Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Artesunato Amivas 110 mg polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial de polvo contiene 110 mg de artesunato.

Cada vial de disolvente para reconstitución contiene 12 ml de tampón fosfato sódico 0,3 M.

Tras su reconstitución, la solución inyectable contiene 10 mg de artesunato por ml.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Tras su reconstitución, la solución inyectable contiene 13,4 mg de sodio por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución inyectable

Polvo: polvo cristalino fino, blanco o casi blanco.

Disolvente: solución transparente e incolora.

Artesunato Amivas está indicado para el tratamiento inicial de la malaria grave en adultos y niños (ver secciones 4.2 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de los fármacos antipalúdicos.

Se recomienda utilizar Artesunato Amivas para tratar a pacientes con malaria grave únicamente tras consultar con un médico con experiencia adecuada en el tratamiento de la malaria.

Posología

El tratamiento inicial de la malaria grave con artesunato debe ir seguido siempre de un ciclo completo de tratamiento antipaludismo oral adecuado.

Adultos y niños (menores de 18 años)

La dosis recomendada es de 2,4 mg/kg (0,24 ml de solución reconstituida para inyección por kg de peso corporal) mediante inyección intravenosa a las 0, 12 y 24 horas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Después de al menos 24 horas (3 dosis) de tratamiento con Artesunato Amivas, los pacientes que no toleren el tratamiento por vía oral pueden seguir recibiendo tratamiento intravenoso con 2,4 mg/kg una vez cada 24 horas (a partir de 48 horas después del inicio del tratamiento).

El tratamiento con Artesunato Amivas debe interrumpirse cuando los pacientes puedan tolerar el tratamiento por vía oral. Después de interrumpir el tratamiento con Artesunato Amivas, todos los pacientes deben recibir un ciclo completo de tratamiento con un régimen antipalúdico de combinación oral adecuado.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No es necesario ajustar la dosis en función de la edad o el peso (ver secciones 4.4 y 5.2).

Forma de administración

Artesunato Amivas se administra exclusivamente por vía intravenosa. La solución reconstituida debe administrarse mediante una inyección lenta en bolo endovenoso durante 1-2 minutos.

Antes de la administración, Artesunato Amivas se debe reconstituir con el disolvente suministrado. Debido a la inestabilidad de artesunato en soluciones acuosas, la solución reconstituida debe utilizarse en las 1,5 horas siguientes a su preparación. Por tanto, debe calcularse la dosis necesaria de artesunato (dosis en mg = peso del paciente en kg x 2,4) para determinar el número de viales de artesunato necesarios antes de reconstituir el polvo del medicamento.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier otro fármaco antipalúdico del grupo de las artemisininas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones alérgicas al artesunato por vía intravenosa, incluida anafilaxia. Otras reacciones alérgicas notificadas son urticaria, erupción cutánea y prurito (ver sección 4.8).

Hemólisis tardía tras tratamiento con artesunato

La hemólisis tardía tras tratamiento con artesunato (PADH, por sus siglas en inglés) se caracteriza por una disminución de la hemoglobina según pruebas analíticas de hemólisis (como disminución de la haptoglobina y aumento de la lactato deshidrogenasa) que aparece al menos 7 días y, en ocasiones, hasta varias semanas después de iniciar el tratamiento con artesunato. Se ha informado de que la PADH se produce muy frecuentemente después del tratamiento eficaz de la malaria grave que comenzó con artesunato por vía intravenosa en personas que habían regresado de viaje. El riesgo de PADH puede ser mayor en pacientes con hiperparasitemia y en los niños de menor edad. Se vigilará a los pacientes para detectar signos de anemia hemolítica durante las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento con artesunato. La recuperación espontánea de la PADH suele producirse en pocas semanas. Sin embargo, se han descrito casos de anemia hemolítica después del tratamiento con artesunato lo suficientemente graves como para requerir una transfusión. Dada la existencia de un subgrupo de pacientes con hemólisis tardía después del tratamiento con artesunato que motró indicios de anemia hemolítica inmunitaria, se debe considerar la realización de una prueba de antiglobulina directa para determinar si es necesario un tratamiento, por ejemplo con corticoesteroides. Ver sección 4.8.

