Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Evrenzo 20 mg comprimidos recubiertos con película

Evrenzo 50 mg comprimidos recubiertos con película

Evrenzo 70 mg comprimidos recubiertos con película

Evrenzo 100 mg comprimidos recubiertos con película

Evrenzo 150 mg comprimidos recubiertos con película

Evrenzo 20 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 20 mg de roxadustat.

 

Evrenzo 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 50 mg de roxadustat.

 

Evrenzo 70 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 70 mg de roxadustat.

 

Evrenzo 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 100 mg de roxadustat.

 

Evrenzo 150 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 150 mg de roxadustat.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 20 mg contiene 40,5 mg de lactosa, 0,9 mg de laca de aluminio rojo Allura AC y 0,21 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 50 mg contiene 101,2 mg de lactosa, 1,7 mg de laca de aluminio rojo Allura AC y 0,39 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 70 mg contiene 141,6 mg de lactosa, 2,1 mg de laca de aluminio rojo Allura AC y 0,47 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 100 mg contiene 202,4 mg de lactosa, 2,8 mg de laca de aluminio rojo Allura AC y 0,63 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 150 mg contiene 303,5 mg de lactosa, 3,7 mg de laca de aluminio rojo Allura AC y 0,84 mg de lecitina de soja.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimidos recubiertos con película (comprimidos).

 

Evrenzo 20 mg comprimidos

Comprimidos ovalados (aproximadamente 8 mm × 4 mm) de color rojo con el número "20" en bajo relieve en una de sus caras.

 

Evrenzo 50 mg comprimidos

Comprimidos ovalados (aproximadamente 11 mm × 6 mm) de color rojo con el número "50" en bajo relieve en una de sus caras.

 

Evrenzo 70 mg comprimidos

Comprimidos redondos (aproximadamente 9 mm) de color rojo con el número "70" en bajo relieve en una de sus caras.

 

Evrenzo 100 mg comprimidos

Comprimidos ovalados (aproximadamente 14 mm × 7 mm) de color rojo con el número "100" en bajo relieve en una de sus caras.

 

Evrenzo 150 mg comprimidos

Comprimidos de forma almendrada (aproximadamente 14 mm × 9 mm) de color rojo con el número "150" en bajo relieve en una de sus caras.

Evrenzo está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia sintomática asociada a enfermedad renal crónica (ERC).

El tratamiento con roxadustat debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la anemia. Antes de iniciar el tratamiento con Evrenzo y de adoptar cualquier decisión que implique un aumento de la dosis, se deben evaluar todas las demás causas de la anemia.

 

Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el sexo y el grado de enfermedad; es necesario que el médico realice un seguimiento de la evolución clínica y el estado de cada paciente. Además de la presencia de síntomas de anemia, criterios como la tasa de caída de concentración de hemoglobina (Hb), la respuesta previa al tratamiento con hierro y el riesgo de necesitar transfusión de eritrocitos podría ser relevante en la evolución clínica y el estado de cada paciente.

 

Posología

La dosis adecuada de roxadustat debe tomarse por vía oral tres veces a la semana y nunca en días consecutivos.

 

La dosis debe individualizarse para alcanzar y mantener los niveles de Hb objetivo de 10 a 12 g/dl como se describe a continuación.

 

El tratamiento con roxadustat no debe continuarse más de 24 semanas si no se consigue un aumento clínicamente significativo en los niveles de Hb. Deben buscarse causas alternativas para la respuesta insuficiente y tratarse antes de volver a iniciar el tratamiento con Evrenzo.

 

Dosis inicial al principio del tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento, es preciso asegurarse de que las reservas de hierro son suficientes.

 

Pacientes no tratados actualmente con un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE)

Para los pacientes que inician el tratamiento de la anemia no tratados anteriormente con AEE, la dosis inicial recomendada de roxadustat es 70 mg tres veces a la semana, en el caso de los pacientes que pesan menos de 100 kg, y de 100 mg tres veces a la semana, en el caso de los pacientes que pesan 100 kg o más.

 

Conversión de pacientes tratados con un AEE

Los pacientes que están recibiendo tratamiento con un AEE pueden cambiar al tratamiento con roxadustat. Sin embargo, la conversión de los pacientes en diálisis que están estables y reciben tratamiento con un AEE, debe considerarse solo cuando exista una razón clínica válida (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

La conversión de los pacientes que no reciben diálisis y que están estables en tratamiento con un AEE no se ha investigado. La decisión de tratar a estos pacientes con roxadustat debe estar fundamentada en la valoración beneficio/riesgo para cada paciente de manera individual.

 

La dosis inicial recomendada de roxadustat se determina a partir de la dosis media prescrita de AEE en las 4 semanas anteriores a la conversión (ver Tabla 1). La primera dosis de roxadustat debe sustituir a la siguiente dosis programada del AEE actual.

 

Tabla 1. Dosis iniciales de roxadustat para tomar tres veces a la semana en caso de conversión de un paciente tratado con un AEE

Dosis de darbepoetina alfa por vía intravenosa o subcutánea (microgramos/semana)	Epoetina por vía intravenosa o subcutánea (UI/semana)	Dosis de metoxi‑polietilenglicol epoetina beta por vía intravenosa o subcutánea (microgramos/mes)	Dosis de roxadustat (miligramos tres veces a la semana)
Menos de 25	Menos de 5 000	Menos de 80	70
De 25 a menos de 40	De 5 000 hasta 8 000	De 80 hasta 120 incluido	100
De 40 hasta 80 incluido	Más de 8 000 hasta 16 000 incluido	Más de 120 hasta 200 incluido	150
Más de 80	Más de 16 000	Más de 200	200

AEE: agente estimulante de la eritropoyesis

 

Ajuste de la dosis y monitorización de la hemoglobina (Hb)

La dosis de mantenimiento individualizada oscila entre 20 mg y 400 mg tres veces a la semana (ver sección Dosis máxima recomendada). Los niveles de Hb deben monitorizarse cada dos semanas hasta que el nivel objetivo de Hb de 10 a 12 g/dl se haya alcanzado y estabilizado y, posteriormente, cada 4 semanas o siempre que esté clínicamente indicado.

 

La dosis de roxadustat puede ajustarse arriba o abajo de manera escalonada partiendo de la dosis inicial transcurridas 4 semanas desde el inicio del tratamiento y, posteriormente, cada 4 semanas, excepto si el nivel de Hb aumenta en más de 2 g/dl, en cuyo caso la dosis deberá reducirse un paso inmediatamente. Cuando vaya a ajustarse la dosis de roxadustat, es necesario tener en cuenta el nivel de Hb actual y la tasa de cambio en el nivel de Hb correspondiente a las últimas 4 semanas, así como seguir los pasos de ajuste de la dosis determinados por el algoritmo de ajuste de dosis descrito en la Tabla 2.

 

El ajuste de la dosis escalonado arriba o abajo debe seguir la secuencia de las dosis disponibles:
20 mg‑40 mg‑50 mg‑70 mg‑100 mg‑150 mg‑200 mg‑250 mg‑300 mg‑400 mg (solo para pacientes con ERC en diálisis).

 

Tabla 2. Reglas para el ajuste de la dosis

Cambio en el nivel de Hb durante las 4 semanas anteriores1	Nivel de Hb actual (g/dl):
	Inferior a 10,5	10,5 a 11,9	12,0 a 12,9	13,0 o superior
Cambio en el valor de más de +1,0 g/dl	Ningún ajuste	Reducir la dosis un paso	Reducir la dosis un paso	Interrumpir la pauta, monitorizar el nivel de Hb y, cuando el nivel de Hb sea inferior a 12,0 g/dl, reanudar con una dosis dos pasos menor
Cambio en el valor entre ‑1,0 y +1,0 g/dl	Aumentar la dosis un paso	Ningún ajuste	Reducir la dosis un paso
Cambio en el valor de menos de -1,0 g/dl	Aumentar la dosis un paso	Aumentar la dosis un paso	Ningún ajuste
La dosis de roxadustat no debe ajustarse con una frecuencia superior a una vez cada 4 semanas, excepto si el nivel de Hb aumenta en más de 2 g/dl en cualquier momento durante un periodo de 4 semanas, en cuyo caso la dosis deberá reducirse un paso inmediatamente. 1Cambio en el nivel de hemoglobina (Hb) durante las 4 semanas anteriores = (valor de Hb actual) - (valor de Hb anterior obtenido 4 semanas antes).

 

Si fuera necesario reducir aún más la dosis para un paciente que ya recibe la dosis más baja (20 mg tres veces a la semana), no debe reducirse esta dosis de 20 mg partiendo el comprimido, sino reduciendo la frecuencia de dosis a dos veces a la semana. Si fuera necesario reducir la dosis todavía más, es posible reducir una vez más la frecuencia de dosis a una vez a la semana.

 

Dosis de mantenimiento

Después de la estabilización en los niveles de Hb objetivo entre 10 y 12 g/dl, es necesario seguir monitorizando periódicamente los niveles de Hb y respetar las reglas para el ajuste de la dosis (ver Tabla 2). 

