Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

MINJUVI 200 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

 

Un vial de polvo contiene 200 mg de tafasitamab.

 

Tras la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 40 mg de tafasitamab.

 

Tafasitamab es un anticuerpo monoclonal humanizado específico para CD19 de la subclase de las inmunoglobulinas G (IgG) producido en células de mamífero (ovario de hámster chino) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de MINJUVI contiene 7,4 mg de sodio y 1,0 mg de polisorbato 20. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo liofilizado de blanco a ligeramente amarillento.

 

 

MINJUVI en combinación con lenalidomida, seguido de MINJUVI en monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) refractario o en recaída al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM).

 

MINJUVI, en combinación con lenalidomida y rituximab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) (Grado 1-3a) refractario o en recaída al tratamiento tras, al menos, una línea de tratamiento sistémico.

 

 

MINJUVI debe ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos.

 

Premedicación recomendada

Debe administrarse una premedicación para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión entre 30 minutos y 2 horas antes de la perfusión de tafasitamab. En los pacientes que no experimenten reacciones relacionadas con la perfusión durante las primeras 3 perfusiones, la premedicación es opcional en las perfusiones posteriores.

La premedicación puede incluir antipiréticos (p. ej., paracetamol), bloqueantes de los receptores de la histamina H1 (p. ej. difenhidramina), antagonistas de los receptores de la histamina H2 (p. ej., cimetidina) y/o glucocorticoesteroides (p. ej., metilprednisolona).

 

Tratamiento de las reacciones relacionadas con la perfusión

Si se produce una reacción relacionada con la perfusión (Grado 2 y superiores), es necesario interrumpir la perfusión. Además, debe iniciarse un tratamiento médico adecuado de los síntomas. Una vez que los signos y síntomas se hayan resuelto o reducido a Grado 1, es posible reiniciar la perfusión de MINJUVI a una velocidad reducida (ver Tabla 1).

 

Si un paciente ha experimentado una reacción relacionada con la perfusión de Grado 1 a 3, es necesario administrar una premedicación antes de las perfusiones posteriores de tafasitamab.

 

Combinación con lenalidomida

Dado que MINJUVI está indicado en combinación con lenalidomida, consulte la ficha técnica de lenalidomida para las recomendaciones sobre el uso de medicamentos antitrombóticos profilácticos.

 

Posología

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con LBDCG refractario o en recaída al tratamiento

La dosis recomendada de MINJUVI es de 12 mg por kg de peso corporal administrados en forma de perfusión intravenosa de acuerdo con el calendario siguiente:

• Ciclo 1: perfusión el día 1, 4, 8, 15 y 22 del ciclo.
• Ciclos 2 y 3: perfusión el día 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo.
• Ciclo 4 hasta la progresión de la enfermedad: perfusión el día 1 y 15 de cada ciclo.

Cada ciclo tiene 28 días.

 

Además, los pacientes deben autoadministrarse las cápsulas de lenalidomida a la dosis inicial recomendada de 25 mg al día de los días 1 a 21 de cada ciclo. La dosis inicial y la posología posterior puede ajustarse de acuerdo con la ficha técnica de lenalidomida.

MINJUVI se administra en combinación con lenalidomida durante un máximo de doce ciclos.

 

El tratamiento con lenalidomida debe interrumpirse después de un máximo de 12 ciclos de terapia de combinación. Los pacientes deben continuar recibiendo las perfusiones de MINJUVI en monoterapia el día 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

 

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con LF refractario o en recaída al tratamiento tras al menos una línea de tratamiento sistémico

La dosis recomendada de MINJUVI es de 12 mg por kg de peso corporal administrados en forma de perfusión intravenosa de acuerdo con el calendario siguiente:

• Ciclos 1 a 3: perfusión el día 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo
• Ciclos 4 a 12: perfusión el día 1 y 15 de cada ciclo

Cada ciclo tiene 28 días.

 

La dosis inicial recomendada de rituximab es de 375 mg/m2 administrados en forma de perfusión intravenosa de acuerdo con el calendario siguiente:

• Ciclo 1: el día 1, 8, 15 y 22
• Ciclos 2 a 5: el día 1 de cada ciclo

Cada ciclo tiene 28 días. Consulte las formulaciones para perfusión intravenosa en la ficha técnica de rituximab para obtener información sobre el método de administración, la premedicación y los medicamentos profilácticos.

 

Además, del día 1 al 21 de cada ciclo de 28 días, los pacientes deben autoadministrarse cápsulas de lenalidomida a la dosis inicial recomendada diaria de 20 mg. La dosis inicial y la posología posterior pueden ajustarse de acuerdo con la ficha técnica de lenalidomida.

 

MINJUVI en combinación con lenalidomida y rituximab se administra durante un máximo de doce ciclos para MINJUVI y lenalidomida y cinco ciclos para rituximab. El tratamiento con rituximab debe interrumpirse tras completar cinco ciclos de terapia combinada. Los pacientes deben continuar recibiendo perfusiones de MINJUVI en combinación con lenalidomida oral hasta completar el ciclo doce. El tratamiento con tafasitamab más lenalidomida debe interrumpirse después de máximo doce ciclos.

 

Ajustes de dosis

En la Tabla 1 se indican las modificaciones de la dosis de MINJUVI en caso de reacciones adversas. Para las modificaciones de la dosis de lenalidomida, consulte también la Ficha Técnica de lenalidomida.

 

Tabla 1: Modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas

Reacción adversa	Intensidad	Modificación de la dosis
Reacciones relacionadas con la perfusión	Grado 2 (moderada)	Interrumpir la perfusión de MINJUVI inmediatamente y tratar los signos y síntomas. Una vez que los signos y los síntomas se hayan resuelto o reducido a Grado 1, reanudar la perfusión de MINJUVI a no más del 50 % de la velocidad a la que se produjo la reacción. Si el paciente no experimenta más reacciones en el plazo de 1 hora y las constantes vitales se mantienen estables, es posible aumentar la velocidad de perfusión cada 30 minutos, según se tolere, hasta la velocidad a la que se produjo la reacción.
	Grado 3 (grave)	Interrumpir la perfusión de MINJUVI inmediatamente y tratar los signos y síntomas. Una vez que los signos y los síntomas se hayan resuelto o reducido a Grado 1, reanudar la perfusión de MINJUVI a no más del 25 % de la velocidad a la que se produjo la reacción. Si el paciente no experimenta más reacciones en el plazo  de 1 hora y las constantes vitales se mantienen estables, es posible aumentar la velocidad de perfusión cada 30 minutos, según se tolere, hasta un máximo del 50 % de la velocidad a la que se produjo la reacción. Si la reacción reaparece después de la reexposición, detener la perfusión inmediatamente.
	Grado 4 (potencialmente mortal)	Detener la perfusión inmediatamente y suspender de manera permanente la administración de MINJUVI.
Mielosupresión	Recuento de trombocitos inferior a 50 000/μl	Aplazar MINJUVI y lenalidomida y vigilar el hemograma completo semanalmente hasta que el recuento de trombocitos sea 50 000/μl o superior. Reanudar MINJUVI a la misma dosis y lenalidomida a una dosis reducida si los trombocitos vuelven a ser ≥ 50 000/μl. Consulte la Ficha Técnica de lenalidomida para ver las modificaciones de la dosis.
	Recuento de neutrófilos inferior a 1 000/μl durante al menos 7 días   O   Recuento de neutrófilos inferior a 1 000/μl con un aumento de la temperatura corporal a 38 °C o más   o   Recuento de neutrófilos inferior a 500/μl	Aplazar MINJUVI y lenalidomida y vigilar el hemograma completo semanalmente hasta que el recuento de neutrófilos sea 1 000/μl o superior. Reanudar MINJUVI a la misma dosis y lenalidomida a una dosis reducida si los neutrófilos vuelven a ser ≥ 1 000/μl. Consulte la Ficha Técnica de lenalidomida para ver las modificaciones de la dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de MINJUVI en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). No hay datos de pacientes con insuficiencia renal grave para emitir recomendaciones posológicas.

