Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Bylvay 200 microgramos cápsulas duras

Bylvay 400 microgramos cápsulas duras

Bylvay 600 microgramos cápsulas duras

Bylvay 1 200 microgramos cápsulas duras

Bylvay 200 μg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 200 microgramos de odevixibat

Bylvay 400 μg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 400 microgramos de odevixibat

Bylvay 600 μg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 600 microgramos de odevixibat

Bylvay 1 200 µg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 1 200 microgramos de odevixibat

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura

Bylvay 200 μg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tapa opaca de color marfil y cuerpo opaco de color blanco; con la inscripción «A200» en tinta negra.

Bylvay 400 μg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tapa opaca de color naranja y cuerpo opaco de color blanco; con la inscripción «A400» en tinta negra.

Bylvay 600 μg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tapa y cuerpo opacos de color marfil; con la inscripción «A600» en tinta negra.

Bylvay 1 200 µg cápsulas duras

Cápsula de tamaño 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tapa y cuerpo opacos de color naranja; con la inscripción «A1200» en tinta negra.

Bylvay está indicado para el tratamiento de la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) en pacientes de 6 meses de edad o mayores (ver las secciones 4.4 y 5.1).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento de la CIFP.

Posología

La dosis recomendada de odevixibat es de 40 µg/kg administrados por vía oral una vez al día por la mañana. Odevixibat puede tomarse con o sin alimentos.

La tabla 1 muestra la concentración y el número de cápsulas que deben administrarse diariamente en función del peso corporal hasta una dosis aproximada de 40 μg/kg/día.

Tabla 1. Número de cápsulas de Bylvay necesarias para alcanzar la dosis nominal de 40 µg/kg/día

Se recomienda la concentración/número de cápsulas en negrita basándose en la facilidad de administración prevista.

Aumento gradual de la dosis

En algunos pacientes puede producirse gradualmente una mejoría del prurito y una reducción de las concentraciones séricas de ácidos biliares después de iniciar el tratamiento con odevixibat. Si no se ha alcanzado una respuesta clínica adecuada después de 3 meses de tratamiento continuo, la dosis puede aumentarse a 120 μg/kg/día (ver sección 4.4.).

La tabla 2 muestra la concentración y el número de cápsulas que deben administrarse diariamente en función del peso corporal hasta una dosis aproximada de 120 μg/kg/día, con una dosis máxima diaria de 7 200 μg al día.

Tabla 2. Número de cápsulas de Bylvay necesarias para alcanzar la dosis nominal de 120 µg/kg/día

Se recomienda la concentración/número de cápsulas en negrita basándose en la facilidad de administración prevista.

Se debe considerar un tratamiento alternativo en los pacientes en los que no se pueda demostrar un beneficio del tratamiento después de 6 meses de tratamiento diario continuo con odevixibat.

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis de odevixibat, el paciente deberá tomarla lo antes posible, sin tomar más de una dosis al día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de odevixibat en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con enfermedad renal terminal (ERT) que necesiten hemodiálisis (ver sección 5.2). Sin embargo, debido a su excreción renal insignificante, no es necesario ajustar la dosis para la insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver las secciones 5.1 y 5.2). Odevixibat no se ha estudiado suficientemente en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). Debido a la mínima absorción, no se requiere ajuste de dosis, sin embargo, puede estar justificada una monitorización adicional de las reacciones adversas en estos pacientes cuando se administre odevixibat (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de odevixibat en niños menores de 6 meses. No se dispone de datos.

Forma de administración

Bylvay se administra por vía oral. Se toma con o sin alimentos por la mañana (ver sección 5.2).

Las cápsulas más grandes, de 200 µg y 600 µg, están diseñadas para abrirlas y espolvorear el contenido sobre algún alimento o en un líquido, pero pueden tragarse enteras.

Las cápsulas más pequeñas, de 400 µg y 1 200 µg, están diseñadas para tragarse enteras, pero se pueden abrir y espolvorear el contenido sobre algún alimento o en un líquido.

Si la cápsula se va a tragar entera, se indicará al paciente que la tome con un vaso de agua por la mañana.

