Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Nexviadyme 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 100 mg de avalglucosidasa alfa.

 

Después de la reconstitución, cada vial contiene un volumen total extraíble de 10,0 ml a una concentración de 10 mg de avalglucosidasa alfa* por ml.

 

* Avalglucosidase alfa es una ?-glucosidasa ácida humana que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino (CHO), que posteriormente se conjuga con aproximadamente 7 estructuras de  hexamanosa (cada una de las cuales incluye dos mitades terminales de manosa-6-fosfato (M6P)) con residuos de ácido siálico oxidado en la molécula, aumentando así los niveles de bis-M6P.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido

Nexviadyme (avalglucosidasa alfa) está indicado como terapia enzimática de sustitución a largo plazo para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe (déficit de α-glucosidasa ácida).

El tratamiento con Nexviadyme debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe u otras enfermedades metabólicas o neuromusculares hereditarias.

 

Posología

 

Los pacientes pueden recibir tratamiento previo con antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides para prevenir o reducir las reacciones alérgicas.

 

La dosis recomendada de avalglucosidasa alfa es de 20 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas.

 

Modificación de la dosis para pacientes con IOPD

Para pacientes con IOPD (enfermedad de Pompe de inicio infantil, IOPD por sus siglas en inglés) que experimentan una falta de mejoría o una respuesta insuficiente en la función cardiaca, respiratoria y/o motora mientras reciben 20 mg/kg, se debe considerar un aumento de la dosis a 40 mg/kg cada dos semanas en ausencia de problemas de seguridad (p. ej., hipersensibilidad grave, reacciones anafilácticas o riesgo de sobrecarga hídrica).

 

En pacientes que no toleran 40 mg/kg de avalglucosidasa alfa cada dos semanas (p. ej., hipersensibilidad grave, reacciones anafilácticas o riesgo de sobrecarga hídrica), se debe considerar disminuir la dosis a 20 mg/kg cada dos semanas (ver sección 4.4).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes > 65 años.

 

Insuficiencia hepática

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de avalglucosidasa alfa en pacientes con insuficiencia hepática y no se puede recomendar una pauta posológica específica para estos pacientes.

 

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de avalglucosidasa alfa en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y no se puede recomendar una pauta posológica específica para estos pacientes (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica (pacientes de 6 meses de edad y menores)

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de avalglucosidasa alfa en niños de 6 meses de edad y menores. No hay datos disponibles en pacientes de 6 meses de edad y menores.

 

Forma de administración

 

Los viales de Nexviadyme son para un solo uso y el medicamento se debe administrar en perfusión intravenosa.

 

La administración de la perfusión se debe incrementar progresivamente en función de la respuesta y comodidad del paciente.

Se recomienda que la velocidad inicial de perfusión sea de 1 mg/kg/hora, y que se aumente de forma gradual cada 30 minutos si no aparecen signos de reacciones asociadas con la perfusión (RAPs), de acuerdo con la Tabla 1. Se deben obtener los signos vitales en cada paso, antes de aumentar la velocidad de perfusión.

 

Tabla 1 – Esquema de la velocidad de perfusión

Dosis recomendada		Velocidad de perfusión (mg/kg/hora)					Duración aproximada (h)
		paso 1	paso 2	paso 3	paso 4	paso 5
20 mg/kg		1	3	5a	7a	NA	4 a 5
40 mg/kg	proceso de 4 pasos	1	3	5	7	NA	7
	proceso de 5 pasos b	1	3	6	8	10b	5

a  Para pacientes con una dosis recomendada de 20 mg/kg y con un peso corporal de 1,25-5 kg, se puede aplicar una velocidad de perfusión máxima de 4,8 mg/kg/hora.

b  Para pacientes con IOPD que no experimentan mejoría, se recomienda un aumento de la dosis a 40 mg/kg cada dos semanas. Para un peso corporal de 1,25-5 kg, se puede aplicar una velocidad de perfusión máxima de 9,6 mg/kg/hora.

 

En caso de anafilaxia o reacción de hipersensibilidad grave o RAPs graves, la administración de Nexviadyme se debe interrumpir inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado. En caso de reacciones de hipersensibilidad leves a moderadas o RAPs, la velocidad de perfusión se puede reducir o interrumpir temporalmente y/o iniciar un tratamiento médico adecuado (ver sección 4.4).

 

Los síntomas pueden persistir a pesar de interrumpir temporalmente la perfusión; por lo tanto, el médico que trata al paciente debe esperar al menos 30 minutos para que los síntomas de las reacciones desaparezcan, antes de decidir interrumpir la perfusión por el resto del día. Si los síntomas desaparecen, la velocidad de perfusión se debe reanudar durante 30 minutos a la mitad, o menos, de la velocidad a la que se produjeron las reacciones, seguido de un aumento de la velocidad de perfusión en un 50% durante 15 a 30 minutos. Si los síntomas no reaparecen, la velocidad de perfusión se debe aumentar a la velocidad a la que ocurrieron las reacciones y se debe considerar continuar aumentando la velocidad de manera gradual hasta alcanzar la velocidad máxima.

 

Perfusión domiciliaria

Se debe considerar la perfusión de Nexviadyme en casa para pacientes con buena tolerancia a las perfusiones y que no tengan antecedentes de RAPs moderadas o graves durante algunos meses. La decisión de pasar al paciente a la perfusión domiciliaria se debe tomar tras la evaluación y recomendación del médico que trata al paciente. Las comorbilidades subyacentes de un paciente y la capacidad de cumplir con los requisitos de la perfusión domiciliaria se deben tener en cuenta al evaluar la elegibilidad del paciente para recibir perfusión domiciliaria. Se deben considerar los siguientes criterios:

• El paciente no debe tener una condición concurrente en curso que, en opinión del médico, pueda afectar a la capacidad del paciente para tolerar la perfusión.
• El paciente se considera médicamente estable. Se debe completar una evaluación detallada antes de iniciar la perfusión domiciliaria.
• El paciente debe haber recibido perfusiones de Nexviadyme supervisadas por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes de Pompe durante unos meses que podrían ser tanto en un hospital como en otro entorno adecuado para la atención ambulatoria. La documentación de un patrón de perfusiones bien toleradas sin RAPs, o RAPs leves que se han controlado con medicación previa, es un requisito previo para el inicio de la perfusión domiciliaria.
• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los procedimientos de la perfusión domiciliaria.
• La infraestructura, los recursos y los procedimientos para la perfusión domiciliaria, incluido el entrenamiento, se deben establecer y estar disponibles para el profesional sanitario. El profesional sanitario debe estar disponible en todo momento durante la perfusión domiciliaria y un tiempo determinado después de la perfusión, según la tolerancia del paciente antes de comenzar la perfusión domiciliaria.