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). No hay datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave para emitir recomendaciones posológicas.

 

Forma de administración

MINJUVI se administra por vía intravenosa una vez reconstituido y diluido.

• En la primera perfusión del ciclo 1, la velocidad de la perfusión intravenosa debe ser de 70 ml/h durante los 30 primeros minutos. Después, la velocidad debe incrementarse para terminar la primera perfusión en un periodo de 2,5 horas.
• Todas las perfusiones posteriores deben administrarse en un periodo de entre 1,5 y 2 horas.
• En caso de reacciones adversas, considerar las recomendaciones de modificaciones de la dosis que se indican en la Tabla 1.
• MINJUVI no debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.
• MINJUVI no debe administrarse en forma de pulso o bolo intravenoso.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Pueden producirse reacciones relacionadas con la perfusión, que se han notificado con más frecuencia durante la primera perfusión (ver sección 4.8). Es necesario observar con atención a los pacientes durante la perfusión. Debe aconsejarse a los pacientes que contacten con un profesional sanitario si experimentan signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión, que incluyen fiebre, escalofríos, erupción cutánea o problemas respiratorios en las 24 horas posteriores a la perfusión. Debe administrarse premedicación a los pacientes antes de iniciar la perfusión de tafasitamab. En función de la intensidad de la reacción relacionada con la perfusión, es necesario interrumpir o suspender la perfusión de tafasitamab e instituir un tratamiento médico adecuado (ver sección 4.2).

 

Mielosupresión

El tratamiento con tafasitamab puede causar mielosupresión grave o intensa, que incluye neutropenia, trombocitopenia y anemia (ver sección 4.8). Es necesario vigilar el hemograma completo durante todo el tratamiento y antes de la administración de cada ciclo de tratamiento. En función de la intensidad de la reacción adversa, debe aplazarse la perfusión de tafasitamab (ver Tabla 1). Consulte la Ficha Técnica de lenalidomida para ver las modificaciones de la dosis.

 

Neutropenia

Se ha notificado neutropenia, incluido neutropenia febril, durante el tratamiento con tafasitamab. Debe considerarse la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), especialmente en los pacientes con neutropenia de Grado 3 o 4. Es necesario prever, evaluar y tratar cualquier signo o síntoma de infección.

 

Trombocitopenia

Se ha notificado trombocitopenia durante el tratamiento con tafasitamab. Debe considerarse aplazar los medicamentos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (p. ej., inhibidores antiplaquetarios, anticoagulantes). Debe advertirse a los pacientes que notifiquen los signos o síntomas de hematoma o hemorragia de manera inmediata.

 

Infecciones

Se han producido infecciones mortales y graves, que incluyen infecciones oportunistas, en pacientes durante el tratamiento con tafasitamab. Tafasitamab solo debe administrarse a pacientes con una infección activa si la infección se trata de manera adecuada y está bien controlada. Los pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recidivantes pueden presentar un mayor riesgo de infección y deben ser objeto de la debida vigilancia. Debe aconsejarse a los pacientes que contacten con un profesional sanitario si aparece fiebre u otros signos de posible infección, como escalofríos, tos o dolor al orinar.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento combinado con tafasitamab. Los pacientes deben someterse a un seguimiento de los signos o síntomas neurológicos nuevos o del empeoramiento de estos que puedan indicar LMP. Los síntomas de la LMP son inespecíficos y pueden variar en función de la región del cerebro que se vea afectada. Entre estos síntomas cabe mencionar la alteración del estado mental, la pérdida de memoria, dificultades a la hora de hablar, deficiencias motoras (hemiparesia o monoparesia), ataxia de las extremidades, ataxia de la marcha y síntomas visuales, como hemianopsia y diplopía. Ante posibles sospechas de LMP, debe suspenderse de inmediato la administración de tafasitamab. Debe considerarse la derivación del paciente a un neurólogo. Entre las medidas diagnósticas adecuadas cabe mencionar la RM, el análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JC y repetidas valoraciones neurológicas. Si se confirma la LMP, debe interrumpirse el tratamiento con tafasitamab de manera permanente.

 

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con una alta carga tumoral y un tumor de proliferación rápida pueden presentar un riesgo elevado de síndrome de lisis tumoral. Se ha notificado síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con tafasitamab. Deben tomarse las medidas/profilaxis adecuadas de acuerdo con las directrices locales antes del tratamiento con tafasitamab. Es necesario observar con atención a los pacientes para detectar síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con tafasitamab.

 

Enfermedad negativa para CD19 o CD20

No se dispone de datos sobre pacientes con LF negativo para CD19 o CD20 tratados con tafasitamab en combinación con lenalidomida y rituximab y es posible que los pacientes con LF negativo para CD19 o CD20 obtengan un beneficio menor en comparación con los pacientes con LF positivo para CD19 o CD20. Se debe tener en cuenta los posibles riesgos y beneficios asociados al tratamiento de pacientes con LF negativo para CD19 o CD20 con tafasitamab en combinación con lenalidomida y rituximab.

 

Inmunizaciones

No se ha investigado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas tras el tratamiento con tafasitamab y no se recomienda vacunar con vacunas vivas de forma concomitante con el tratamiento con tafasitamab.

 

Excipiente

Este medicamento contiene 37,0 mg de sodio por cada 5 viales (la dosis de un paciente de 83 kg de peso) equivalente a 1,85 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 5,0 mg de polisorbato 20 por cada 5 viales. El polisorbato 20 puede causar reacciones alérgicas.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

 

El tratamiento con tafasitamab en combinación con lenalidomida no debe iniciarse en pacientes de sexo femenino, a menos que se haya descartado un embarazo. Consulte también la Ficha Técnica de lenalidomida.

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres

Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que utilicen un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con tafasitamab y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con tafasitamab.

 

Embarazo

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo con tafasitamab.

 

No hay datos relativos al uso de tafasitamab en mujeres embarazadas. Sin embargo, se sabe que la IgG atraviesa la placenta y, según sus propiedades farmacológicas, tafasitamab puede causar depleción fetal de linfocitos B (ver sección 5.1). En caso de exposición durante el embarazo, es necesario controlar a los recién nacidos para detectar depleción de linfocitos B y posponer la vacunación con vacunas con virus vivos hasta que se haya recuperado el recuento de linfocitos B del lactante (ver sección 4.4).