Administración en alimentos blandos

Para abrir las cápsulas y espolvorear el contenido sobre alimentos blandos, se darán estas instrucciones al paciente:

• Poner una pequeña cantidad (30 ml/2 cucharadas) de un alimento blando (yogur, compota de manzana, copos de avena, puré de plátano, puré de zanahoria, pudín de chocolate o pudín de arroz) en un tazón. El alimento debe estar a temperatura ambiente o más fría.
• Sujetar la cápsula horizontalmente por ambos extremos, girar en direcciones opuestas y tirar hacia afuera para vaciar los gránulos en el tazón que contenga el alimento blando. La cápsula debe golpearse suavemente para asegurarse de que salgan todos los gránulos.
• Repetir el paso anterior si se necesita más de una cápsula para la dosis.
• Mezclar suavemente los gránulos con el alimento blando utilizando una cuchara.
• Administrar toda la dosis inmediatamente después de la mezcla. No guardar la mezcla para usarla más tarde.
• Beber un vaso de agua después de la dosis.
• Tirar todas las cubiertas de las cápsulas vacías.

Administración en líquidos (requiere el uso de una jeringa oral)

Para abrir las cápsulas y espolvorear el contenido en un líquido, se darán estas instrucciones al cuidador:

• sujetar la cápsula horizontalmente por ambos extremos, girar en direcciones opuestas y tirar hacia afuera para vaciar los gránulos en un vaso de mezcla pequeño. La cápsula debe golpearse suavemente para asegurarse de que salgan todos los gránulos.
• Repetir el paso anterior si se necesita más de una cápsula para la dosis.
• Añadir 1 cucharadita (5 ml) de un líquido adecuado para la edad (por ejemplo, leche materna, leche artificial o agua). Dejar que los gránulos se asienten en el líquido durante 5 minutos aproximadamente para permitir que se humedezcan completamente (los gránulos no se disolverán).
• Después de 5 minutos, introducir completamente la punta de la jeringa oral en el vaso de mezcla. Tirar hacia arriba del émbolo de la jeringa lentamente para extraer la mezcla de líquido y gránulos a la jeringa. Presionar suavemente el émbolo hacia abajo de nuevo para devolver la mezcla de líquido y gránulos al vaso de mezcla. Repetir este proceso 2 o 3 veces para garantizar la mezcla completa de los gránulos en el líquido (los gránulos no se disolverán).
• Extraer todo el contenido a la jeringa tirando del émbolo hasta el extremo de la jeringa.
• Coloque la punta de la jeringa en la parte delantera de la boca del niño, entre la lengua y el lateral de la boca, y luego empuje suavemente el émbolo hacia abajo para rociar la mezcla de líquido/gránulo entre la lengua del niño y el lateral de la boca. No rocíe el líquido/gránulo en la parte posterior de la garganta del niño porque esto podría causar arcadas o asfixia.
• Si queda algún resto de mezcla de líquido/gránulo en el vaso mezclador, repita el paso anterior hasta que se haya administrado toda la dosis. No guardar la mezcla para usarla más tarde.
• Después de la dosis, dé leche materna, preparado para lactantes u otro líquido apropiado para la edad.
• Desechar todas las cápsulas vacías.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Circulación enterohepática

El mecanismo de acción de odevixibat requiere que la circulación enterohepática de ácidos biliares y el transporte de sales biliares a los canalículos biliares funcionen correctamente. Los trastornos, los medicamentos o las intervenciones quirúrgicas que alteren la motilidad gastrointestinal o la circulación enterohepática de ácidos biliares, incluido el transporte de sales biliares a los canalículos biliares, pueden reducir la eficacia de odevixibat. Por este motivo, los pacientes con CIFP2 que presenten una ausencia completa o una falta de función de la proteína de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP; es decir, los pacientes con el subtipo BSEP3 de CIFP2) no responderán al odevixibat.

Los datos clínicos disponibles sobre odevixibat en los subtipos de CIFP distintos de 1 y 2 son escasos.

Diarrea

Se ha notificado diarrea como reacción adversa frecuente durante el tratamiento con odevixibat. La diarrea puede provocar deshidratación. Se debe controlar periódicamente a los pacientes para asegurar una hidratación adecuada durante los episodios de diarrea (ver sección 4.8). En caso de diarrea persistente, puede ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento.

Monitorización hepática

Se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas y de los niveles de bilirrubina en pacientes tratados con odevixibat. Se recomienda la evaluación de las pruebas de función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con odevixibat, y mantener monitorización según la práctica clínica habitual. Para los pacientes con elevaciones en las pruebas de función hepática y con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C),se debe considerar una monitorización más frecuente.