 

Si el paciente experimenta reacciones adversas durante la perfusión domiciliaria, el proceso de perfusión se debe interrumpir inmediatamente, y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado (ver sección 4.4).

Es posible que sea necesario realizar las perfusiones posteriores tanto en un hospital como en otro entorno adecuado para la atención ambulatoria hasta que no se presente tal reacción adversa. La dosis y la velocidad de perfusión no se deben cambiar sin consultar al médico que trata al paciente.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad potencialmente mortal al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 cuando la reexposición no sea eficaz (ver secciones 4.4 y 4.8).

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones de hipersensibilidad (incluida anafilaxia)

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, en pacientes tratados con Nexviadyme (ver sección 4.8).

 

Cuando se administra Nexviadyme las medidas de atención médica adecuadas, incluido el equipo de reanimación cardiopulmonar, especialmente para pacientes con hipertrofia cardiaca y pacientes con la función respiratoria comprometida de manera significativa, deben estar fácilmente disponibles.

 

Si se produce hipersensibilidad grave o anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Nexviadyme, y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado. Se deben considerar los riesgos y beneficios de volver a administrar Nexviadyme después de la anafilaxia o la reacción de hipersensibilidad grave. Algunos pacientes han sido expuestos nuevamente usando velocidades de perfusión más lentas a una dosis menor que la dosis recomendada. En pacientes con hipersensibilidad grave, se puede considerar el procedimiento de desensibilización a Nexviadyme. Si se toma la decisión de volver a administrar el medicamento, se debe extremar la precaución y disponer de las medidas de reanimación adecuadas. Una vez que el paciente tolera la perfusión, se puede aumentar la dosis para alcanzar la dosis autorizada.

 

Si se producen reacciones de hipersensibilidad leves o moderadas, la velocidad de perfusión se puede reducir o interrumpir temporalmente.

 

Reacciones asociadas a la perfusión (RAPs)

 

En los estudios clínicos, se notificó la aparición de las RAPs en cualquier momento durante y/o pocas horas después de la perfusión de Nexviadyme y fueron más probables con velocidades de perfusión más altas (ver sección 4.8).

 

Los pacientes con una enfermedad subyacente aguda en el momento de la perfusión de Nexviadyme parecen tener un mayor riesgo de RAPs. Los pacientes con un estado avanzado de la enfermedad de Pompe pueden tener la función respiratoria y cardiaca comprometidas, lo que les puede predisponer a un mayor riesgo de sufrir complicaciones graves derivadas de las RAPs.

Se pueden administrar antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides para prevenir o reducir las RAPs. Sin embargo, las RAPs aún pueden ocurrir en pacientes después de recibir el tratamiento previo.

 

Si se producen RAPs graves, se debe considerar la interrupción inmediata de la administración de Nexviadyme y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado. Se deben considerar los beneficios y riesgos de volver a administrar Nexviadyme tras las RAPs graves. Algunos pacientes han sido expuestos nuevamente usando velocidades de perfusión más lentas a una dosis menor que la dosis recomendada. Una vez que el paciente tolera la perfusión, se puede aumentar la dosis para alcanzar la dosis autorizada. Si se producen RAPs leves o moderadas, independientemente del tratamiento previo, la disminución de la velocidad de perfusión o la interrupción de la perfusión temporalmente pueden mejorar los síntomas (ver sección 4.8).

 

Inmunogenicidad

 

Se notificaron anticuerpos-antifármaco (AAF) durante el tratamiento tanto en pacientes sin tratamiento previo (95 %) como en pacientes ya tratados (62 %) (ver sección 4.8).

 

Las RAPs y las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir independientemente del desarrollo de AAF. La mayoría de las RAPs y reacciones de hipersensibilidad fueron leves o moderadas y se trataron con prácticas clínicas estándar. En los estudios clínicos, el desarrollo de AAF no afectó a la eficacia clínica (ver sección 4.8).

Se puede considerar la prueba de AAF si los pacientes no responden a la terapia. La prueba inmunológica realizada tras acontecimientos adversos, que incluye AAF IgG e IgE, se puede considerar para pacientes que tienen riesgo de reacción alérgica o reacción anafiláctica previa a la alglucosidasa alfa.

 

Contacte con el representante local de Sanofi o con los Servicios Médicos de Sanofi EU para obtener información sobre los servicios de pruebas de Sanofi Specialty Care.

 

Riesgo de insuficiencia cardiorrespiratoria aguda

 

Se debe tener precaución al administrar Nexviadyme a pacientes susceptibles a la sobrecarga hídrica o a pacientes con enfermedad respiratoria subyacente aguda o función cardiaca y/o respiratoria comprometidas, para quienes está indicada la restricción de líquidos. Estos pacientes pueden tener riesgo de exacerbación grave de su estado cardiaco o respiratorio durante la perfusión. Durante la perfusión de Nexviadyme se debe disponer fácilmente de medidas de seguimiento y atención médica adecuadas, y algunos pacientes pueden necesitar tiempos de observación prolongados que se deben basar en las necesidades individuales del paciente.

 

Arritmia cardiaca y muerte súbita durante la anestesia general por la colocación del catéter venoso central

 

Se debe tener precaución al administrar anestesia general durante la colocación de un catéter venoso central o para otros procedimientos quirúrgicos en pacientes con IOPD con hipertrofia cardiaca.

La arritmia cardiaca, incluida la fibrilación ventricular, la taquicardia ventricular y la bradicardia, que provocan paro cardiaco o muerte, o que requieren reanimación cardiaca o desfibrilación, se han asociado con el uso de anestesia general en pacientes con IOPD con hipertrofia cardiaca.

No se han realizado estudios de interacciones. Como se trata de una proteína recombinante humana, es improbable que con avalglucosidasa alfa se den interacciones fármaco-fármaco mediadas por el citocromo P450.

Embarazo

 

No hay datos disponibles sobre el uso de Nexviadyme en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos en términos de toxicidad para la reproducción. Los efectos fetales indirectos en ratones se consideraron relacionados con una respuesta anafiláctica a la avalglucosidasa alfa (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. No se pueden sacar conclusiones sobre si Nexviadyme es seguro o no para su uso durante el embarazo. Solo se debe usar Nexviadyme durante el embarazo si los beneficios potenciales para la madre superan los riesgos potenciales, incluidos los del feto.

 

Lactancia

 

No hay datos disponibles sobre la presencia de Nexviadyme en la leche materna, o sobre los efectos de Nexviadyme en la producción de leche o en el lactante. No se pueden sacar conclusiones sobre si Nexviadyme es seguro o no para su uso durante la lactancia. Solo se debe usar Nexviadyme durante la lactancia si los beneficios potenciales para la madre superan los riesgos potenciales, incluidos los del lactante (ver sección 5.3).

