Por tanto, se debe evitar la combinación de pitolisant con sustratos de CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, inmunodepresores, docetaxel, inhibidores de la proteína quinasa, cisaprida, pimozida y halofantrina) (ver sección 4.4). Se deben tomar precauciones a través de un control clínico de su eficacia con otros sustratos de CYP3A4, CYP2C (repaglinida, fenitoína y warfarina), P-gp (dabigatrán y digoxina) y UGT (morfina, paracetamol e irinotecán).

Pitolisant puede disminuir la exposición a los anticonceptivos orales y se debe utilizar un método anticonceptivo adicional fiable (ver sección 4.6).

• Sustratos de OCT1

Pitolisant puede ser un inhibidor clínicamente significativo de OCT1 según datos in vitro y se puede producir una interacción clínicamente significativa con los sustratos de OCT1 (por ejemplo, metformina).

Se recomienda precaución a la hora de administrar pitolisant con un sustrato de OCT1 (por ejemplo, metformina [biguanidas]) aunque no se haya establecido la relevancia clínica de este efecto (ver sección 5.2).

• Otros

Se evaluó la combinación de pitolisant con modafinilo u oxibato de sodio en voluntarios sanos, a dosis terapéuticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa ni con modafinilo ni con oxibato de sodio y no se requiere un ajuste de la dosis cuando pitolisant se administra de forma conjunta con los tratamientos actuales de los síntomas de AOS.

Pitolisant disminuye la exposición a olanzapina 0,3 veces.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y al menos durante 21 días tras la interrupción del tratamiento (basado en la semivida de pitolisant/metabolitos). Pitolisant/metabolitos puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por tanto, se debe utilizar otro método anticonceptivo seguro si la paciente está tomando anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pitolisant en mujeres embarazadas o bien estos son muy limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluida la teratogenicidad. En ratas, se ha demostrado que pitolisant/metabolitos atraviesa la barrera placentaria (ver sección 5.3).

Pitolisant no se debe utilizar durante el embarazo a menos que los posibles beneficios compensen los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado que pitolisant/metabolitos se excreta en la leche materna. Por tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con pitolisant (ver sección 4.3).

Fertilidad

Los estudios en animales han revelado efectos en los parámetros seminales, sin que hubiese ninguna repercusión significativa en la función reproductora de los machos, así como una reducción del porcentaje de fetos vivos en las hembras tratadas (ver sección 5.3).

La influencia de pitolisant sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Los pacientes con niveles anormales de somnolencia que toman pitolisant deben ser advertidos de que su estado de vigilia puede no volver a la normalidad. Los pacientes con un nivel excesivo de somnolencia diurna, incluidos los que toman pitolisant, deben someterse con frecuencia a una reevaluación de su nivel de somnolencia y, si procede, ser advertidos de que eviten conducir coches o realizar cualquier otra actividad potencialmente peligrosa.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son dolor de cabeza 12,4 %, insomnio (todos los tipos) 8,9 %, náuseas 3,3 %, ansiedad 2,2 %, dolor abdominal 2,8 %, vértigo 1,7 % y diarrea 1 %.

Tabla de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con pitolisant durante los estudios clínicos, y se enumeran según el término MedDRA preferente, con arreglo a la clasificación por órgano y sistema y a la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente ≥ 1/1 000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) y muy rara (<1/10 000). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad:

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Dolores de cabeza e insomnio

Durante los estudios clínicos en la indicación de AOS, se notificaron episodios de dolor de cabeza e insomnio (12,4 % y 8,9 %) con mayor frecuencia en mujeres (dolor de cabeza e insomnio) y en pacientes de edad avanzada (insomnio). La mayoría de estas reacciones adversas fueron de suaves a moderadas (ver sección 4.2). La dosis debe ajustarse en consonancia.

Trastornos gástricos

Se han notificado trastornos digestivos causados presuntamente por hiperacidez durante los estudios clínicos en el 3,5 % de los pacientes que tomaban pitolisant. Se notifican índices más elevados en mujeres. Estos efectos fueron principalmente de suaves a moderados. Si persisten, podría iniciarse un tratamiento correctivo con un inhibidor de la bomba de protones.