Reticulocitopenia

Las artemisininas han mostrado efectos inhibidores directos sobre los precursores eritroides humanos in vitro e inhiben las respuestas de la médula ósea (especialmente los precursores de glóbulos rojos) en modelos animales. Tanto los datos preclínicos en animales como los obtenidos en humanos procedentes de ensayos clínicos han sugerido que se produce reticulocitopenia reversible al menos frecuentemente asociada al tratamiento con artesunato intravenoso (ver sección 4.8). El recuento de reticulocitos se recupera tras la interrupción del tratamiento.

Malaria por Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale

Artesunato Amivas no se ha evaluado en el tratamiento de la malaria grave debido a Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale. Los datos disponibles indican que es eficaz contra todas las especies de Plasmodium (ver sección 5.1). No permite el tratamiento de las formas hipnozoíticas de la etapa hepática de Plasmodium y, por tanto, no previene las recaídas de la malaria debidas a Plasmodium vivax o Plasmodium ovale. Los pacientes tratados inicialmente con artesunato debido a malaria grave por P. vivax o P. ovale deberán recibir un fármaco antipalúdico que sea activo frente a las formas hipnozoíticas de la fase hepática de Plasmodium.

Lactantes menores de 6 meses

No existen datos clínicos suficientes que permitan establecer la seguridad y la eficacia de Artesunato Amivas en niños menores de 6 meses. Los modelos y simulaciones farmacocinéticos indican que tras el tratamiento con 2,4 mg/kg de artesunato por vía intravenosa, la exposición plasmática a dihidroartemisinina (DHA) en lactantes menores de 6 meses es probablemente mayor que en lactantes y niños de más edad (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No existen datos clínicos suficientes que permitan establecer la seguridad y eficacia del artesunato por vía intravenosa en pacientes de 65 años o más con malaria grave (ver sección 5.2).

Información sobre excipientes

Este medicamento contiene 193 mg de sodio por dosis única recomendada para un adulto de 60 kg, equivalente al 9,6 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Como se recomienda la toma de la primera y la segunda dosis con 12 horas de diferencia, en los días en que se administren dos dosis en un período de 24 horas, la dosis sería de 386 mg de sodio al día, lo que equivale al 19,2 % de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con Artesunato Amivas.

Efecto de otros medicamentos sobre artesunato o la dihidroartemisinina (DHA)

Tras su administración por vía intravenosa, el artesunato se convierte en DHA debido a la acción de las esterasas y el CYP2A6. La DHA se convierte en conjugados glucurónido inactivos principalmente por la acción de la UGT1A9.

La administración conjunta de artesunato por vía intravenosa con inhibidores potentes de las enzimas UGT (p. ej., axitinib, vandetanib, imatinib, diclofenaco) puede aumentar la exposición plasmática a DHA. Por tanto, debe evitarse, en la medida de lo posible, su administración conjunta.

La administración conjunta de Artesunato Amivas con inductores de UGT (p. ej., nevirapina, ritonavir, rifampicina, carbamazepina, fenitoína) puede reducir la exposición a DHA, lo que produce una reducción o pérdida de eficacia. Por tanto, debe evitarse su administración conjunta.

Efecto del artesunato o la DHA sobre otros medicamentos

Los limitados datos de estudios in vitro y clínicos de interacción farmacológica de artesunato y/o la DHA por vía oral indican que la DHA induce al CYP3A e inhibe al CYP1A2. Se recomienda precaución cuando se administre artesunato por vía intravenosa conjuntamente con sustratos de CYP3A4 o CYP1A2 que tengan un estrecho margen terapéutico.