 

Fertilidad

 

No hay datos clínicos sobre los efectos de Nexviadyme en la fertilidad humana. Los estudios en animales con ratones mostraron que no se producía deterioro en la fertilidad de machos o hembras (ver sección 5.3).

Nexviadyme puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dado que se han notificado mareos, hipotensión y somnolencia como RAPs, esto puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas el día de la perfusión (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas graves notificadas en pacientes tratados con Nexviadyme fueron dificultad respiratoria y escalofríos en el 1,4 % de los pacientes y en el 0,7 % de los pacientes fueron cefalea, disnea, hipoxia, edema de la lengua, náuseas, prurito, urticaria, decoloración de la piel, malestar torácico, pirexia, aumento o descenso de la presión arterial, aumento de la temperatura corporal, aumento de la frecuencia cardiaca y descenso de la saturación de oxígeno. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 60,6 % de los pacientes, anafilaxia en el 2,8 % y RAPs en el 39,4 % de los pacientes. Un total del 4,9 % de los pacientes que recibieron Nexviadyme en los estudios clínicos interrumpieron permanentemente el tratamiento; el 2,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los siguientes acontecimientos que se consideraron estar relacionados con Nexviadyme: dificultad respiratoria, malestar torácico, mareos, tos, náuseas, rubefacción, hiperemia ocular, urticaria y eritema.

 

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con más frecuencia (> 5 %) fueron prurito (13,4 %), náuseas (12 %), cefalea (10,6 %), erupción cutánea (10,6 %), urticaria (8,5 %), escalofríos (7,7 %), fatiga (7,7 %) y eritema (5,6 %).

 

El análisis de seguridad agrupado de 4 estudios clínicos (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO y LTS13769/NEO-EXT) incluyó un total de 142 pacientes (118 adultos y 24 pacientes pediátricos (1 paciente pediátrico inscrito directamente en el periodo de extensión abierto del estudio 1)) tratados con Nexviadyme. Las RAMs notificadas en pacientes tratados con Nexviadyme en el análisis agrupado de los estudios clínicos se enumeran en la Tabla 2.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y presentadas según las categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Debido a la pequeña población de pacientes, una reacción adversa notificada en 2 pacientes se clasifica como frecuente. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 2 – Reacciones adversas que ocurren en pacientes tratados con Nexviadyme en un análisis agrupado de los estudios clínicos (N = 142)

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Término preferente
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Conjuntivitis
Trastornos del sistema inmunológico	Muy frecuentes Frecuentes	Hipersensibilidad Reacción anafiláctica
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes Frecuentes  Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes	Cefalea Mareo Temblor Somnolencia Sensación de ardor Parestesia
Trastornos oculares	Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes	Hiperemia ocular Hiperemia conjuntival Prurito del ojo Edema palpebral Lagrimeo aumentado
Trastornos cardiacos	Frecuentes Poco frecuentes	Taquicardia Extrasístoles ventriculares
Trastornos vasculares	Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes	Hipertensión Rubefacción Hipotensión Cianosis Sofocos Palidez
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes	Tos Disnea Dificultad respiratoria Irritación da garganta Dolor orofaríngeo Taquipnea Edema laríngeo
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes	Náuseas Diarrea Vómitos Hinchazón de labio Lengua hinchada Dolor abdominal Dolor abdominal superior Dispepsia Hipoestesia oral Parestesia oral Disfagia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes	Prurito Erupción cutánea Urticaria Eritema Eritema palmar Hiperhidrosis Erupción cutánea eritematosa Erupción prurítica Placa cutánea Angioedema  Decoloración de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes	Espasmos musculares Mialgia  Dolor en una extremidad Dolor en flanco
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes	Fatiga Escalofríos Malestar torácico  Dolor Enfermedad de tipo gripal Dolor en el lugar de la perfusión Pirexia Astenia Edema facial Sensación de frío Sensación de calor Lentitud Dolor facial Hipertermia Extravasación en el lugar de la perfusión Dolor articular en el lugar de la perfusión Erupción cutánea en el lugar de la perfusión Reacción en el lugar de la perfusión Urticaria en el lugar de la perfusión Edema localizado Hinchazón periférico
Exploraciones complementarias	Frecuentes Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes	Aumento de la presión arterial Descenso en la saturación de oxígeno Aumento de la temperatura corporal Aumento de la frecuencia cardiaca Auscultación pulmonar anormal Aumento del factor del complemento Aumento del nivel del complejo inmune

La Tabla 2 incluye los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que se consideran desde el punto de vista biológico plausiblemente relacionados con la avalglucosidasa alfa según la ficha técnica de la alglucosidasa alfa.

 

En un estudio comparativo, EFC14028/COMET, 100 pacientes con LOPD (enfermedad de Pompe de inicio tardío, LOPD por sus siglas en inglés) de 16 a 78 años sin tratamiento previo de terapia enzimática de sustitución se trataron con 20 mg/kg de Nexviadyme (n = 51) o 20 mg/kg de alglucosidasa alfa (n = 49). Durante el periodo doble ciego con control activo de 49 semanas, se notificaron reacciones adversas graves en el 2 % de los pacientes tratados con Nexviadyme y en el 6,1 % de los pacientes tratados con alglucosidasa alfa. Un total del 8,2 % de los pacientes que recibieron alglucosidasa alfa en el estudio interrumpieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas; ninguno de los pacientes del grupo de Nexviadyme interrumpió el tratamiento de forma permanente. Las RAMs notificadas con más frecuencia (> 5 %) en pacientes tratados con Nexviadyme fueron cefalea, náuseas, prurito, urticaria y fatiga.

 

Los 95 pacientes que participaron en el periodo de extensión abierto de EFC14028/COMET consistieron en 51 pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme y 44 pacientes que cambiaron de alglucosidasa alfa a Nexviadyme.

 

Durante el periodo de extensión abierto, se notificaron reacciones adversas graves en 3 (5,8 %) pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme durante el estudio y en 3 (6,8 %) pacientes que cambiaron a Nexviadyme. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (>5 %) por los pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme durante todo el estudio fueron náuseas, escalofríos, eritema, prurito y urticaria. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (>5 %) por los pacientes que cambiaron a Nexviadyme fueron prurito, erupción cutánea, cefalea, náuseas, escalofríos, fatiga y urticaria.

