Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

ASPAVELI 1 080 mg solución para perfusión

Cada vial de 20 ml contiene 1 080 mg de pegcetacoplán.

Cada mililitro contiene 54 mg de pegcetacoplán.

Excipientes con efecto conocido

Cada mililitro contiene 41 mg de sorbitol.

Cada vial contiene 820 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para perfusión.

Solución acuosa transparente, entre incolora y ligeramente amarillenta, con un pH de 5,0.

ASPAVELI está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que están anémicos después de haber sido tratados con un inhibidor de C5 durante al menos 3 meses.

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos hematológicos. La autoadministración y la perfusión en el domicilio deben considerarse para los pacientes que han tolerado bien el tratamiento en centros de tratamiento experimentados. La decisión sobre la posibilidad de la autoadministración y de las perfusiones en el domicilio debe tomarse después de la evaluación y la recomendación del médico responsable.

Posología

Pegcetacoplán puede ser administrado por un profesional sanitario, o por el paciente o el cuidador, tras ser debidamente instruido.

Pegcetacoplán se administra dos veces por semana como una perfusión subcutánea de 1 080 mg con un sistema de bomba de perfusión de jeringa disponible en el mercado que pueda administrar dosis de hasta 20 ml. La dosis de dos veces por semana se debe administrar el Día 1 y el Día 4 de cada semana de tratamiento.

La HPN es una enfermedad crónica y se recomienda continuar el tratamiento con ASPAVELI durante toda la vida del paciente, a menos que la interrupción de este medicamento esté clínicamente indicada (ver sección 4.4).

Pacientes que cambian a ASPAVELI desde un inhibidor de C5

Durante las primeras 4 semanas, pegcetacoplán se administra en dosis subcutáneas de 1 080 mg dos veces por semana, además de la dosis de tratamiento con el inhibidor de C5 que está recibiendo el paciente, para minimizar el riesgo de hemólisis con la interrupción brusca del tratamiento. Después de 4 semanas, el paciente debe suspender el inhibidor de C5 de forma definitiva antes de continuar con ASPAVELI en monoterapia.

Ajuste de la dosis de ASPAVELI

La pauta posológica puede cambiarse a 1 080 mg cada tres días (p. ej., Día 1, Día 4, Día 7, Día 10, Día 13 y así sucesivamente) si el paciente tiene un nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) más de 2 veces por encima del límite superior de la normalidad. En caso de aumento de la dosis, la LDH debe controlarse dos veces por semana durante al menos 4 semanas (ver sección 4.4).

Dosis omitida de ASPAVELI

Si se omite una dosis de pegcetacoplán, deberá administrarse tan pronto como sea posible y, a continuación, reanudarse la pauta habitual.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Aunque no se han observado diferencias aparentes relacionadas con la edad en los estudios clínicos, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. No hay pruebas que indiquen que se deban adoptar precauciones especiales para tratar a la población de edad avanzada.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) no tuvo efecto sobre la farmacocinética (PK) de pegcetacoplán; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de pegcetacoplán en los pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos sobre el uso de pegcetacoplán en pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) que requieren hemodiálisis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de pegcetacoplán en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, no se recomienda ningún ajuste posológico, ya que no se espera que la insuficiencia hepática afecte al aclaramiento de pegcetacoplán.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ASPAVELI en niños con HPN de 0 a menos de 18 años. No se dispone de datos.

Este medicamento no se debe utilizar en niños menores de 12 años, ya que no se dispone de datos preclínicos de seguridad para este grupo etario.

Forma de administración

ASPAVELI solo se debe administrar por vía subcutánea utilizando un sistema de bomba de perfusión de jeringa disponible en el mercado. Este medicamento puede ser autoadministrado. Cuando se inicie la autoadministración, el paciente será instruido por un profesional sanitario cualificado en las técnicas de perfusión, el uso de un sistema de bomba de perfusión de jeringa, el mantenimiento de un registro del tratamiento, el reconocimiento de las posibles reacciones adversas y las medidas a tomar en caso de que se produzcan.

