Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Verquvo 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

Verquvo 5 mg comprimidos recubiertos con película

Verquvo 10 mg comprimidos recubiertos con película

Verquvo 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de vericiguat.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 58,14 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4.

Verquvo 5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de vericiguat.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 55,59 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4.

Verquvo 10 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de vericiguat.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 111,15 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Verquvo 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo y de color blanco con un diámetro de 7 mm, con la inscripción “2.5” en una cara y “VC” en la otra.

Verquvo 5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo y de color marrón-rojizo con un diámetro de 7 mm, con la inscripción “5” en una cara y “VC” en la otra.

Verquvo 10 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo y de color amarillo-anaranjado con un diámetro de 9 mm, con la inscripción “10” en una cara y “VC” en la otra.

Verquvo está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática en pacientes adultos con fracción de eyección reducida que están estabilizados después de un episodio reciente de descompensación que requirió tratamiento por vía intravenosa (ver sección 5.1).

Posología

Vericiguat se administra junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardiaca.

Antes de comenzar el tratamiento con vericiguat, se debe tener la precaución de optimizar el estado del volumen y el tratamiento diurético para estabilizar a los pacientes después del episodio de descompensación, especialmente en pacientes con niveles de NT‑proBNP muy elevados (ver sección 5.1).

La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de vericiguat una vez al día. La dosis se debe doblar aproximadamente cada 2 semanas para alcanzar la dosis objetivo de mantenimiento de 10 mg una vez al día, en función de la tolerancia del paciente.

Si los pacientes experimentan problemas de tolerabilidad (hipotensión sintomática o presión arterial sistólica [PAS] inferior a 90 mmHg), se recomienda una reducción temporal de la dosis o la interrupción de vericiguat (ver sección 4.4).

El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con una PAS <100 mmHg (ver sección 4.4).

Dosis olvidadas

Si el paciente olvida tomar una dosis, deberá tomarla en cuanto se acuerde en el mismo día de la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar dos dosis de vericiguat el mismo día.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver las secciones 5.1 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥15 ml/min/1,73 m2) (sin diálisis). No se recomienda el tratamiento con vericiguat en pacientes con una TFGe <15 ml/min/1,73 m2 al inicio del tratamiento o en diálisis (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el tratamiento con vericiguat en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de vericiguat en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos clínicos. Se observaron reacciones adversas en el hueso en crecimiento en estudios preclínicos (ver sección 5.3).

Forma de administración

Vía oral. Verquvo se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2).

Comprimidos triturados

Para aquellos pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, Verquvo se puede triturar y mezclar con agua justo antes de su administración (ver sección 5.2).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Uso concomitante de otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (GCs), como riociguat (ver sección 4.5).

Hipotensión sintomática

Vericiguat puede causar hipotensión sintomática (ver sección 4.8). No se han estudiado los pacientes con una PAS inferior a 100 mmHg o hipotensión sintomática al inicio del tratamiento.

Se debe tener en cuenta la posibilidad de hipotensión sintomática en pacientes con hipovolemia, obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo, hipotensión en reposo, disfunción autonómica, antecedentes de hipotensión o tratamiento concomitante con antihipertensivos o nitratos orgánicos (ver sección 4.5). Si los pacientes experimentan problemas de tolerabilidad (hipotensión sintomática o PAS inferior a 90 mmHg), se recomienda una reducción temporal de la dosis o la interrupción de vericiguat (ver sección 4.2).

No se ha estudiado el uso concomitante de vericiguat e inhibidores de la PDE5, como el sildenafilo, en pacientes con insuficiencia cardiaca y, por tanto, no se recomienda debido al posible aumento del riesgo de hipotensión sintomática (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado en pacientes con una TFGe <15 ml/min/1,73 m2 al inicio del tratamiento o en diálisis, por lo que no se recomienda el tratamiento con vericiguat en estos pacientes (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda el tratamiento con vericiguat en estos pacientes (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Excipientes

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones farmacodinámicas

La administración concomitante de vericiguat con principios activos hemodinámicos no produjo un efecto mayor que un efecto aditivo (ver las secciones 4.4 y 5.1). Además, vericiguat redujo la presión arterial sistólica en aproximadamente 1‑2 mmHg cuando se administró de forma concomitante con otros medicamentos utilizados en pacientes con insuficiencia cardiaca (ver sección 4.8).

Otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (GCs)

Verquvo está contraindicado en pacientes que usan de forma concomitante otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (GCs), como riociguat (ver sección 4.3).

Inhibidores de la PDE5

La adición de dosis únicas de sildenafilo (25, 50 o 100 mg) a dosis múltiples de vericiguat (10 mg) una vez al día en sujetos sanos se asoció a una reducción adicional de la presión arterial (PA) en sedestación inferior o igual a 5,4 mmHg (PA sistólica/diastólica, presión arterial media [PAM]) en comparación con la administración de vericiguat solo. No se observó ninguna tendencia dependiente de la dosis con las diferentes dosis de sildenafilo.

La administración concomitante no se asoció a un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC y Cmax) a ninguno de los dos medicamentos.

No se ha estudiado el uso concomitante de vericiguat con inhibidores de la PDE5, como sildenafilo, en pacientes con insuficiencia cardiaca y, por tanto, no se recomienda debido al posible aumento del riesgo de hipotensión sintomática (ver sección 4.4).

Ácido acetilsalicílico

La administración de una dosis única de vericiguat (15 mg) en sujetos sanos no alteró el efecto del ácido acetilsalicílico (500 mg) sobre el tiempo de sangrado ni la agregación plaquetaria. El tiempo de sangrado o la agregación plaquetaria no variaron con el tratamiento con vericiguat (15 mg) solo.

La administración concomitante de ácido acetilsalicílico no se asoció a un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC y Cmax) a vericiguat.

Warfarina

La administración de dosis múltiples de vericiguat (10 mg) una vez al día en sujetos sanos no alteró el efecto de una dosis única de warfarina (25 mg) sobre el tiempo de protrombina y las actividades de los factores II, VII y X.

La administración concomitante no se asoció a un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC y Cmax) de ninguno de los dos medicamentos.

Combinación de sacubitrilo/valsartán

La adición de dosis múltiples de vericiguat (2,5 mg) a dosis múltiples de sacubitrilo/valsartán (97/103 mg) en sujetos sanos no tuvo un efecto adicional sobre la presión arterial en posición sentada en comparación con la administración de sacubitrilo/valsartán solo.

La administración concomitante no se asoció a un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC y Cmax) a ninguno de los dos medicamentos.

Nitratos orgánicos

La administración concomitante de dosis múltiples de vericiguat aumentadas a 10 mg una vez al día no alteró de forma significativa los efectos sobre la presión arterial en sedestación de los nitratos de acción corta y prolongada (nitroglicerina en pulverización y mononitrato de isosorbida [MNIS]) en pacientes con enfermedad arterial coronaria. En pacientes con insuficiencia cardiaca, el uso concomitante de nitratos de acción corta fue bien tolerado. Se dispone de una experiencia limitada con el uso concomitante de vericiguat y nitratos de acción prolongada en pacientes con insuficiencia cardiaca (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Vericiguat se elimina por múltiples vías en humanos. La vía predominante es la glucuronidación a través de UGT1A9 y UGT1A1 y vericiguat no afecta a la farmacocinética de otros medicamentos (ver sección 5.2).

Inhibidores de la UGT1A9/1A1

Vericiguat es metabolizado por la UGT1A9 y la UGT1A1. Los inhibidores de estas UGT pueden provocar un aumento en la exposición a vericiguat.

No se observó ningún efecto clínicamente significativo en la exposición a vericiguat cuando se administró vericiguat de forma concomitante con ácido mefenámico (inhibidor débil a moderado de la UGT1A9).