 

El paciente pediátrico adicional incluido directamente en el periodo de extensión abierto no notificó ninguna reacción adversa o RAP.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Hipersensibilidad (incluida anafilaxia)

En un análisis de seguridad agrupado, 86/142 (60,6 %) pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad, incluidos 7/142 (4,9 %) pacientes que notificaron reacciones de hipersensibilidad graves y 4/142 (2,8 %) pacientes que experimentaron anafilaxia. Algunas de las reacciones de hipersensibilidad fueron mediadas por la IgE. Los síntomas y signos de anafilaxia incluyeron edema de la lengua, hipotensión, hipoxia, dificultad respiratoria, presión en el pecho, edema generalizado, rubefacción generalizada, sensación de calor, tos, mareos, disartria, opresión en la garganta, disfagia, náuseas, enrojecimiento de las palmas, hinchazón del labio inferior, ruidos respiratorios disminuidos, enrojecimiento de los pies, lengua hinchada, picor en las palmas y los pies y desaturación de oxígeno. Los síntomas de las reacciones de hipersensibilidad graves incluyeron edema de la lengua, insuficiencia respiratoria, dificultad respiratoria, edema generalizado, eritema, urticaria y erupción cutánea.

 

Reacciones asociadas a la perfusión (RAPs)
En un análisis de seguridad agrupado, se notificaron RAPs en aproximadamente 56/142 (39,4 %) de los pacientes tratados con avalglucosidasa alfa en los estudios clínicos. Se notificaron RAPs graves en 6/142 (4,2 %) de los pacientes, incluidos síntomas de dificultad respiratoria, hipoxia, malestar torácico, edema generalizado, edema de la lengua, disfagia, náuseas, eritema, urticaria y aumento o descenso de la presión arterial. Las RAPs notificadas en más de 1 paciente incluyeron dificultad respiratoria, malestar torácico, disnea, tos, descenso de la saturación de oxígeno, irritación de garganta, dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, hinchazón de labio, lengua hinchada, eritema, eritema palmar, erupción cutánea, erupción cutánea eritematosa, prurito, urticaria, hiperhidrosis, placa cutánea, hiperemia ocular, edema palpebral, edema facial, aumento o descenso de la presión arterial, taquicardia, cefalea, mareos, temblor, sensación de ardor, dolor (incluido dolor en las extremidades, dolor abdominal superior, dolor orofaríngeo y dolor en flanco), somnolencia, lentitud, fatiga, pirexia, enfermedad de tipo gripal, escalofríos, rubefacción, sensación de calor o frío, cianosis y palidez. La mayoría de las RAPs se evaluaron como de leves a moderadas.

 

En el estudio comparativo EFC14028/COMET, menos pacientes con LOPD en el grupo de avalglucosidasa alfa notificaron al menos 1 RAP (13/51 [25,5 %]) en comparación con el grupo de alglucosidasa alfa (16/49 [32,7 %]). No se notificaron RAPs graves en pacientes en el grupo de avalglucosidasa alfa y se notificaron en 2 pacientes en el grupo de alglucosidasa alfa (mareos, discapacidad visual, hipotensión, disnea, sudor frío y escalofríos). Las RAPs relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia (> 2 pacientes) en el grupo de avalglucosidasa alfa fueron prurito (7,8 %) y urticaria (5,9 %) y en el grupo de alglucosidasa alfa fueron náuseas (8,2 %), prurito (8,2 %) y rubefacción (6,1 %). La mayoría de las RAPs notificadas en 7 (13,7 %) pacientes fueron de gravedad leve en el grupo de avalglucosidasa alfa y en 10 (20,4 %) pacientes en el grupo de alglucosidasa alfa.

 

Durante el periodo de extensión abierto, se notificaron RAPs en 12 (23,5%) pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme durante todo el estudio; las RAPs notificadas en más de 1 paciente fueron náuseas, escalofríos, eritema, prurito, pirexia, urticaria, erupción cutánea e hiperemia ocular. Se notificaron RAPs en 22 (50%) pacientes que cambiaron a Nexviadyme; las RAPs notificadas en más de 1 paciente fueron prurito, cefalea, erupción cutánea, náuseas, escalofríos, fatiga, urticaria, dificultad respiratoria, sensación de frío, malestar torácico, eritema, erupción cutánea eritematosa, erupción prurítica, placa cutánea, sensación de ardor, hinchazón de labio y lengua hinchada. El número de RAPs en ambos grupos disminuyó con el tiempo.

 

Inmunogenicidad

La incidencia de la respuesta de los AAF a la avalglucosidasa alfa en los pacientes con enfermedad de Pompe tratados con Nexviadyme se muestra en la Tabla 3. El tiempo medio hasta la seroconversión fue de 8,3 semanas.

 

En pacientes adultos sin tratamiento previo, se observó la aparición de RAPs tanto en pacientes con AAF positivos como en pacientes con AAF negativos. Se observó un aumento en la incidencia de RAPs e hipersensibilidad con niveles más elevados de AAF IgG. En pacientes sin tratamiento previo, se observó una tendencia al aumento en la incidencia de RAPs con el aumento de los niveles de AAF, con la mayor incidencia de RAPs (69,2 %) notificada en el intervalo con un nivel máximo de AAF elevado ≥ 12 800, en comparación con una incidencia del 33,3 % en pacientes con nivel intermedio de AAF 1 600 – 6 400, una incidencia del 14,3 % en los que tenían un nivel bajo de AAF 100 - 800 y una incidencia del 33,3 % en los que eran AAF negativos. En pacientes adultos previamente tratados con la terapia enzimática de sustitución (TES), la aparición de RAPs e hipersensibilidad fue mayor en los pacientes que desarrollaron AAF durante el tratamiento en comparación con los pacientes que fueron AAF negativos. Un (1) paciente sin tratamiento previo y 2 pacientes con experiencia en el tratamiento desarrollaron anafilaxia. Las apariciones de RAPs fueron similares entre los pacientes pediátricos con AAF positivo y negativo. Un paciente pediátrico con tratamiento previo desarrolló anafilaxia (ver sección 4.4).

 

En el estudio clínico EFC14028/COMET, 81 de 96 (84,4%) pacientes desarrollaron AAF durante el tratamiento. La mayoría de los pacientes desarrollaron niveles de AAF en el rango bajo a intermedio, y 7 pacientes notificaron niveles elevados y sostenidos de anticuerpos (High Sustained Antibody Titres (HSAT), por sus siglas en inglés) a Nexviadyme.

La evaluación de reactividad cruzada de AAF en la semana 49 mostró que los pacientes generan anticuerpos que presentan reactividad cruzada a la alglucosidasa alfa y a Nexviadyme, y esto se detectó en 3 (5,9 %) pacientes. Se observó un impacto variable en las medidas de FC, FD y eficacia entre los pacientes con niveles elevados, sin embargo, en la mayoría de los pacientes no hubo un efecto clínicamente significativo de AAF sobre la eficacia (ver sección 5.2).