 

Pacientes que inician la diálisis durante el tratamiento con roxadustat

No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis específico para los pacientes con ERC que inician la diálisis mientras reciben tratamiento con roxadustat. En este caso, deben seguirse las reglas normales para el ajuste de la dosis (ver Tabla 2).

 

Tratamiento concomitante con roxadustat e inductores o inhibidores

En caso de iniciar o suspender el tratamiento concomitante con inhibidores potentes (p. ej., gemfibrozilo) o inductores potentes (p. ej., rifampicina) de CYP2C8 o con inhibidores (p. ej., probenecid) de UGT1A9: los niveles de Hb deben monitorizarse periódicamente sin dejar de seguir las reglas para el ajuste de la dosis (ver Tabla 2; ver también secciones 4.5 y 5.2).

 

Dosis máxima recomendada

Pacientes que no reciben diálisis no superar la dosis de roxadustat de 3 mg/kg de peso corporal o de 300 mg tres veces a la semana, la que sea más baja.

 

Pacientes que reciben diálisis no superar la dosis de roxadustat de 3 mg/kg de peso corporal o de 400 mg tres veces a la semana, la que sea más baja.

 

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis y falta más de 1 día para la siguiente dosis programada, la dosis olvidada se debe tomar tan pronto como sea posible. Si falta 1 día o menos para la siguiente dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis el día que esté programada. En cualquiera de los dos casos, la pauta posológica habitual debe reanudarse a continuación.

 

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis inicial en personas de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child‑Pugh) (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Se recomienda actuar con precaución siempre que se prescriba roxadustat a pacientes con insuficiencia hepática moderada. La dosis inicial debe reducirse a la mitad o al nivel de dosis más próximo a la mitad de la dosis inicial, al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child‑Pugh). No se recomienda el uso de Evrenzo en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child‑Pugh) puesto que la seguridad y la eficacia no se han evaluado en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de roxadustat en pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película de Evrenzo deben tomarse por vía oral con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros y no masticarse, ni partirse ni aplastarse debido a la ausencia de datos clínicos en estas circunstancias y para proteger el núcleo fotosensible del comprimido de la fotodegradación.

 

Los comprimidos deben tomarse al menos 1 hora después de la administración de quelantes de fosfato (excepto lantano) u otros medicamentos que contengan cationes multivalentes como calcio, hierro, magnesio o aluminio (ver secciones 4.5 y 5.2).

Evrenzo está contraindicado en las circunstancias siguientes:

• Hipersensibilidad al principio activo, al cacahuete, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Periodo de lactancia (ver sección 4.6).

 

Riesgo cardiovascular y de mortalidad

En general, se ha estimado que el riesgo cardiovascular y de mortalidad asociado al tratamiento con roxadustat es comparable al riesgo cardiovascular y de mortalidad asociado al tratamiento con los AEE basándose en los datos de la comparación directa de ambos tratamientos (ver sección 5.1). Puesto que, para los pacientes con anemia asociada a la ERC y que no reciben diálisis, no pudo estimarse el riesgo frente a placebo con suficiente confianza, la decisión de tratar a estos pacientes con roxadustat debe basarse en consideraciones similares a las que se aplicarían antes de iniciar un tratamiento con un AEE. Además, se han identificado varios factores que pueden aumentar el riesgo, entre los que se incluyen la falta de respuesta al tratamiento y la conversión de pacientes estables en diálisis tratados con AEE (ver secciones 4.2 y 5.1). Si no hay respuesta, el tratamiento con roxadustat no debe continuarse más allá de 24 semanas tras el inicio del tratamiento (ver sección 4.2). La conversión de los pacientes en diálisis que están estables y reciben tratamiento con un AEE, debe considerarse solo cuando exista una razón clínica válida (ver sección 4.2). Para los pacientes estables tratados con AEE, con anemia asociada a ERC y que no reciben diálisis, este riesgo no pudo estimarse, dado que no se ha estudiado a estos pacientes. La decisión de tratar a estos pacientes con roxadustat debe estar fundamentada en la valoración beneficio/riesgo para cada paciente de manera individual.

 

Acontecimientos vasculares trombóticos

El riesgo notificado de acontecimientos vasculares trombóticos (AVT) debe valorarse detenidamente frente a los beneficios que pueden derivarse del tratamiento con roxadustat, concretamente en pacientes con factores de riesgo de AVT preexistentes, incluyendo obesidad y antecedentes de AVT (p ej., trombosis venosa profunda [TVP] y embolia pulmonar [EP]). Entre los pacientes de los estudios clínicos realizados, la trombosis venosa profunda se notificó como acontecimiento frecuente y la embolia pulmonar como acontecimiento poco frecuente. La mayoría de los casos de TVP y EP fueron graves.

 

La trombosis del acceso vascular (TAV) se notificó como acontecimiento muy frecuente entre los pacientes con ERC que recibieron diálisis en los estudios clínicos realizados (ver sección 4.8).

 

Entre los pacientes con ERC en diálisis, las tasas de TAV en pacientes tratados con roxadustat alcanzaron el nivel más alto en las primeras 12 semanas después del inicio del tratamiento, cuando los valores de Hb eran superiores a 12 g/dl y en caso de aumento de los niveles de Hb superior a 2 g/dl durante un periodo de 4 semanas. Se recomienda monitorizar los niveles de Hb y ajustar la dosis según las reglas para el ajuste de la dosis (ver Tabla 2) para evitar niveles de Hb superiores a 12 g/dl y aumentos de Hb superiores a 2 g/dl durante un periodo de 4 semanas.

 

Es preciso evaluar cuanto antes a los pacientes con signos y síntomas de AVT y tratarlos según el protocolo de referencia. La decisión de interrumpir o suspender el tratamiento debe estar fundamentada en la valoración beneficio/riesgo para cada paciente de manera individual.

 

Crisis

Entre los pacientes en tratamiento con roxadustat de los estudios clínicos realizados, las crisis se notificaron como acontecimiento frecuente (ver sección 4.8). Roxadustat debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de crisis (convulsiones o ataques), epilepsia o enfermedades asociadas a una predisposición a experimentar actividad de este tipo, como infecciones del sistema nervioso central (SNC). La decisión de interrumpir o suspender el tratamiento debe estar fundamentada en la valoración beneficio/riesgo para cada paciente de manera individual.

 

Infecciones graves

Las infecciones graves notificadas con más frecuencia fueron neumonía e infecciones del tracto urinario. Es preciso evaluar cuanto antes a los pacientes con signos y síntomas de una infección y tratarlos según el protocolo de referencia.

 

Sepsis

La sepsis fue una de las infecciones graves notificadas con más frecuencia e incluyeron casos mortales. Es preciso evaluar cuanto antes a los pacientes con signos y síntomas de sepsis (p. ej., una infección que se extiende a todo el organismo con presión arterial baja y posibilidad de fallo orgánico) y tratarlos según el protocolo de referencia.

 

Hipotiroidismo secundario

Se han observado casos de hipotiroidismo secundario con el uso de roxadustat (ver sección 4.8). Estas reacciones fueron reversibles con la retirada de roxadustat. Se recomienda la monitorización de la función tiroidea cuando esté clínicamente indicado.

 

Respuesta insuficiente a la terapia

Una respuesta insuficiente a la terapia con roxadustat debe suscitar la búsqueda de los factores causales. Las carencias de nutrientes deben corregirse. Infecciones intercurrentes, pérdida de sangre oculta, hemólisis, toxicidad por aluminio grave, enfermedades hematológicas subyacentes o mielofibrosis también pueden comprometer la respuesta eritropoyética. Debe considerarse la determinación del recuento de reticulocitos como parte de la evaluación. Si se han descartado las causas típicas de la ausencia de respuesta y el paciente presenta reticulocitopenia, debe considerarse la opción de realizar un examen de la médula ósea. En ausencia de una causa identificable para una respuesta insuficiente al tratamiento, el tratamiento con Evrenzo no debe continuarse durante un periodo de más de 24 semanas.

 

Insuficiencia hepática

Es fundamental actuar con precaución siempre que se administre roxadustat a pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh). No se recomienda el uso de Evrenzo en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child‑Pugh) (ver sección 5.2).

 

Embarazo y anticoncepción

El tratamiento con roxadustat no debe iniciarse en mujeres que tienen intención de quedarse embarazadas, mujeres embarazadas ni mujeres a las que se les diagnostica anemia asociada a ERC durante el embarazo. En estos casos, deberá iniciarse una terapia alternativa, si procede. Si el embarazo se produce en el periodo de administración de roxadustat, es preciso suspender el tratamiento e iniciar un tratamiento alternativo, si procede. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y, como mínimo, durante la semana posterior a la última dosis de Evrenzo (ver secciones 4.3 y 4.6).

 

Uso indebido

El uso indebido puede provocar un aumento excesivo del hematocrito. Esto puede ir asociado a complicaciones potencialmente mortales del sistema cardiovascular.

 

Excipientes

Evrenzo contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Evrenzo contiene laca de aluminio rojo Allura AC (ver sección 6.1) que puede causar reacciones alérgicas.