Dado que la inhibición potente de la UGT1A9 o de la combinación de UGT1A9/1A1 no se ha analizado en estudios clínicos de interacción farmacológica debido a la falta de inhibidores disponibles, actualmente se desconocen las consecuencias clínicas de la administración concomitante de estos medicamentos.

Uso concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico

El tratamiento concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol), los antagonistas de los receptores H2 o los antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio), no afectó a la exposición a vericiguat cuando este se tomó con alimentos siguiendo las instrucciones en pacientes con insuficiencia cardiaca (ver sección 4.2).

Ausencia de interacciones significativas

La administración concomitante de medicamentos que afectan a una o más de las vías de eliminación de vericiguat no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de vericiguat. No se observó un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a vericiguat cuando este se administró de forma concomitante con ketoconazol (inhibidor de múltiples vías del CYP y de transportadores) o rifampicina (inductor de múltiples vías de la UGT, CYP y transportadores).

No se observó un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a midazolam (sustrato del CYP3A) o a la digoxina (sustrato de la gp‑P) cuando se administró vericiguat de forma concomitante con estos medicamentos.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de vericiguat en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Como medida de precaución, no se debe utilizar vericiguat durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se dispone de información relativa a la presencia de vericiguat en la leche materna, los efectos sobre el niño lactante o los efectos sobre la producción de leche. Vericiguat está presente en la leche de las ratas en periodo de lactancia. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir o abstenerse del tratamiento con vericiguat tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto de vericiguat en la fertilidad en humanos. En un estudio con ratas macho y hembra, vericiguat no mostró una alteración de la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de vericiguat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Al conducir vehículos o manejar máquinas se debe tener en cuenta que en ocasiones se puede producir mareo.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia con el tratamiento con vericiguat fue hipotensión (16,4%).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de vericiguat se evaluó en un estudio de fase III (VICTORIA) en el que se incluyó a un total de 2 519 pacientes tratados con vericiguat (hasta 10 mg una vez al día) (ver sección 5.1). La duración media de la exposición a vericiguat fue de 1 año y la duración máxima fue de 2,6 años.

En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas notificadas con vericiguat en estudios clínicos según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y la frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000) y muy raras (<1/10 000).

Tabla 1: Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipotensión

Durante el estudio VICTORIA, la reducción media de la presión arterial sistólica fue aproximadamente 1‑2 mmHg mayor en los pacientes que recibieron vericiguat en comparación con los que recibieron placebo. En el estudio VICTORIA, se notificó hipotensión en el 16,4% de los pacientes tratados con vericiguat en comparación con el 14,9% de los pacientes tratados con placebo. Esto incluye también la hipotensión ortostática, que se notificó en el 1,3% de los pacientes tratados con vericiguat en comparación con el 1,0% de los pacientes tratados con placebo. La hipotensión sintomática se notificó en el 9,1% de los pacientes tratados con vericiguat y en el 7,9% de los pacientes tratados con placebo, y se consideró un acontecimiento adverso grave en el 1,2% de los pacientes tratados con vericiguat y en el 1,5% de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosis de vericiguat puede causar hipotensión. En caso necesario se debe instaurar un tratamiento sintomático. Este medicamento es poco probable que se elimine mediante hemodiálisis debido a la alta unión a proteínas.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros vasodilatadores usados en enfermedades cardiacas, código ATC: C01DX22

Mecanismo de acción

Vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). La insuficiencia cardiaca se asocia a una alteración de la síntesis de óxido nítrico (NO) y a una disminución de la actividad de su receptor, la GCs. La deficiencia de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) derivado de la GCs contribuye a la disfunción miocárdica y vascular. Vericiguat restablece la deficiencia relativa en la vía de señalización NO-GCs-GMPc mediante la estimulación directa de la GCs, de forma independiente y sinérgica con el NO, para aumentar los niveles de GMPc intracelular, lo cual puede mejorar la función tanto miocárdica como vascular.

Efectos farmacodinámicos

Los efectos farmacodinámicos de vericiguat son compatibles con el mecanismo de acción de un estimulador de la GCs, que da lugar a la relajación del músculo liso y la vasodilatación.