 

Tabla 3 – Incidencia de AAF durante el tratamiento en la población de pacientes con LOPD e IOPD

	Nexviadyme
	Pacientes sin tratamiento previo Avalglucosidasa alfa AAFa	Pacientes ya tratadosb Avalglucosidase alfa AAF
	Adultos   20 mg/kg cada dos semanas	Adultos   20 mg/kg cada dos semanas	Pediátricos   20 mg/kg cada dos semanas	Pediátricos   40 mg/kg cada dos semanas
	(N = 62) N (%)	(N = 58) N (%)	(N = 6) N (%)	(N = 16) N (%)
AAF en el momento basal	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2 (12,5)
AAF durante el tratamiento	59 (95,2)	36 (62,1)	1 (16,6)	9 (56,3)
Anticuerpos neutralizantes
Ambos tipos de anticuerpos neutralizantes (NAb)	14 (22,6)	5 (8,6)	0	0
Solo inhibición de la actividad enzimática	5 (8,1)	6 (10,3)	0	0
Solo inhibición de la absorción enzimática	12 (19,4)	15 (25,9)	0	2 (12,5%)

a Incluye dos pacientes pediátricos

b Los pacientes ya tratados recibieron tratamiento con alglucosidasa alfa antes o durante el estudio clínico dentro de un rango de 0,9 a 9,9 años para pacientes adultos y de 0,6 a 11,8 años para pacientes pediátricos.

c No determinado

 

Población pediátrica

 

Las reacciones adversas al medicamento notificadas en estudios clínicos en la población pediátrica (19 pacientes pediátricos con IOPD entre 1 y 12 años de edad (edad media de 6,8) y dos pacientes pediátricos (9 y 16 años de edad) con LOPD) fueron similares a las notificadas en adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Una velocidad de perfusión excesiva de Nexviadyme puede provocar sofocos. En un estudio clínico, los pacientes pediátricos recibieron dosis de hasta 40 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y no se identificaron signos y síntomas específicos después de las dosis más altas. Para la gestión de las reacciones adversas, ver secciones 4.4 y 4.8.

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y metabolismo - enzimas, código ATC: A16AB22

 

Mecanismo de acción

 

La avalglucosidasa alfa es una α-glucosidasa ácida humana recombinante (recombinant human acid α‑glucosidase, rhGAA) que proporciona una fuente exógena de GAA. La avalglucosidasa alfa es una modificación de la alglucosidasa alfa en la que aproximadamente 7 estructuras de hexamanosa, cada una de las cuales incluye 2 mitades terminales de manosa-6-fosfato (bis-M6P), se conjugan con residuos de ácido siálico oxidado en la alglucosidasa alfa. La avalglucosidasa alfa presenta 15 veces más mitades de manosa-6-fosfato (M6P) en comparación con la alglucosidasa alfa. Se ha demostrado que la unión a los receptores M6P en la superficie celular se produce a través de grupos de carbohidratos en la molécula de GAA, después de lo cual se internaliza y transporta a los lisosomas, donde sufre una división proteolítica que provoca un aumento de la actividad enzimática para degradar el glucógeno. 

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Estudios clínicos en pacientes con LOPD

 

El estudio 1, EFC14028/COMET, fue un estudio multinacional, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego para comparar la eficacia y la seguridad de Nexviadyme y alglucosidasa alfa en 100 pacientes con LOPD sin tratamiento previo de 16 a 78 años al inicio del tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 en función de la capacidad vital forzada (CVF) basal, el sexo, la edad y el país, para recibir 20 mg/kg de Nexviadyme o alglucosidasa alfa una vez cada dos semanas durante 12 meses (49 semanas).

 

El estudio 1 incluyó un periodo de tratamiento de extensión abierto en el que todos los pacientes del grupo de alglucosidasa alfa se cambiaron a Nexviadyme y continuaron el tratamiento hasta al menos la semana 145. En general, 95 pacientes entraron en el periodo abierto (51 del grupo de Nexviadyme y 44 del grupo de alglucosidasa alfa). Un paciente pediátrico adicional se incluyó directamente en el periodo de tratamiento de extensión con Nexviadyme.

 

La variable primaria del estudio 1 fue el cambio en el % previsto de CVF en posición erguida desde el momento basal hasta los 12 meses (semana 49). En la semana 49, el cambio en la media de MC (EE) en el % previsto de CVF para los pacientes tratados con Nexviadyme y alglucosidasa alfa fue del 2,89 % (0,88) y del 0,46 % (0,93), respectivamente. La diferencia clínicamente significativa en la media de MC del 2,43 % (IC del 95 %: -0,13, 4,99) entre el % previsto de CVF con Nexviadyme y alglucosidasa alfa superó el margen de no inferioridad predefinido de -1,1 y alcanzó la no inferioridad estadística (p = 0,0074). El estudio no demostró la significación estadística para la superioridad (p = 0,0626) y el análisis de las variables secundarias se realizó sin ajuste de multiplicidad. 

 

Los resultados de la variable primaria se detallan en la Tabla 4.

 

Para los pacientes que cambiaron del tratamiento con alglucosidasa alfa a Nexviadyme después de la semana 49, el cambio en la media de MC en el % previsto de CVF desde la semana 49 a la semana 145 fue de 0,81 (1,08) (IC del 95 %: -1,32, 2,95). Se mantuvo una estabilización en el % previsto de CVF después del cambio a Nexviadyme en el grupo de alglucosidasa alfa con valores similares al grupo de Nexviadyme en la semana 145. Los pacientes que continuaron en el grupo de Nexviadyme mantuvieron una mejora en el % previsto de CVF en comparación con el momento basal.

 

Tabla 4 – Cambio desde el momento basal en la media de MC hasta la semana 49 en el % previsto de CVF en posición erguida

		Nexviadyme (n = 51)	Alglucosidasa alfa (n = 49)
% previsto de capacidad vital forzada en posición erguida
Momento basal antes del tratamiento	Media (DE)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
Semana 13	Cambio desde el momento basal en la media de MC (EE)	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
Semana 25	Cambio desde el momento basal en la media de MC (EE)	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
Semana 37	Cambio desde el momento basal en la media de MC (EE)	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
Semana 49   Cambio estimado desde el momento basal hasta la semana 49 (MMRM)	Media (DE)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
	Cambio desde el momento basal en la media de MC (EE)	2,89a (0,88)	0,46a (0,93)
Diferencia estimada entre los grupos en el cambio desde el momento basal hasta la semana 49 (MMRM)	Media de MC (IC del 95 %) Valor de p b Valor de p c	2,43a (-0,13, 4,99) 0,0074 0,0626

MMRM: Modelo mixto de medidas repetidas (mixed model repeated measures).

a Sobre la base del modelo MMRM, el modelo incluye el % previsto de CVF basal (como variable continua), sexo, edad (en años en el momento basal), grupo de tratamiento, visita, término de interacción entre grupo de tratamiento y visita como efectos fijos.

b Margen de no inferioridad del -1,1 %

c Superioridad no alcanzada

 

La variable secundaria clave del estudio 1 fue el cambio en la distancia total caminada en 6 minutos (prueba de marcha durante 6 minutos, 6MWT [6-Minute Walk Test]) desde el momento basal hasta los 12 meses (semana 49). En la semana 49, el cambio en la media de MC (EE) desde el momento basal en la 6MWT para los pacientes tratados con Nexviadyme y alglucosidasa alfa fue de 32,21 m (9,93) y 2,19 m (10,40), respectivamente. La diferencia en la media de MC de 30,01 m (IC del 95 %: 1,33, 58,69) mostró una mejora numérica con Nexviadyme en comparación con alglucosidasa alfa. Los resultados de 6MWT se detallan en la Tabla 5.