ASPAVELI se debe perfundir en el abdomen, el muslo o los brazos. Los lugares de perfusión deben estar separados por una distancia mínima de 7,5 cm. Los lugares de perfusión se deben ir rotando de una administración a otra. Debe evitarse la perfusión en zonas en las que la piel esté sensible, contusionada, enrojecida o endurecida. Debe evitarse la perfusión en tatuajes, cicatrices o estrías. El tiempo de perfusión habitual es de aproximadamente 30 minutos (si se utilizan dos lugares) o de aproximadamente 60 minutos (si se utiliza uno solo). La perfusión debe iniciarse sin demora después de cargar este medicamento en la jeringa. La administración debe realizarse dentro de las 2 horas siguientes a la preparación de la jeringa. Para consultar las instrucciones de preparación y perfusión del medicamento, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al pegcetacoplán o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

El tratamiento con pegcetacoplán no debe iniciarse en pacientes:

•              con una infección no resuelta causada por bacterias encapsuladas, incluyendo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae (ver sección 4.4).

•              que no estén actualmente vacunados contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, a menos que reciban tratamiento profiláctico con los antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación (ver sección 4.4).

Infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas

El uso de pegcetacoplán puede predisponer a los individuos a infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas, incluyendo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deben haber sido vacunados contra estas bacterias según las directrices locales pertinentes al menos 2 semanas antes de recibir ASPAVELI, a menos que el riesgo de retrasar la terapia supere al riesgo de desarrollar una infección.

Pacientes con antecedentes de vacunación conocidos

Antes de recibir tratamiento con ASPAVELI, en los pacientes con antecedentes de vacunación conocidos, se debe comprobar que hayan recibido las vacunas contra bacterias encapsuladas, incluyendo Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipos A, C, W, Y y B, y Haemophilus influenzae tipo B dentro de los 2 años anteriores al inicio de ASPAVELI.

Pacientes sin antecedentes de vacunación conocidos

En los pacientes sin antecedentes de vacunación conocidos, las vacunas requeridas deben administrarse al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de ASPAVELI. Si está indicada la terapia inmediata, las vacunas requeridas deberán administrarse lo antes posible y el paciente deberá recibir tratamiento con los antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación.

Vigilancia de los pacientes para detectar infecciones graves

La vacunación puede no ser suficiente para prevenir una infección grave. Se deben tener en cuenta las orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibióticos. Todos los pacientes deben ser vigilados para detectar signos tempranos de infecciones causadas por bacterias encapsuladas, incluyendo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, evaluados inmediatamente si se sospecha de infección y tratados con los antibióticos adecuados en caso necesario. Se debe informar a los pacientes de estos signos y síntomas, así como de las medidas para solicitar atención médica inmediatamente. Los médicos deben discutir con los pacientes los beneficios y riesgos del tratamiento con ASPAVELI.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad. Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave (incluida la anafilaxia), debe interrumpirse inmediatamente la perfusión de ASPAVELI e instaurarse el tratamiento adecuado.

Reacciones en el lugar de la inyección

Se han notificado reacciones en el lugar de la inyección con la administración de ASPAVELI por vía subcutánea (ver sección 4.8). Los pacientes deben recibir una formación adecuada sobre la técnica de inyección correcta.

Controles analíticos de la HPN

Los pacientes con HPN que reciben ASPAVELI deben ser controlados regularmente para detectar signos y síntomas de hemólisis, incluyendo la medición de los niveles de LDH, y pueden requerir un ajuste de la dosis dentro de la pauta posológica recomendada (ver sección 4.2).

Efectos sobre las pruebas analíticas

Puede producirse una interferencia entre los reactivos de sílice de las pruebas de coagulación y pegcetacoplán que dé lugar a una prolongación artificial del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa); por lo tanto, debe evitarse el uso de reactivos de sílice en las pruebas de coagulación.