Evrenzo contiene trazas de lecitina de soja. No utilizar este medicamento en caso de alergia al cacahuete o a la soja.

Efecto de otros medicamentos en roxadustat

Quelantes de fosfato y otros productos que contienen cationes multivalentes

La administración simultánea de roxadustat con los quelantes de fosfato carbonato de sevelamer o acetato de calcio en sujetos sanos redujo el área bajo la curva (AUC) de roxadustat en un 67 % y un 46 % y la concentración máxima (Cmax) en un 66 % y un 52 %, respectivamente. Roxadustat puede formar un quelato con cationes multivalentes como los de los quelantes de fosfato u otros productos que contienen calcio, hierro, magnesio o aluminio. La administración espaciada de quelantes de fosfato (con una diferencia de al menos 1 hora) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la exposición a roxadustat en pacientes con ERC. Los comprimidos deben tomarse al menos 1 hora después de la administración de quelantes de fosfato u otros medicamentos o suplementos que contengan cationes multivalentes (ver sección 4.2). Esta restricción no se aplica a carbonato de lantano, dado que la administración simultánea de roxadustat con carbonato de lantano no causó un cambio clínicamente significativo en la exposición plasmática de roxadustat.

 

Modificadores de la actividad de CYP2C8 o UGT1A9

Roxadustat es un sustrato de CYP2C8 y UGT1A9. La administración simultánea de roxadustat con gemfibrozilo (inhibidor de CYP2C8 y OATP1B1) o probenecid (inhibidor de UGT y OAT1/OAT3) en sujetos sanos aumentó el AUC de roxadustat 2,3 veces y la Cmax 1,4 veces. Es preciso monitorizar los niveles de Hb al iniciar o suspender el tratamiento concomitante con gemfibrozilo, probenecid, otros inhibidores o inductores potentes de CYP2C8 u otros inhibidores potentes de UGT1A9. La dosis de roxadustat debe ajustarse según indique la monitorización de los niveles de Hb y siguiendo siempre las reglas para el ajuste de la dosis (ver Tabla 2).

 

Efectos de roxadustat en otros medicamentos

Sustratos de OATP1B1 o BCRP

Roxadustat es un inhibidor de BCRP y OATP1B1. Estos transportadores desempeñan una función importante en la captación intestinal y hepática y eflujo de estatinas. La administración simultánea de 200 mg de roxadustat con simvastatina en sujetos sanos aumentó el AUC y la Cmax de simvastatina 1,8 y 1,9 veces, respectivamente, y el AUC y la Cmax de ácido de simvastatina (el metabolito activo de simvastatina) 1,9 y 2,8 veces, respectivamente. Las concentraciones de simvastatina y ácido de simvastatina también aumentaron cuando se administró simvastatina 2 horas antes o 4 o 10 horas después de roxadustat. La administración simultánea de 200 mg de roxadustat con rosuvastatina aumentó el AUC y la Cmax de rosuvastatina 2,9 y 4,5 veces, respectivamente. La administración simultánea de 200 mg de roxadustat con atorvastatina aumentó el AUC y la Cmax de atorvastatina 2,0 y 1,3 veces, respectivamente.

 

Cabe esperar que se produzcan interacciones con otras estatinas. Cuando se administren simultáneamente con roxadustat, es necesario tener en cuenta esta interacción, monitorizar al paciente para detectar reacciones adversas asociadas a las estatinas y determinar la necesidad de reducir la dosis de la estatina. Se debe consultar la información de prescripción de la estatina correspondiente para decidir la dosis adecuada de estatina para cada paciente de manera individual.

 

Roxadustat puede aumentar la exposición plasmática de otros medicamentos que son sustratos de BCRP o OATP1B1. Monitorice al paciente para detectar reacciones adversas asociadas a los medicamentos administrados simultáneamente y ajustar la dosis como corresponda.

 

Roxadustat y AEE

No se recomienda combinar la administración de roxadustat y AEE puesto que esta combinación no se ha estudiado.

Embarazo, mujeres en edad fértil y métodos anticonceptivos

No hay datos relativos al uso de roxadustat en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Roxadustat está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

 

No se recomienda utilizar roxadustat durante el primer y el segundo trimestre del embarazo (ver sección 4.4).

 

Si el embarazo se produce en el periodo de administración de Evrenzo, es preciso suspender el tratamiento y cambiar a tratamientos alternativos, si procede (ver sección 4.3).

 

Lactancia

Se desconoce si roxadustat/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en animales muestran que roxadustat se excreta en la leche (para más información ver sección 5.3). Evrenzo está contraindicado durante la lactancia (ver secciones 4.3 y 5.3).

 

Fertilidad

En los estudios realizados en animales, no se observaron efectos de roxadustat en la fertilidad de machos ni de hembras. No obstante, sí se observaron cambios en los órganos reproductores de las ratas macho. Se desconocen los efectos potenciales de roxadustat en la fertilidad masculina en humanos. Con una dosis maternotóxica, se observó un aumento en el número de casos de pérdida embrionaria (ver sección 5.3). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y, como mínimo, durante la semana posterior a la última dosis de Evrenzo.

La influencia de roxadustat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado casos de crisis durante el tratamiento con Evrenzo (ver sección 4.4). Por tanto, es preciso proceder con precaución siempre que se conduzcan o usen máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Evrenzo se evaluó en 3 542 pacientes no dependientes de diálisis (NDD) y 3 353 pacientes dependientes de diálisis (DD) con anemia en ERC que habían recibido al menos una dosis de roxadustat.

 

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10 %) asociadas a roxadustat son hipertensión (13,9 %), trombosis del acceso vascular (12,8 %), diarrea (11,8 %), edema periférico (11,7 %), hipercalemia (10,9 %) y náuseas (10,2 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 1 %) asociadas a roxadustat fueron sepsis (3,4 %), hipercalemia (2,5 %), hipertensión (1,4 %) y trombosis venosa profunda (1,2 %).

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y/o en la experiencia poscomercialización se enumeran en esta sección por categoría de frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen del modo siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 3. Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Categoría de frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Sepsis
Trastornos endocrinos	Frecuencia no conocida	Hipotiroidismo secundario
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Hipercalemia
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Crisis, cefalea
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Hipertensión, trombosis del acceso vascular (TAV)1
	Frecuentes	Trombosis venosa profunda (TVP)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas, diarrea
	Frecuentes	Estreñimiento, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuencia no conocida	Dermatitis exfoliativa generalizada (DEG)
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes	Hiperbilirrubinemia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Poco frecuentes	Embolia pulmonar
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Edema periférico
Exploraciones complementarias	Frecuencia no conocida	Hormona estimulante del tiroides (TSH) en sangre disminuida
1Esta reacción adversa se asocia a pacientes con ERC que reciben diálisis durante el tratamiento con roxadustat.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Acontecimientos vasculares trombóticos

En pacientes con ERC que no recibieron diálisis, los acontecimientos de TVP fueron poco frecuentes; se produjeron en un 1,0 % (0,6 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 0,2 % (0,2 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de placebo. En pacientes con ERC que recibieron diálisis, se produjeron acontecimientos de TVP en un 1,3 % (0,8 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 0,3 % (0,1 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de AEE (ver sección 4.4).

 

En pacientes con ERC que no recibieron diálisis, se produjo embolia pulmonar en un 0,4 % (0,2 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 0,2 % (0,1 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de placebo. En pacientes con ERC que recibieron diálisis, se produjo embolia pulmonar en un 0,6 % (0,3 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 0,5 % (0,3 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de AEE (ver sección 4.4).

 

En pacientes con ERC que recibieron diálisis, se produjo trombosis del acceso vascular en un 12,8 % (7,6 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 10,2 % (5,4 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de AEE (ver sección 4.4).

 

Crisis

En pacientes con ERC que no recibieron diálisis, se produjeron crisis en un 1,1 % (0,6 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 0,2 % (0,2 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de placebo (ver sección 4.4).

 

En pacientes con ERC que recibieron diálisis, se produjeron crisis en un 2,0 % (1,2 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 1,6 % (0,8 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de AEE (ver sección 4.4).

 

Sepsis

En pacientes con ERC que no recibieron diálisis, se produjo sepsis en un 2,1 % (1,3 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 0,4 % (0,3 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de placebo. En pacientes con ERC que recibieron diálisis, se produjo sepsis en un 3,4 % (2,0 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de roxadustat y en un 3,4 % (1,8 pacientes por 100 paciente-años de exposición) en el grupo de AEE (ver sección 4.4).

 

Reacciones cutáneas

La dermatitis exfoliativa generalizada, que forma parte de las reacciones adversas cutáneas graves (RACG), se ha notificado durante la vigilancia postcomercialización y ha mostrado una asociación con el tratamiento con roxadustat (frecuencia no conocida).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Las dosis supraterapéuticas únicas de 5 mg/kg (hasta 510 mg) de roxadustat en sujetos sanos se han asociado a aumento transitorio de la frecuencia cardiaca, aumento de la frecuencia de dolor musculoesquelético leve a moderado, cefaleas, taquicardia sinusal y, con menos frecuencia, presión arterial baja; en cualquier caso, todos estos acontecimientos no fueron graves. La sobredosis de roxadustat puede elevar los niveles de Hb por encima del nivel objetivo (10 ‑ 12 g/dl), lo que debe controlarse mediante la suspensión o la reducción de la dosis de roxadustat (ver sección 4.2), seguida de la monitorización exhaustiva y el inicio del tratamiento clínicamente indicado. La hemodiálisis no elimina de forma significativa roxadustat ni sus metabolitos (ver sección 5.2).