 

Para los pacientes que cambiaron del tratamiento con alglucosidasa alfa a Nexviadyme después de la semana 49, el cambio en la media de MC en 6MWT (distancia caminada en metros) desde la semana 49 a la semana 145 fue de -2,3 m (10,6), IC del 95 %: -23,2, 18,7. En la semana 145, se observó una estabilización en 6MWT después del cambio desde el grupo de alglucosidasa alfa a Nexviadyme. Los participantes del grupo de Nexviadyme mantuvieron la mejora en comparación con el momento basal.

 

Las variables secundarias adicionales del estudio fueron la presión inspiratoria máxima (PIM), la presión espiratoria máxima (PEM), la puntuación resumen de la dinamometría manual (DM), la puntuación total de la prueba rápida de la función motora (quick motor function test, QMFT) y SF-12 (cuestionario de calidad de vida relacionada con la salud, puntuaciones de los componentes físicos y mentales). Los resultados de estas variables se detallan en la Tabla 5.

 

En los pacientes con LOPD sin tratamiento previo de 16 a 78 años, que comenzaron con Nexviadyme 20 mg/kg cada dos semanas, el cambio porcentual medio (DE) en los tetrasacáridos de hexosa en orina desde el momento basal hasta la semana 49 fue del ‑53,90 % (24,03), que se mantuvo en la semana 145 al -53,35 % (72,73) en pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme. En los pacientes que empezaron con alglucosidasa alfa 20 mg/kg cada dos semanas, el cambio porcentual medio (DE) en los tetrasacáridos de hexosa en orina desde el momento basal hasta la semana 49 fue del -10,8 % (32,33), y disminuyó aún más hasta el -48,04 % (41,97) en la semana 145 después de cambiar de alglucosidasa alfa a Nexviadyme.

 

Tabla 5 – Cambio desde el momento basal en la media de MC hasta la semana 49 para las variables secundarias adicionales

Variables	Nexviadyme Cambio en la media de MC (EE)	Alglucosidasa alfa Cambio en la media de MC (EE)	Diferencia en la media de MC (IC del 95 %)
Distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) (metros)a,b	32,21 (9,93)	2,19 (10,40)	30,01 (1,33, 58,69)
Presión inspiratoria máxima (PIM) (% previsto)c	8,71 (2,09)	4,33 (2,19)	4,38 (-1,64, 10,39)
Presión espiratoria máxima (% previsto)c	10,97 (2,84)	8,35 (2,97)	2,61 (-5,61, 10,83)
Puntuaciones resumen de la dinamometría manual (DM)	260,69 (46,07)	153,72 (48,54)	106,97 (-26,56, 240,5)
Puntuación total de la prueba rápida de función motora (QMFT)	3,98 (0,63)	1,89 (0,69)	2,08 (0,22, 3,95)
Encuesta sobre calidad de vida relacionada con la salud (SF-12)	Puntuación en el RCFd: 2,37 (0,99)   Puntuación en el RCMe: 2,88 (1,22)	1,60 (1,07)   0,76 (1,32)	0,77 (-2,13, 3,67)   2,12 (-1,46, 5,69)

 

a El modelo MMRM para la distancia 6MWT se ajusta según el % previsto de CVF basal y la 6MWT basal (distancia recorrida en metros), la edad (en años, en el momento basal), el sexo, el grupo de tratamiento, la visita y la interacción de tratamiento por visita como efectos fijos.

b El cambio en la media de MC (EE) desde el momento basal en las semanas 13, 25 y 37 fue de 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) y 28,43 (9,06), respectivamente, en el grupo con avalglucosidasa alfa y de 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) y 15,49 (9,48), respectivamente, en el grupo con alglucosidasa alfa.

c Análisis de sensibilidad a posteriori excluyendo a 4 pacientes (2 en cada grupo de tratamiento) con valores suprafisiológicos basales de PIM y PEM.

d Resumen del componente físico.

e Resumen del componente mental.

 

En un estudio abierto, no controlado en pacientes con LOPD, el % previsto de CVF y la 6MWT mostraron un mantenimiento del efecto durante el tratamiento a largo plazo con avalglucosidasa alfa 20 mg/kg cada dos semanas hasta 6 años.

 

Estudio clínico en pacientes con IOPD

 

El estudio 2, ACT14132/mini-COMET, fue de cohortes, de varios estadios, en fase II, abierto, multicéntrico, multinacional, de dosis ascendentes repetidas de Nexviadyme en pacientes pediátricos con IOPD (1–12 años) que mostraron deterioro clínico o respuesta clínica subóptima durante el tratamiento con alglucosidasa alfa. El estudio incluyó a un total de 22 pacientes; la cohorte 1 tenía 6 pacientes que mostraron deterioro clínico y recibieron 20 mg/kg cada dos semanas durante 25 semanas, la cohorte 2 tenía 5 pacientes que mostraron deterioro clínico y recibieron 40 mg/kg cada dos semanas durante 25 semanas, y la cohorte 3 tenía 11 pacientes que mostraron una respuesta subóptima y recibieron Nexviadyme a 40 mg/kg cada dos semanas durante 25 semanas (5 pacientes) o alglucosidasa alfa a su dosis estable previa al estudio (que oscilaba entre 20 mg/kg cada dos semanas y 40 mg/kg a la semana) durante 25 semanas (6 pacientes).

 

 

El objetivo principal del estudio 2 fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración de Nexviadyme. El objetivo secundario fue determinar la eficacia de Nexviadyme. Los datos mostraron estabilización o mejora en los resultados de eficacia en la medida de la clasificación de la función motora gruesa-88 (gross motor function classification measure-88, GMFM-88), prueba rápida de la función motora (QMFT), evaluación pediátrica de Pompe del inventario de discapacidad (Pompe-PEDI), puntuación Z de la masa ventricular izquierda (MVI) y mediciones de la posición del párpado en pacientes que previamente habían empeorado o no estaban suficientemente controlados con alglucosidasa alfa. El efecto del tratamiento fue más pronunciado con 40 mg/kg cada dos semanas en comparación con 20 mg/kg cada dos semanas. Dos de seis pacientes tratados con Nexviadyme a 20 mg/kg cada dos semanas (cohorte 1) demostraron un deterioro clínico adicional y recibieron un aumento de dosis de 20 a 40 mg/kg cada dos semanas en las semanas 55 y 61, respectivamente. Todos los pacientes que recibieron 40 mg/kg cada dos semanas mantuvieron esta dosis durante todo el estudio sin más deterioro clínico.