Pacientes con un índice de masa corporal (IMC) bajo/normal < 25)

Se han notificado dolor de cabeza, insomnio, náuseas y ansiedad en índices más elevados en pacientes con IMC bajo/normal. La dosis se debe ajustar en consonancia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas  a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas

Entre los síntomas de sobredosis con pitolisant se pueden incluir dolor de cabeza, insomnio, irritabilidad, náuseas y dolor abdominal.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomiendan la hospitalización y el control de las funciones vitales. No se ha identificado un antídoto específico.

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, código ATC: N07XX11.

Mecanismo de acción

Pitolisant es un antagonista/agonista inverso de los receptores H3 de la histamina activo por vía oral que, mediante el bloqueo de los autorreceptores de la histamina, aumenta la actividad de las neuronas histaminérgicas del cerebro, un gran sistema de activación cerebral con proyecciones que se extienden por todo el cerebro. Pitolisant también modula varios sistemas neurotransmisores, aumentando la liberación de acetilcolina, norepinefrina y dopamina en el cerebro.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de pitolisant en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva en pacientes con apnea obstructiva del sueño se ha analizado en dos estudios clínicos fundamentales: HAROSA I y HAROSA II.

En HAROSA I se analizaron la eficacia y la seguridad de pitolisant en el tratamiento de la EDS en pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño (AOS) y tratados mediante presión positiva continua en las vías aéreas (CPAP, por sus siglas en inglés) que todavía referían EDS. Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, prospectivo, multicéntrico de pitolisant frente a placebo, con una fase de doble ciego de 12 semanas. Se analizó a un total de 244 pacientes (183 recibieron pitolisant, 61 recibieron placebo), el 83 % eran hombres, con un promedio de 53 años, el 12 % eran mayores de  65 años. Los pacientes presentaban EDS (puntuación en la escala de somnolencia de Epworth [ESS] igual o superior a 12) y fueron sometidos a tratamiento de nCPAP durante un período mínimo de 3 meses y seguían refiriendo EDS a pesar de los esfuerzos realizados previamente para obtener una nCPAP eficiente.

La variable de eficacia primaria fue el cambio en la puntuación de la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS) entre el inicio y el final del tratamiento. Durante la fase de doble ciego, la dosis máxima prescrita fue de 18 mg para el 79,8 % de los pacientes en el grupo de tratamiento activo y para el 88,5 % de los pacientes en el grupo de placebo. La dosis máxima se alcanza después del ajuste cada tres semanas, empezando por 4,5 mg.

Después de 12 semanas de tratamiento DB, se notificó una mejora significativa de la ESS con pitolisant en comparación con placebo (tabla 1).

Tabla 1: resumen de los resultados de eficacia después de 12 semanas en HAROSA I

Gráfico 1             Cambios en la puntuación en la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS)

en el estudio P09-08

Fase de doble ciego: población ITT (N = 244)

En HAROSA II se analizaron la eficacia y la seguridad de pitolisant en el tratamiento de la EDS en pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño (AOS) que rechazaron el tratamiento de presión positiva continua en la vía aérea (CPAP). Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, prospectivo, multicéntrico de pitolisant frente a placebo, con una fase de doble ciego de 12 semanas, seguida de una fase de ampliación de diseño abierto de 40 semanas. Se analizó a un total de 268 pacientes (201 recibieron pitolisant, 67 recibieron placebo), el 75 % eran hombres, con promedio de 52 años, el 12 % eran mayores de 65 años. Los pacientes presentaron una puntuación en la Escala de Somnolencia de Epworth [ESS] igual o superior a 12, se negaban a recibir la terapia nCPAP y seguían refiriendo EDS.

La variable de eficacia primaria fue el cambio en la puntuación de la escala de Epworth (ESS) entre el inicio y el final del tratamiento. Durante la fase de doble ciego, la dosis máxima prescrita fue de 18 mg para el 82,5 % de los pacientes en el grupo de tratamiento activo y para el 86,6 % de los pacientes en el grupo de placebo.

Después de 12 semanas de tratamiento DB, se notificó una mejora significativa de la ESS notificada con pitolisant en comparación con placebo (modelo ANCOVA ajustado para ESS y IMC en V2 y el centro de estudio como efecto aleatorio) (tabla 2).