 

No se recomienda utilizar tafasitamab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

 

Lenalidomida puede causar daños embriofetales y está contraindicada en el embarazo y en las mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo de lenalidomida.

 

Lactancia

Se desconoce si tafasitamab se excreta en la leche materna. Sin embargo, se sabe que la IgG de la madre se excreta en la leche materna. No hay datos relativos al uso de tafasitamab en mujeres en periodo de lactancia y no se puede excluir el riesgo para los niños lactantes. Debe aconsejarse a las mujeres que no den el pecho durante el tratamiento y hasta al menos 3 meses después de la última dosis de tafasitamab.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos para evaluar los posibles efectos sobre la fertilidad. No se han observado efectos adversos en los órganos reproductores masculinos y femeninos en un estudio de toxicidad de dosis repetidas en animales (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de MINJUVI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se ha notificado fatiga en pacientes que toman tafasitamab y esto debe tenerse en cuenta en la conducción y uso de máquinas.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

Pacientes con LBDCG refractario o en recaída al tratamiento

La seguridad de tafasitamab en pacientes con LBDCG se evaluó en el estudio L-MIND de fase 2, abierto, multicéntrico y de un solo grupo, en el que participaron 81 pacientes con LBDCG refractario o en recaída al tratamiento. Los pacientes recibieron tafasitamab 12 mg/kg por vía intravenosa en combinación con lenalidomida durante un máximo de 12 ciclos, seguido de tafasitamab en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La mediana de duración de la exposición a tafasitamab fue de 7,7 meses.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron: infecciones (73 %), neutropenia (51 %), astenia (40 %), anemia (36 %), diarrea (36 %) y trombocitopenia (31 %), tos (26 %), edema periférico (24 %), pirexia (24 %) y disminución del apetito (22 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infección (26 %), incluyendo neumonía (7 %) y neutropenia febril (6 %).

Tafasitamab se suspendió de manera permanente debido a una reacción adversa en el 15 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes causantes de la suspensión permanente de tafasitamab fueron infecciones e infestaciones (5 %), trastornos del sistema nervioso (2,5 %) y trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (2,5 %).

La frecuencia de modificación o interrupción de la dosis debido a reacciones adversas fue del 65 %.

Las reacciones adversas más frecuentes causantes de la interrupción del tratamiento con tafasitamab fueron trastornos de la sangre y del sistema linfático (41 %).

 

Pacientes con LF refractario o en recaída al tratamiento tras al menos una línea de tratamiento sistémico

La seguridad de tafasitamab en pacientes con LF se evaluó en el estudio inMIND de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico en el que participaron 652 pacientes, entre ellos 546 participantes con linfoma folicular refractario o en recaída al tratamiento y 106 participantes con linfoma de la zona marginal refractario o en recaída al tratamiento. Los pacientes recibieron tafasitamab 12 mg/kg (n = 327) o placebo (n = 325) por vía intravenosa en combinación con rituximab 375 mg/m2 por vía intravenosa (hasta un máximo de 5 ciclos) y lenalidomida 20 mg por vía oral (hasta un máximo de 12 ciclos). El tratamiento con tafasitamab se interrumpió tras 12 ciclos. De los pacientes que recibieron tafasitamab, el 83 % estuvo expuesto al medicamento durante 6 meses o más. La mediana de duración de la exposición a tafasitamab fue de 322 días.

 

En el estudio inMIND, las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones (68 %), incluidas infecciones víricas (41 %) y bacterianas (27 %); neutropenia (57 %), erupción cutánea (36,4 %), astenia (34,9 %), pirexia (19 %), trombocitopenia (17 %), anemia (17 %), reacciones relacionadas con la perfusión (15,9 %), prurito (15,6 %) y cefalea (10,4 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infecciones (26 %), incluidas infecciones víricas (13 %) y bacterianas (6 %); neutropenia febril (2,8 %), lesión renal aguda (2,8 %) y pirexia (1,8 %).

La suspensión permanente de tafasitamab debido a una reacción adversa se produjo en el 11,6 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión permanente de tafasitamab fueron infecciones víricas (2,4 %), incluidas COVID-19 (1,5 %) y neumonía por COVID-19 (1,2 %), reacciones relacionadas con la perfusión (0,9 %) y pirexia (0,9 %).

La frecuencia de modificación o interrupción de la dosis de tafasitamab debido a reacciones adversas fue del 74,9 %. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la modificación o la interrupción de la dosis de tafasitamab fueron neutropenia (38,8 %) e infecciones víricas (23,9 %), incluidas COVID-19 (21,1 %) y neumonía por COVID-19 (3,7 %).

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas de tafasitamab en los ensayos clínicos se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia.

 

Las frecuencias de las reacciones adversas en los ensayos clínicos se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa, en que una parte de los acontecimientos de una reacción adversa puede tener causas distintas del medicamento, como la enfermedad, otros medicamentos o causas no relacionadas.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes con LBDCG refractario o en recaída al tratamiento que recibieron tafasitamab en combinación con lenalidomida en el ensayo clínico MOR208C203 (L-MIND)

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas+, incluyendo infecciones oportunistas con resultado mortal (p. ej., aspergilosis broncopulmonar, bronquitis, neumonía, infección de las vías urinarias)
	Frecuentes	Sepsis (incluida sepsis neutropénica)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)	Frecuentes	Carcinoma basocelular
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Neutropenia febril+, neutropenia+, trombocitopenia+, anemia, leucocitopenia+
	Frecuentes	Linfopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipogammaglobulinemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Hipopotasemia, disminución del apetito
	Frecuentes	Hipocalcemia, hipomagnesemia
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefalea, parestesia, disgeusia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Disnea, tos
	Frecuentes	Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, congestión nasal
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Hiperbilirrubinemia, transaminasas elevadas (incluye ALT o AST elevadas), gamma-glutamiltransferasa elevada
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Erupción cutánea (incluye diferentes tipos de erupción cutánea, p. ej., erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción eritematosa)
	Frecuentes	Prurito, alopecia, eritema, hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Dolor dorsal, espasmos musculares
	Frecuentes	Artralgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Creatinina en sangre elevada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Astenia++, edema periférico, pirexia
	Frecuentes	Inflamación de las mucosas
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Pérdida de peso, proteína C reactiva elevada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Reacción relacionada con la perfusión

+En el texto de abajo se da más información sobre esta reacción adversa.

++La astenia incluye astenia, fatiga y malestar general.

En comparación con la incidencia con el tratamiento de combinación con lenalidomida, la incidencia de reacciones adversas no hematológicas con tafasitamab en monoterapia descendió al menos el 10 % en disminución del apetito, astenia, hipopotasemia, estreñimiento, náuseas, espasmos musculares, disnea y proteína C reactiva elevada.