 

En los pacientes pediátricos con IOPD (< 18 años) tratados con Nexviadyme a 40 mg/kg cada dos semanas que demostraron deterioro clínico (cohorte 2) o respuesta clínica subóptima (cohorte 3) mientras estaban en tratamiento con alglucosidasa alfa, el cambio porcentual medio (DE) en los tetrasacáridos de hexosa en orina desde el momento basal fue del -40,97 % (16,72) y -37,48 % (17,16), respectivamente, después de 6 meses. En los pacientes que habían experimentado deterioro previamente tratados con Nexviadyme a 20 mg/kg cada dos semanas, el cambio porcentual medio (DE) fue del 0,34 % (42,09). 

 

Los efectos a largo plazo del tratamiento con Nexviadyme se evaluaron en 10 pacientes en la semana 49, 8 pacientes en la semana 73 y 3 pacientes en la semana 97. En pacientes con IOPD que habían experimentado deterioro previamente con alglucosidasa alfa, la eficacia en los parámetros específicos de deterioro, incluidas las mediciones de la función motora, la masa cardiaca del ventrículo izquierdo y la posición del párpado, se mantuvo hasta 2 años.

 

Población pediátrica

 

Diecinueve pacientes pediátricos de 1 a 12 años con IOPD tratados previamente con alglucosidasa alfa fueron tratados con Nexviadyme (ver sección 4.2 y 4.8) y dos pacientes pediátricos de 9 y 16 años con LOPD fue tratado con Nexviadyme.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Nexviadyme en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la enfermedad de Pompe (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Registro de Pompe

 

Se anima a los profesionales médicos o sanitarios a registrar a los pacientes diagnosticados con enfermedad de Pompe en www.registrynxt.com. Los datos de los pacientes se recopilarán de forma anónima en este registro. Los objetivos del “Registro de Pompe” son mejorar la comprensión de la enfermedad de Pompe y supervisar a los pacientes y su respuesta a la terapia enzimática de sustitución a lo largo del tiempo, con el objetivo último de mejorar los resultados clínicos en estos pacientes.

Pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (LOPD)

 

La farmacocinética de avalglucosidasa alfa se evaluó en un análisis poblacional de 75 pacientes con LOPD de 16 a 78 años que recibieron de 5 a 20 mg/kg de avalglucosidasa alfa cada dos semanas. 

 

Pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil (IOPD)

 

La farmacocinética de avalglucosidasa alfa se caracterizó en 16 pacientes de 1 a 12 años que recibieron tratamiento con avalglucosidasa alfa, que incluyó a 6 pacientes tratados con 20 mg/kg y 10 pacientes tratados con dosis de 40 mg/kg cada dos semanas. Todos los pacientes tenían experiencia de tratamiento.

 

Absorción

 

En pacientes con LOPD, para una perfusión IV de 4 horas de 20 mg/kg cada dos semanas, la Cmáx media y el AUC2S media fueron de 273 μg/ml (24 %) y 1 220 μg·h/ml (29 %), respectivamente.

 

En pacientes con IOPD, para una perfusión IV de 4 horas de 20 mg/kg cada dos semanas y una perfusión IV de 7 horas de 40 mg/kg cada dos semanas, la Cmáx media osciló entre 175 y 189 μg/ml para la dosis de 20 mg/kg y entre 205 y 403 μg/ml para la dosis de 40 mg/kg. El AUC2S media osciló entre 805 y 923 μg·h/ml para la dosis de 20 mg/kg y entre 1 720 y 2 630 μg·h/ml para la dosis de 40 mg/kg.

 

Distribución

 

En los pacientes con LOPD, el modelo FC para una población típica predijo que el volumen de distribución en el compartimento central de avalglucosidasa alfa era de 3,4 l.

 

En los pacientes con IOPD tratados con avalglucosidasa alfa 20 mg/kg y 40 mg/kg cada dos semanas, el volumen medio de distribución en estado estacionario osciló entre 3,5 y 5,4 l.

 

Eliminación

 

En los pacientes con LOPD, el modelo FC para una población típica predijo que el aclaramiento lineal era de 0,87 l/h. Después de 20 mg/kg cada dos semanas, la semivida de eliminación plasmática media fue de 1,55 horas.

 

En los pacientes con IOPD tratados con avalglucosidasa alfa 20 mg/kg y 40 mg/kg cada dos semanas, el aclaramiento plasmático medio osciló entre 0,53 y 0,70 l/h, y la semivida de eliminación plasmática media entre 0,60 a 1,19 horas. 

 

Linealidad/No linealidad

 

La exposición a avalglucosidasa alfa aumentó de forma proporcional a la dosis entre 5 y 20 mg/kg en los pacientes con LOPD y entre 20 y 40 mg/kg en los pacientes con IOPD. No se observó acumulación después de la administración cada dos semanas.

 

Inmunogenicidad

 

En el estudio 1, EFC14028/COMET, el 95,2 % (59 de 62 pacientes) de los pacientes que recibieron Nexviadyme desarrollaron AAF durante el tratamiento. Dada la variabilidad en la respuesta AAF, no se evidenció una tendencia clara del nivel máximo de AAF ni del impacto sobre la FC en los pacientes en la semana 49

 

Poblaciones especiales

 

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con LOPD mostraron que el peso corporal, la edad y el sexo no influyeron significativamente en la farmacocinética de avalglucosidasa alfa.

 

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de avalglucosidasa alfa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Insuficiencia renal

No se realizó ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de avalglucosidasa alfa. En base a un análisis farmacocinético poblacional de datos de 75 pacientes con LOPD que recibieron 20 mg/kg, incluidos 6 pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular: de 60 a 89 ml/min; en el momento basal), no se observó ningún efecto relevante de la insuficiencia renal sobre la exposición a avalglucosidasa alfa.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas que incluyeron variables de seguridad farmacológica.

 

La avalglucosidasa alfa no causó efectos adversos en un estudio combinado de fertilidad de machos y hembras en ratones con hasta 50 mg/kg por vía IV cada dos días (9,4 veces el AUC en estado estacionario en humanos a la dosis recomendada de 20 mg/kg cada dos semanas para pacientes con LOPD) (ver sección 4.6).