Absorción de vitaminas liposolubles

Se recomienda evaluar las concentraciones de vitaminas liposolubles (FSV) (vitaminas A, D y E) y el índice normalizado internacional (INR) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con odevixibat, con controles según la práctica clínica habitual. Si se diagnostica deficiencia de FSV, debe prescribirse una terapia sulementaria.

Interacciones mediadas por transportadores

Odevixibat es un sustrato del transportador de salida glucoproteína P (gp-P). En sujetos adultos sanos, la administración conjunta de itraconazol, un inhibidor potente de la gp-P, aumentó la exposición plasmática a una dosis única de 7 200 µg de odevixibat en aproximadamente un 50-60 %. Este aumento no se considera clínicamente relevante. No se identificaron otras interacciones potencialmente relevantes mediadas por transportadores in vitro (ver sección 5.2).

Interacciones mediadas por el citocromo P450

In vitro, odevixibat no indujo las enzimas CYP (ver sección 5.2).

En estudios in vitro, se demostró que odevixibat es un inhibidor de CYP3A4/5 (ver sección 5.2).

En sujetos adultos sanos, el uso concomitante de odevixibat redujo el área bajo la curva (AUC) de midazolam (un sustrato de CYP3A4) oral en un 30 % y la exposición a 1-OH-midazolam en menos del 20 %, lo que no se considera clínicamente relevante.

No se han realizado estudios de interacciones con el ácido ursodesoxicólico (UDCA) ni con la rifampicina.

En un estudio de interacciones con un anticonceptivo oral combinado lipófilo que contenía etinilestradiol (EE) (0,03 mg) y levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) que se realizó en mujeres adultas sanas, el uso concomitante de odevixibat no afectó al AUC del LVN y disminuyó el AUC del EE en un 17 %, efecto que no se considera clínicamente importante. No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos lipófilos, por lo que no puede descartarse un efecto en la absorción de otros medicamentos liposolubles.

En los ensayos clínicos, se observaron niveles reducidos de vitaminas liposolubles en algunos pacientes tratados con odevixibat. Se deben controlar los niveles de las vitaminas liposolubles (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se han realizado estudios de interacciones en pacientes pediátricos. No se esperan diferencias entre las poblaciones adulta y pediátrica.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz cuando reciban tratamiento con odevixibat.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de odevixibat en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar odevixibat durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si odevixibat o sus metabolitos se excretan en la leche materna: No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de odevixibat en la leche de animales (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con odevixibat tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales no indican efectos directos ni indirectos en la fertilidad o la reproducción (ver sección 5.3).

La influencia de odevixibat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia fue la diarrea (32,2%).

Otras reacciones adversas notificadas fueron aumentos de leves a moderados en bilirrubina en sangre (24,8%), ALT (14%) y AST (9,1%), vómitos (16,5%), dolor de estómago (11,6%) y descensos en los niveles de vitaminas D (13,5%) y E (5%).

Tabla de reacciones adversas

La tabla enumera las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos en pacientes con CIFP de entre 4 meses y 25 años de edad (mediana de 3 años y 7 meses).

Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Frecuencia de reacciones adversas en pacientes con CIFP

aBasado en la frecuencia combinada de diarrea, diarrea hemorrágica y heces blandas

bIncluye dolor en la parte superior e inferior del abdomen.

ALT= alanina aminotransferasa

AST= aspartato aminotransferasa

Descripción de determinadas reacciones adversas

Reacciones adversas gastrointestinales

En los ensayos clínicos la diarrea fue la reacción adversa gastrointestinal más frecuente. Las reacciones adversas de diarrea, diarrea hemorrágica y heces blandas fueron de corta duración y la mayoría de los episodios tuvieron una duración ≤5 días; La mayoría de los casos de diarrea, fueron de intensidad leve o moderada y no graves. Se notificaron reducciones de dosis, interrupción temporal del tratamiento y discontinuaciones, con pocos pacientes requiriendo hidratación oral o intravenosa a causa de la diarrea (ver sección 4.4).

Otros trastornos gastrointestinales notificados con frecuencia fueron vómitos y dolor abdominal (incluido dolor abdominal superior e inferior), todos ellos no graves, de leves a moderados y que en general no requirieron adaptación de la dosis.