Interrupción del tratamiento para la HPN

Si los pacientes con HPN interrumpen el tratamiento con ASPAVELI, deben ser vigilados estrechamente para detectar signos o síntomas de hemólisis intravascular grave. La hemólisis intravascular grave se identifica por la elevación de los niveles de LDH, junto con una disminución repentina del tamaño del clon de la HPN o de la hemoglobina, o por la reaparición de síntomas como fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, acontecimiento adverso vascular grave (incluyendo trombosis), disfagia o disfunción eréctil. Si es necesaria la interrupción de este medicamento, debe considerarse una terapia alternativa. Si se produce una hemólisis grave tras la interrupción, considere los siguientes procedimientos/tratamientos: transfusión de sangre (concentrado de hematíes), exanguinotransfusión, tratamiento anticoagulante y corticosteroides. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante al menos 8 semanas desde la última dosis, lo que equivale a más de 5 semividas de este medicamento, para permitir el lavado del medicamento (ver sección 5.2) con el fin de detectar hemólisis graves y otras reacciones. Además, debe considerarse la disminución gradual lenta de la dosis.

Anticoncepción en las mujeres en edad fértil

Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos efectivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento con pegcetacoplán y durante al menos 8 semanas después de la última dosis de pegcetacoplán (ver sección 4.6).

Acumulación de polietilenglicol (PEG)

ASPAVELI es un medicamento PEGilado. Se desconocen los posibles efectos a largo plazo de la acumulación de PEG en los riñones, el plexo coroideo cerebral y otros órganos (ver sección 5.3). Se recomienda la realización de análisis periódicos de la función renal.

Material informativo.

Todos los médicos que deseen prescribir ASPAVELI deben asegurarse de haber recibido el material informativo para el médico y de familiarizarse con él. Los médicos deben explicar y discutir con el paciente los beneficios y riesgos del tratamiento con ASPAVELI y proporcionarle el paquete de información para el paciente y la tarjeta de información para el paciente. Se debe indicar al paciente que solicite atención médica sin demora si experimenta cualquier signo o síntoma de infección grave o de hipersensibilidad durante el tratamiento con ASPAVELI, especialmente si son indicativos de una infección por bacterias encapsuladas.

Excipientes con efecto conocido

Contenido de sorbitol

ASPAVELI 1 080 mg contiene 820 mg de sorbitol en cada vial.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben tomar/recibir este medicamento.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones. Según los datos in vitro, pegcetacoplán tiene un potencial bajo de interacciones farmacológicas clínicas.

Mujeres en edad fértil

Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos efectivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento con pegcetacoplán y durante al menos 8 semanas después de la última dosis de pegcetacoplán. En las mujeres que tienen intención de quedarse embarazadas, se puede considerar el uso de ASPAVELI tras una evaluación de los riesgos y beneficios (ver Embarazo).

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de pegcetacoplán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar ASPAVELI durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si pegcetacoplán se excreta en la leche materna. Se desconoce el potencial de absorción y daño para el lactante amamantado. Los datos en animales sugieren una baja excreción (menor del 1 %, no significativa desde el punto de vista farmacológico) de pegcetacoplán en la leche de mono (ver sección 5.3). Es poco probable que los lactantes amamantados tengan una exposición clínicamente relevante.

Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con pegcetacoplán.

Fertilidad

No se dispone de datos en animales ni en seres humanos sobre el efecto de pegcetacoplán sobre la fertilidad. En los estudios de toxicidad, no se observaron alteraciones microscópicas en los órganos reproductores masculinos o femeninos en monos (ver sección 5.3).