Embarazo

La experiencia clínica con la administración de Artesunato Amivas en el primer trimestre del embarazo es limitada. No se pueden excluir riesgos para el feto. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por tanto, no se recomienda la administración de Artesunato Amivas durante el primer trimestre de embarazo, a menos que los beneficios para la madre superen a los riesgos para el feto.

Una cantidad moderada de datos clínicos sobre mujeres embarazadas (entre 300 y 1 000 embarazos) indican que no se observa toxicidad malformativa o feto/neonatal debido al artesunato cuando se administra por vía intravenosa durante el segundo o tercer trimestre. Como medida de precaución, es preferible evitar la administración de Artesunato Amivas durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.

Registro de embarazos

Se ha establecido un registro de embarazos para vigilar todos los embarazos y sus desenlaces tras el tratamiento con Artesunato Amivas.

Lactancia

La DHA, un metabolito del artesunato, aparece en la leche humana. No se dispone de datos sobre los efectos del artesunato o la DHA en el lactante ni en la producción de leche. Los beneficios de la lactancia materna para la madre y el lactante deben sopesarse frente al riesgo potencial de la exposición del niño a la DHA a través de la leche materna.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad en seres humanos.

En estudios en animales se han notificado efectos sobre los órganos reproductores masculinos, aunque los estudios en ratas hembra no muestran efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe recomendarse a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten cansancio o mareo.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente notificada en los ensayos clínicos ha sido la anemia. Aunque se produce anemia con mucha frecuencia en pacientes con malaria grave como resultado de la enfermedad y del tratamiento eficaz, también se notificó anemia no relacionada con la dosis en sujetos sanos en estudios de farmacología clínica con artesunato por vía intravenosa.

Se ha notificado con mucha frecuencia hemólisis tardía tras tratamiento con artesunato (PADH) tras el tratamiento eficaz de la malaria grave con artesunato por vía intravenosa en viajeros y niños (ver sección 4.4).

Con frecuencia o con mucha frecuencia se produce reticulocitopenia que se resuelve después de finalizar el tratamiento con artesunato por vía intravenosa (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se consideran al menos posiblemente relacionadas con el artesunato se enumeran a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuente (≥1/10), frecuente (1/100-1/10), poco frecuente (1/1 000- 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de reacciones adversas a medicamentos según órganos y sistemas y por frecuencia

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sospecha de sobredosis, se administrará tratamiento sintomático y de apoyo, según proceda.

Grupo farmacoterapéutico: Antiprotozoarios, artemisinina y derivados, código ATC: P01BE03

Mecanismo de acción

Se cree que el mecanismo de acción del artesunato contra la malaria depende en general de la activación que implica la escisión de los puentes endoperóxido por hierro de la DHA para generar un radical orgánico libre inestable seguido de su alquilación, donde el radical libre se une a proteínas de la malaria, provocando la destrucción de las membranas del parásito.

Actividad in vitro

Los datos in vitro disponibles indican que las concentraciones inhibitorias al 50 % de artesunato (valores de IC50) son comparables en términos generales para P. falciparum y para las demás especies de Plasmodium que causan malaria en humanos (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).

Resistencia a la artemisinina

La disminución de la sensibilidad al artesunato y a otras artemisininas, que se manifiesta clínicamente como una menor velocidad de aclaramiento del parásito, se asocia con una mutación en el gen K13, que codifica la proteína Kelch en hélice del parásito denominada Kelch13.