 

En un estudio de toxicidad embriofetal en ratones, la administración de avalglucosidasa a la dosis más alta de 50 mg/kg/día (17 veces el AUC en estado estacionario en humanos a la dosis recomendada de 20 mg/kg cada dos semanas para pacientes con LOPD) produjo un aumento de la pérdida posterior a la implantación y del número medio de resorciones tardías. No se observaron efectos a 20 mg/kg/día (4,8 veces el AUC en estado estacionario en humanos a la dosis recomendada de 20 mg/kg cada dos semanas para pacientes con LOPD). La avalglucosidasa alfa no atraviesa la placenta en ratones, lo que sugiere que los efectos embriofetales a 50 mg/kg/día estuvieron relacionados con la toxicidad materna a partir de la respuesta inmunitaria. No se observaron malformaciones ni variaciones en el desarrollo.

 

No se observaron efectos adversos en un estudio de toxicidad embriofetal en conejos a los que se administró avalglucosidasa alfa hasta 100 mg/kg/día por vía IV (91 veces el AUC en estado estacionario en humanos a la dosis recomendada de 20 mg/kg cada dos semanas para pacientes con LOPD).

 

No hubo efectos adversos en un estudio de toxicidad del desarrollo pre y posnatal en ratones tras la administración de avalglucosidasa alfa una vez cada dos días. El NOAEL para la reproducción en las hembras y para la viabilidad y el crecimiento de la descendencia fue de 50 mg/kg cada dos días por vía IV.

 

En ratones jóvenes, la avalglucosidasa alfa se toleró bien por lo general tras la administración durante 9 semanas de dosis hasta 100 mg/kg cada dos semanas por vía IV (~2 a 5 veces el AUC en estado estacionario en humanos a la dosis recomendada de 40 mg/kg cada dos semanas para pacientes con IOPD). Sin embargo, la dosis más alta probada en animales jóvenes no es suficiente para descartar un riesgo potencial para los pacientes con IOPD a la dosis de 40 mg/kg en función del margen de exposición.

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Glicina

Manitol

Polisorbato 80

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Viales sin abrir: 4 años

 

Medicamento reconstituido

 

Después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica en uso durante 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto reconstituido se debe utilizar inmediatamente.

Si no se utiliza para la dilución inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso previas a la dilución son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C.

 

Medicamento diluido

 

Después de la dilución, se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica en uso entre 0,5 mg/ml y 4 mg/ml durante 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C, seguido de 9 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) para permitir la perfusión. Utilice técnicas asépticas.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C, seguido de 9 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) para permitir la perfusión.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

100 mg de polvo para concentrado para solución para perfusión en un vial (vidrio de tipo I) con un tapón (goma elastomérica), precinto (aluminio) y una tapa flip off.

 

Cada envase contiene 1, 5, 10 o 25 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Los viales son para un único uso.

 

Reconstitución

 

Se debe utilizar una técnica aséptica durante la reconstitución.

1.               Se debe calcular el número de viales necesarios para la reconstitución en función del peso individual del paciente y la dosis recomendada de 20 mg/kg o 40 mg/kg.

              Peso del paciente (kg) × dosis (mg/kg) = dosis del paciente (en mg). Dosis del paciente (en mg) dividida por 100 mg/vial = número de viales que hay que reconstituir. Si el número de viales incluye una fracción, se debe redondear hasta el siguiente número entero.

              Ejemplo: peso del paciente (16 kg) × dosis (20 mg/kg) = dosis del paciente (320 mg). 320 mg dividido por 100 mg/vial = 3,2 viales; por lo tanto, se deben reconstituir 4 viales.

              Ejemplo: peso del paciente (16 kg) × dosis (40 mg/kg) = dosis del paciente (640 mg).

              640 mg dividido por 100 mg/vial = 6,4 viales; por lo tanto, se deben reconstituir 7 viales.

2.               Se deben sacar de la nevera el número requerido de viales necesarios para la perfusión y esperar durante aproximadamente 30 minutos para permitir que alcancen la temperatura ambiente.

3.              Se debe reconstituir cada vial inyectando lentamente 10,0 ml de agua para preparaciones inyectables (water for injection, WFI, por sus siglas en inglés) en cada vial. Cada vial dará lugar a 100 mg/10 ml (10 mg/ml). Se debe evitar el impacto violento del WFI sobre el polvo y la formación de espuma. Esto se consigue añadiendo lentamente el WFI mediante goteo por la pared interior del vial y no directamente sobre el polvo liofilizado. Cada vial se debe inclinar y girar suavemente para disolver el polvo liofilizado. No se debe invertir, dar vueltas o agitar.

4.               Se debe realizar una inspección visual inmediata de los viales reconstituidos para comprobar que la solución no contiene partículas ni ha cambiado de color. Si en la inspección inmediata se observan partículas o si la solución se decolora, no se debe utilizar el medicamento reconstituido. Se debe dejar que la solución se disuelva.

 

Dilución

 

5.               Se debe diluir la solución reconstituida en glucosa al 5 % en agua hasta una concentración final de 0,5 mg/ml a 4 mg/ml. Consulte la tabla 6 para conocer el volumen de perfusión total recomendado en función del peso del paciente.

6.              Se debe extraer lentamente el volumen de la solución reconstituida de cada vial (calculado según el peso del paciente).

7.               Se debe añadir la solución reconstituida lenta y directamente a la solución de glucosa al 5 %. Se debe evitar la formación de espuma o la agitación de la bolsa para perfusión. Se debe evitar la introducción de aire en la bolsa para perfusión.

8.              Para mezclar la solución de la bolsa para perfusión, invertir cuidadosamente o masajear la bolsa para perfusión. No se debe agitar.

9.              Para evitar la administración de partículas introducidas de manera inadvertida durante la preparación de la dosis IV, se recomienda utilizar un filtro en línea de 0,2 μm con baja unión a proteínas plasmáticas para administrar Nexviadyme. Una vez completada la perfusión, se debe lavar la línea intravenosa con glucosa al 5 % en agua.

10.              No se debe administrar Nexviadyme en la misma línea intravenosa con otros medicamentos.

 

Tabla 6 – Volúmenes de perfusión intravenosa estimados para la administración de Nexviadyme por peso del paciente a dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg

 

Intervalo de peso del paciente (kg)	Volumen total de perfusión para 20 mg/kg (ml)	Volumen total de perfusión para 40 mg/kg (ml)
1,25 a 5	50	50
5,1 a 10	50	100
10,1 a 20	100	200
20,1 a 30	150	300
30,1 a 35	200	400
35,1 a 50	250	500
50,1 a 60	300	600
60,1 a 100	500	1 000
100,1 a 120	600	1 200
120,1 a 140	700	1 400
140,1 a 160	800	1 600
160,1 a 180	900	1 800
180,1 a 200	1 000	2 000

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/21/1579/001

EU/1/21/1579/002

EU/1/21/1579/003

EU/1/21/1579/004

 

Fecha de la primera autorización: 24 junio 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.