En un estudio de búsqueda de dosis controlado con placebo de 12 semanas (SOCRATES-REDUCED) en pacientes con insuficiencia cardiaca, vericiguat demostró una reducción dependiente de la dosis de NT‑proBNP, un biomarcador en la insuficiencia cardiaca, en comparación con el placebo cuando se añadió al tratamiento habitual. En el estudio VICTORIA, la reducción estimada del nivel de NT-proBNP entre el momento inicial y la semana 32 fue mayor en los pacientes que recibieron vericiguat que en los que recibieron placebo (ver Eficacia clínica y seguridad).

Electrofisiología cardiaca

En un estudio específico del intervalo QT en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, la administración de 10 mg de vericiguat en estado estacionario no prolongó el intervalo QT de manera clínicamente significativa, es decir, la prolongación media máxima del intervalo QTcF no fue superior a 6 ms (límite superior del intervalo de confianza del 90% <10 ms).

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de vericiguat se evaluaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y basado en acontecimientos (VICTORIA) para comparar vericiguat y placebo en 5 050 pacientes adultos con insuficiencia cardiaca crónica sintomática (clase II‑IV de la NYHA) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45% después de un acontecimiento de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (IC). Un acontecimiento de empeoramiento de la IC crónica se definió como una hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 6 meses anteriores a la aleatorización o el uso de diuréticos IV de forma ambulatoria para la insuficiencia cardiaca en los 3 meses anteriores a la aleatorización.

Los pacientes recibieron tratamiento hasta la dosis de mantenimiento objetivo de vericiguat de 10 mg una vez al día o el correspondiente placebo en combinación con otros tratamientos para la IC. El tratamiento se inició con 2,5 mg de vericiguat una vez al día y se aumentó a intervalos de aproximadamente 2 semanas hasta 5 mg una vez al día y posteriormente hasta 10 mg una vez al día, si se toleraba. Después de aproximadamente 1 año, el 89% de los pacientes tratados con vericiguat y el 91% de los pacientes tratados con placebo recibieron la dosis objetivo de 10 mg además de otros tratamientos para la IC.

La variable principal fue el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de la combinación de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por IC. La mediana del seguimiento de la variable principal fue de 11 meses. Los pacientes del grupo del vericiguat recibieron tratamiento durante una media de 1 año y hasta un máximo de 2,6 años.

La media de edad de la población estudiada fue de 67 años, un total de 1 596 (63%) pacientes tratados con vericiguat tenían 65 años o más y 783 (31%) pacientes tratados con vericiguat tenían 75 años o más. En el momento de la aleatorización, el 58,9% de los pacientes tenía IC en clase II de la NYHA, el 39,7% tenía IC en clase III de la NYHA y el 1,3% tenía IC en clase IV de la NYHA. La FEVI media era del 28,9%, aproximadamente la mitad de los pacientes tenía una FEVI <30% y el 14,3% de los pacientes tenía una FEVI de entre el 40% y el 45%. Los antecedentes médicos aparte de la IC comunicados con mayor frecuencia fueron hipertensión (79%), enfermedad arterial coronaria (58%), hiperlipidemia (57%), diabetes mellitus (47%), fibrilación auricular (45%) e infarto de miocardio (42%). En el momento de la aleatorización, la TFGe media era de 62 ml/min/1,73 m2 (>30 ml/min/1,73 m2 en el 88 % de los pacientes y ≤30 ml/min/1,73 m2 en el 10% de los pacientes). El 67% de los pacientes del estudio VICTORIA fue reclutado en los 3 meses siguientes a una hospitalización por IC, el 17% fue reclutado en los 3‑6 meses siguientes a una hospitalización por IC y el 16% fue reclutado en los 3 meses siguientes a un tratamiento ambulatorio con diuréticos IV. La mediana del nivel de NT‑proBNP era de 2 816 pg/ml en el momento de la aleatorización.