Grupo farmacoterapéutico: preparaciones antianémicas, otras preparaciones antianémicas, código ATC: B03XA05.

 

Mecanismo de acción

Roxadustat es un inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF‑PHI, por sus siglas en inglés). La actividad de las enzimas HIF‑PH controla los niveles intracelulares del HIF, un factor de transcripción que regula la expresión de los genes que intervienen en la eritropoyesis. La activación de la ruta HIF es importante en la respuesta adaptativa a la hipoxia para aumentar la producción de eritrocitos. Mediante la inhibición reversible de HIF‑PH, roxadustat estimula una respuesta eritropoyética coordinada que incluye el aumento de los niveles de eritropoyetina endógena plasmática (EPO), la regulación de las proteínas transportadoras de hierro y la reducción de la hepcidina (una proteína reguladora del hierro que aumenta durante la inflamación en la ERC). Esto resulta en la mejora de la biodisponibilidad del hierro, el aumento de la producción de hemoglobina y de la masa eritrocitaria.

 

Efectos farmacodinámicos

Efectos en el intervalo QTc y la frecuencia cardiaca

Un estudio riguroso del intervalo QT (TQT, por sus siglas en inglés) en sujetos sanos que recibieron roxadustat en una dosis terapéutica única de 2,75 mg/kg y una dosis supraterapéutica única de 5 mg/kg (hasta 510 mg) no reveló ninguna prolongación del intervalo QTc. El mismo estudio riguroso del intervalo QT demostró un aumento de la frecuencia cardiaca corregida por placebo de hasta un máximo de 9 a 10 lpm transcurridas de 8 a 12 h desde la administración de la dosis de 2,75 mg/kg y de hasta un máximo de 15 a 18 lpm transcurridas de 6 a 12 h desde la administración de la dosis de 5 mg/kg.

 

Eficacia clínica y seguridad

Programa de desarrollo en anemia con ERC

La eficacia y la seguridad de roxadustat se evaluaron durante un periodo mínimo de 52 semanas en el marco de un programa de fase III de ámbito mundial que constó de 8 estudios multicéntricos y aleatorizados en pacientes con anemia asociada a la ERC no dependientes de diálisis (NDD) y dependientes de diálisis (DD) (ver Tabla 4).

 

De los estudios en pacientes NDD con ERC en estadio 3–5, tres fueron estudios doble ciego controlados con placebo (ALPS, 1517‑CL‑0608; ANDES, FGCL‑4592‑060; OLYMPUS, D5740C00001) y uno fue un estudio abierto controlado con AEE (DOLOMITES, 1517‑CL‑0610) en el que se utilizó darbepoetina alfa como comparador. Todos los estudios NDD evaluaron la eficacia y la seguridad en pacientes no tratados previamente con AEE, corrigiendo y posteriormente manteniendo el nivel de Hb en el intervalo objetivo de 10 a 12 g/dl (enfoque de corrección de Hb).

 

Cuatro estudios DD abiertos controlados con AEE (control: epoetina alfa y/o darbepoetina alfa) en pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal evaluaron la eficacia y la seguridad con distintos enfoques:

 

• Con un enfoque de corrección de la Hb (HIMALAYAS, FGCL‑4592‑063).
• Con un enfoque de conversión de un tratamiento previo con AEE para mantener el nivel de Hb en el intervalo objetivo (PYRENEES, 1517‑CL‑0613; SIERRAS, FGCL‑4592‑064).
• O combinando ambos enfoques: corrección del nivel de Hb y conversión de un tratamiento previo con AEE (ROCKIES, D5740C00002).

 

Los pacientes que participaron en los estudios NDD tenían ERC en estadio 3 a 5 y no estaban recibiendo diálisis. Todos los pacientes presentaban un nivel medio de Hb ≤ 10,0 g/dl, excepto los pacientes del estudio DOLOMITES (1517‑CL‑0610), que permitió un nivel medio de Hb ≤ 10,5 g/dl. En cuanto a los niveles de ferritina, debían ser ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517‑CL‑0608; ANDES, FGCL‑4592‑060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) o ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517‑CL‑0610). Excepto para los pacientes del estudio OLYMPUS (D5740C00001), que permitió el tratamiento con AEE hasta 6 semanas antes de la aleatorización, era necesario que los pacientes no hubieran recibido ningún tratamiento con AEE en las 12 semanas anteriores a la aleatorización.

 

Los pacientes en los estudios DD tenían que estar recibiendo diálisis: pacientes dependientes de diálisis estable (DD estable) en el estudio PYRENEES (1517‑CL‑0613), que se definió como diálisis durante un periodo superior a 4 meses; o pacientes dependientes de diálisis incidente (DD incidente) en el caso del estudio HIMALAYAS (FGCL‑4592‑063), que se definió como diálisis durante un periodo ≥ 2 semanas pero ≤ 4 meses. Los estudios SIERRAS (FGCL‑4592‑064) y ROCKIES (D5740C00002) incluyeron pacientes DD estable (aproximadamente del 80 al 90 %) y DD incidente (aproximadamente del 10 al 20 %). Los niveles de ferritina debían ser ≥ 100 ng/ml en todos los pacientes. Todos los pacientes tenían que haber recibido AEE por vía intravenosa o subcutánea durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización, excepto aquellos pacientes del estudio HIMALAYAS (FGCL‑4592‑063) en el que se excluyeron los pacientes que habían recibido cualquier tratamiento con AEE en las 12 semanas anteriores a la aleatorización.

 

El tratamiento con roxadustat siguió los principios de dosificación descritos en la sección 4.2.

Los características demográficas y basales de cada estudio eran comparables entre el grupo control y el grupo roxadustat. La mediana de edad en el momento de la aleatorización era de 55 a 69 años, con entre un 16,6 % y un 31,1 % de los pacientes en el intervalo de edad de 65–74 y entre un 6,8 % y un 35 % de los pacientes en el grupo de ≥ 75 años de edad. El porcentaje de pacientes mujeres oscilaba entre el 40,5 % y el 60,7 %. Las razas con más representación en los estudios eran: blanca, negra o afroamericana y asiática. Las etiologías de la ERC más frecuentes eran nefropatía diabética y nefropatía hipertensiva. La mediana de los niveles de Hb oscilaba entre 8,60 y 10,78 g/dl. Aproximadamente el 50–60 % de los pacientes NDD y el 80–90 % de los pacientes DD tenían reservas de hierro normales al inicio de los estudios.

 

Los datos de siete estudios de fase III se combinaron en dos poblaciones independientes (tres NDD y cuatro DD) (ver Tabla 4).

 

En el grupo combinado NDD se incluyeron los datos de tres estudios NDD controlados con placebo (2 386 pacientes que recibieron roxadustat; 1 884 pacientes que recibieron placebo). Los datos del estudio de fase III DOLOMITES en NDD controlado con AEE (1517‑CL‑0610; 323 pacientes que recibieron roxadustat y 293 pacientes que recibieron darbepoetina alfa) no se incluyeron en los análisis de los datos NDD combinados, ya que este estudio era el único estudio abierto y con control activo realizado en la población NDD.

 

En el grupo combinado DD se incluyeron los datos de cuatro estudios DD controlados con AEE (2 354 pacientes que recibieron roxadustat; 2 360 pacientes que recibieron un AEE [epoetina alfa y/o darbepoetina alfa]). En el grupo combinado DD, se definieron dos subgrupos para reflejar los dos enfoques de tratamiento:

 

 

Tabla 4. Descripción general del programa de desarrollo de fase III de roxadustat en anemia asociada a la ERC

Estudios en pacientes NDD
	Estudios controlados con placebo (grupo combinado NDD)				Estudios controlados con AEE (darbepoetina alfa)
Enfoque	Corrección de la Hb
Estudio	ALPS (1517‑CL‑0608)	ANDES (FGCL‑4592‑060)	OLYMPUS (D5740C00001)		DOLOMITES (1517‑CL‑0610)
Aleatorizado (roxadustat/ comparador)	594 (391/203)	916 (611/305)	2 760 (1384/1376)		616 (323/293)
Estudios en pacientes DD
	Estudios controlados con AEE (grupo combinado DD) (epoetina alfa o darbepoetina alfa)
Enfoque	Conversión de un tratamiento con AEE			Corrección de la Hb	Conversión de AEE y corrección de la Hb
Estudio	PYRENEES (1517‑CL‑0613)	SIERRAS (FGCL‑4592‑064)	HIMALAYAS (FGCL‑4592‑063)		ROCKIES (D5740C00002)
Aleatorizado (roxadustat/ comparador)	834 (414/420)	740 (370/370)	1 039 (522/517)		2 101 (1048/1053)
DD: dependiente de diálisis; AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; Hb: hemoglobina; NDD: no dependiente de diálisis.