 

Tabla 3:   Reacciones adversas en pacientes con LF refractario o en recaída al tratamiento que recibieron tafasitamab en combinación con rituximab y lenalidomida en el estudio INCMOR 0208-301 (inMIND)

Clasificación por órganos y sistemas/Reacciones adversas	Frecuencia de las reacciones de todos los Grados	Frecuencia de las reacciones de Grado 3-4a
Infecciones e infestaciones
Infecciones víricasb	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Infecciones bacterianasc	Muy frecuentes	Frecuentes
Neumonía	Muy frecuentes	Frecuentes
Bronquitis	Frecuentes	-
Sepsis	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropeniad	Muy frecuentes	Muy frecuentes
Trombocitopeniae	Muy frecuentes	Frecuentes
Anemiaf	Muy frecuentes	Frecuentes
Neutropenia febril	Frecuentes	Frecuentes
Leucopenia	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Síndrome de lisis tumoral	Poco frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Muy frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	Muy frecuentes	Poco frecuentes
Estreñimiento	Muy frecuentes	Poco frecuentes
Dolor abdominalg	Muy frecuentes	-
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutáneah	Muy frecuentes	Frecuentes
Prurito	Muy frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Asteniai	Muy frecuentes	Frecuentes
Pirexia	Muy frecuentes	Frecuentes
Escalofríos	Frecuentes	-
Exploraciones complementarias
Aumento de ALT	Frecuentes	Poco frecuentes
Aumento de AST	Frecuentes	Poco frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Reacciones relacionadas con la perfusión	Muy frecuentes	Poco frecuentes
La gravedad de las reacciones adversas a medicamentos se evaluó en base al CTCAE, definiendo Grado 1 = leve, Grado 2 = moderado, Grado 3 = grave, Grado 4 = amenaza para la vida y Grado 5 = muerte. Incluye infección vírica, COVID-19, neumonía por COVID-19, infección por coronavirus, prueba de coronavirus positiva, coriorretinitis por citomegalovirus, reactivación de infección por citomegalovirus, gastroenteritis por rotavirus, herpes genital, hepatitis B, herpes oftálmico, herpes simple, reactivación del herpes simple, infección por virus herpes, herpes zóster, reactivación del herpes zóster, gripe, laringitis vírica, herpes nasal, infección por norovirus, herpes oral, infección por virus parainfluenza, neumonía vírica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, infección por el virus respiratorio sincitial, prueba del respirovirus positiva, infección por rinovirus, papiloma de la piel, neumonía por varicela zóster, infección por varicela zóster e infecciones víricas del tracto respiratorio alto. Incluye infección bacteriana, infección abdominal, absceso, apendicitis, bacteriuria asintomática, neumonía atípica, bacteriemia, sepsis bacteriana, absceso mamario, aspergilosis broncopulmonar, gastroenteritis por Campylobacter, infección por Campylobacter, ántrax, infección en la zona de entrada del catéter, celulitis, colecistitis, sinusitis crónica, colitis por Clostridium difficile, infección por Clostridium difficile, infección por Corynebacterium, infección relacionada con un dispositivo médico, diverticulitis, infecciones óticas, infección del lóbulo de la oreja, empiema, bacteriemia por Enterobacter, erisipela, eritrasma, infección por Escherichia, sepsis por Escherichia, infección ocular, foliculitis, forúnculo, bacteriemia por Haemophilus, infección por Haemophilus, gastritis por Helicobacter, infección por Helicobacter, quiste infectado, quiste dérmico infectado, infección de las vías respiratorias inferiores, infección por Moraxella, infección por Mycobacterium chelonae, miopericarditis, miringitis, otitis externa, otitis media, infección perineal, periodontitis, peritonitis bacteriana, neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía por Moraxella, neumonía neumocócica, neumonía estreptocócica, infección postquirúrgica de la herida, proctitis, prostatitis, sepsis por Pseudomonas, infección cutánea por Pseudomonas, infección por Pseudomonas, sepsis pulmonar, pulpitis dental, pielonefritis, salmonelosis, shock séptico, sinusitis, infección cutánea, infección de tejidos blandos, bacteriemia por estafilococos, infección estafilocócica, absceso dental, infección dental, infección del tracto urinario, urosepsis, infección vaginal e infección de la herida. Incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido. Incluye trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido. Incluye anemia y hematocrito disminuido. Incluye dolor abdominal, molestia abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen y dolor gastrointestinal. Incluye erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustular, erupción vesicular y urticaria. Incluye astenia, malestar general y fatiga.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Mielosupresión

El tratamiento con tafasitamab puede causar mielosupresión grave o intensa, que incluye neutropenia, trombocitopenia y anemia (ver secciones 4.2 y 4.4).

En el estudio L-MIND, se observó mielosupresión (es decir, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia o anemia) en el 65,4 % de los pacientes tratados con tafasitamab. La mielosupresión provocó la interrupción del tratamiento con tafasitamab en el 41 % de los pacientes y su suspensión en el 1,2 %.

En el estudio inMIND, se observó mielosupresión (es decir, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia o anemia) en el 63,3 % de los pacientes tratados con tafasitamab, lenalidomida y rituximab (grupo tafasitamab) y en el 63,1 % de los pacientes tratados con lenalidomida y rituximab (grupo placebo). Las reacciones adversas hematológicas de Grado 4 incluyeron neutropenia, trombocitopenia y neutropenia febril. La mielosupresión provocó la interrupción del tratamiento con tafasitamab en el 42,8 % de los pacientes y su suspensión en el 1,5 %.

La mielosupresión se trató con la reducción o interrupción de lenalidomida, la interrupción de tafasitamab o rituximab. Además, la neutropenia grave se trató con la administración de G-CSF (ver secciones 4.2 y 4.4.).

 

Neutropenia/Neutropenia febril

En el estudio L-MIND, la incidencia de neutropenia fue del 51 %. La incidencia de neutropenia de Grado 3 o 4 fue de 49 % y de neutropenia febril de Grado 3 o 4, del 12 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de neutropenia fue de 8 días (intervalo 1 a 222 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de neutropenia fue de 49 días (intervalo de 1 a 994 días).

En el estudio inMIND, la incidencia de neutropenia fue del 56,9 % en el grupo tafasitamab (tafasitamab, lenalidomida y rituximab) y del 54,2 % en el grupo placebo (lenalidomida y rituximab). La incidencia de neutropenia de Grado 3 o 4 fue del 46,8 % en el grupo tafasitamab y del 45,5 % en el grupo placebo. La incidencia de neutropenia febril de Grado 3 o 4 fue del 4,3 % en el grupo tafasitamab y del 3,4 % en el grupo placebo. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de neutropenia fue de 11 días (intervalo de 1 a 433 días). La mediana de duración de la neutropenia febril fue de 5 días (intervalo de 1 a 57 días); la mediana de tiempo hasta la aparición del primer episodio de neutropenia fue de 57 días (intervalo de 1 a 338 días) y la mediana de tiempo hasta la aparición del primer episodio de neutropenia febril fue de 77 días (intervalo de 3 a 304 días).

 

Trombocitopenia

En el estudio L-MIND, la incidencia de trombocitopenia fue del 31 %. La incidencia de trombocitopenia de Grado 3 o 4 se situó en el 17 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de trombocitopenia fue de 11 días (intervalo de 1 a 470 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de trombocitopenia fue de 71 días (intervalo de 1 a 358 días).