La influencia de ASPAVELI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ASPAVELI fueron reacciones en el lugar de la inyección: eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección y cardenales en la zona de inyección. Otras reacciones adversas notificadas en más del 10 % de los pacientes durante los estudios clínicos fueron infección del tracto respiratorio superior, diarrea, hemólisis, dolor abdominal, cefalea, fatiga y pirexia, tos, infección del tracto urinario, complicación de la vacunación, mareo, dolor en una extremidad, artralgia, dolor de espalda, náuseas. Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia fueron hemólisis y sepsis.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con pegcetacoplán en pacientes con HPN. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y según su frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100) o raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas en la tabla corresponden a los estudios clínicos APL2-302, estudio 202, estudio 204 y estudio CP0514 en HPN.

Los términos médicamente similares se agrupan, cuando corresponda, en función de un concepto médico similar.

1Las complicaciones de la vacunación aparecieron en relación con las vacunaciones obligatorias.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

Debido a su mecanismo de acción, existe la posibilidad de que el uso de pegcetacoplán pueda aumentar el riesgo de infecciones, especialmente de las causadas por bacterias encapsuladas, incluidas Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipos A, C, W, Y y B y Haemophilus influenzae (ver sección 4.4). Durante el estudio APL2-302, no se notificó ninguna infección grave causada por bacterias encapsuladas. Cuarenta y ocho pacientes sufrieron una infección durante el estudio. Las infecciones más frecuentes en los pacientes tratados con pegcetacoplán durante el estudio APL2-302 fueron infección del tracto respiratorio superior (28 casos, 35 %). La mayoría de las infecciones notificadas en los pacientes tratados con pegcetacoplán durante el estudio APL2-302 no fueron graves y su intensidad fue predominantemente eve. Diez pacientes presentaron infecciones notificadas como graves, incluido un paciente que falleció de COVID-19. Las infecciones graves más frecuentes fueron sepsis (3 casos) (que llevaron a la suspensión de pegcetacoplán en un paciente) y gastroenteritis (3 casos); todas ellas se resolvieron.

Hemólisis

Diecinueve pacientes notificaron hemólisis durante el estudio APL2-302 en los pacientes tratados con pegcetacoplán. Siete casos se notificaron como graves, y 5 casos llevaron a la suspensión de pegcetacoplán y la dosis de pegcetacoplán se aumentó en 10 pacientes.

Inmunogenicidad

La incidencia de anticuerpos contra el fármaco (ADA) (ADA seroconvertidos o ADA potenciados a partir del nivel preexistente) fue baja y, cuando estuvieron presentes, no tuvieron un impacto apreciable en la farmacocinética/farmacodinámica, la eficacia o el perfil de seguridad de pegcetacoplán. A lo largo del estudio APL2-302, 2 de 80 pacientes habían desarrollado anticuerpos contra los péptidos de pegcetacoplán. Ambos pacientes también dieron positivo a anticuerpos neutralizantes (NAb). La respuesta de los NAb no tuvo un impacto claro sobre la farmacocinética o la eficacia clínica. Seis de los 80 pacientes desarrollaron incidencia de anticuerpos contra el PEG; 2 de ellos fueron seroconversiones y 4 fueron potenciados por el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Hasta la fecha, no se ha notificado ningún caso de sobredosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacción adversa e instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores del complemento, código ATC: L04AJ03

Mecanismo de acción

Pegcetacoplán es una molécula simétrica compuesta por dos pentadecapéptidos idénticos unidos con enlaces covalentes a los extremos de una molécula lineal de PEG de 40 kDa. Las fracciones peptídicas se unen al complemento C3 y ejercen una amplia inhibición de la cascada del complemento. La fracción de PEG de 40 kDa proporciona una mejor solubilidad y un mayor tiempo de permanencia en el organismo tras la administración del medicamento.