 

 

Pacientes con ERC NDD

Resultados de eficacia

Curso de la Hb durante el tratamiento

En los estudios clínicos, roxadustat fue eficaz en alcanzar y mantener el nivel de Hb objetivo (10–12 g/dl) en pacientes con anemia asociada a la ERC que no recibieron diálisis (ver Figura 1).

 

Figura 1. Media (EE) de Hb (g/dl) a lo largo del tiempo, hasta la semana 52 (GCA); grupo combinado NDD (corrección de Hb)

GCA: grupo completo de análisis; Hb: hemoglobina; NDD: no dependiente de diálisis; EE: error estándar.

 

Variables primarias de eficacia relativas a Hb en pacientes con ERC NDD

En el grupo de pacientes NDD que necesitaban tratamiento de la anemia para la corrección de Hb, la proporción de pacientes que lograron una respuesta de Hb durante las primeras 24 semanas fue superior en el grupo de roxadustat (80,2%) que en el grupo de placebo (8,7%). Se observó un aumento estadísticamente significativo en el nivel de Hb desde el inicio hasta las semanas 28 a 36 en el grupo de roxadustat (1,91 g/dl), en comparación con el grupo de placebo (0,14 g/dl); el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % era superior a 1. En los estudios NDD, se logró un aumento del nivel de Hb de al menos 1 g/dl con una mediana de tiempo de 4,1 semanas (ver Tabla 5).

 

En el estudio DOLOMITES (1517 CL 0610), abierto NDD controlado con AEE, la proporción de pacientes que lograron una respuesta de Hb durante las primeras 24 semanas no fue inferior en el grupo de roxadustat (89,5%) comparado con el grupo de darbepoetina alfa (78%) (ver Tabla 5).

 

Tabla 5. Variables primarias de eficacia relativas a la Hb (NDD)

Población	Pacientes con ERC NDD
Enfoque	Corrección de la Hb		Corrección de la Hb
Variable/parámetro	Grupo combinado NDD (GCA)		DOLOMITES (APP) 1517‑CL‑0610
	Roxadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roxadustat n = 286	Darbepoetina alfa n = 273
Proporción de pacientes que lograron una respuesta de Hb1
Pacientes con respuesta, n (%) [IC 95 %]	1 899 (80,2) [78,5; 81,8]	163 (8,7) [7,5; 10,1]	256 (89,5) [85,4; 92,8]	213 (78,0) [72,6; 82,8]
Diferencia de proporciones [IC 95 %]	71,5 [69,40; 73,51]		11,51 [5,66; 17,36]
Odds ratio [IC 95 %]	40,49 [33,01; 49,67]		2,48 [1,53; 4,04]
Valor p	< 0,0001		NC
Cambio de Hb (g/dl) respecto al inicio2
Media (DE) al inicio	9,10 (0,74)	9,10 (0,73)	9,55 (0,76)	9,54 (0,69)
Media (DE) de CRI	1,85 (1,07)	0,17 (1,08)	1,85 (1,08)	1,84 (0,97)
Media MC	1,91	0,14	1,85	1,84
Diferencia media MC [IC 95 %]	1,77 [1,69; 1,84]		0,02 [‑0,13; 0,16]
Valor p	< 0,0001		0,844

 

CRI: cambio respecto al inicio; IC: intervalo de confianza; ERC: enfermedad renal crónica; GCA: grupo completo de análisis; Hb: hemoglobina; MC: mínimos cuadrados; NC: no calculado; NDD: no dependiente de diálisis; APP: análisis por protocolo; DE: desviación estándar.

1Respuesta de Hb dentro de las primeras 24 semanas.

2Cambio respecto al inicio en la Hb hasta las semanas 28 a 36.

 

Pacientes con ERC DD

Curso de la Hb durante el tratamiento

En los estudios clínicos, roxadustat fue eficaz en alcanzar y mantener el nivel de Hb objetivo (10–12 g/dl) en pacientes con ERC que reciben diálisis, independientemente de si han recibido antes tratamiento con AEE o no (ver Figuras 2 y 3).

 

Figura 2. Media (EE) de Hb (g/dl) a lo largo del tiempo, hasta la semana 52 (GCA); grupo combinado DD incidente (corrección de la Hb)

DD: dependiente de diálisis; GCA: grupo completo de análisis; Hb: hemoglobina; DI: diálisis incidente; EE: error estándar.

 

Figura 3. Media (EE) de Hb (g/dl) a lo largo del tiempo, hasta la semana 52 (GCA); grupo combinado DD estable (conversión de tratamiento con AEE)

DD: dependiente de diálisis; AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; GCA: grupo completo de análisis; Hb: hemoglobina; EE: error estándar.

 

Variables primarias de eficacia relativas a Hb en pacientes con ERC DD

En el grupo de pacientes DD que necesitaban tratamiento de la anemia para la corrección de la Hb y aquellos que cambiaban de un tratamiento con AEE, hubo un aumento en el nivel de la Hb desde el inicio hasta las semanas 28 a 36 en el grupo de roxadustat; este aumento era comparable al observado en el grupo de AEE y superior al margen preespecificado de no inferioridad de ‑0,75 g/dl. La proporción de pacientes que lograron una respuesta de la Hb durante las primeras 24 semanas fue similar en los grupos de roxadustat y AEE (ver Tabla 6).

 

 

Tabla 6. Variables primarias de eficacia relativas a la Hb (DD)

Población	Pacientes DD
Enfoque	Corrección de la Hb		Conversión de AEE
Variable/parámetro	Grupo combinado DD incidente (GCA/APP)		Grupo combinado DD estable (APP)
	Roxadustat n = 756	AEE n = 759	Roxadustat n = 1 379	AEE n = 1 417
Cambio de Hb (g/dl) respecto al inicio
Media (DE) al inicio	8,77 (1,20)	8,82 (1,20)	10,32 (0,99)	10,37 (0,99)
Media (DE) de CRI	2,37 (1,57)	2,12 (1,46)	0,65 (1,15)	0,36 (1,23)
Media MC	2,17	1,89	0,58	0,28
Diferencia media MC [IC 95 %]	0,28 [0,110; 0,451]		0,30 [0,228; 0,373]
Valor p	0,0013		< 0,0001
Proporción de pacientes que lograron una respuesta de Hb1,2
Pacientes con respuesta, n (%) [IC 95 %]	453 (59,9) [56,3; 63,4]	452 (59,6) [56,0; 63,1]	978 (70,9) [68,4; 73,3]	959 (67,7) [65,2; 70,1]
Diferencia de proporciones [IC 95 %]	0,3 [‑4,5; 5,1]		2,7 [‑0,7; 6,0]
Odds ratio [IC 95 %]	NC		NC
Valor p	NC		NC

CRI: cambio respecto al inicio; IC: intervalo de confianza; ERC: enfermedad renal crónica; DD: dependiente de diálisis; AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; GCA: grupo completo de análisis; Hb: hemoglobina; DI: diálisis incidente; MC: mínimos cuadrados; NC: no calculado; APP: análisis por protocolo; DE: desviación estándar.

1Nivel de Hb en el intervalo objetivo de 10,0 a 12,0 g/dl durante las semanas 28 a 36 sin haber recibido terapia de rescate en las 6 semanas anteriores al periodo de evaluación de 8 semanas ni durante este periodo.

2Datos del grupo combinado DD incidente, solo se analizaron los correspondientes a las semanas 28 a 52.

 

Terapia de rescate, transfusión de eritrocitos y administración de hierro por vía intravenosa

Los efectos del tratamiento con roxadustat en el uso de terapia de rescate, transfusión de eritrocitos y administración de hierro por vía intravenosa se presentan en la Tabla 7 (NDD) y Tabla 8 (DD). En los estudios clínicos, roxadustat redujo los niveles de hepcidina (regulador del metabolismo del hierro) y ferritina y aumentó el nivel de hierro sérico mientras que la saturación de transferrina se mantuvo estable; todos estos niveles se evaluaron a lo largo del tiempo como indicadores del estado del hierro.

 

Colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL)

Los efectos del tratamiento con roxadustat en el colesterol LDL se presentan en las Tablas 7 y 8. Hubo una reducción de los niveles medios de colesterol LDL y colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) en los pacientes tratados con roxadustat, en comparación con los pacientes tratados con placebo o AEE. El efecto en el colesterol LDL fue más pronunciado, lo que condujo a una reducción del cociente LDL/HDL y se observó independientemente del uso de estatinas.