Trastornos hepatobiliares

Las reacciones adversas hepáticas más frecuentes fueron aumentos en sangre de bilirrubina, AST y ALT. La mayoría de ellas fueron de gravedad leve a moderada. Se han observado interrupciones del tratamiento debidas a elevaciones en las pruebas de función hepática en pacientes con CIFP tratados con odevixibat. La mayoría de las alteraciones en los valores de ALT, AST y bilirrubina también se consideraron relacionadas con la enfermedad subyacente, así como con enfermedades víricas o infecciosas concomitantes intermitentes, que son comunes a la edad de los pacientes, por lo que se recomienda la monitorización de las pruebas de función hepática (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Debido a la disminución de la liberación de ácidos biliares en el intestino y a la malabsorción, los pacientes con CIFP presentan riesgo de deficiencia de vitaminas liposolubles (ver sección 4.4). Se observaron reducciones en los niveles de vitaminas durante el tratamiento a largo plazo con odevixibat; la mayoría de estos pacientes respondieron a una suplementación vitamínica adecuada. Estos acontecimientos fueron de intensidad leve y no condujeron a la interrupción del tratamiento con odevixibat.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.

Una sobredosis puede provocar síntomas derivados de una exageración de los efectos

farmacodinámicos conocidos del medicamento, principalmente diarrea y efectos gastrointestinales.

La dosis máxima administrada a sujetos sanos en los ensayos clínicos fue de 10 000 µg de odevixibat en una dosis única, sin que se observaran consecuencias adversas.

En caso de sobredosis, se tratarán los síntomas del paciente y se instaurarán medidas de apoyo cuando sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: terapia biliar y hepática, otros fármacos para la terapia biliar, código ATC: A05AX05

Mecanismo de acción

Odevixibat es un inhibidor reversible, potente y selectivo del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés).

Efectos farmacodinámicos

Odevixibat actúa localmente en la porción distal del íleon para reducir la recaptación de ácidos biliares y aumentar la depuración de ácidos biliares a través del colon, disminuyendo así la concentración de ácidos biliares en el suero. El grado de reducción de los ácidos biliares séricos no se correlaciona con la farmacocinética sistémica.

Eficacia clínica

La eficacia de Bylvay en pacientes con CIFP se evaluó en dos ensayos de fase 3 y en un estudio de fase 2 de búsqueda de dosis (A4250-003) en pacientes pediátricos con enfermedad hepática colestásica, incluida la CIFP. El estudio A4250-005 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 24 semanas de duración, realizado en 62 pacientes con un diagnóstico confirmado de CIFP de tipo 1 o 2. Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1:1 para recibir un placebo o 40 o 120 µg/kg/día de odevixibat y se les estratificó según el tipo de CIFP (1 o 2) y la edad (de 6 meses a 5 años, de 6 a 12 años y de 13 a ≤ 18 años). Se excluyó a los pacientes con variaciones patológicas del gen ABCB11 que predicen la ausencia completa de la proteína BSEP y a aquellos con valores de ALT > 10 veces el LSN o bilirrubina > 10 veces el LSN. El 13 % de los pacientes se había sometido a una intervención quirúrgica de derivación biliar previa. Los pacientes que completaron el estudio A4250-005 pudieron participar en el estudio A4250-008, un ensayo de extensión abierto de 72 semanas. En total, se incluyeron 116 pacientes en el estudio A4250-008, incluyendo 37 pacientes que recibieron odevixibat en el estudio A4250-005 y 79 pacientes que no habían sido tratados. Los resultados se analizaron para el estudio A4250-005 y se agruparon para los estudios A4250-005 y A4250-008, lo que representa 96 semanas de tratamiento para los pacientes que completaron el tratamiento con odevixibat en ambos ensayos. La variable primaria de los estudios A4250-005 y A4250-008 fue la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 70 % de las concentraciones séricas de ácidos biliares en ayunas o que alcanzaron una concentración ≤70 µmol/l en la semana 24.

La proporción de evaluaciones positivas del prurito a nivel del paciente durante el período de tratamiento de 24 semanas, basadas en un instrumento de resultados comunicados por el observador (ObsRO), fue una variable secundaria. Una evaluación positiva del prurito consistía en una puntuación ≤1 o una mejoría de al menos 1 punto con respecto al valor basal. Las evaluaciones del prurito se realizaron por la mañana y por la noche utilizando una escala de 5 puntos (0-4). Otros criterios de valoración secundarios fueron las variaciones entre el momento basal y el final del tratamiento del crecimiento, los parámetros del sueño (según los ObsRO) y la ALT.