Eficacia clínica

En el estudio SEAQUAMAT (South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial [Ensayo clínico comparativo entre la quinina y el artesunato en el Sudeste asiático), un ensayo en régimen abierto y multicéntrico realizado en Bangladesh, la India, Indonesia y Myanmar, se aleatorizó a 1 461 pacientes (1 259 adultos y 202 niños <15 años) con malaria grave por S. falciparum a recibir tratamiento intravenoso inicial con artesunato o quinina hasta que toleraran la medicación por vía oral. Se administró artesunato a dosis de 2,4 mg/kg por vía intravenosa a las 0, 12 y 24 horas y, posteriormente, cada 24 horas. Asímismo, se administró quinina por vía intravenosa a dosis de 20 mg/kg durante 4 horas, seguida de 10 mg/kg dos veces al día durante 2-8 horas. La mortalidad en la población por intención de tratar fue del 14,7 % (107 de 730) en el grupo del artesunato, en comparación con el 22,4 % (164 de 731) en el grupo de la quinina, lo que supone una reducción de la probabilidad de muerte ajustada por centro del estudio del 40 % (IC del 95 %: 21-55 %; p = 0,0002). La mortalidad en pacientes con malaria grave del grupo del artesunato fue del 19,8 % (101 de 509) en comparación con el 28,1 % (152 de 541), lo que supone una reducción en la probabilidad de muerte ajustada por centro del estudio del 35 % (IC del 95 %: 13-52 %; p = 0,003).

El estudio AQUAMAT [African Quinine Artesunate Malaria Trial (Ensayo clínico comparativo entre la quinina y el artesunato en África)] fue un ensayo multicéntrico abierto en el que se aleatorizó a niños africanos <15 años (n = 5 425) con malaria grave por S. falciparum al tratamiento con quinina o artesunato por vía parenteral utilizando la misma dosis que en SEAQUAMAT. La mortalidad en la población por intención de tratar fue del 8,5 % (230 de 2 712) en el grupo del artesunato, en comparación con el 10,9 % (297 de 2 713) en el grupo de la quinina, lo que supone una reducción de la probabilidad de muerte ajustada por centro del estudio del 25 % (IC del 95 %: 10-37 %; p = 0,0022). La mortalidad en niños con malaria grave del grupo del artesunato fue del 9,9 % (226 de 2 280) comparado con el 12,4 % (291 de 2 338) en el grupo de la quinina, lo que supone una reducción en la probabilidad de muerte ajustada por centro del estudio del 23 % (IC del 95 %: 7-36 %; p = 0,0055).

Absorción

En la Tabla 2 se muestra la farmacocinética del artesunato y la dihidroartemisinina en plasma tras la administración intravenosa de artesunato en forma de inyección en bolo endovenoso durante 1- 2 minutos.

Tabla 2: Resumen de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con malaria grave

Distribución

El artesunato y la DHA se distribuyen en el líquido corporal extracelular. La DHA está unida aproximadamente en el 93 % a proteínas en pacientes con infección de malaria no complicada. Se ha notificado que los eritrocitos infectados con Plasmodia contienen concentraciones muy altas de DHA en comparación con los niveles plasmáticos (p. ej., 300 veces frente a las concentraciones plasmáticas medias).

Biotransformación

El artesunato se convierte en DHA mediante la acción del citocromo 2A6 y las esterasas sanguíneas. En las incubaciones con microsomas hepáticos humanos de DHA, el único metabolito encontrado fue DHA-glucurónido. En la orina de los pacientes, se identificó α-DHA-β-glucurónido (α-DHA-G) y una cantidad variable del isómero tetrahidrofurano de α-DHA-G. La propia DHA estaba presente solo en cantidades muy pequeñas.

Eliminación

El artesunato se elimina muy rápidamente de la sangre (en pocos minutos) mediante su conversión a DHA. Sin embargo, la DHA se elimina de la sangre a las pocas horas de la administración de una dosis intravenosa, principalmente por excreción urinaria de glucurónidos.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos farmacocinéticos tras la administración intravenosa de artesunato en pacientes de 65 años o más con malaria grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal. Los datos de ensayos clínicos de pacientes con malaria grave e insuficiencia renal concomitante al inicio del tratamiento indican que no es necesario modificar la dosis.