En el estudio inMIND, la incidencia de trombocitopenia fue del 17,1 % en el grupo tafasitamab (tafasitamab, lenalidomida y rituximab) y del 20,6 % en el grupo placebo (lenalidomida y rituximab). La incidencia de trombocitopenia de Grado 3 o 4 fue del 6,4 % en el grupo tafasitamab y del 9,8 % en el grupo placebo. La mediana de duración de la trombocitopenia fue de 16 días (intervalo de 2 a 434 días) y la mediana del tiempo hasta la aparición del primer episodio de trombocitopenia fue de 33 días (intervalo de 1 a 324 días).

 

Anemia

En el estudio L-MIND, la incidencia de la anemia fue del 36 %. La incidencia de la anemia de Grado 3 o 4 fue del 7 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de anemia fue de 15 días (intervalo de 1 a 535 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de anemia fue de 49 días (intervalo de 1 a 1 129 días).

Cuando los pacientes del estudio L-MIND pasaron de tafasitamab y lenalidomida en la fase de tratamiento de combinación a tafasitamab solo en la fase de monoterapia ampliada, la incidencia de acontecimientos hematológicos descendió al menos en el 20 % en el caso de la neutropenia, trombocitopenia y anemia; no se notificaron casos de neutropenia febril con tafasitamab en monoterapia (ver secciones 4.2 y 4.4.).

 

En el estudio inMIND, la incidencia de anemia fue del 17,1 % en el grupo tafasitamab (tafasitamab, lenalidomida y rituximab) y del 14,5 % en el grupo placebo (lenalidomida y rituximab). La incidencia de anemia de Grado 3 o 4 fue del 6,4 % en el grupo tafasitamab y del 6,5 % en el grupo placebo. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de anemia fue de 23 días (intervalo de 1 a 432 días) y la mediana del tiempo hasta la aparición del primer episodio de anemia fue de 49 días (intervalo de 1 a 274 días).

 

Infecciones

En el estudio L-MIND, el 73 % de los pacientes contrajeron infecciones. La incidencia de infecciones de Grado 3 o 4 fue del 28 %. Las infecciones de Grado 3 o superior notificadas con más frecuencia fueron neumonía (7 %), infecciones de las vías respiratorias (4,9 %), infecciones urinarias (4,9 %) y sepsis (4,9 %). La infección fue mortal en < 1 % de los pacientes (neumonía) en los 30 días posteriores al último tratamiento.

La mediana de tiempo hasta la primera aparición de infección de Grado 3 o 4 fue de 62,5 días (4 a 1014 días). La mediana de duración de cualquier infección fue de 11 días (1 a 392 días).

La infección provocó la interrupción de las dosis de tafasitamab en el 27 % y la suspensión de tafasitamab en el 4,9 %.

En el estudio inMIND, se produjeron infecciones en el 52,3 % de los pacientes del grupo tafasitamab (tafasitamab, lenalidomida y rituximab) y en el 45,2 % de los pacientes del grupo placebo (lenalidomida y rituximab). Las infecciones víricas se produjeron en el 41,3 % de los pacientes del grupo tafasitamab y en el 32 % del grupo placebo. Las infecciones bacterianas se produjeron en el 27,2 % de los pacientes del grupo tafasitamab y en el 25,2 % del grupo placebo. La incidencia de infecciones víricas de Grado 3 o 4 fue del 11,6 % en el grupo tafasitamab y del 4,6 % en el grupo placebo. La incidencia de infecciones bacterianas de Grado 3 o 4 fue del 7,6 % en el grupo tafasitamab y del 7,7 % en el grupo placebo. Se notificaron infecciones mortales en 3 pacientes del grupo tafasitamab (dos casos de COVID-19 y un caso de sepsis).

La mediana del tiempo hasta la aparición del primer episodio de cualquier infección de Grado ≥ 3 fue de 10 días (intervalo de 2 a 311 días).

En la sección 4.4 se dan recomendaciones para el tratamiento de las infecciones.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

En el estudio L-MIND, el 6 % de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión. Todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de Grado 1 y se resolvieron en el día de aparición. El 80 % de estas reacciones se produjeron durante el ciclo 1 o 2.

En el estudio inMIND, las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron en el 15,9 % de los pacientes del grupo tafasitamab (tafasitamab, lenalidomida y rituximab) y en el 15,1 % de los pacientes del grupo placebo (lenalidomida y rituximab). Las reacciones relacionadas con la perfusión de Grado 3 se produjeron en el 6,1 % de los pacientes del grupo tafasitamab. En el grupo tafasitamab, las reacciones relacionadas con la perfusión se notificaron en el 15,3 % de los pacientes durante el ciclo 1, en el 1,3 % durante el ciclo 2 y en el 0,3 % durante el ciclo 3. Los síntomas incluyeron escalofríos, rubor, disnea, hipertensión y erupción cutánea (ver secciones 4.2 y 4.4.).

 

Inmunogenicidad

En los 245 pacientes tratados con tafasitamab en los estudios clínicos iniciales, no se observaron anticuerpos surgidos durante el tratamiento ni anticuerpos anti-tafasitamab potenciados por el tratamiento. Se detectaron anticuerpos anti-tafasitamab preexistentes en 17/245 pacientes (6,9 %) sin que afectaran a la farmacocinética, eficacia o seguridad de tafasitamab.

Los anticuerpos antifármaco se analizaron en 327 pacientes con linfoma folicular refractario o en recaída al tratamiento o linfoma de la zona marginal refractario o en recaída al tratamiento que recibieron tafasitamab en el estudio inMIND. La incidencia de anticuerpos antifármaco surgidos durante el tratamiento con tafasitamab fue del 0,9 % (3/327), determinada mediante un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) de puente.

No se detectaron anticuerpos neutralizantes. No se observó ningún efecto clínicamente relevante de los anticuerpos antifármaco sobre la farmacocinética, farmacodinamia, seguridad o eficacia de tafasitamab durante la mediana de duración del tratamiento de 322,5 días.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

De los 81 pacientes tratados en el estudio L-MIND, 56 (69 %) tenían > 65 años de edad. Los pacientes > 65 años de edad experimentaron una incidencia numéricamente superior de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) graves (55 %) que los pacientes ≤ 65 años (44 %).

De los 274 pacientes con LF tratados con tafasitamab en el estudio inMIND, el 50 % tenía ≥65 años de edad y el 20 % tenía ≥75 años de edad. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En caso de sobredosis, es necesario observar atentamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y administrar un tratamiento sintomático, si procede.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01FX12.

 

Mecanismo de acción

Tafasitamab es un anticuerpo monoclonal con Fc potenciada selectivo para el antígeno de CD19 expresado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros.

 

Tras la unión a CD19, tafasitamab media la lisis de linfocitos B a través de:

• la intervención de células inmunitarias efectoras como linfocitos natural killer (NK), linfocitos T γδ y fagocitos
• la inducción directa de muerte celular (apoptosis)

 

La modificación de Fc dar lugar a un aumento de la citotoxicidad celular y fagocitosis celular dependientes de anticuerpos.