La mediana (intervalo) de edad de los pacientes en el estudio A4250-005 era de 3,2 (de 0,5 a 15,9) años; el 50 % eran varones y el 84 % eran de raza blanca. El 27 % de los pacientes tenía CIFP de tipo 1 y el 73 %, CIFP de tipo 2. En el momento basal, el 81 % de los pacientes recibían tratamiento con UDCA, el 66 % con rifampicina y el 89 % con UDCA o rifampicina. La insuficiencia hepática basal, según la clasificación de Child-Pugh, era leve en el 66 % y moderada en el 34 % de los pacientes. La FGe media (DE) basal era de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Las concentraciones medias (DE) basales de ALT, AST y bilirrubina eran de 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l y 3,2 (3,57) mg/dl, respectivamente. La puntuación media (DE) del prurito basal (intervalo: 0-4) y los niveles séricos de ácidos biliares eran similares en los pacientes tratados con odevixibat (2,9 [0,089] y 252,1 [103,0] µmol/l, respectivamente) y los tratados con placebo (3,0 [0,143] y 247,5 [101,1] µmol/l, respectivamente). Las características demográficas y basales de la población combinada de fase 3 coincidieron en general con las de la población del estudio A4250-005. Treinta y seis (30%) de los pacientes tenían CIFP tipo 1, 70 ( 58%) tenían CIFP tipo 2, 7 (6%) tenían CIFP tipo 3, 4 (3%) tenían la forma episódica de CIFP, y 2 (2%) tenían CIFP tipo 4 y CIFP tipo 6 cada uno.

En la tabla 4 se presentan los resultados de la comparación de los principales resultados de eficacia del Ensayo 1 entre odevixibat y el placebo. Los datos correspondientes al período de tratamiento de 24 semanas se representan gráficamente en la figura 1 (ácidos biliares séricos) y la figura 2 (puntuaciones del rascado).

Tabla 4. Comparación de los principales resultados de eficacia de odevixibat frente al placebo durante el período de tratamiento de 24 semanas en pacientes con CIFP en el estudio A4250-005

a Los respondedores se definieron como una reducción de al menos el 70% de la concentración sérica de ácidos biliares con respecto al valor basal o por alcanzar un nivel ≤ 70 µmol/l.

bBasado en la prueba de Cochran Mantel Haenszel estratificada según el tipo de CIFP. Los valores de p de los grupos de dosis se ajustan por multiplicidad.

cBasado en las medias de mínimos cuadrados de un modelo de análisis de la covarianza con las puntuaciones basales de prurito diurno y nocturno como covariables y el grupo de tratamiento y los factores de estratificación (tipo de CIFP y categoría de edad) como efectos fijos.

Figura 1. Variación media (±EE) con respecto al momento basal de la concentración sérica de ácidos biliares (µmol/l) a lo largo del tiempo

Figura 2: Variación media (± EE) con respecto al momento basal de la puntuación de intensidad del prurito (rascado) a lo largo del tiempo

En consonancia con los resultados de reducción del prurito (rascado), odevixibat redujo el porcentaje de días que el paciente precisó medidas de alivio; además, los pacientes precisaron con menor frecuencia ayuda para conciliar el sueño y necesitaron dormir con un cuidador menos días. El tratamiento con odevixibat también mejoró los resultados de las pruebas de función hepática con respecto al momento basal (Tabla 5). También se presenta el efecto de odevixibat en los parámetros de crecimiento durante 24 semanas.

Tabla 5. Comparación de los resultados de eficacia relativos al crecimiento y los parámetros de bioquímica hepática con odevixibat frente al placebo durante el período de tratamiento de 24 semanas en pacientes con CIFP en el estudio A4250-005

aBasado en medias de mínimos cuadrados de un modelo mixto para mediciones repetidas (MMRM) con el valor basal como covariable y el grupo de tratamiento, la visita, la interacción entre tratamiento y visita, la interacción entre tratamiento y valor basal y los factores de estratificación (tipo de CIFP y categoría de edad) como efectos fijos.

En el análisis agrupado de fase 3, la mediana de la duración de la exposición en los 121 pacientes que recibieron al menos una dosis de odevixibat fue de 102,0 semanas. Ochenta y siete (72%) de los 121 pacientes recibieron ≥72 semanas de tratamiento con odevixibat.