 

Tabla 7. Otras variables de eficacia: uso de terapia de rescate, administración mensual de hierro por vía intravenosa y cambio en el nivel de colesterol LDL respecto al inicio (NDD)

Población	Pacientes con ERC NDD
Intervención	Corrección			Corrección
Variable/parámetro	Grupo combinado NDD (GCA)			DOLOMITES (1517‑CL‑0610)
	Roxadustat n = 2 368		Placebo n = 1 865	Roxadustat n = 322	Darbepoetina alfa n = 292
N.º de pacientes con terapia de rescate, n (%)1	211 (8,9)		580 (31,1)	NC
Eritrocitos	118 (5,0)		240 (12,9)
Hierro i.v.	50 (2,1)		90 (4,8)
AEE	48 (2,0)		257 (13,8)
TI	10,4		41,0
Hazard ratio	0,19			NC
IC 95 %	0,16; 0,23
Valor p	< 0,0001
N.º de pacientes con hierro i.v., n (%)2	NC			20 (6,2)	37 (12,7)
TI				9,9	21,2
Hazard ratio				0,45
IC 95 %				0,26; 0,78
Valor p				0,004
Cambio en el nivel de colesterol LDL (mmol/l) desde el inicio hasta las semanas 12 a 283
Análisis ANCOVA
Media MC	‑0,446	0,066		‑0,356	0,047
IC 95 %	‑0,484; ‑0,409	0,017; 0,116		‑0,432; ‑0,280	‑0,033; 0,127
Diferencia media MC (comparador R)	‑0,513			‑0,403
IC 95 %	‑0,573; ‑0,453			‑0,510; ‑0,296
Valor p	< 0,0001			< 0,001
Los valores p indicados para el grupo combinado NDD son valores p nominales. ANCOVA: análisis de covarianza; IC: intervalo de confianza; AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; GCA: grupo completo de análisis; TI: tasa de incidencia (por 100 pacientes-años en riesgo) i.v.: intravenoso; LDL: lipoproteína de baja densidad; MC: mínimos cuadrados; NC: no calculado; NDD: no dependiente de diálisis; R: roxadustat. 1En lo que respecta al uso de terapia de rescate, el grupo combinado NDD se analizó hasta la semana 52. 2Durante las semanas 1–36. 3El cambio en el nivel de colesterol LDL respecto al inicio solo se evaluó hasta la semana 24 en el estudio OLYMPUS (D5740C00001).

 

Tabla 8. Otras variables de eficacia: uso de terapia de rescate, administración mensual de hierro por vía intravenosa y cambio en el nivel de colesterol LDL respecto al inicio (DD)

Población	Pacientes con ERC DD
Intervención	Corrección		Conversión
Variable/ parámetro	Grupo combinado DD incidente (GCA)		Grupo combinado DD estable (GCA)
	Roxadustat n = 756	AEE n = 759	Roxadustat n = 1 586	AEE n = 1 589
Administración mensual media de hierro i.v. durante las semanas 28–52 (mg)1
n	606	621	1 414	1 486
Media (DE)	53,57 (143,097)	70,22 (173,33)	42,45 (229,80)	61,99 (148,02)
Cambio en el nivel de colesterol LDL (mmol/l) desde el inicio hasta las semanas 12 a 28
Análisis ANCOVA
Media MC	‑0,610	‑0,157	‑0,408	‑0,035
IC 95 %	‑0,700; ‑0,520	‑0,245; ‑0,069	‑0,449; ‑0,368	‑0,074; 0,003
Diferencia media MC (comparador R)	‑0,453		‑0,373
IC 95 %	‑0,575; ‑0,331		‑0,418; ‑0,328
Valor p	< 0,0001		< 0,0001

Los valores p indicados para los grupos combinados DD incidente y DD estable son valores p nominales

ANCOVA: análisis de covarianza; IC: intervalo de confianza; ERC: enfermedad renal crónica; DD: dependiente de diálisis; AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; GCA: grupo completo de análisis; DI: diálisis incidente; i.v.: intravenoso; LDL: lipoproteína de baja densidad; MC: mínimos cuadrados; R: roxadustat.

1El periodo de evaluación en el caso del estudio PYRENEES (1517‑CL‑0613) fue hasta la semana 36 y, en el caso del estudio ROCKIES (D5740C0002), desde la semana 36 hasta el final del estudio.

 

En el estudio de diálisis SIERRAS (FGCL-4592-064), una proporción significativamente inferior de pacientes recibió una transfusión de eritrocitos durante el tratamiento en el grupo de roxadustat en comparación con el grupo EPO alfa (12,5 % frente a 21,1 %); la reducción numérica no fue estadísticamente significativa en el estudio ROCKIES (D5740C00002) (9,8 % frente a 13,2 %).

 

Resultados notificados por pacientes que no recibían diálisis

En el estudio DOLOMITES (1517‑CL‑0610), la no inferioridad de roxadustat respecto a darbepoetina se estableció en relación con SF‑36 PF y SF‑36 VT.

 

Resultados notificados por pacientes que recibían diálisis

En el estudio PYRENEES (1517‑CL‑0613), la no inferioridad de roxadustat respecto a AEE se estableció en relación con los cambios de SF‑36 PF y SF‑36 VT desde el inicio hasta las semanas 12 a 28.

 

Seguridad clínica

Metaanálisis de acontecimientos cardiovasculares agrupados y adjudicados

Se llevó a cabo un metaanálisis de los acontecimientos adversos cardiovasculares graves adjudicados (MACE, por sus siglas en inglés; variable compuesta de mortalidad por cualquier causa [ACM, por sus siglas en inglés], infarto de miocardio e ictus) y MACE+ (variable compuesta de ACM, infarto de miocardio, ictus y hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardiaca congestiva) en el programa de estudios de fase III (8 984 pacientes).

 

Se presentan los resultados de MACE, MACE+ y ACM para tres conjuntos de datos utilizando el índice de riesgo ?hazard ratio (HR)? combinado y su intervalo de confianza (IC) del 95 %. Los tres conjuntos de datos consisten en:

 

• Un conjunto de datos combinado de corrección de Hb, controlado con placebo, en pacientes NDD [incluye pacientes de los estudios OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) y ALPS (1517-CL-0608); ver Tabla 4]
• Un conjunto de datos combinado de corrección de Hb, controlado con AEE, en pacientes NDD y DD incidente [incluye pacientes de los estudios DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) y pacientes DD incidente de los estudios SIERRAS (FGCL-4592-064) y ROCKIES (D5740C00002); ver Tabla 4]
• Un conjunto de datos combinado de conversión de AEE, controlado con AEE, en pacientes DD estable [incluye pacientes del estudio PYRENEES (1517-CL-0613) y pacientes DD estable de los estudios ROCKIES (D5740C00002) y SIERRAS (FGCL-4592-064); ver Tabla 4]

 

MACE, MACE+ y ACM en el conjunto de corrección de Hb, controlado con placebo, en pacientes con ERC no dependientes de diálisis

En los pacientes NDD, el análisis de MACE, MACE+ y ACM estudiados durante el periodo de tratamiento incluyó todos los datos desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el final del periodo de seguimiento, que era 28 días después de recibir el último tratamiento. Los análisis durante el tratamiento emplearon un modelo de Cox ponderado inversamente para la probabilidad de censura (método IPCW), cuyo objetivo es corregir las diferencias de tiempo de seguimiento entre roxadustat y el placebo, incluidos los factores identificados que contribuyen al aumento del riesgo y a la suspensión anticipada, en concreto los determinantes de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la Hb basal y a lo largo del tiempo. Sigue sin estar claro si con este modelo existe algún factor de confusión residual. Los HR de los análisis en tratamiento fueron 1,26, 1,17 y 1,16 (ver Tabla 9). Los análisis ITT incluyeron todos los datos desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el final del periodo de seguimiento de seguridad posterior a la conclusión del tratamiento. El análisis ITT se ha incluido para ilustrar un desequilibrio en la distribución del riesgo favorable al placebo en el análisis en tratamiento; no obstante, los análisis ITT demuestran en general una reducción del efecto del tratamiento con el fármaco del estudio y en estos análisis ITT no puede excluirse por completo que exista un sesgo, en especial dado que el tratamiento de rescate con AEE se introdujo después de la suspensión del tratamiento del estudio. Los HR fueron 1,10, 1,07 y 1,08 y los límites superiores de los IC del 95 % fueron de 1,27, 1,21 y 1,26, respectivamente.

 

Tabla 9. Seguridad y mortalidad CV en el grupo combinado NDD de corrección de Hb controlado con placebo

	MACE		MACE+		ACM
	Roxadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roxadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roxadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884
Análisis en tratamiento
Número de pacientes con acontecimientos (%)	344 (14,4)	166 (8,8)	448 (18,8)	242 (12,8)	260 (10,9)	122 (6,5)
FAIR	8,7	6,8	11,6	10,1	6,4	5,0
HR (IC 95 %)	1,26 (1,02; 1,55)		1,17 (0,99; 1,40)		1,16 (0,90; 1,50)
ITT
N.º de pacientes con acontecimientos, n (%)	480 (20,1)	350 (18,6)	578 (24,2)	432 (22,9)	400 (16,8)	301 (16)
FAIR	10,6	10,3	13,2	13,2	8,3	8,1
HR (IC 95 %)	1,10 (0,96; 1,27)		1,07 (0,94; 1,21)		1,08 (0,93; 1,26)

ACM: mortalidad por cualquier causa; ACM forma parte de MACE/MACE+; IC: intervalo de confianza; FAIR: tasa de incidencia ajustada en el seguimiento (n.º de pacientes con acontecimientos/100 paciente-años); HR: hazard ratio; ITT: análisis por intención de tratar; MACE: acontecimiento adverso cardiovascular grave (muerte, infarto de miocardio no mortal y/o ictus); MACE+: acontecimiento adverso cardiovascular grave que, además de los anteriores, incluye también hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardiaca congestiva.