 

Efectos farmacodinámicos

Tafasitamab indujo una reducción rápida en los recuentos de linfocitos B en sangre periférica. En pacientes con LBDCG refractario o en recaída al tratamiento, la reducción del recuento de linfocitos B con respecto al inicio alcanzó el 97 % después de ocho días de tratamiento en el estudio L-MIND. La máxima reducción de linfocitos B en aproximadamente el 100 % (mediana) se alcanzó en 16 semanas de tratamiento.

En pacientes con linfoma folicular refractario o en recaída al tratamiento que tenían linfocitos B detectables al inicio del tratamiento, los linfocitos B circulantes disminuyeron hasta niveles indetectables al día 8 tras la administración de la dosis recomendada de tafasitamab. La depleción se mantuvo mientras los pacientes permanecieron en tratamiento.

 

Aunque la depleción de linfocitos B en la sangre periférica es un efecto farmacodinámico medible, no está directamente correlacionada con la depleción de linfocitos B en los órganos sólidos ni en los depósitos malignos.

 

Eficacia clínica

LBDCG refractario o en recaída al tratamiento

El tratamiento con tafasitamab más lenalidomida, seguido de tafasitamab en monoterapia, se ha estudiado en el estudio L-MIND, un estudio multicéntrico abierto de un solo grupo. El estudio se realizó en pacientes adultos con LDCBG refractario o en recaída al tratamiento después de entre 1 y 3 tratamientos sistémicos previos para el LBDCG que en el momento del ensayo no eran candidatos para quimioterapia en dosis altas seguida de TACM o que habían rechazado el TACM.Uno de los tratamientos sistémicos anteriores tenía que incluir un tratamiento selectivo para CD20. El estudio excluyó a los pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total en suero > 3 mg/dl) y a los pacientes con insuficiencia renal (CrCL < 60 ml/min), así como a los pacientes con antecedentes o signos de enfermedad cardiovascular, del SNC u otra enfermedad sistémica clínicamente significativa. Los pacientes con antecedentes conocidos de LBDCG con genética de “doble o triple hit” también fueron excluidos en el estudio.

 

Durante los tres primeros ciclos, los pacientes recibieron 12 mg/kg de tafasitamab mediante perfusión el día 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días, además de una dosis de carga el día 4 del ciclo 1. Posteriormente, tafasitamab se administró los días 1 y 15 de cada ciclo hasta la progresión de la enfermedad. La premedicación, que incluía antipiréticos, antagonistas de los receptores H1 y H2 de la histamina y glucocorticosteroides se administró de 30 a 120 minutos antes de las tres primeras infusiones de tafasitamab.

 

Los pacientes se autoadministraron 25 mg de lenalidomida al día de los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, hasta un máximo de 12 ciclos.

 

Un total de 81 pacientes fueron incluidos en el estudio L-MIND. La mediana de edad era de 72 años (intervalo, de 41 a 86 años), el 89 % eran de raza blanca y el 54 %, de sexo masculino. De los 81 pacientes, 74 (91,4 %) obtuvieron una puntuación del rendimiento ECOG de 0 o 1 y 7 (8,6 %), una puntuación ECOG de 2. La mediana del número de tratamientos previos fue de dos (intervalo, de 1 a 4), con 40 pacientes (49,4 %) que recibieron un tratamiento previo y 35 pacientes (43,2 %) que recibieron 2 líneas de tratamiento anteriores. Cinco pacientes (6,2 %) recibieron 3 líneas de terapia anteriores y 1 (1,2 %), 4 líneas de tratamiento anteriores. Todos los pacientes habían recibido con anterioridad un tratamiento con anti-CD20. Ocho pacientes tenían un diagnóstico de LBDCG transformado desde linfoma de Grado bajo. Quince pacientes (18,5 %) presentaban enfermedad primaria resistente al tratamiento, 36 (44,4 %) tenían enfermedad resistente al último tratamiento previo y 34 (42,0 %) eran resistentes al rituximab. Nueve pacientes (11,1 %) habían recibido antes TACM. Los motivos principales de los pacientes que no eran candidatos para TACM incluyeron la edad (45,7 %), la resistencia a la quimioterapia de rescate (23,5 %), las enfermedades concurrentes (13,6 %) y el rechazo de la quimioterapia en dosis altas/TACM (16,0 %).

 

Un paciente recibió tafasitamab, pero no lenalidomida. Los 80 pacientes restantes recibieron al menos una dosis de tafasitamab y lenalidomida. Todos los pacientes inscritos en el estudio L-MIND tenían un diagnóstico de LBDCG según histopatología local. Sin embargo, de conformidad con la revisión histopatológica central, 10 pacientes no pudieron clasificarse como LBDCG.

La mediana de duración de la exposición a tratamiento fue de 9,2 meses (intervalo: 0,23; 54,67 meses). Treinta y dos (39,5 %) pacientes recibieron 12 ciclos de tafasitamab. Treinta (37,0 %) pacientes, 12 ciclos de lenalidomida.

 

La variable primaria de eficacia fue la tasa de mejor respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes con respuesta completa y parcial, evaluada por un comité de revisión independiente (CRI). Otras variables de valoración de la eficacia fueron la duración de la respuesta (DR), supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG). Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 4.

 

Tabla 4: Resultados de la eficacia en pacientes con linfoma B difuso de células grandes en el estudio MOR208C203 (L-MIND)

Parámetro de la eficacia	Tafasitamab + lenalidomida (N = 81 [IT]*)
	Fecha límite del 30-NOV- 2019 (Análisis de 24 meses)	Fecha límite del 30-OCT- 2020 (Análisis de 35 meses)
Variable primaria
Mejor tasa de respuesta objetiva (según el CRI)
Tasa de respuesta global, n (%) (IC del 95 %)	46 (56,8) [45,3; 67,8]	46 (56,8) [45,3; 67,8]
Tasa de respuesta completa, n (%) (IC del 95 %)	32 (39,5) [28,8; 51,0]	32 (39,5) [28,8: 51,0]
Tasa de respuesta parcial, n (%) (IC del 95 %)	14 (17,3) [ 9,8; 27,3]	14 (17,3) [ 9,8; 27,3]
Variable secundaria
Duración total de la respuesta (respuesta completa + parcial) a
Mediana, meses (IC del 95 %)	34,6 [26,1; NA]	43,9 [26,1; NA]

IT = intención de tratar; NA = no alcanzado

*Un paciente recibió solo tafasitamab

IC: intervalo de confianza exacto binomial mediante el método de Clopper Pearson; a Estimaciones de Kaplan-Meier

 

La supervivencia general (SG) fue una variable secundaria en el estudio. Después de un seguimiento de 42,7 meses de mediana (IC del 95 %: 38,0; 47,2), la mediana de la SG se situó en 31,6 meses (IC del 95 %: 18,3; no alcanzado).

De los ocho pacientes con linfoma indolente transformado en LBDCG, siete obtuvieron una respuesta objetiva (tres pacientes una RC, cuatro pacientes una RP) y un paciente presentó enfermedad estable como la mejor respuesta al tafasitamab + tratamiento con lenalidomida.