Pegcetacoplán se une a la proteína C3 del complemento y a su fragmento de activación C3b con una alta afinidad, regulando así la escisión de C3 y la generación de los efectores posteriores de la activación del complemento. En la HPN, la hemólisis extravascular (HEV) se ve facilitada por la opsonización de C3b, mientras que la hemólisis intravascular (HIV) está mediada por el complejo de ataque a la membrana (CAM) posterior. Pegcetacoplán ejerce una amplia regulación de la cascada del complemento actuando de forma proximal al C3b y a la formación del CAM, controlando así los mecanismos que conducen a la HEV y la HIV.

Efectos farmacodinámicos

En el estudio APL2-302, la concentración media de C3 aumentó de 0,94 g/l al inicio a 3,83 g/l en la Semana 16 en el grupo de pegcetacoplán. El porcentaje inicial de hematíes HPN tipo II + III fue del 66,80 %, aumentando después al 93,85 % en la Semana 16. El porcentaje medio de hematíes HPN tipo II + III con depósito de C3 fue del 17,73 % al inicio, disminuyendo después al 0,20 % en la Semana 16.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad de ASPAVELI en los pacientes con HPN fue evaluada en un estudio de fase 3 (APL2-302) en el que un periodo abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo de referencia de 16 semanas de duración se siguió de un periodo abierto (PA) de 32 semanas de duración. En este estudio se incluyó a pacientes con HPN que habían sido tratados con una dosis constante de eculizumab durante al menos los 3 meses anteriores y con niveles de hemoglobina <10,5 g/dl.

Estudio APL2-302

La dosis de ASPAVELI fue de 1 080 mg dos veces por semana. Los pacientes que reunieron los criterios entraron en un periodo de preinclusión de 4 semanas durante el cual recibieron ASPAVELI 1 080 mg por vía subcutánea dos veces por semana además de su dosis actual de eculizumab. A continuación, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir 1 080 mg de ASPAVELI dos veces por semana o su dosis actual de eculizumab durante el período controlado aleatorizado (PCA) de 16 semanas. La aleatorización se estratificó en función del número de transfusiones de concentrados de hematíes (CH) recibidas en los 12 meses anteriores al Día -28 (<4; ≥4) y del recuento de plaquetas en el momento del cribado (<100 000/mm3; ≥100 000/mm3). Los pacientes que completaron el PCA entraron en el PA, durante el que todos los pacientes recibieron ASPAVELI durante un máximo de 32 semanas (los pacientes que recibieron eculizumab durante el PCA entraron en un periodo de preinclusión de 4 semanas antes de cambiar a monoterapia con ASPAVELI). En caso necesario, la dosis de ASPAVELI podría ajustarse a 1 080 mg cada 3 días.

Las variables primarias y secundarias de  eficacia se evaluaron en la Semana 16. La variable primaria de la eficacia fue la variación del nivel de hemoglobina desde el inicio hasta la Semana 16 (durante el PCA). El estado inicial se definió como el promedio de las mediciones anteriores a la primera dosis de pegcetacoplán (al comienzo del periodo de preinclusión). Las variables secundarias clave de la eficacia fueron la evitación de transfusiones, definida como la proporción de pacientes que no necesitaron una transfusión durante el PCA, y la variación desde el inicio hasta la Semana 16 del recuento absoluto de reticulocitos (RAR), el nivel de LDH y la puntuación de la escala FACIT-Fatiga.

Un total de 80 pacientes entraron en el periodo de preinclusión. Al final del periodo de preinclusión, se aleatorizaron los 80, 41 a ASPAVELI y 39 a eculizumab. Los datos demográficos y las características nosológicas iniciales estaban en general bien equilibrados entre los grupos de tratamiento (ver la Tabla 2). Un total de 38 pacientes en el grupo tratado con ASPAVELI y de 39 pacientes en el grupo del eculizumab completaron el PCA de 16 semanas y pasaron al periodo abierto de 32 semanas. En total, 12 de los 80 (15 %) pacientes que recibieron ASPAVELI se retiraron debido a acontecimientos adversos. De acuerdo con el protocolo, se ajustó la dosis de 15 pacientes a 1 080 mg cada 3 días. Se realizó una evaluación del beneficio en 12 pacientes y 8 de los 12 pacientes demostraron un beneficio derivado del ajuste de la dosis.