En el momento inicial, más del 99% de los pacientes estaba recibiendo otros tratamientos para la IC tales como betabloqueantes (93%), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) (73%), antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) (70%), una combinación de un inhibidor de la neprilisina y de los receptores de la angiotensina (INRA) (15%), ivabradina (6%), desfibriladores automáticos implantables (28%) y marcapasos biventriculares (15%). El 91% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con dos o más medicamentos para la IC (betabloqueante, cualquier inhibidor del sistema renina-angiotensina [SRA] o ARM) y el 60% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con los tres. El 3% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2).

Vericiguat fue superior al placebo en la reducción del riesgo de muerte CV o de hospitalización por IC de acuerdo con un análisis del tiempo hasta el acontecimiento. Durante el estudio, la reducción del riesgo absoluto (RRA) anualizada fue del 4,2% con vericiguat en comparación con el placebo. Por consiguiente, se necesitaría tratar a 24 pacientes durante un promedio de 1 año para prevenir 1 acontecimiento de la variable principal. El efecto del tratamiento reflejaba una reducción del riesgo de muerte CV, hospitalización por IC, mortalidad por todas las causas u hospitalización por IC y número total de hospitalizaciones por IC (ver tabla 2 y figura 1).

Tabla 2: Efecto del tratamiento para la variable principal combinada, sus componentes y las variables secundarias

1 Total de pacientes con un acontecimiento por 100 pacientes-años en riesgo.

2 Cociente de riesgos (vericiguat sobre placebo) e intervalo de confianza a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox.

3 A partir de la prueba del orden logarítmico. El valor de p es aplicable únicamente al cociente de riesgos (hazard ratio (HR)) y no a la RRA anualizada.

4 Reducción del riesgo absoluto anualizada, calculada como diferencia (placebo-vericiguat) en porcentaje anual.

5 Para los pacientes con más de un acontecimiento, solo se contabiliza el primer acontecimiento que contribuye a la variable compuesta.

6 Cociente de riesgos (vericiguat sobre placebo) e intervalo de confianza a partir de un modelo de Andersen-Gill.

N = número de pacientes de la población por intención de tratar (IT); n = número de pacientes con un acontecimiento.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la variable principal compuesta: tiempo hasta la primera aparición de muerte CV u hospitalización por IC

Número de sujetos en riesgo

Se examinó la influencia de una amplia variedad de características demográficas, características iniciales de la enfermedad y medicamentos concomitantes iniciales en las variables. Los resultados de la variable principal compuesta fueron por lo general consistentes entre los subgrupos. Los resultados de análisis preespecificados de subgrupos seleccionados se muestran en la figura 2.

Figura 2: Variable principal compuesta (tiempo hasta la primera aparición de muerte CV u hospitalización por IC), subgrupos seleccionados de los análisis preespecificados

Los pacientes con niveles de NT‑proBNP muy elevados pueden no estar completamente estabilizados y requerir una mayor optimización del estado del volumen y del tratamiento diurético (ver las secciones 4.1 y 4.2).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Verquvo en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la insuficiencia ventricular izquierda (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Introducción general

Vericiguat presenta una farmacocinética independiente del tiempo con una variabilidad entre baja y moderada cuando se administra con alimentos. La farmacocinética es proporcional a la dosis en voluntarios sanos y ligeramente subproporcional a la dosis en pacientes con insuficiencia cardiaca. Vericiguat se acumula en el plasma hasta un 155-171% y alcanza el estado estacionario farmacocinético después de aproximadamente 6 días. En la tabla 3 se resumen los valores medios de los parámetros farmacocinéticos poblacionales en estado estacionario de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca. Se estima que la exposición en estado estacionario es aproximadamente un 20% mayor en los pacientes con insuficiencia cardiaca en comparación con los voluntarios sanos.