 

MACE, MACE+ y ACM en el conjunto de corrección de Hb, controlado con EEA, en pacientes con ERC no dependientes de diálisis y dependientes de diálisis en diálisis incidente

En el contexto de corrección de Hb en pacientes NDD y DD incidente, las características iniciales y las tasas de abandono del tratamiento fueron comparables entre los pacientes del grupo combinado de roxadustat y del grupo combinado de AEE. El análisis de MACE, MACE+ y ACM en tratamiento reveló HR de 0,79, 0,78 y 0,78, con límites superiores de los IC del 95 % de 1,02, 0,98 y 1,05, respectivamente (ver Tabla 10). Los análisis de la población en tratamiento (OT, por sus siglas en inglés) respaldan que no hay ninguna evidencia de que la seguridad cardiovascular o el riesgo de mortalidad sean superiores con roxadustat que con los AEE en pacientes con ERC que requieren corrección de Hb.

 

Tabla 10. Seguridad y mortalidad CV en el grupo combinado de corrección de Hb controlado con AEE

	MACE		MACE+			ACM
	Roxadustat n = 1 083	AEE n = 1 059	Roxadustat n = 1 083	AEE n = 1 059	Roxadustat n = 1 083		AEE n = 1 059
Análisis de la población en tratamiento
Número de pacientes con acontecimientos (%)	105 (9,7)	136 (12,8)	134 (12,4)	171 (16,1)	74 (6,8)		99 (9,3)
TI	6,5	8,2	8,3	10,3	4,6		6,0
HR (IC 95 %)	0,79 (0,61; 1,02)		0,78 (0,62; 0,98)			0,78 (0,57; 1,05)
ACM: mortalidad por cualquier causa; ACM forma parte de MACE/MACE+, IC: intervalo de confianza; AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; HR: hazard ratio; TI: tasa de incidencia (número de pacientes con acontecimiento/100 paciente-años); MACE: acontecimiento adverso cardiovascular grave (muerte, infarto de miocardio no mortal y/o ictus); MACE+: acontecimiento adverso cardiovascular grave que, además de los anteriores, incluye también hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardiaca congestiva.

 

MACE, MACE+ y ACM en el conjunto de conversión de AEE, controlado con AEE, de pacientes con ERC dependientes de diálisis en diálisis estable

En pacientes con DD estable que se convirtieron a partir de un AEE, los resultados del análisis de para MACE, MACE+ y ACM observados durante el tratamiento (OT) revelaron un HR de 1,18, 1,03 y 1,23, con límites superiores de los IC del 95 % de 1,38, 1,19 y 1,49, respectivamente (ver Tabla 11). Los resultados de la Tabla 11 deben interpretarse con prudencia, puesto que los pacientes a los que se asignó roxadustat se convirtieron de un AEE al inicio del estudio y el impacto de un riesgo inherente al cambiar a cualquier tratamiento nuevo frente a continuar con un tratamiento con una Hb estabilizada puede confundir los resultados observados y, por lo tanto, cualquier comparación del efecto estimado del tratamiento no se puede establecer de manera fiable.

 

Tabla 11. Seguridad y mortalidad CV en el grupo combinado DD estable de conversión de AEE controlado con AEE

	MACE		MACE+			ACM
	Roxadustat n = 1 594	AEE n = 1 594	Roxadustat n = 1 594	AEE n = 1 594	Roxadustat n = 1 594		AEE n = 1 594
Análisis en tratamiento
Número de pacientes con acontecimientos (%)	297 (18,6)	301 (18,9)	357 (22,4)	403 (25,3)	212 (13,3)		207 (13,0)
TI	10,4	9,2	12,5	12,3	7,4		6,3
HR (IC 95 %)	1,18 (1,00; 1,38)		1,03 (0,90; 1,19)			1,23 (1,02; 1,49)
ACM: mortalidad por cualquier causa; ACM forma parte de MACE/MACE+; IC: intervalo de confianza; AEE: agente estimulante de la eritropoyesis; HR: hazard ratio; TI: tasa de incidencia (número de pacientes con acontecimiento/100 paciente-años); MACE: acontecimiento adverso cardiovascular grave (muerte, infarto de miocardio no mortal y/o ictus); MACE+: acontecimiento adverso cardiovascular grave que, además de los anteriores, incluye también hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardiaca congestiva.

 

La exposición plasmática de roxadustat (área bajo la curva de concentración plasmática del medicamento a lo largo del tiempo [AUC] y concentraciones plasmáticas máximas [Cmax]) es proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico de dosis recomendado. En el régimen posológico de tres veces a la semana, las concentraciones plasmáticas de roxadustat en el estado estacionario se alcanzan en una semana (3 dosis) con acumulación mínima. Las propiedades farmacocinéticas de roxadustat no cambian con el transcurso del tiempo.

 

Absorción

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) normalmente se alcanzan transcurridas 2 horas desde la administración de la dosis en ayunas.

La administración de roxadustat con alimentos redujo la Cmax en un 25 %, pero no alteró el AUC en comparación con la administración en ayunas. Por tanto, roxadustat puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 4.2).

 

Distribución

Roxadustat presenta gran afinidad por las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente un 99%), sobre todo por la albúmina. La tasa de sangre a plasma de roxadustat es de 0,6. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio es de 24 l.

 

Biotransformación

Según indican los datos in vitro, roxadustat es un sustrato de las enzimas CYP2C8 y UGT1A9, así como de BCRP, OATP1B1, OAT1 y OAT3. Roxadustat no es un sustrato de OATP1B3 ni P‑gp. Roxadustat se metaboliza principalmente en hidroxi-roxadustat y roxadustat‑O‑glucurónido. Roxadustat inalterado fue el principal componente circulante en el plasma humano; ningún metabolito detectable en plasma humano constituyó más del 10 % de la exposición total del material relacionado con el medicamento y no se observó ningún metabolito humano específico.

 

Eliminación

La semivida efectiva media (t1/2) de roxadustat es aproximadamente 15 horas en pacientes con ERC.

El aclaramiento corporal total aparente (CL/F) de roxadustat es 1,1 l/h en pacientes con ERC que no reciben diálisis y 1,4 l/h en pacientes con ERC que reciben diálisis. La hemodiálisis no elimina de forma significativa roxadustat ni sus metabolitos.

Después de administrar roxadustat radiomarcado por vía oral a sujetos sanos, el porcentaje medio de recuperación de la radioactividad fue del 96 % (50 % en heces y 46 % en orina). En heces, un 28 % de la dosis se excretó como roxadustat inalterado. En orina, menos de un 2 % de la dosis se recuperó como roxadustat inalterado.

 

Poblaciones especiales

Efectos de la edad, el sexo, el peso corporal y la raza

No se observaron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas de roxadustat en función de la edad (≥ 18), el sexo, la raza, el peso corporal, la función renal (TFGe) ni el estado de diálisis en pacientes adultos con anemia debida a ERC.

 

Hemodiálisis

En pacientes con ERC dependientes de diálisis, no se observaron diferencias notables en los valores de los parámetros farmacocinéticos cuando roxadustat se administró 2 horas antes o 1 hora después de la hemodiálisis. La diálisis es una vía insignificante en términos del aclaramiento total de roxadustat.

 

Insuficiencia hepática

Después de una dosis única de 100 mg de roxadustat, el AUC media de roxadustat fue un 23 % mayor y la Cmax media fue un 16 % inferior en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y función renal normal en comparación con sujetos con funciones hepática y renal normales. Comparados con sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y función renal normal presentaron un aumento en la proporción de roxadustat no ligado AUCinf (+70 %).

Las propiedades farmacocinéticas de roxadustat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) no se han estudiado.

 

Interacciones farmacológicas

Según indican los datos in vitro, roxadustat es un inhibidor de CYP2C8, BCRP, OATP1B1 y OAT3 (ver sección 4.5). La farmacocinética de la rosiglitazona (sustrato de CYP2C8 de sensibilidad moderada) no se vio afectada por la administración simultánea de roxadustat. Roxadustat puede ser un inhibidor de la UGT1A1 intestinal pero no hepática y no mostró inhibición de otras enzimas metabolizadoras o transportadoras de CYP, como tampoco inducción de enzimas CYP en concentraciones clínicamente relevantes. El omeprazol o el carbón adsorbente por vía oral no tienen ningún efecto clínicamente significativo en las propiedades farmacocinéticas de roxadustat. Clopidrogel no tiene ningún efecto en la exposición a roxadustat en pacientes con ERC.