Tabla 2: Datos demográficos y características iniciales de los pacientes del estudio APL2-302

*La puntuación FACIT-Fatiga se mide en una escala de 0 a 52, donde los valores más altos indican menos fatiga.

ASPAVELI fue superior al eculizumab en la variable primaria de la variación de la hemoglobina con respecto al valor inicial (p<0,0001).

Figura 1. Variación media ajustada de la hemoglobina (g/dl) desde el inicio hasta la Semana 16

Se demostró la no inferioridad en las variables secundarias clave d la evitación de transfusiones y la variación del RAR con respecto al valor inicial.

No se cumplió la no inferioridad en la variación de la LDH con respecto al valor inicial.

Debido a que las pruebas fueron jerárquicas, no se realizaron pruebas estadísticas formales para la variación de la puntuación FACIT-Fatiga con respecto al valor inicial.

Las medias ajustadas, la diferencia entre los tratamientos, los intervalos de confianza y los análisis estadísticos realizados para las variables secundarias clave se muestran en la Figura 2.

Figura 2. Análisis de las variables secundarias clave

Los resultados fueron consistentes en todos los análisis complementarios de las variables primarias y secundarias clave, incluyendo todos los datos observados, entre ellos los datos posteriores a la transfusión.

La normalización de la hemoglobina se alcanzó en el 34 % de los pacientes del grupo de ASPAVELI frente al 0 % del grupo del eculizumab en la Semana 16. La normalización de la LDH se alcanzó en el 71 % de los pacientes del grupo tratado con ASPAVELI frente al 15 % del grupo del eculizumab.

Un total de 77 pacientes entraron en el PA de 32 semanas de duración, durante el que todos los pacientes recibieron ASPAVELI, lo que dio lugar a una exposición total de hasta 48 semanas. Los resultados en la Semana 48 fueron consistentes en general con los de la Semana 16 y respaldan una eficacia sostenida.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ASPAVELI en uno o más grupos de la población pediátrica en la hemoglobinuria paroxística nocturna (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Pegcetacoplán se administra por perfusión subcutánea y se absorbe gradualmente en la circulación sistémica con una mediana de tmáx de 108 a 144 horas (4,5 a 6,0 días) tras una dosis subcutánea única en voluntarios sanos. Las concentraciones séricas en estado estacionario tras una dosis de 1 080 mg dos veces por semana en pacientes con HPN se alcanzaron aproximadamente 4 a 6 semanas después de la primera dosis y las concentraciones séricas medias (%CV) en estado estacionario oscilaron entre 655 (18,6 %) y 706 (15,1 %) µg/ml en los pacientes tratados durante 16 semanas. Las concentraciones en estado estacionario en los pacientes (n=22) que siguieron recibiendo pegcetacoplán hasta la Semana 48 fueron de 622,94 µg/ml (39,7 %), lo que indica la existencia de concentraciones terapéuticas sostenibles de pegcetacoplán hasta la Semana 48. La biodisponibilidad de una dosis subcutánea de pegcetacoplán se estima que es de un 77 % según el análisis farmacocinético poblacional.

Distribución

El volumen de distribución medio (%CV) de pegcetacoplán es de aproximadamente 3,9 l (35 %) en los pacientes con HPN según el análisis farmacocinético poblacional.

Metabolismo/eliminación

Debido a su estructura de péptido PEGilado, se espera que el metabolismo de pegcetacoplán se lleve a cabo a través de vías catabólicas y se degrade en pequeños péptidos, aminoácidos y PEG. Los resultados de un estudio de radiomarcaje en monos Cynomolgus sugieren que la principal vía de eliminación de la fracción peptídica marcada es la excreción urinaria. Aunque no se ha estudiado la eliminación del PEG, se sabe que se elimina por vía renal.