Tabla 3: Media geométrica (CV%) de los parámetros farmacocinéticos (FC) plasmáticos en estado estacionario basados en un modelo farmacocinético poblacional para 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca (N = 2 321)

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de vericiguat es alta (93%) cuando se toma con alimentos. La biodisponibilidad (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de vericiguat administrado por vía oral en forma de comprimido triturado en agua son similares a las de un comprimido entero (ver sección 4.2).

Efecto de los alimentos

La administración de vericiguat con una comida rica en grasas y de alto contenido calórico aumenta el tmax de aproximadamente 1 hora (en ayunas) a aproximadamente 4 horas (con alimentos), reduce la variabilidad FC y aumenta la exposición a vericiguat en un 19% (AUC) y un 9% (Cmax) para el comprimido de 5 mg y en un 44% (AUC) y un 41% (Cmax) para el comprimido de 10 mg en comparación con la situación en ayunas. Se obtuvieron resultados similares cuando se administró vericiguat con una comida con un bajo contenido de grasas y un alto contenido de hidratos de carbono. Por consiguiente, Verquvo se debe tomar con alimentos (ver sección 4.2).

Distribución

El valor medio del volumen de distribución en estado estacionario de vericiguat en sujetos sanos es de aproximadamente 44 l. La unión a proteínas plasmáticas de vericiguat es de aproximadamente el 98%, siendo la albúmina sérica el principal componente de unión. La unión a proteínas plasmáticas de vericiguat no se ve alterada por la insuficiencia renal o hepática.

Biotransformación

La glucuronidación es la vía de biotransformación principal de vericiguat para formar un N‑glucurónido, que es farmacológicamente inactivo y el principal componente relacionado con el fármaco en el plasma, y que representa el 72% del AUC total relacionada con el fármaco, mientras que el vericiguat original representa el 28% del AUC total relacionada con el fármaco. La N‑glucuronidación está catalizada principalmente por la UGT1A9, así como por la UGT1A1. El metabolismo mediado por el CYP es una vía de aclaramiento menor (< 5%).

No se ha investigado el efecto potencial del polimorfismo genético relacionado con la UGT, dada la baja a moderada variabilidad interindividual de vericiguat (ver la tabla 3). La titulación de vericiguat mitiga el impacto clínico de los posibles cambios en la exposición (ver sección 4.2).

Eliminación

Vericiguat es un fármaco con un aclaramiento bajo (1,6 l/h en sujetos sanos). La semivida es de unas 20 horas en sujetos sanos y de 30 horas en pacientes con insuficiencia cardiaca. Tras la administración oral de [14C]‑vericiguat a sujetos sanos, aproximadamente el 53% de la dosis se excretó en la orina (principalmente en forma de N‑glucurónido), y el 45% de la dosis se excretó en las heces (principalmente en forma de vericiguat, probablemente debido a la excreción del N‑glucurónido en la bilis seguida de su hidrólisis de nuevo a vericiguat por la microflora intestinal).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia cardiaca con insuficiencia renal leve, moderada y grave que no requerían diálisis, la exposición (AUC) media de vericiguat aumentó en un 5%, 13% y 20%, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal. Estas diferencias en la exposición no se consideran clínicamente significativas. No se ha estudiado la farmacocinética de vericiguat en pacientes con una TFGe <15 ml/min/1,73 m2 al inicio del tratamiento o en tratamiento con diálisis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

En un estudio de farmacología clínica específico, los participantes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, por lo demás sanos, mostraron una exposición media al vericiguat un 8%, un 73% y un 143% mayor, respectivamente (AUC libre normalizada por el peso corporal) después de una dosis única en comparación con los controles sanos.

La evidente discrepancia del efecto de la insuficiencia renal en la exposición al vericiguat entre el estudio de farmacología clínica específico y el análisis en pacientes con insuficiencia cardiaca podría atribuirse a diferencias en el diseño y el tamaño del estudio.