En la semana 24, el 36% de los pacientes fueron respondedores de ácidos biliares séricos (N=112); este efecto se mantuvo en la semana 72, cuando el 44% eran respondedores de ácidos biliares séricos (N=85). Las puntuaciones de prurito mejoraron de forma consistente en un 63,5% en la semana 24 (N=102) y en un 72,3%, en la semana 72 (N=76). 

La tasa de pacientes con CIFP1 que eran respondedores de ácidos biliares séricos en la semana 72 fue del 25% (7 de 28 pacientes), del 49% (22 de 45) para la CIFP2 y del 67% (8 de 12) para los pacientes con otros tipos de CIFP. Las evaluaciones positivas del prurito a nivel de paciente a lo largo de 72 semanas fueron similares en los pacientes con CIFP1 (n=24) y CIFP2 (n=43), con tasas de respuesta del 69% y el 70%, respectivamente. En el subgrupo de pacientes con otros tipos de CIFP (CIFP3, CIFP4, CIFP6 y CIFP episódica, n=9), el 91% fueron respondedores.

Los cambios medios (DE) desde el inicio en la semana 72 en ALT, AST y bilirrubina total en el grupo combinado de fase 3 fueron -25,88 (119,18) U/l (n=78), -9,38 (69,279) U/l (N=79) y -25,65 (120,708) µmol/l (1,50 mg/dL) (n=79), respectivamente. Los resultados de la GGT fueron variables. Se observó una mejora consistente y sustancial del crecimiento durante el tratamiento a largo plazo con odevixibat. Las puntuaciones z medias de altura y peso mejoraron hasta -1,26 y -0,75 en la semana 72, respectivamente, lo que representa cambios medios (DE) de 0,44 (0,705) (n=76) y 0,42 (0,762) (n=77), respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Bylvay en la población pediátrica de menos de 6 meses; ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

Circunstancias excepcionales

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

Odevixibat se absorbe mínimamente tras su administración oral; no se dispone de datos de biodisponibilidad absoluta en el ser humano y la biodisponibilidad relativa estimada es <1 %. La concentración plasmática máxima de odevixibat (Cmáx) se alcanza al cabo de 1 a 5 horas. Los valores simulados de Cmáx en una población de pacientes pediátricos con CIFP con las dosis de 40 y 120 µg/kg/día fueron de 0,211 y 0,623 ng/ml, respectivamente, y los valores de AUC fueron de 2,26 y 5,99 ng × h/ml, respectivamente. Se produce una acumulación mínima de odevixibat tras la administración una vez al día.

Efecto de los alimentos

La exposición sistémica a odevixibat no predice la eficacia. Por consiguiente, no se considera necesario ajustar la dosis para tener en cuenta los efectos de los alimentos. La administración concomitante de una comida rica en grasas (800-1 000 calorías, con aproximadamente el 50 % del contenido calórico total de la comida procedente de las grasas) produjo disminuciones de aproximadamente el 72 % y el 62 % de la Cmáx y el AUC0-24, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. Cuando odevixibat se espolvoreó en compota de manzana, se observaron descensos de aproximadamente el 39 % y el 36 % de la Cmáx y el AUC0-24, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. Teniendo en cuenta que no existe relación FC/FD y que es necesario espolvorear el contenido de las cápsulas de odevixibat en algún alimento en los niños más pequeños, odevixibat puede administrarse con alimentos.

Distribución

Odevixibat se une en más del 99 % a las proteínas plasmáticas humanas. Los volúmenes de distribución aparente (V/F) ajustados en función del peso corporal medio en pacientes pediátricos con las pautas posológicas de 40 y 120 µg/kg/día son de 40,3 y 43,7 l/kg, respectivamente.

Biotransformación

Odevixibat se metaboliza mínimamente en el ser humano.

Eliminación

Tras la administración de una dosis oral única de 3 000 µg de odevixibat radiomarcado en adultos sanos, la recuperación porcentual media de la dosis administrada fue del 82,9 % en las heces; se recuperó menos del 0,002 % en la orina. Se determinó que más del 97 % de la radiactividad fecal correspondía a odevixibat inalterado.

El aclaramiento total aparente CL/F normalizado en función del peso corporal medio en pacientes pediátricos con las pautas posológicas de 40 y 120 µg/kg/día es de 26,4 y 23,0 l/kg/h, respectivamente, mientras que la semivida media es de alrededor de 2,5 horas.