Pegcetacoplán no mostró ninguna inhibición o inducción de las isoformas enzimáticas CYP estudiadas, como demuestran los resultados de los estudios in vitro. Pegcetacoplán no fue sustrato ni inhibidor de los transportadores de captación o expulsión humanos.

Tras la dosificación subcutánea múltiple de pegcetacoplán en pacientes con HPN, la media (%CV) del aclaramiento es de 0,015 (28 %) l/h y la mediana de la semivida de eliminación efectiva (t1/2) es de 8,0 días, según la estimación del análisis farmacocinético poblacional.

Linealidad/No linealidad

La exposición al pegcetacoplán aumenta de forma proporcional a la dosis en el intervalo comprendido entre 45 y 1 440 mg.

Poblaciones especiales

No se ha identificado ningún impacto de la edad (19-81 años) o del sexo sobre la farmacocinética de pegcetacoplán, según los resultados del análisis farmacocinético poblacional. Tampoco se constató ningún impacto de la raza; sin embargo, los datos son limitados y, por tanto, no se consideran concluyentes.

Según el análisis farmacocinético poblacional, se prevé que los pacientes de peso corporal inferior a 50 kg tendrán una exposición promedio en el estado estacionario hasta un 34 % más alta que un sujeto de 70 kg. Se dispone de una cantidad mínima de datos sobre el perfil de seguridad de pegcetacoplán en los pacientes de peso corporal inferior a 50 kg.

Pacientes de edad avanzada

Aunque no se han observado diferencias aparentes relacionadas con la edad en estos estudios, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Ver sección 4.2.

Insuficiencia renal

En un estudio de 8 pacientes con insuficiencia renal grave, definida como aclaramiento de creatinina (Clcr) inferior a 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (4 pacientes tenían valores inferiores a 20 ml/min), la insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de una dosis única de 270 mg de pegcetacoplán. Se dispone de una cantidad mínima de datos en pacientes con HPN e insuficiencia renal tratados con la dosis clínica de

1 080 mg dos veces por semana. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de pegcetacoplán en pacientes con IRT que requieren hemodiálisis. Ver sección 4.2.

Los datos de toxicología in vitro e in vivo no muestran ninguna toxicidad de especial interés para los seres humanos. A continuación, se describen los efectos observados en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica. Estos efectos no se observaron en los estudios clínicos.

Reproducción animal

El tratamiento con pegcetacoplán de monas Cynomolgus preñadas a una dosis subcutánea de 28 mg/kg/día (2,9 veces la Cmax en estado de equilibrio en los seres humanos) desde el periodo de gestación hasta el parto dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de abortos o mortinatos. No se observaron toxicidad materna ni efectos teratógenos en las crías nacidas a término. Además, no se observaron efectos en el desarrollo de la camada hasta 6 meses después del parto. Se detectó una exposición sistémica al pegcetacoplán en los fetos de monos tratados con 28 mg/kg/día desde el periodo de la organogénesis hasta el segundo trimestre de gestación, pero la exposición fue mínima (menor del 1 %, que no es farmacológicamente significativa).

Carcinogénesis

No se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo con pegcetacoplán en animales.

Genotoxicidad

Pegcetacoplán no fue mutágeno cuando se probó en ensayos in vitro de mutación inversa en bacterias (Ames) ni genotóxico en un ensayo in vitro en células humanas TK6 o un ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.

Toxicología animal

Se realizaron estudios a dosis repetidas en conejos y monos Cynomolgus con dosis subcutáneas diarias de pegcetacoplán de hasta 7 veces la dosis humana (1 080 mg dos veces por semana). Los hallazgos histológicos en ambas especies incluyeron vacuolización de células epiteliales dependiente de la dosis e infiltrados de macrófagos vacuolados en múltiples tejidos. Estos hallazgos se han asociado a grandes dosis acumuladas de PEG de cadena larga en otros fármacos PEGilados comercializados, no tuvieron consecuencias clínicas y no se consideraron adversos. No se demostró reversibilidad en los estudios realizados en animales con pegcetacoplán al cabo de un mes y no se evaluó durante periodos de tiempo más prolongados. Los datos bibliográficos sugieren la reversibilidad de las vacuolas asociadas al PEG.