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos de ensayos clínicos de pacientes con malaria grave e insuficiencia hepática concomitante al inicio del tratamiento indican que no es necesario modificar la dosis.

Población pediátrica

Los datos farmacocinéticos sobre el uso de artesunato por vía intravenosa en neonatos y lactantes son limitados. Los modelos y simulaciones farmacocinéticos de base fisiológica predicen que es probable que las exposiciones plasmáticas sean mayores en lactantes menores de 6 meses que en los mayores de esta edad (ver sección 4.4).

El artesunato dio un resultado negativo en ensayos de mutación bacteriana inversa in vitro, de aberración cromosómica en ovario de hámster chino in vitro, de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo cuando se administra por vía oral y de micronúcleos in vivo en ratas cuando se administra por vía intravenosa. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con artesunato.

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

En un estudio de desarrollo embrionario temprano y fertilidad, la administración intravenosa de artesunato en ratas de 1 a 2 veces la dosis clínica (basada en comparaciones del área de superficie corporal) no afectó a la fertilidad de las hembras o al desarrollo embrionario temprano. La administración por vía oral de artesunato durante la organogénesis en ratas, conejos y monos induce un aumento dependiente de la dosis de embrioletalidad y malformaciones fetales (incluidas cardiovasculares, cerebrales y/o esqueléticas) de 0,3 a 1,6 veces la dosis clínica basada en comparaciones del área de superficie corporal (ASC). Aunque los estudios de reproducción en animales de varias especies han mostrado daño fetal tras la administración oral e intravenosa de artesunato y otros fármacos de la clase de las artemisininas, la relevancia clínica de los datos en animales es incierta.

Los estudios publicados indican que la administración oral de artesunato en ratas macho puede causar un efecto en el epidídimo y los testículos dependiente de la dosis y la duración del tratamiento, con disminuciones reversibles en la producción de esperma viable a dosis cercanas a las clínicas. No se observaron tales efectos en ratas ni en perros en estudios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de 28 días realizados utilizando la administración por vía intravenosa.

Disolvente:

Fosfato monosódico monohidrato

Fosfato disódico dihidrato

Ácido fosfórico, concentrado (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

3 años

Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física durante 1,5 horas a 25 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/reconstitución/dilución descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto se debe usar inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación una vez abierto el envase son responsabilidad del usuario.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

El polvo se suministra en un vial de vidrio de tipo I, cerrado con un tapón de caucho de bromobutilo sin látex y un precinto de aluminio, que contiene 110 mg de artesunato.

El disolvente se suministra en un vial de vidrio de tipo I, cerrado con un tapón de caucho de bromobutilo sin látex y un precinto de aluminio, que contiene 12 ml de tampón fosfato de sodio 0,3 M estéril para reconstitución.

Cada envase contiene 2 o 4 viales de polvo de artesunato y 2 o 4 viales de disolvente tampón fosfato sódico.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Instrucciones para la reconstitución

Extraer 11 ml del tampón fosfato sódico 0,3 M suministrado con una aguja y una jeringa e inyectar en el vial que contiene Artesunato Amivas polvo para inyectable (la concentración final de artesunato es de 10 mg/ml una vez reconstituido). Remover suavemente (sin agitar) durante un máximo de 5 a 6 minutos hasta que el polvo se haya disuelto por completo y no queden partículas visibles.

Instrucciones de uso y eliminación

Inspeccionar visualmente la solución dentro del vial para asegurarse de que no queden partículas visibles y de que no haya decoloración de la solución. No administrar si la solución está decolorada o contiene partículas.

Inyectar la solución por vía intravenosa reconstituida como un bolo endovenoso lento durante 1- 2 minutos. No administrar mediante perfusión intravenosa continua.

Desechar el vial y cualquier porción no utilizada del medicamento después de su uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Amivas Ireland Ltd.

Suite 5, Second Floor

Station House

Railway Square

Waterford

Irlanda

EU/1/21/1582/001

EU/1/21/1582/002

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.