Insuficiencia hepática

No se observó un aumento importante de la exposición (AUC libre) en los sujetos con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A), con una exposición media a vericiguat un 21% mayor en comparación con los sujetos sanos con una función hepática normal. En sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh B), la exposición media a vericiguat fue aproximadamente un 47% mayor en comparación con los sujetos sanos con una función hepática normal. No se ha estudiado la farmacocinética de vericiguat en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Efectos de la edad, el peso corporal, el sexo, la etnia, la raza y el nivel inicial de NT‑proBNP

Según un análisis farmacocinético poblacional integrado de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca, la edad (23‑98 años), el peso corporal, el sexo, la etnia, la raza y el nivel inicial de NT‑proBNP no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de vericiguat (ver sección 5.1).

Población pediátrica

Aún no se han realizado estudios con vericiguat en pacientes pediátricos.

Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas

Vericiguat es un sustrato de la UGT1A9 y de la UGT1A1 (ver sección 4.5). Los estudios in vitro indican que ni vericiguat ni su N‑glucurónido son inhibidores de las isoformas principales del sistema CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) o de las isoformas de UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 y 2B7), ni inductores de CYP1A2, 2B6 y 3A4 a concentraciones clínicamente significativas.

Vericiguat es un sustrato de los transportadores glucoproteína P (gp‑P) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no es un sustrato del transportador de cationes orgánicos (OCT1) ni de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat y su N‑glucurónido no son inhibidores de transportadores de fármacos, como gp‑P, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2K, a concentraciones clínicamente significativas.

En conjunto, estos datos indican que es poco probable que la administración de vericiguat afecte a la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma concomitante que sean sustratos de estas enzimas o transportadores.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y fertilidad masculina y femenina.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas, el perfil toxicológico se caracterizó por efectos secundarios a una farmacodinámica exagerada. Se observaron efectos hemodinámicos y gastrointestinales secundarios a la relajación del músculo liso en todas las especies investigadas.

En ratas adolescentes en crecimiento rápido, se observaron efectos óseos reversibles consistentes en hipertrofia de los cartílagos epifisarios e hiperostosis y remodelación del hueso metafisario y diafisario. Estos efectos no se observaron tras la administración crónica de vericiguat a ratas adultas y a perros casi adultos.

Un estudio en ratas gestantes mostró que vericiguat se transfiere al feto a través de la placenta. Los estudios de toxicidad para el desarrollo en ratas con vericiguat administrado por vía oral durante la organogénesis no mostraron toxicidad para el desarrollo hasta al menos 21 veces la exposición en seres humanos (basada en el AUC libre) a la dosis máxima recomendada en seres humanos (DMRH) de 10 mg. En conejos, se observaron reabsorciones y abortos tardíos a dosis tóxicas para la madre de ≥6 veces la exposición en seres humanos a la DMRH. En un estudio de toxicidad pre/posnatal en ratas, a dosis tóxicas para la madre se observó una disminución del aumento de peso corporal de las crías que dio lugar a un ligero retraso en la erupción de los incisivos y en la apertura de la vagina a aproximadamente ≥21 veces la exposición en seres humanos a la DMRH. Se observó un aumento de la incidencia de mortinatos, una disminución de la supervivencia de las crías y un retraso en la separación balanoprepucial a 49 veces la exposición en seres humanos a la DMRH.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Hipromelosa 2 910

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Laurilsulfato de sodio

Recubrimiento pelicular

Hipromelosa 2 910

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172) (solo Verquvo 5 mg)

Óxido de hierro amarillo (E172) (solo Verquvo 10 mg)

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de PVC/PVDC/lámina de Al en cajas de 14, 28 o 98 comprimidos recubiertos con película o blísteres unidosis perforados en cajas de 10 × 1 o 100 × 1 comprimidos recubiertos con película.

Blísteres de PP/lámina de Al en cajas de 14, 28 o 98 comprimidos recubiertos con película o blísteres unidosis perforados en cajas de 10 × 1 o 100 × 1 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de HDPE con un cierre de rosca de PP que contienen 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Bayer AG

51368 Leverkusen

Alemania

Verquvo 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/21/1561/001–011

Verquvo 5 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/21/1561/012–022

Verquvo 10 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/21/1561/023–033

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.