Estudios de toxicidad con dosis repetidas

En el estudio con dosis repetidas intermitentes de 26 semanas de duración realizado en ratas Sprague‑Dawley o Fisher, una exposición a roxadustat de aproximadamente 4 a 6 veces el AUC total con la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, por sus siglas en inglés) dio lugar a hallazgos histopatológicos como valvulopatías en las válvulas aórtica y auriculoventricular (A‑V). Estos hallazgos estaban presentes en los animales supervivientes a la finalización del estudio, así como en los animales en estado moribundo para los que el estudio finalizó de forma anticipada. Además, los hallazgos no eran completamente reversibles ya que seguían presentes en algunos animales al final de un periodo de recuperación de 30 días.

 

Se ha observado farmacología exagerada con resultado de eritropoyesis excesiva en estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales sanos.

 

Se observaron cambios hematológicos, como disminuciones en los niveles de plaquetas circulantes y aumentos en el tiempo de tromboplastina parcial activada y el tiempo de protrombina, en ratas a partir de aproximadamente 2 veces el AUC total con la MRHD. Se observaron trombos en la médula ósea (exposiciones sistémicas de aproximadamente 7 veces el AUC total con la MRHD en ratas), los riñones (exposiciones sistémicas de aproximadamente 5 a 6 veces el AUC total con la MRHD en ratas), los pulmones (exposiciones sistémicas de aproximadamente 8 y 2 veces el AUC total con la MRHD en ratas y macacos cangrejeros, respectivamente) y el corazón (exposiciones sistémicas de aproximadamente 4 a 6 veces el AUC total con la MRHD en ratas).

 

Seguridad cerebral

En el estudio con dosis repetidas intermitentes de 26 semanas de duración realizado en ratas Sprague‑Dawley, una rata expuesta a aproximadamente 6 veces el AUC con la MRHD presentó el hallazgo histológico de necrosis cerebral y gliosis. En las ratas Fisher, tratadas durante el mismo periodo de tiempo, se observó necrosis cerebral/hipocampal en un total de cuatro ratas expuestas a aproximadamente 3 a 5 veces el AUC total con la MRHD.

 

En macacos cangrejeros, a los que se administró roxadustat de forma intermitente durante 22 o 52 semanas, no se observaron hallazgos similares con exposiciones sistémicas de hasta aproximadamente 2 veces el AUC total con la MRHD.

 

Carcinogenicidad y mutagenicidad

Roxadustat resultó negativo en la prueba de mutagenicidad in vitro Ames, en la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos de sangre periférica y en una prueba de micronúcleo in vivo en ratones expuestos a 40 veces la MRHD (basado en una dosis humana equivalente).

 

En los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas, a los animales se les administró roxadustat siguiendo la pauta posológica clínica de tres veces a la semana. Dado el rápido aclaramiento de roxadustat en roedores, las exposiciones sistémicas no fueron continuas durante todo el periodo de administración del tratamiento. Por tanto, los posibles efectos carcinógenos inespecíficos pueden subestimarse.

 

En el estudio de carcinogenicidad en ratones de 2 años de duración, se observó un aumento significativo en la incidencia de carcinoma broncoalveolar de pulmón en los grupos de dosis baja y alta (exposiciones sistémicas de aproximadamente 1 y 3 veces el AUC total con la MRHD). Se observó un aumento significativo en la incidencia de fibrosarcoma subcutáneo en las hembras del grupo de dosis alta (exposiciones sistémicas de aproximadamente 3 veces el AUC total con la MRHD).

 

En el estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duración, se observó un aumento significativo en la incidencia de adenoma de glándula mamaria en el nivel de dosis intermedia (exposiciones sistémicas inferiores a 1 vez el AUC total con la MRHD). Sin embargo, este resultado no estaba relacionado con la dosis y la incidencia de este tipo de tumor fue inferior en el nivel de la dosis más alta probada (exposiciones sistémicas de aproximadamente 2 veces el AUC total con la MRHD), por lo que no se consideró relacionada con el medicamento probado.

 

En los estudios clínicos no se observaron resultados similares a los de los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas.

 

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Roxadustat no tuvo ningún efecto en el apareamiento ni la fertilidad en ratas macho o hembra tratadas con aproximadamente 4 veces la exposición humana con la MRHD. Sin embargo, en las ratas macho, en el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en inglés), se observó una disminución en el peso del epidídimo y las vesículas seminales (con líquido) sin efecto en la fertilidad de los machos. El nivel sin efecto observado (NOEL, por sus siglas en inglés) para cualquier resultado relacionado con los órganos reproductores de las ratas macho fue 1,6 veces la MRHD. En las ratas hembra se observó un aumento en el número de embriones no viables y pérdidas posteriores a la implantación con este nivel de dosis en comparación con los animales de control.

 

Los resultados de los estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo realizados en ratas y conejos revelaron una reducción del peso corporal medio de los fetos y las crías, un aumento del peso medio de la placenta y casos de aborto y mortalidad de las crías.

 

En el caso de las ratas Sprague‑Dawley preñadas a las que se administró roxadustat diariamente desde la implantación hasta el cierre del paladar duro del feto (días 7–17 de gestación), se observó una disminución del peso corporal fetal y un aumento de las alteraciones esqueléticas con una exposición de aproximadamente 6 veces el AUC total con la MRHD. Roxadustat no tuvo ningún efecto en la tasa de supervivencia fetal postimplantación.

 

A las conejas New Zealand preñadas se les administró roxadustat diariamente desde el día 7 de gestación hasta el día 19 de gestación y se les practicó una cesárea el día 29 de gestación. La administración de roxadustat con exposiciones sistémicas de hasta aproximadamente 3 veces el AUC total con la MRHD no afectó a los hallazgos embriofetales. Sin embargo, una coneja abortó con una exposición de aproximadamente 1 vez el AUC total con la MRHD y 2 conejas abortaron con una exposición de aproximadamente 3 veces el AUC total con la MRHD; estas hembras presentaban delgadez corporal.

 

En el estudio de desarrollo perinatal/postnatal en ratas Sprague‑Dawley, a las ratas preñadas se les administró roxadustat diariamente desde el día 7 de gestación hasta el día 20 de lactancia. Durante el periodo de lactancia, las crías de las madres a las que se había administrado roxadustat en una dosis que resultó en exposiciones sistémicas de aproximadamente 2 veces la Cmax total con la MRHD experimentaron una tasa de mortalidad alta durante el periodo de predestete y se las sacrificó en el periodo de destete. Las crías de las madres a las que se había administrado roxadustat en dosis que resultaron en exposiciones sistémicas de aproximadamente 3 veces la exposición humana con la MRHD, presentaron una reducción significativa de la supervivencia a los 21 días después del nacimiento (índice de lactancia) en comparación con las crías de las madres lactantes de control.

 

En un estudio de adopción cruzada, los efectos más notables en términos de viabilidad de las crías de rata se observaron en las crías expuestas a roxadustat solo después del nacimiento; la viabilidad de las crías expuestas a roxadustat hasta el parto fue inferior a la de las crías no expuestas.

 

El estudio de adopción cruzada en el que las crías de ratas no expuestas al medicamento fueron adoptadas y amamantadas por madres tratadas con roxadustat (dosis humana equivalente aproximadamente 2 veces la MRHD), se observó la presencia de roxadustat en el plasma de las crías, lo que indica la transmisión del medicamento a través de la leche. En la leche de estas madres se detectó la presencia de roxadustat. Las crías expuestas a leche con contenido de roxadustat presentaron una tasa de supervivencia inferior (85,1 %) a la de las crías de madres no tratadas y amamantadas por madres no tratadas tampoco (tasa de supervivencia del 98,5 %). El peso corporal medio de las crías supervivientes expuestas a roxadustat durante el periodo de lactancia también fue inferior al de las crías de control (sin exposición in utero y sin exposición a través de la leche).

 

Seguridad cardiovascular

Un estudio de farmacología de seguridad cardiovascular reveló aumentos en la frecuencia cardiaca después de la administración de una única dosis de 100 mg/kg de roxadustat a monos. No se observó ningún efecto en el canal hERG ni el ECG. Los estudios de farmacología de seguridad adicionales realizados en ratas revelaron que roxadustat causó una reducción de la resistencia periférica total, seguida de un aumento reflejo de la frecuencia cardiaca a partir de aproximadamente 6 veces la exposición con la MRHD.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina (E460 (i))

Croscarmelosa de sodio (E468)

Povidona (E1201)

Estearato de magnesio (E470b)

 

Película

Alcohol polivinílico (E1203)

Talco (E553b)

Macrogol (E1521)

Laca de aluminio rojo Allura AC (E129)

Dióxido de titanio (E171)

Lecitina (soja) (E322)

 

No procede.

4 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blísters de PVC/aluminio con las dosis precortadas en cajas.

Tamaños de envase: 12 × 1 y 36 × 1 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial para su eliminación.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Países Bajos

 

12 × 1 comprimidos recubiertos con película

EU/1/21/1574/001 – 005

 

36 × 1 comprimidos recubiertos con película

EU/1/21/1574/006 – 010

Fecha de la primera autorización: 18/agosto/2021

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu