Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

TEPMETKO 225 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 225 mg de tepotinib (como clorhidrato hidratado).

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 4,4 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Comprimido recubierto con película de color blanco-rosa, ovalado y biconvexo, de aproximadamente 18 x 9 mm de tamaño, con la inscripción «M» en una cara y ninguna inscripción en la otra cara.

 

 

TEPMETKO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que presentan alteraciones que producen la omisión del exón 14 del gen del factor de transición epitelial-mesenquimal (METex14), que requieren un tratamiento sistémico tras tratamiento previo con inmunoterapia y/o quimioterapia basada en platino.

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el tratamiento del cáncer

 

Antes del inicio del tratamiento con TEPMETKO, se debe confirmar la presencia de alteraciones de omisión de METex14 mediante un método de análisis validado (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Posología

 

La dosis recomendada es 450 mg de tepotinib (2 comprimidos) una vez al día. El tratamiento se debe continuar mientras se observe un beneficio clínico.

 

Si se olvida una dosis diaria, esta se puede tomar en cuanto se recuerde el mismo día, a menos que falten menos de 8 horas para la siguiente dosis.

 

Modificación de la dosis por reacciones adversas

 

La reducción de dosis recomendada para el manejo de las reacciones adversas es de 225 mg (1 comprimido) diarios. En la siguiente tabla se presentan recomendaciones detalladas para la modificación de la dosis.

 

Tabla 1. Modificaciones de dosis recomendadas para TEPMETKO

Reacción adversa	Intensidad	Modificación de la dosis
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (ver sección 4.4)	Cualquier grado	Suspender temporalmente TEPMETKO si se sospecha una EPI. Interrumpir permanentemente TEPMETKO si se confirma una EPI.
Elevación de la ALT y/o la AST sin elevación de la bilirrubina total (ver sección 4.4)	ALT y/o AST superior a 5 veces y hasta 20 veces el LSN	Suspender temporalmente TEPMETKO hasta que se recuperen los valores basales de ALT/AST. Si se recuperan los valores basales en un plazo de 7 días, reanudar TEPMETKO a la misma dosis; de lo contrario, reanudar TEPMETKO a una dosis reducida.
	ALT y/o AST superior a 20 veces el LSN	Interrumpir permanentemente TEPMETKO.
Elevación de la ALT y/o la AST con elevación de la bilirrubina total en ausencia de colestasis o hemólisis (ver sección 4.4)	ALT y/o AST superior a 3 veces el LSN con bilirrubina total superior a 2 veces el LSN	Interrumpir permanentemente TEPMETKO.
Otras reacciones adversas (ver sección 4.8)	Grado 3 o mayor	Reducir TEPMETKO a 225 mg hasta que la reacción adversa se recupere a un grado ≤ 2. También se puede considerar una interrupción temporal del tratamiento con TEPMETKO durante 21 días como máximo.
LSN = límite superior de la normalidad

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

 

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30‑89 ml/min) (ver sección 5.2). No se ha estudiado la farmacocinética ni la seguridad de tepotinib en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). Por consiguiente, no se recomienda el uso de TEPMETKO en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Las estimaciones de la función renal basadas en la creatinina sérica (aclaramiento de creatinina o índice de filtración glomerular estimado) se deben interpretar con precaución (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

 

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A) o moderada (Child‑Pugh B) (ver sección 5.2). No se ha estudiado la farmacocinética ni la seguridad de tepotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑Pugh C). Por consiguiente, no se recomienda el uso de TEPMETKO en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Edad avanzada

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tepotinib en pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

TEPMETKO se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con alimentos y se deben tragar enteros para garantizar que se administre la dosis completa.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Evaluación del estado de las alteraciones de omisión de METex14

 

Cuando se detecte la presencia de alteraciones que producen la omisión de METex14 utilizando muestras de tejidos o de plasma, es importante elegir un análisis bien validado y robusto para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos. En cuanto a las características de las pruebas utilizadas en los estudios clínicos, ver sección 5.1.

 

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

 

Se han notificado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o reacciones adversas similares a la EPI, incluida neumonitis, en pacientes que recibieron tepotinib en monoterapia con la pauta posológica recomendada, que pueden ser mortales (ver sección 4.8).