 

LF refractario o en recaída al tratamiento tras al menos una línea de tratamiento sistémico

La eficacia de tafasitamab en combinación con lenalidomida y rituximab en pacientes con linfoma folicular refractario o en recaída al tratamiento se evaluó en un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (inMIND; INCMOR 0028-301).

Los pacientes elegibles eran adultos de 18 años de edad o más con linfoma folicular de Grado 1-3a confirmado histológicamente (OMS 2016) cuya enfermedad había recaído o se había vuelto refractaria al tratamiento tras al menos una línea previa de tratamiento sistémico, incluido un tratamiento con anticuerpos anti-CD20. Además, se recomendaron los criterios GELF como guía para los investigadores a fin de identificar a los pacientes con LF que necesitaban tratamiento. Según los criterios de inclusión, todos los pacientes incluidos en el estudio debían presentar expresión positiva documentada para CD20 y CD19, determinada mediante revisión anatomopatológica local o central. El estudio excluyó a los pacientes con afectación del sistema nervioso central o con TCMH alogénico previo.

Un total de 548 pacientes con linfoma folicular refractario o en recaída al tratamiento fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir tafasitamab más lenalidomida y rituximab o placebo más R2 durante un máximo de doce ciclos de 28 días. La aleatorización se estratificó por progresión de la enfermedad en los 24 meses siguientes al diagnóstico inicial (POD24) (sí frente a no), resistencia a un tratamiento previo con anticuerpos dirigidos frente a CD20 (sí frente a no) y número de líneas de tratamiento previas (<2 frente a ≥2).

La dosificación en cada grupo de tratamiento fue la siguiente:

• Tafasitamab 12 mg/kg por vía intravenosa (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 a 3, y días 1 y 15 de los ciclos 4 a 12) y lenalidomida 20 mg por vía oral una vez al día (días 1 a 21 de los ciclos 1 a 12), junto con rituximab 375 mg/m2 por vía intravenosa (días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1 y día 1 de los ciclos 2 a 5).
• Placebo por vía intravenosa (días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos 1 a 3, y días 1 y 15 de los ciclos 4 a 12) y lenalidomida 20 mg por vía oral una vez al día (días 1 a 21 de los ciclos 1 a 12), junto con rituximab 375 mg/m2 por vía intravenosa (días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1 y día 1 de los ciclos 2 a 5).

Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron, en general, equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. De los 548 pacientes con LF recidivante o resistente al tratamiento incluidos en el estudio inMIND, la edad mediana fue de 64 años de edad (intervalo de 31 a 88 años); el 54,6 % eran varones y el 79,9 % eran de raza blanca. La mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial fue de 5,3 años (intervalo de 0 a 34 años). La mayoría de los participantes (56,8 %) presentaban enfermedad en estadio IV según el sistema de clasificación de Ann Arbor al inicio del estudio. Aproximadamente la mitad de los participantes presentaban enfermedad de alto riesgo según la puntuación FLIPI, y la mayoría cumplía al menos un criterio GELF de alta carga tumoral. La mayoría de los participantes presentaban un estado funcional ECOG de 0 (66,4 %) y el 37,8 % tenía cáncer con gran masa tumoral (>7 cm).

La mayoría (54,7 %) de los participantes había recibido una línea previa de tratamiento sistémico antineoplásico; la mediana de número de tratamientos previos fue de 1 (intervalo de 1 a 10), y 209 pacientes (38,1 %) desarrollaron resistencia a su último tratamiento previo. Todos los participantes de la población con LF habían recibido previamente tratamiento con anticuerpos anti-CD20; la mayoría de los participantes había recibido 1 (61,3 %) o 2 (24,8 %) tratamientos previos con anticuerpos anti-CD20. Dos participantes, ambos del grupo placebo, habían recibido previamente tratamiento con anticuerpos anti-CD19. Los tratamientos previos incluyeron R-CHOP (23,9 % de los participantes), R-CHOP y mantenimiento con rituximab (27,9 % de los participantes), R-bendamustina (21,7 % de los participantes), rituximab en monoterapia (17,2 % de los participantes), R-bendamustina y mantenimiento con rituximab (12,2 % de los participantes), R-CVP (6,8 % de los participantes) y R-CVP y mantenimiento con rituximab (5,8 % de los participantes). Veintiocho pacientes (5,1 %) habían recibido un TACM previo.

Un tercio (34,3 %) de los participantes desarrollaron resistencia contra el tratamiento anti-CD20 y el 31,6 % presentaron progresión de la enfermedad en los 24 meses siguientes al diagnóstico inicial (POD24).

Un total de 546 participantes (99,6 %) con LF refractario o en recaída al tratamiento recibieron tratamiento, incluidos 273 (100,0 %) en el grupo tafasitamab + R2 y 273 (99,3 %) en el grupo placebo + R2.

La variable principal de eficacia fue la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador en la población con LF, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Las variables secundarias clave incluyeron la tasa de respuesta metabólica completa (PET-CR) evaluada por el investigador en la población con LF ávido de FDG, definida como una respuesta metabólica completa en cualquier momento tras el inicio del tratamiento, así como la supervivencia global (SG) en la población con LF. La mediana de duración del seguimiento de la SSP fue de 14,3 meses (IC del 95 %: 11,8, 15) en el grupo tafasitamab y de 14,1 meses (IC del 95 %: 11,5, 15) en el grupo placebo.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 5 y en la Figura 1.

 

Tabla 5: Resultados de eficacia del estudio INCMOR 0208-301 (inMIND)

 

Variable	Tafasitamab con lenalidomida más rituximab (N = 273)	Placebo con lenalidomida más rituximab (N = 275)
Supervivencia libre de progresióna, b
Pacientes con episodio, n (%)	75 (27,5)	131 (47,6)
Mediana de SSP (meses) (IC del 95 %)c	22,4 (19,2, NE)	13,9 (11,5, 16,4)
Cociente de riesgod (IC del 95 %)	0,43 (0,32, 0,58)
Valor de p	<0,0001
Participantes con PET ávido de FDG al inicioa	(N = 251)	(N = 254)
Tasa de PET-CR (IC del 95 %)e, f	49,4 (43,1, 55,8)	39,8 (33,7, 46,1)
Razón de posibilidades (IC del 95 %)	1,5 (1,04, 2,13)
Valor de p	0,0286

IC = intervalo de confianza; NE = no evaluable.

1. Evaluación por el investigador
2. Según los criterios de respuesta de Cheson 2014
3. IC bilaterales del 95 % basados en el método de Brookmeyer y Crowley.
4. Cociente de riesgo basado en un modelo de Cox estratificado de riesgos proporcionales.
5. La tasa de PET-CR se definió como la proporción de pacientes de la población con LF ávido de FDG que lograron una respuesta metabólica completa en cualquier momento tras el inicio del tratamiento, según la clasificación de Lugano, de los pacientes con una PET positiva al inicio. Los pacientes sin una PET posterior al inicio o que no alcanzaron una respuesta metabólica completa se clasificaron como que no alcanzaron una respuesta completa.
6. IC del 95 % basados en el método de Clopper-Pearson.

 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en el estudio inMIND

 

 

En el análisis intermedio, la variable clave de SG no se encontraba lo suficientemente avanzado y la mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento (cociente de riesgo estratificado: 0,587 [IC del 95 %: 0,306, 1,128]; valor de p = 0,1061).