Tabla 2: resumen de los resultados de eficacia después de 12 semanas en HAROSA II

Gráfico  2                 Cambios en la puntuación en la Escala de Somnolencia de Epwort (ESS)

en el  estudio P09-09

Fase de doble ciego: población ITT (N = 268)

En un análisis ampliado se compararon y combinaron los dos estudios HAROSA, los cuales mostraron mejoras significativas con pitolisant en comparación con placebo en los parámetros principales (ESS, prueba OSleR, escala de fatiga de Pichot y CGI).

Tabla 3: resultados de eficacia principales en el análisis agrupado de HAROSA I y HAROSA II

1. cociente medio pitolisant/placebo
2. efecto del tratamiento
3. diferencia pitolisant-placebo

Datos de diseño abierto

Los pacientes que participaron en el período de doble ciego de 12 semanas de los estudios HAROSA I y HAROSA II podían participar en la fase de diseño abierto de 40 semanas. El objetivo principal de la

fase de diseño abierto fue la seguridad y la eficacia a largo plazo de pitolisant hasta 18 mg/día. El mantenimiento del efecto de pitolisant en la EDS en pacientes con AOS no se ha establecido en estudios enmascarados y controlados con placebo. En HAROSA I, el 1,5 % de los pacientes interrumpieron la participación en el estudio durante la fase de diseño abierto debido a falta de eficacia y un 4,0 % debido a acontecimientos adversos. En HAROSA I, el 1,3 % de los pacientes interrumpieron la participación en el estudio durante la fase de diseño abierto debido a falta de eficacia y un 2,5 % debido a acontecimientos adversos.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Ozawade en todos los grupos de la población pediátrica en  apnea obstructiva del sueño (AOS) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

En los estudios se evaluó la exposición a pitolisant en voluntarios sanos, donde más de 200 sujetos recibieron una dosis única de pitolisant de hasta 216 mg y con una duración de hasta 28 días.

Absorción

Pitolisant se absorbe bien y rápidamente alcanza la concentración plasmática máxima aproximadamente tres horas después de la administración. La Cmáx y la AUC en estado estable (media geométrica, CV %) de la dosis terapéutica (18 mg) es 35,5 ng/ml (59,2 %) y 378 ng x h/ml (86,3 %), respectivamente.

Con la administración repetida, se alcanza un estado estable tras 5-6 días de administración que conduce a un aumento de la concentración sérica de aproximadamente el doble. La variabilidad interindividual es bastante alta (CV % geom. de 59,2 y 86,3 para Cmáx y AUC0-24 h, respectivamente) y algunos voluntarios presentaron niveles anormalmente elevados (sin problemas de tolerancia).

La farmacocinética de pitolisant no se ve influida por la ingesta concomitante de alimentos.

Distribución

Pitolisant muestra un alto nivel de unión a proteínas séricas (91,4-95,2 %) y una distribución casi equivalente entre glóbulos rojos y células plasmáticas.

Pitolisant se distribuye ampliamente con un volumen aparente de distribución de 5-10 l/kg.

Biotransformación

El metabolismo de pitolisant en humanos está bien caracterizado y representa la vía de eliminación principal. Los principales metabolitos no conjugados son formas escindidas de pitolisant que dan lugar a los metabolitos inactivos del principal ácido carboxílico, tres de los cuales son principales y, en menor medida, cinco derivados hidroxilados/de óxido de N que se encuentran en varias posiciones en la orina y en el suero. Al combinar la contribución de la enzima determinada in vitro con la exposición de los principales metabolitos identificados en el estudio de equilibrio de masa, la contribución global estimada de las enzimas CYP en el metabolismo de pitolisant es del 60 % para CYP2D6 y de ~ 30 % para CYP3A4/3A5 cuando el fenotipo CYP2D6 es el metabolizador extensivo. Se han identificado algunos metabolitos conjugados, de los cuales los principales (inactivos) son dos metabolitos conjugados de glicina del ácido carboxílico de pitolisant y un glucurónido de un metabolito cetónico de pitolisant monohidroxi desaturado.

Inhibición/Inducción

En microsomas hepáticos, pitolisant y sus metabolitos principales no inhiben perceptiblemente la actividad de los citocromos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 ni de las isoformas de la uridina difosfato glucuroniltransferasa UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7 hasta alcanzar una concentración de 13,3 µM, un nivel considerablemente alto en comparación con los niveles alcanzados con la dosis terapéutica. Pitolisant es un inhibidor de CYP2D6 de potencia moderada (IC50 = 2,6 µM).

Según datos in vitro, pitolisant y sus principales metabolitos pueden tener un efecto inductor de CYP3A4 y CYP2B6 en concentraciones terapéuticas y, por extrapolación, de CYP2C, UGT y P-gp. Se realizó un estudio clínico para evaluar el efecto de pitolisant sobre CYP3A4 y CYP2B6 mediante midazolam y bupropión como sustrato de los modelos CYP3A4 y CYP2B6, respectivamente.

Pitolisant no afecta a la farmacocinética de bupropión y, por esta razón, no es un inductor de CYP2B6 o de CYP1A2 y debe considerarse un inductor límite/débil a concentraciones clínicamente significativas.

Los estudios in vitro indican que pitolisant no es un sustrato ni un inhibidor de la glicoproteína-P humana ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Pitolisant no es un sustrato de OATP1B1 ni OATP1B3. Pitolisant no es un inhibidor significativo de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K en la concentración probada. Pitolisant muestra una inhibición de los OCT1 (transportadores de cationes orgánicos 1) superior al 50 % en 1,33 µM, el valor de IC50 extrapolado de pitolisant es de 0,795 µM (ver sección 4.5).

Eliminación

Pitolisant tiene una semivida plasmática de 10-12 horas. La eliminación se consigue principalmente a través de la orina (aproximadamente el 90 %) mediante metabolitos no conjugados farmacológicamente inactivos y metabolitos conjugados de glicina y glucurónido. Una pequeña fracción (2,3 %) se recuperó en las heces.

Linealidad/No linealidad

Una evaluación entre estudios de los datos de dosis única muestra que las exposiciones de pitolisant aumentan proporcionalmente con dosis de entre 18 y 216 mg de pitolisant, aunque ligeramente más que proporcionalmente a la dosis respecto al intervalo de dosis clínicas de 4,5 a 18 mg.

Poblaciones especiales

Es poco probable que se produzcan diferencias clínicamente significativas en la FC de pitolisant debido al género.

Pitolisant no se ha estudiado en la población obesa con un IMC > 40 kg/m2.

Pacientes de edad avanzada

En voluntarios sanos de 68 a 80 años de edad, la farmacocinética de pitolisant no es diferente en comparación con pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años de edad). En pacientes mayores de 80 años, la cinética muestra una ligera variación sin relevancia clínica. Se dispone de datos limitados en personas de edad avanzada. Por tanto, se debe ajustar la dosis con arreglo a la situación de su función hepática (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (etapas 2 a 4 con arreglo a la clasificación internacional de insuficiencias renales crónicas, es decir, con aclaramiento de creatinina de entre 15 y 89 ml/min), la Cmáx y la AUC tendieron a aumentar con un factor de 2,5 (ver sección 4.2). Se desconoce el mecanismo subyacente.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), la AUC aumentó con un factor de 1,4 mientras que la Cmáx no varió, en comparación con voluntarios saludables normales.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la AUC aumentó con un factor de 2,4 mientras que la Cmáx no varió (ver sección 4.2). No se ha evaluado aún la farmacocinética de pitolisant tras una administración repetida en pacientes con insuficiencia hepática.

Raza

Todos los estudios se han realizado  principalmente en pacientes caucásicos (caucásicos = 270; negros = 38; asiáticos = 20; Otros = 3). Con base en los datos presentados por el solicitante, parece que la exposición es similar entre las distintas razas.

Fenotipos de CYP2D6 y polimorfismo de CYP3A

La exposición a pitolisant fue más elevada en los metabolizadores lentos de CYP2D6 después de una dosis única y en un estado estable; la Cmáx y la AUC(0-tau) fueron aproximadamente 2,7 veces y 3,2 veces más elevadas en el día 1 y 2,1 veces y 2,4 veces en el día 7. La semivida de pitolisant en suero fue más prolongada en los metabolizadores lentos de CYP2D6 en comparación con los metabolizadores extensivos.

En sujetos con metabolizadores intermedios, extensivos (normales) o ultrarrápidos de CYP2D6, CYP2D6 es la principal enzima que interviene en la biotransformación de pitolisant. CYP3A interviene en menor medida. Es poco probable que los polimorfismos genéticos de CYP3A4 y CYP3A5 tengan un efecto significativo en la farmacocinética de pitolisant.