 

Se debe vigilar en los pacientes la aparición de síntomas pulmonares indicativos de reacciones similares a la EPI. Se debe suspender temporalmente TEPMETKO y se debe estudiar inmediatamente a los pacientes en busca de un diagnóstico alternativo o una etiología específica de enfermedad pulmonar intersticial. Se debe interrumpir permanentemente TEPMETKO si se confirma una enfermedad pulmonar intersticial y se debe tratar al paciente de manera adecuada.

 

Monitorización de las enzimas hepáticas

 

Se ha notificado elevación de la ALT y/o de la AST en pacientes que recibieron tepotinib en monoterapia con la pauta posológica recomendada (ver sección 4.8).

 

Se deben monitorizar las enzimas hepáticas (ALT y AST) y la bilirrubina antes del inicio del tratamiento con TEPMETKO y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Si se produce elevación de grado 3 o mayor (ALT y/o AST superior a 5 veces el LSN), se recomienda ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección 4.2).

 

Prolongación del intervalo QTc

 

Se notificó prolongación del intervalo QTc en un número limitado de pacientes (ver sección 4.8). En pacientes con riesgo de desarrollar prolongación del intervalo QTc, incluidos aquellos con alteraciones electrolíticas conocidas o que tomen medicamentos concomitantes que afecten a la prolongación del intervalo QTc, se recomienda la monitorización cuando esté clínicamente indicada (p. ej., ECG, electrolitos).

 

Toxicidad embriofetal

 

Tepotinib puede causar daños fetales cuando se administra a mujeres embarazadas. Se recomienda realizar una prueba de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con TEPMETKO. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con TEPMETKO y durante al menos 1 semana después de la última dosis (ver sección 4.6).

 

Interpretación de pruebas analíticas

 

Los estudios in vitro sugieren que tepotinib o su metabolito principal inhiben las proteínas transportadoras de los túbulos renales transportador de cationes orgánicos (OCT) 2 y transportadores de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE) 1 y 2 (ver sección 5.2). La creatinina es un sustrato de estos transportadores, y las elevaciones observadas de la creatinina (ver sección 4.8) podrían deberse a la inhibición de la secreción tubular activa más que a una lesión renal. Teniendo en cuenta este efecto, las estimaciones de la función renal basadas en la creatinina sérica (aclaramiento de creatinina o índice de filtración glomerular estimado) se deben interpretar con precaución. En caso de elevación de la creatinina en sangre durante el tratamiento, se recomienda realizar una evaluación más exhaustiva de la función renal para descartar una insuficiencia renal.

 

Contenido de lactosa

 

TEPMETKO contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Efectos de otros medicamentos en tepotinib

 

Inductores de CYP y de la gp P

 

Tepotinib es un sustrato de la glucoproteína P (gp P). En participantes sanos, la administración concomitante de una dosis única de 450 mg de tepotinib con carbamazepina (300 mg dos veces al día durante 14 días), un inductor potente, disminuyó el AUCinf de tepotinib en un 35 % y la Cmax de tepotinib en un 11 % en comparación con la administración de tepotinib en monoterapia. La reducción de la exposición no es clínicamente relevante.

 

Inhibidores potentes dobles de CYP3A e inhibidores de la gp-P

 

En participantes sanos, la administración concomitante de una dosis única de 450 mg de tepotinib con itraconazol (200 mg una vez al día durante 11 días), un inhibidor potente de CYP3A e inhibidor de la gp-P, aumentó el AUCinf del tepotinib en un 22 % sin variación de la Cmax de tepotinib en comparación con la administración de tepotinib en monoterapia. Esta se considera una interacción débil, y los cambios observados en la exposición sistémica a tepotinib no se consideran clínicamente relevantes. Por consiguiente, no se espera que los inhibidores de CYP3A y de la gp‑P influyan en la exposición a tepotinib.

 

Reductores de la secreción ácida

 

La administración concomitante de omeprazol con alimentos no tuvo un efecto clínicamente importante en el perfil farmacocinético de una dosis única de tepotinib de 450 mg y sus metabolitos (cociente de la media geométrica para tepotinib del 110 % para el AUCinf (IC del 90 %: 102; 119) y del 104 % para la Cmax (IC del 90 %: 93; 117); se observó un efecto similar en los metabolitos).

 

Efectos de tepotinib en otros medicamentos

 

Sustratos de la gp P

 

Tepotinib es un inhibidor de la gp P. La administración de 450 mg de tepotinib por vía oral una vez al día durante 8 días aumentó el AUC del dabigatrán etexilato, un sustrato sensible de la gp P, en aproximadamente el 50 %, y la Cmax en aproximadamente el 40 %. En caso de uso concomitante, puede ser necesario ajustar la dosis de dabigatrán etexilato. Se recomienda precaución y vigilar la aparición de reacciones adversas de otras sustancias dependientes de la gp P que tengan un margen terapéutico estrecho (p. ej., digoxina, aliskireno, everolimus, sirolimus) durante la administración concomitante con TEPMETKO.

 

Sustratos de la BCRP

 

Tepotinib puede inhibir el transporte de sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) in vitro (ver sección 5.2). Se recomienda vigilar la aparición de reacciones adversas de los sustratos sensibles de la BCRP (p. ej., rosuvastatina, metotrexato, topotecán) durante la administración concomitante con TEPMETKO.

 

Sustratos de OCT y MATE

 

Según los datos in vitro, tepotinib o su metabolito pueden tener la capacidad de alterar la exposición de los sustratos de los transportadores OCT1 y 2 y MATE1 y 2 (ver sección 5.2). El ejemplo de mayor relevancia clínica de sustratos de estos transportadores es la metformina. Se recomienda vigilar los efectos clínicos de la metformina durante la administración concomitante con TEPMETKO.

 

Sustratos de la enzima CYP3A4

 

La administración múltiple de 450 mg de tepotinib por vía oral una vez al día no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética del midazolam, un sustrato sensible de la enzima CYP3A4.

 

Anticonceptivos hormonales

 

Actualmente se desconoce si tepotinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por consiguiente, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un método de barrera durante el tratamiento con TEPMETKO y durante al menos 1 semana después de la última dosis (ver sección 4.6).

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Se recomienda realizar una prueba de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con TEPMETKO.

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con TEPMETKO y durante al menos 1 semana después de la última dosis. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un método de barrera durante el tratamiento con TEPMETKO y durante al menos 1 semana después de la última dosis (ver sección 4.5).

 

Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante el tratamiento con TEPMETKO y durante al menos 1 semana después de la última dosis.

 

Embarazo

 

No hay datos clínicos relativos al uso de tepotinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado teratogenicidad (ver sección 5.3). En base al mecanismo de acción y con los resultados obtenidos en animales, tepotinib puede causar daños fetales cuando se administra a mujeres embarazadas.

 

No debe utilizarse TEPMETKO durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con tepotinib. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil o a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil del posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

No se dispone de datos relativos a la secreción de tepotinib o sus metabolitos en la leche humana ni a sus efectos en el niño lactante o en la producción de leche. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con TEPMETKO y durante al menos 1 semana después de la última dosis.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en seres humanos relativos al efecto de tepotinib en la fertilidad. No se observaron cambios morfológicos en los órganos reproductores masculinos o femeninos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros, salvo una disminución de la secreción en las vesículas seminales de las ratas macho con una exposición similar a la exposición clínica en seres humanos (ver sección 5.3).

 

La influencia de TEPMETKO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes en ≥ 20 % de los pacientes expuestos a tepotinib a la dosis recomendada en la indicación de interés (n = 313) son edema (81,5 % de los pacientes), principalmente edema periférico (72,5 %), hipoalbuminemia (32, 9 %), náuseas (31,0 %), elevación de la creatinina (29,1 %) y diarrea (28,8 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes en ≥ 1 % de los pacientes son edema periférico (3,2 %), edema generalizado (1,9 %) y EPI (1,0 %).

 

El porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento es del 24,9 %. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción permanente en ≥ 1 % de los pacientes son edema periférico (5,4 %), edema (1,3 %), edema genital (1,0 %) y EPI (1,0 %).

 

El porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción temporal del tratamiento es del 52,7 %. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción temporal en ≥ 2 % de los pacientes son edema periférico (19,8 %), elevación de la creatinina (5,8 %), edema generalizado (4,8 %), edema (3,8 %), elevación de la ALT (2,9 %), náuseas (3,2 %) y elevación de la amilasa (1,6 %).

 

El porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos que dieron lugar a la reducción de la dosis es del 36,1 %. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la reducción de la dosis en ≥ 2 % de los pacientes son edema periférico (15,7 %), elevación de la creatinina (2,9 %), edema generalizado (3,2 %) y edema (2,6 %).

 

Lista de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas descritas en la lista mostrada a continuación reflejan la exposición a tepotinib en 506 pacientes con diversos tumores sólidos incluidos en cinco estudios abiertos, en los que los pacientes recibieron tepotinib en monoterapia a una dosis de 450 mg una vez al día.

 

Las frecuencias de reacciones adversas se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por cualquier causa identificados en 313 pacientes expuestos a tepotinib a la dosis recomendada en la indicación de interés, mientras que las frecuencias de cambios en los parámetros analíticos se basan en un empeoramiento con respecto al momento inicial de al menos 1 grado y cambios a un grado ≥ 3. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7,5 meses (intervalo de 0 a 72).

 

Es posible que las frecuencias presentadas no sean completamente atribuibles a tepotinib, sino que también hayan contribuido la enfermedad subyacente o el uso concomitante de otros medicamentos.

 

La intensidad de las reacciones adversas se evaluó conforme a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) en base a las siguientes definiciones: grado 1 = leve, grado 2 = moderado, grado 3 = grave, grado 4 = potencialmente mortal y grado 5 = muerte.

 

Las siguientes definiciones son aplicables a la terminología de frecuencia utilizada en adelante:

 

Muy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100)

Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)

Muy raras (< 1/10 000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes con CPNM que presentan alteraciones de omisión de METex14 (VISION)

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA/Reacción adversa	TEPMETKO N = 313
	Categoría de frecuencia	Todos los grados %	Grado ≥3 %
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Descenso de la albúmina *, a	Muy frecuentes	78,6	8,9
Trastornos cardiacos
Prolongación del intervalo QT *	Frecuentes	2,6	---
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Reacciones similares a la EPI *, b, c	Frecuentes	2,6	0,3
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Muy frecuentes	31,0	1,3
Diarrea	Muy frecuentes	28,8	0,6
Elevación de la amilasa *, a	Muy frecuentes	24,0	5,1
Elevación de la lipasa *, a	Muy frecuentes	20,4	5,1
Vómitos	Muy frecuentes	14,4	1,0
Trastornos hepatobiliares
Elevación de la fosfatasa alcalina (FA) *	Muy frecuentes	50,8	1,6
Elevación de la alanina‑aminotransferasa (ALT) *, a	Muy frecuentes	48,9	4,8
Elevación de la aspartato-aminotransferasa (AST) *, a	Muy frecuentes	39,3	3,5
Trastornos renales y urinarios
Elevación de la creatinina *, a	Muy frecuentes	58,8	1,0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema *, d	Muy frecuentes	81,5	15,7
*              Más adelante se presenta información adicional sobre la reacción adversa correspondiente. a              Representa la incidencia de los datos analíticos, no de los acontecimientos adversos notificados. b              La EPI según la evaluación integral. c              Incluye los términos enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, insuficiencia respiratoria aguda. d              Incluye los términos edema periférico, edema, edema generalizado, edema genital, edema facial, edema localizado, edema periorbitario, hinchazón periférica, edema escrotal.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Enfermedad pulmonar intersticial

 

Se han notificado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o reacciones similares a la EPI en 8 pacientes (2,6 %), incluido 1 caso de grado 3 o mayor; se produjeron casos graves en 4 pacientes (1,3 %), y 1 caso fue mortal. El tratamiento se interrumpió de forma permanente en 5 pacientes y de forma temporal en 3 pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de EPI fue de 9,4 semanas. Para las recomendaciones clínicas, ver las secciones 4.2 y 4.4.

 

Elevación de las enzimas hepáticas

 

La elevación de la ALT y/o de la AST dio lugar a la interrupción permanente del tratamiento en 1 paciente y con poca frecuencia dio lugar a la interrupción temporal del tratamiento (3,2 %) o a la reducción de la dosis (0,3 %) de tepotinib. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de elevación de la ALT y/o de la AST de cualquier grado, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 9,1 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 3,6 semanas; el 86 % de los acontecimientos se resolvieron. Para las recomendaciones clínicas, ver las secciones 4.2 y 4.4.

 

La elevación de la FA no dio lugar a reducciones de la dosis ni a interrupción temporal o permanente del tratamiento. La elevación observada de la FA no se asoció a colestasis. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de elevación de la FA de cualquier grado, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 9,1 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 9,1 semanas; el 80 % de los acontecimientos se resolvieron.

 

Edema

 

El acontecimiento notificado con mayor frecuencia fue edema periférico (72,5 % de los pacientes), seguido de edema (8,3 %) y edema generalizado (6,7 %). La mediana del tiempo hasta la aparición de edema de cualquier grado fue de 9,1 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 71 semanas; el 39,2 % de los acontecimientos se resolvieron. El 8 % de los pacientes presentó acontecimientos de edema que dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento, de los cuales el 5,4 % presentó edema periférico. El 28,4 % de los pacientes interrumpió de forma temporal el tratamiento y el 21,7 % de los pacientes presentó reducciones de la dosis debido a edema. El edema periférico dio lugar con mayor frecuencia a la interrupción temporal del tratamiento y a reducciones de la dosis (19,8 % y 15,7 %, respectivamente). Los acontecimientos de edema generalizado dieron lugar a una reducción de la dosis en el 3,2 % de los pacientes, a la interrupción temporal del tratamiento en el 4,8 % de los pacientes y a la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6 % de los pacientes.

 

Elevación de la creatinina

 

La elevación de la creatinina produjo la interrupción permanente del tratamiento en 2 pacientes (0,6 %), la interrupción temporal del tratamiento en el 5,8 % de los pacientes y una reducción de la dosis en el 2,9 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de elevación de la creatinina, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 3,4 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 9,1 semanas; el 78 % de los acontecimientos se resolvieron. Se cree que las elevaciones observadas de la creatinina se debieron principalmente a inhibición de la secreción tubular renal (ver sección 4.4).

 

Hipoalbuminemia

 

La hipoalbuminemia pareció ser prolongada, pero no dio lugar a la interrupción permanente del tratamiento. La reducción de la dosis (1,6 %) y la interrupción temporal del tratamiento (1,9 %) fueron infrecuentes. La mediana del tiempo hasta la aparición de hipoalbuminemia de cualquier grado, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 9,4 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 28,9 semanas; el 48 % de los acontecimientos se resolvieron.

 

Elevación de la amilasa o de la lipasa

 

Las elevaciones de la amilasa o de la lipasa, notificadas por los investigadores como acontecimiento adverso, fueron asintomáticas y no se asociaron a pancreatitis. El 3,2 % de los pacientes interrumpió de forma temporal el tratamiento y ningún paciente interrumpió de forma permanente el tratamiento ni redujo la dosis. La mediana del tiempo hasta la aparición de elevación de cualquier grado de la lipasa/amilasa fue de 15 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 6,1 semanas; el 83 % de los acontecimientos se resolvieron.

 

Prolongación del intervalo QTc

 

Se observó prolongación del intervalo QTcF a > 500 ms en 8 pacientes (2,6 %) y una prolongación del intervalo QTcF de al menos 60 ms respecto de los valores iniciales en 19 pacientes (6,1 %) (ver sección 4.4). Los hallazgos fueron aislados y asintomáticos; se desconoce la relevancia clínica.

 

Información adicional relativa a poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

De 313 pacientes con alteraciones de omisión de METex14 en el estudio VISION que recibieron 450 mg de tepotinib una vez al día, el 79 % tenía 65 años de edad o más y el 8 % tenía 85 años de edad o más. La aparición de acontecimientos de grado ≥ 3 aumentó con la edad. Los acontecimientos graves relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes ≥ 75 años y < 85 años (21 %) o en aquellos ≥ 85 años (20,8 %) en comparación con los menores de 65 años (10,4 %), aunque esta comparación está limitada por el pequeño tamaño de la muestra en pacientes ≥85 años.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Tepotinib se ha investigado a dosis de hasta 1 261 mg, pero la experiencia con dosis superiores a la dosis terapéutica recomendada es limitada.

 

Se espera que los síntomas de sobredosis se encuentren dentro del ámbito de las reacciones adversas conocidas (ver sección 4.8). No existe un antídoto específico para TEPMETKO. El tratamiento de la sobredosis es sintomático.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, otros inhibidores de la proteína‑cinasa, código ATC: L01EX21

 

Mecanismo de acción

 

Tepotinib es una molécula pequeña, inhibidor reversible de tipo I de MET que compite con el trifosfato de adenosina (ATP). Tepotinib bloqueó la fosforilación de MET y la señalización anterógrada dependiente de MET como las vías de la fosfatidilinositol 3‑cinasa/proteína‑cinasa B (PI3K/Akt) y de la proteína‑cinasa activada por mitógenos/cinasa regulada por señales extracelulares (MAPK/ERK) de manera dependiente de la dosis.

 

Tepotinib demostró una actividad antitumoral pronunciada en tumores con activación oncogénica de MET, como las alteraciones de omisión de METex14.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Electrofisiología cardiaca

 

Se ha observado un aumento del intervalo QTc dependiente de la concentración en el análisis concentración con respecto al QTc. Con la dosis recomendada, no se detectaron aumentos medios grandes del QTc (es decir, > 20 ms) en pacientes con diversos tumores sólidos. No se ha evaluado el efecto de tepotinib sobre el QTc en exposiciones supraterapéuticas. Ver las secciones 4.4 y 4.8.

 

Detección del estado de omisión de METex14

 

En los estudios clínicos, la identificación de alteraciones de omisión de METex14 se basó en un método de secuenciación de nueva generación que utiliza ARN o ADN (1 paciente) extraído de tejido tumoral incluido en parafina y fijado con formalina (IPFF) o ADN libre circulante obtenido del plasma. En Japón, los pacientes también contaron con un método específico basado en la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa del ARN para la detección de las alteraciones de omisión de METex14 a partir de tejido fresco congelado.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de tepotinib se evaluó en un estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo (VISION) en pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que presentaban alteraciones de omisión de METex14 (n = 313). Los pacientes tenían un estado funcional conforme a la clasificación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 1 y no habían recibido tratamiento previamente o habían experimentado progresión con un máximo de dos líneas previas de tratamiento sistémico. Se permitió la participación de pacientes neurológicamente estables con metástasis en el sistema nervioso central. Se excluyó a los pacientes con alteraciones de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). Los pacientes recibieron tepotinib como tratamiento de primera línea (52 %), de segunda línea (29 %) o de líneas posteriores (18 %).

 

Los pacientes que recibieron tepotinib como tratamiento de segunda línea o de líneas posteriores (n = 149) tenían una mediana de edad de 71 años (intervalo de 41 a 89), el 52 % eran mujeres y el 48 %, hombres. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (56 %), seguidos de pacientes asiáticos (38 %), y nunca habían fumado (53 %) o eran exfumadores (40 %). La mayoría de los pacientes tenía ≥ 65 años de edad (75 %) y el 35 % de los pacientes tenía ≥ 75 de edad. La mayoría de los pacientes (95 %) tenía enfermedad en estadio IV, y el 81 % presentaba histología de adenocarcinoma. El 13 % de los pacientes tenía metástasis cerebrales estables. El 84 % de los pacientes había recibido un tratamiento contra el cáncer basado en platino y el 54 % había recibido un tratamiento contra el cáncer basado en inmunoterapia, incluido un 40 % de pacientes que había recibido inmunoterapia en monoterapia. La omisión de METex14 se detectó de forma prospectiva mediante análisis del tejido tumoral en el 65 % de los pacientes y mediante análisis del plasma en el 56 % de los pacientes; el 56 % de los pacientes presentaron resultados positivos con ambos métodos.

 

Los pacientes recibieron 450 mg de tepotinib una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7,5 meses (intervalo de 0 a 72). El periodo de seguimiento fue como mínimo de 18 meses y hasta un máximo de 72 meses en el momento de la fecha de corte para la inclusión de datos (fecha de corte de 20 de noviembre de 2022).

 

La variable primaria de la eficacia fue la respuesta objetiva confirmada (respuesta completa o respuesta parcial) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1) evaluada por un comité de revisión independiente (CRI). Otras variables de la eficacia fueron la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión valoradas por el CRI, así como la supervivencia global.

 

Tabla 3. Resultados de eficacia en el estudio VISION según la evaluación del CRI
Parámetro de eficacia	Población global N = 313	Pacientes previamente tratados N = 149
Tasa de respuestas objetivas (TRO), % a [IC del 95 %]	51,4 [45,8; 57,1]	45,0 [36,8; 53,3]
Mediana de la duración de la respuesta (mDR), meses b [IC del 95 %]	18,0 [12,4; 46,4]	12,6 [9,5; 18,5]
CRI = Comité de revisión independiente; IC = intervalo de confianza. a              Solo incluye la respuesta parcial b              Estimaciones del límite del producto (Kaplan‑Meier), IC del 95 % para la mediana utilizando el método de Brookmeyer y Crowley.

 

La variable de la eficacia fue independiente del tipo de análisis (en muestras de plasma o de tejido tumoral) utilizado para determinar el estado de omisión de METex14. Se observaron resultados homogéneos de eficacia en los subgrupos según el tratamiento previo, la presencia de metástasis cerebrales o la edad.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TEPMETKO en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Absorción

 

Se observó una biodisponibilidad absoluta media del 71,6 % para una dosis única de 450 mg de tepotinib administrada con alimentos; la mediana del tiempo hasta la Cmax fue de 8 horas (intervalo de 6 a 12 horas).

 

La presencia de alimentos (desayuno estándar de alto contenido en grasas y alto contenido calórico) aumentó el AUC de tepotinib en aproximadamente 1,6 veces y la Cmax en 2 veces.

 

Distribución

 

En el plasma humano, tepotinib presenta una unión alta a proteínas (98 %). El volumen de distribución (Vz) medio de tepotinib después de una dosis de marcador intravenoso (media geométrica y geoCV%) fue de 574 l (14,4 %).

 

Biotransformación

 

En general, el metabolismo es una vía principal de eliminación, pero ninguna vía metabólica individual fue responsable de más del 25 % de la eliminación de tepotinib. Solo se ha identificado un metabolito plasmático circulante importante, MSC2571109A. El metabolito circulante principal solo tiene una contribución pequeña a la eficacia global de tepotinib en los seres humanos.

 

Estudios de interacciones farmacocinéticas in vitro

 

Efectos de tepotinib en otros transportadores: Tepotinib o su metabolito circulante principal inhiben la gp‑P, BCRP, OCT1 y 2 y MATE1 y 2 a concentraciones clínicamente relevantes. A concentraciones clínicamente relevantes, tepotinib no presenta ningún riesgo para el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3 o los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3.

 

Efectos de tepotinib en la UDP‑glucuronosiltransferasa (UGT): Tepotinib es un inhibidor de UGT1A9 a concentraciones clínicamente relevantes, pero se desconoce la importancia clínica. Tepotinib y su metabolito circulante principal no son inhibidores de las otras isoformas (UGT1A1/3/4/6 y 2B7/15/17) a concentraciones clínicamente relevantes.

 

Efecto de tepotinib en las enzimas CYP 450: A concentraciones clínicamente relevantes ni tepotinib ni el metabolito circulante principal representan un riesgo de inhibición de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. Tepotinib y su metabolito circulante principal no inducen las isoenzimas CYP1A2 y 2B6.

 

Eliminación

 

Después de la administración intravenosa de dosis únicas, se observó un aclaramiento sistémico total (media geométrica y geoCV%) de 12,8 l/h.

 

Tras una administración oral única de una dosis radiomarcada de 450 mg de tepotinib, tepotinib se excretó principalmente por las heces (se recuperó aproximadamente el 78 % de la dosis en las heces), siendo la excreción urinaria una vía de excreción secundaria.

 

La excreción biliar de tepotinib es una vía de eliminación principal. Tepotinib inalterado representó el 45 % y el 7 % de la dosis radiactiva total en heces y en orina, respectivamente. El metabolito circulante principal representó solo aproximadamente el 3 % de la dosis radiactiva total en las heces.

 

La semivida efectiva de tepotinib es de aproximadamente 32 h. Después de administraciones diarias múltiples de 450 mg de tepotinib, la mediana de la acumulación fue de 2,5 veces para la Cmax y de 3,3 veces para el AUC0-24h.

 

Dependencia de la dosis y del tiempo

 

La exposición a tepotinib aumenta de manera aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo posológico clínicamente relevante hasta 450 mg. La farmacocinética de tepotinib no varió con respecto al tiempo.

 

Poblaciones especiales

 

Un análisis farmacocinético poblacional no mostró ningún efecto clínicamente significativo de la edad (intervalo de 18 a 89 años), la raza, el sexo o el peso corporal en la farmacocinética de tepotinib. Los datos sobre etnias distintas de la caucásica y la asiática son limitados.