Linealidad/No linealidad

La Cmáx y el AUC0-t aumentan con las dosis crecientes de forma proporcional a la dosis; sin embargo, debido a la elevada variabilidad interindividual, de aproximadamente el 40 %, no es posible calcular con exactitud la proporcionalidad a la dosis.

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

En consonancia con el mecanismo y el lugar de acción de odevixibat en el tubo digestivo, no se observa relación entre la exposición sistémica y los efectos clínicos. Tampoco pudo establecerse una relación dosis-respuesta para el intervalo de dosis investigado de 10-200 µg/kg/día y los parámetros farmacodinámicos C4 y FGF19.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de odevixibat en función de la edad, el sexo ni la raza.

Insuficiencia hepática

La mayoría de los pacientes con CIFP presentaron algún grado de insuficiencia hepática a causa de la enfermedad. El metabolismo hepático de odevixibat no es un componente importante de su eliminación. El análisis de los datos de un estudio controlado con placebo en pacientes con CIFP de tipos 1 y 2 no demostró un efecto clínicamente importante de la insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) en la farmacocinética de odevixibat. Aunque los valores de CL/F ajustados por el peso corporal fueron menores y los valores de V/F ajustados por el peso corporal fueron mayores en los pacientes pediátricos con CIFP de clase B de Child-Pugh que en los sujetos sanos, el perfil de seguridad fue equiparable entre los grupos de pacientes. No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Insuficiencia renal

No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal, pero se espera que la influencia de la insuficiencia renal sea pequeña debido a la baja exposición sistémica y a que odevixibat no se excreta en la orina.

Estudios in vitro

En estudios in vitro, odevixibat no inhibió las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6 del CYP en concentraciones clínicamente relevantes, pero se demostró que era un inhibidor de la CYP3A4/5.

Odevixibat no inhibe los transportadores gp-P, proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), transportador de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportador de cationes orgánicos (OCT2), transportador de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE1 o MATE2-K).

Odevixibat no es un sustrato de la BCRP.

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

En conejas New Zealand White gestantes, se observó parto prematuro/aborto en dos conejas que recibieron odevixibat durante el período de organogénesis fetal en un múltiplo de exposición ≥2,3 de la exposición clínica prevista (basado en el AUC0-24 de odevixibat plasmático total). Se observaron reducciones del peso corporal materno y del consumo de alimentos en todos los grupos de dosis (transitorias con una exposición múltiple de 1,1 veces la dosis prevista).

A partir del múltiplo de exposición de 1,1 veces la exposición clínica humana (basado en el AUC0-24 de odevixibat plasmático total), se observó que 7 fetos (el 1,3 % de todos los fetos expuestos a odevixibat) de todos los grupos de dosis tenían defectos cardiovasculares (es decir, divertículo ventricular, ventrículo pequeño y arco aórtico dilatado). No se observaron tales malformaciones cuando se administró odevixibat a ratas gestantes. Debido a los hallazgos en conejos, no se puede excluir un efecto de odevixibat en el desarrollo cardiovascular.

Odevixibat no tuvo ningún efecto en los estudios de rendimiento reproductivo, fertilidad, desarrollo embriofetal o desarrollo prenatal/postnatal en ratas a la exposición múltiple de 133 veces la exposición clínica prevista (basada en el AUC0-24 de odevixibat plasmático total), ni siquiera en los animales jóvenes (exposición múltiple de 63 veces la exposición humana prevista).

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de odevixibat en la leche de animales. No se ha determinado la presencia de odevixibat en la leche materna en estudios con animales. Se demostró exposición en las crías de madres lactantes en el estudio de toxicidad para el desarrollo pre y posnatal con ratas (3,2-52,1 % de la concentración plasmática de odevixibat de las madres lactantes). Por tanto, es posible que odevixibat esté presente en la leche materna.

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina

Hipromelosa Ph.Eur.

Cubierta de la cápsula

Bylvay 200 μg y 600 μg cápsulas duras

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Bylvay 400 μg y 1 200 μg cápsulas duras

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Tinta de impresión

Goma laca Propilenglicol

Óxido de hierro negro (E172)

No procede.

4 años

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno, con precinto de seguridad y a prueba de niños.

Tamaño del envase: 30 cápsulas duras

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Ipsen Pharma

70 rue Balard

75015 París

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E U/1/21/1566/001

EU/1/21/1566/002

EU/1/21/1566/003

EU/1/21/1566/004

Fecha de la primera autorización: 16 de julio de 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.