Se observó microscópicamente degeneración tubular renal en ambas especies a exposiciones (Cmax y AUC) inferiores o comparables a las de la dosis humana, siendo mínima y no progresiva entre las 4 semanas y los 9 meses de administración diaria de pegcetacoplán. Aunque no se observaron signos manifiestos de disfunción renal en los animales, se desconocen la importancia clínica y las consecuencias funcionales de estos hallazgos.

Sorbitol (E 420)

Ácido acético glacial

Acetato de sodio trihidratado

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

30 meses.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar en la caja original para protegerlo de la luz.

Vial de vidrio de tipo I con un tapón (clorobutilo) y un sello (aluminio) con una cápsula de cierre desprendible (polipropileno) que contiene 54 mg/ml de solución estéril.

Cada envase individual contiene 1 vial.

Multienvase que contiene 8 viales (8 envases de 1 vial).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

ASPAVELI se presenta como solución lista para usar en viales de un solo uso. Dado que la solución no contiene ningún conservante, este medicamento debe perfundirse inmediatamente después de preparar la jeringa.

ASPAVELI es una solución acuosa transparente, entre incolora y ligeramente amarillenta. No debe utilizarse si el líquido tiene un aspecto turbio, contiene partículas o es de color amarillo oscuro.

Lleve siempre el vial a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos antes de su uso.

Retire la cápsula de cierre desprendible protectora del vial para descubrir la parte central del tapón de goma gris del vial. Limpie el tapón con una toallita con alcohol nueva y deje que se seque. No utilizar si falta la cápsula de cierre desprendible protectora o está dañada.

Opción 1: Si se utiliza un dispositivo de transferencia sin aguja (como un adaptador de vial), siga las instrucciones proporcionadas por el fabricante del mismo.

Opción 2: Si la transferencia se realiza con una aguja de transferencia y una jeringa, siga las siguientes instrucciones:

•              Acople una aguja de transferencia estéril a una jeringa estéril.

•              Tire del émbolo hacia atrás para llenar la jeringa de aire, unos 20 ml.

•              Asegúrese de que el vial está en posición vertical. No ponga el vial boca abajo.

•              Empuje la jeringa llena de aire, con la aguja de transferencia acoplada, a través del centro del tapón del vial.

•               La punta de la aguja de transferencia no debe introducirse en la solución para evitar que se formen burbujas.

•              Empuje suavemente el aire de la jeringa al interior del vial. Esto inyectará el aire de la jeringa en el vial.

•              Invierta el vial.

•              Con la punta de la aguja de transferencia introducida en la solución, tire lentamente del émbolo para llenar la jeringa con todo el líquido.

•              Retire la jeringa llena con la aguja de transferencia del vial.

•              No vuelva a tapar la aguja de transferencia. Desenrosque la aguja y tírela en el recipiente para objetos punzocortantes.

Siga las instrucciones del fabricante del dispositivo para preparar la bomba de perfusión y los tubos.

Las posibles zonas para la perfusión incluyen el abdomen, los muslos, las caderas o los brazos. Rote los lugares de perfusión de una perfusión a la siguiente. Si se usan varios lugares de perfusión, deben estar separados al menos 7,5 cm.

El tiempo de perfusión habitual es de aproximadamente 30 minutos (si se utilizan dos lugares) o de aproximadamente 60 minutos (si se utiliza uno solo).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suecia

EU/1/21/1595/001

EU/1/21/1595/002

Fecha de la primera autorización: 13/diciembre/2021

05/04/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.