En estos sujetos, los inhibidores de CYP2D6 ejercerán un efecto sobre la farmacocinética de pitolisant, no los inhibidores de CYP3A. En sujetos con metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6, los inductores de CYP3A pueden producir una eliminación aún más rápida de pitolisant y exposiciones menores en comparación con otros subgrupos. Esto puede dar lugar a exposiciones por debajo de las concentraciones terapéuticas.

En sujetos con metabolizadores lentos de CYP2D6 o con metabolizadores ultrarrápidos, extensivos o intermedios de CYP2D6 que toman inductores de CYP3A, CYP3A interviene de forma significativa en la biotransformación de pitolisant y CYP2D6 interviene en menor medida. Solo en estas condiciones los polimorfismos genéticos en CYP3A4 y 3A5 pueden tener un efecto significativo en la farmacocinética de pitolisant.

En sujetos con metabolizadores lentos de CYP2D6, los inhibidores e inductores de CYP3A tendrán un efecto en la farmacocinética de pitolisant y los inhibidores de CYP2D6 en un grado mucho menor. En sujetos con metabolizadores ultrarrápidos, extensivos o intermedios de CYP2D6 que toman un inductor de CYP3A, un inhibidor de CYP3A producirá una menor contribución de CYP3A en el metabolismo global. No obstante, lo más probable es que la exposición sea similar a la de los sujetos que no toman un inductor de CYP3A. Por consiguiente, en esta subpoblación, es improbable que la inhibición de CYP3A afecte a la farmacocinética de pitolisant.

En ratas, los episodios convulsivos reversibles transitorios se produjeron en Tmáx, lo que podría atribuirse a un metabolito abundante en estas especies, pero no en seres humanos. En monos, en las dosis más altas se notificaron signos clínicos transitorios relacionados con el SNC, incluidos los vómitos, los temblores y las convulsiones. En las dosis más altas, en ratas se observaron cambios histopatológicos limitados en algunos órganos (hígado, duodeno, timo, glándula suprarrenal y pulmón).

Pitolisant bloqueó el canal hERG con un IC50 superior a las concentraciones terapéuticas, e indujo una leve prolongación del intervalo QTc en perros.

En ensayos preclínicos, se realizaron estudios de predisposición a la farmacodependencia y la toxicomanía en ratones, ratas y monos. Sin embargo, no ha sido posible extraer ninguna conclusión definitiva acerca de los estudios sobre tolerancia, dependencia y autoadministración.

Pitolisant no mostró efectos genotóxicos ni carcinogénicos.

Se ha observado un efecto teratógeno de pitolisant a dosis maternas tóxicas (margen de seguridad de teratogenicidad de 7,3 y 2,6 en ratas y en conejos, respectivamente). En altas dosis, pitolisant indujo anomalías morfológicas de los espermatozoides y redujo la motilidad sin efectos significativos en las tasas de fertilidad en ratas macho, redujo el porcentaje de fetos vivos y aumentó la pérdida posimplantación en ratas hembra (margen de seguridad de 2,3). Causó retraso en el desarrollo posnatal (margen de seguridad de 2,3).

Se ha demostrado que pitolisant/metabolitos atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en animales.

Estudios de toxicidad juvenil

Los estudios de toxicidad juvenil en ratas revelaron que la administración de pitolisant en altas dosis inducía una mortalidad relacionada con la dosis, así como episodios convulsivos que pueden atribuirse a un metabolito abundante en ratas, pero no en seres humanos.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E 460)

Crospovidona tipo A (E 1202)

Talco (E 553b)

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra (E 551)

Recubrimiento

Alcohol polivinílico (E 1203)

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talco (E 553b)

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere de ninguna condición especial de conservación.

Frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) con tapón de rosca de polipropileno, precinto de seguridad, cierre a prueba de niños y desecante (gel de sílice).

Ozawade 4,5 mg

Se presenta en envases que contienen 1 frasco de 30 comprimidos o 1 frasco de 90 comprimidos.

Ozawade 18 mg

Se presenta en envases que contienen 1 frasco de 30 comprimidos o 1 frasco de 90 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Fecha de la primera autorización:

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