 

Pacientes de edad avanzada

En el grupo de IT del estudio L-MIND, 36 de 81 pacientes tenían ≤ 70 años y 45 de 81 pacientes, > 70 años.

De los 273 pacientes con linfoma folicular refractario o en recaída al tratamiento tratados con tafasitamab en el estudio inMIND, 178 tenían ≤70 años y 95 tenían >70 años.
No se observaron diferencias en la eficacia entre los pacientes ≤ 70 años y los pacientes > 70 años.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MINJUVI en todos los grupos de la población pediátrica en las neoplasias de linfocitos B maduros (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

 

La absorción, distribución, biotransformación y eliminación se documentaron a partir de un análisis farmacocinético poblacional.

 

Absorción

La media de las concentraciones mínimas de tafasitamab (± desviación estándar) fue de 178,4 (± 66) μg/ml con la administración semanal por vía intravenosa de 12 mg/kg del ciclo 1 al 3. Con la administración cada 14 días a partir del ciclo 4 hasta el ciclo 6, la media de las concentraciones séricas mínimas fue de 163,2 (± 74,3) μg/ml. La media de concentración sérica máxima de tafasitamab se situó en 488,4 (± 126,6) μg/ml.

 

Distribución

El volumen total de distribución de tafasitamab en estado estacionario fue 7,11 l.

 

Biotransformación

No se ha descrito la vía exacta por la cual se metaboliza tafasitamab. Como anticuerpo monoclonal de IgG humana, se prevé que tafasitamab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos a través de las vías catabólicas de la misma manera que las IgG endógenas.

 

Eliminación

La eliminación de tafasitamab fue de 0,44 l/día y la semivida de eliminación terminal, de 13,4 días. Tras las observaciones a largo plazo, se halló que el aclaramiento de tafasitamab disminuye con el tiempo hasta 0,29 l/día después de dos años.

 

Poblaciones especiales

La edad, el peso corporal, el sexo, el tamaño del tumor, el tipo de enfermedad, el recuento de linfocitos B o el recuento absoluto de linfocitos, los anticuerpos antifármaco y los niveles de lactato deshidrogenasa y albúmina en suero no tuvieron ningún efecto relevante en la farmacocinética de tafasitamab. Se desconoce la influencia de la raza y el origen étnico en la farmacocinética de tafasitamab.

 

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal no se ha estudiado formalmente en ensayos clínicos; sin embargo, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de tafasitamab con insuficiencia renal leve o grave (aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 15 y < 90 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault). Se desconoce el efecto de la enfermedad renal terminal (CrCL < 15 ml/min).

 

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática no se ha estudiado formalmente en ensayos clínicos; sin embargo no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de tafasitamab con insuficiencia hepática de leve a moderada (bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST] > LSN, o bilirrubina total 1 a 3 veces el LSN y cualquier AST). Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total > 3 veces el LSN y la AST).

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos.

 

Estudios toxicológicos de dosis repetidas

Se ha observado que tafasitamab es muy específico para el antígeno CD19 en los linfocitos B. Los estudios de toxicidad tras la administración intravenosa a macacos no han revelado más efectos farmacológicos que la depleción prevista de los linfocitos B en sangre periférica y en los tejidos linfoides. Estas alteraciones se revirtieron tras el cese del tratamiento.

 

Mutagenicidad/Carcinogenicidad

Dado que tafasitamab es un anticuerpo monoclonal, no se han realizado estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad, ya que dichos estudios no son pertinentes para esta molécula en la indicación propuesta.

 

Toxicidad para la reproducción

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo, ni estudios específicos para evaluar los efectos sobre la fertilidad, con tafasitamab. Sin embargo, en el estudio de toxicidad de dosis repetidas de 13 semanas en macacos no se observaron efectos adversos en los órganos reproductivos en hembras y machos ni efectos en ciclo menstrual en las hembras.

 

 

Citrato de sodio dihidrato

Ácido cítrico monohidrato

Trehalosa dihidrato

Polisorbato 20

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

No se han observado incompatibilidades con los materiales de perfusión habituales.

 

 

Vial sin abrir

5 años

 

Solución reconstituida (antes de la dilución)

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante un máximo de 30 días entre 2 °C y 8 °C o  durante un máximo de 24 horas a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe usarse de manera inmediata. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas entre 2 °C y 8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. No congelar ni agitar.

 

Solución diluida (para perfusión)

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante un máximo de 14 días entre 2 °C y 8 °C, seguido de hasta 24 horas a un máximo de 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse de manera inmediata. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas entre 2 °C y 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. No congelar ni agitar.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Vial de vidrio transparente de tipo I con tapón de goma de butilo, precinto de aluminio y cápsula de cierre a presión de plástico que contiene 200 mg tafasitamab. Tamaño de envase de un vial.

 

 

MINJUVI se suministra en viales de un solo uso estériles sin conservantes.

MINJUVI debe reconstituirse y diluirse antes de la perfusión intravenosa.

Utilice una técnica aséptica adecuada para la reconstitución y dilución.

 

Instrucciones para la reconstitución

• Determine la dosis de tafasitamab según en el peso del paciente multiplicando 12 mg por el peso (kg) del paciente. A continuación, calcule el número de viales de tafasitamab necesarios (cada vial contiene 200 mg de tafasitamab) (ver sección 4.2).
• Usando una jeringa estéril, añada con cuidado 5,0 ml de agua estéril para preparaciones inyectables en cada vial de MINJUVI. Dirija el flujo hacia las paredes de cada vial y no directamente sobre el polvo liofilizado.
• Agite suavemente el vial o los viales reconstituidos para facilitar la disolución del polvo liofilizado. No lo agite ni mueva con fuerza. No extraiga el contenido hasta que todas las partes sólidas se hayan disuelto por completo. El polvo liofilizado debería disolverse en el plazo de 5 minutos.
• La solución reconstituida debería tener aspecto de solución de incolora a ligeramente amarilla. Antes de continuar, asegúrese de que no haya partículas ni coloración con una inspección visual.
• Si la solución está turbia, coloreada o contiene partículas visibles, deseche el vial.

 

Instrucciones para la dilución

• Debe utilizarse una bolsa de perfusión con 250 ml de solución inyectable de cloruro de sodio a 9 mg/ml (0,9 %).
• Calcule el volumen total necesario de solución de tafasitamab reconstituida a 40 mg/ml.
• Extraiga el mismo volumen de la bolsa de perfusión y deséchelo.
• Extraiga el total del volumen calculado (ml) de solución de tafasitamab reconstituida del vial o viales y añádalo lentamente a la bolsa de perfusión de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). Deseche la parte no utilizada de tafasitamab que quede en el vial.
• La concentración final de la solución diluida debe ser de entre 2 mg/ml y 8 mg/ml de tafasitamab.
• Mezcle con cuidado la bolsa intravenosa invirtiéndola lentamente. No agitar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Ámsterdam

Países Bajos

 

 

EU/1/21/1570/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 26/agosto/2021

Feha de la última renovación: 17/septiembre/2025

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.