 

Insuficiencia renal

 

No se observó un cambio clínicamente significativo en la exposición en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se incluyó en los ensayos clínicos a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

 

Insuficiencia hepática

 

Después de una dosis oral única de 450 mg, la exposición a tepotinib fue similar en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A), y fue ligeramente inferior (AUC un 13 % menor y Cmax un 29 % menor) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh B) en comparación con los sujetos sanos. De acuerdo con las concentraciones de tepotinib libre, el AUC fue de aproximadamente un 13 % y un 24 % mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de tepotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑Pugh C).

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad o toxicidad a dosis repetidas.

 

Genotoxicidad

 

No se observaron efectos mutagénicos ni genotóxicos de tepotinib en estudios in vitro e in vivo. Sin embargo, la dosis máxima factible utilizada en los ensayos in vivo de micronúcleos en ratas proporcionó una exposición sistemática estimada casi 3 veces inferior a la exposición clínica en plasma. Se observó que el metabolito circulante principal no era mutagénico.

 

Carcinogenicidad

 

No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de tepotinib.

 

Toxicidad para la reproducción

 

En un primer estudio del desarrollo embriofetal con administración oral, conejas gestantes recibieron dosis de 50, 150 y 450 mg de clorhidrato de tepotinib hidratado por kilogramo y día durante la organogénesis. La dosis de 450 mg/kg (aproximadamente el 61 % de la exposición en los seres humanos a la dosis recomendada de TEPMETKO de 450 mg una vez al día basada en el AUC) se interrumpió debido a efectos maternos tóxicos graves. En el grupo de 150 mg/kg (aproximadamente el 40 % de la exposición en los seres humanos a una dosis clínica de 450 mg), dos animales abortaron y un animal falleció de forma prematura. El peso corporal fetal medio disminuyó a dosis ≥150 mg/kg diarios. Se observó un aumento dependiente de la dosis de malformaciones esqueléticas, tales como malrotación de las patas delanteras y/o traseras con deformidad de la escápula y/o malposición de la clavícula y/o del calcáneo y/o del astrágalo de forma concomitante, a dosis de 50 mg/kg (aproximadamente el 14 % de la exposición en los seres humanos a la dosis clínica de 450 mg) y 150 mg/kg diarios.

 

En el segundo estudio del desarrollo embriofetal, conejas gestantes recibieron dosis orales de 0,5, 5 y 25 mg de clorhidrato de tepotinib hidratado por kilogramo y día durante la organogénesis. Se observaron dos fetos malformados con malrotación de las extremidades traseras: uno en el grupo de 5 mg/kg (aproximadamente el 0,21 % de la exposición en los seres humanos a la dosis recomendada de TEPMETKO de 450 mg una vez al día basada en el AUC) y uno en el grupo de 25 mg/kg (aproximadamente el 1,3 % de la exposición en los seres humanos a la dosis clínica de 450 mg), junto con un aumento general de la incidencia de fetos con hiperextensión de las extremidades traseras.

 

No se han realizado estudios de fertilidad de tepotinib para evaluar la posible afectación de la fertilidad. No se observaron cambios morfológicos en los órganos reproductores masculinos o femeninos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros, salvo una disminución de la secreción en las vesículas seminales de las ratas macho en un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 4 semanas a una dosis de 450 mg/kg diarios (similar a la exposición en los seres humanos a la dosis clínica de 450 mg).

 

Evaluación del riesgo medioambiental

 

Los estudios de evaluación del riesgo medioambiental han mostrado que tepotinib tiene el potencial de ser muy persistente y tóxico para el medio ambiente.

 

 

Núcleo del comprimido

 

Manitol

Sílice coloidal anhidra

Crospovidona

Estearato de magnesio

Celulosa microcristalina

 

Recubrimiento del comprimido

 

Hipromelosa

Lactosa monohidrato

Macrogol

Triacetina

Óxido de hierro rojo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

 

No procede.

 

3 años.

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Blíster de aluminio/cloruro de polivinilo-polietileno-cloruro de polivinilideno-polietileno-cloruro de polivinilo (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC). Envase con 60 comprimidos recubiertos con película.

 

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3). La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Países Bajos

 

 

EU/1/21/1596/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 16/febrero/2022

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.