Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

Ronapreve 300 mg + 300 mg solución inyectable y para perfusión.

Viales coenvasados de 300 mg de un sólo uso

 

Cada vial contiene 300 mg de casirivimab por 2,5 ml (120 mg/ml).

 

Cada vial contiene 300 mg de imdevimab por 2,5 ml (120 mg/ml).

Casirivimab e imdevimab son dos anticuerpos monoclonales de IgG1 recombinante humana, producidos por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster Chino.

Excipientes con efecto conocido:

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente a ligeramente opalescente e incolora a amarillo pálido con un pH de 6,0.

 

 

Ronapreve está indicado para:

•               El tratamiento de enfermedad por COVID-19 en pacientes adultos y adolescentes de 12 años y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg, que no requieran suplemento de oxígeno y que tengan mayor riesgo de progresar a COVID-19 grave (ver sección 4.2).

 

•               La prevención de COVID-19 en pacientes adultos y adolescentes de 12 años y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg (ver sección 4.2).

 

Cuando se utilice Ronapreve se debe tener en cuenta la información sobre la actividad de Ronapreve frente a las variantes de interés del virus. Ver secciones 4.4 y 5.1.

 

La administración se debe realizar en condiciones en las que sea posible el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad graves, como anafilaxia. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes después de la administración de acuerdo con la práctica médica local.

Posología

 

Tratamiento

La dosis en pacientes adultos y pacientes adolescentes de 12 años y mayores que pesen al menos 40 kg es de 600 mg de casirivimab y 600 mg de imdevimab administrados como una única perfusión intravenosa o por inyección subcutánea (ver Tabla 1). Ver secciones 4.4 y 5.1. Casirivimab con imdevimab se deben administrar dentro de los 7 días posteriores al inicio de los síntomas de COVID-

19.

Prevención

Profilaxis tras la exposición

La dosis en pacientes adultos y adolescentes de 12 años y mayores que pesen al menos 40 kg es de 600 mg de casirivimab y 600 mg de imdevimab administrados como una única perfusión intravenosa o por inyección subcutánea (ver Tablas 1 y 2).

Casirivimab con imdevimab se deben administrar tan pronto como sea posible después del contacto con un caso de COVID-19.

Profilaxis previa a la exposición

La dosis inicial en pacientes adultos y  adolescentes de 12 años de edad y mayores que pesen al menos 40 kg es de 600 mg de casirivimab y 600 mg de imdevimab administrados como una perfusión intravenosa única o inyección subcutánea (ver Tablas 1 y 2).

Se pueden administrar dosis posteriores de 300 mg de casirivimab y 300 mg de imdevimab como una única perfusión intravenosa o inyección subcutánea una vez cada 4 semanas hasta que no sea necesaria más profilaxis. No hay datos disponibles sobre dosis repetidas más allá de las 24 semanas (6 dosis).

Omisión de dosis

En caso de dosis repetidas para la profilaxis previa a la exposición, sí se olvida una dosis de Ronapreve, se debe administrar lo antes posible. A partir de entonces, la pauta de administración se debe ajustar para mantener el intervalo apropiado entre dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia de casirivimab e imdevimab en niños menores de 12 años. No hay datos disponibles.

 

Método de administración

Ronapreve es solo para uso intravenoso o subcutáneo.

Perfusión intravenosa

Para instrucciones detalladas sobre la preparación y administración de Ronapreve, ver sección 6.6.

 

Tabla 1: Instrucciones de dilución recomendadas para Ronapreve (casirivimab e imdevimab) para perfusión intravenosa

 

Indicación	Dosis de Ronapreve	Volumen total para 1 dosis	Volumen a extraer de cada vial e inyectar en una única bolsa de perfusión de 50-250 ml precargada de cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% para coadministración.
Tratamiento, profilaxis tras la exposición (dosis única), profilaxis previa a la exposición (dosis inicial)	600 mg casirivimab y 600 mg imdevimab	10 ml	2,5 ml de cada dos viales de un sólo uso de 300 mg de casirivimab 2,5 ml de cada dos viales de un sólo uso de 300 mg- de imdevimab
Profilaxis previa a la exposición (dosis repetida)	300 mg casirivimab y 300 mg imdevimab	5 ml	2,5 ml de un vial de un sólo uso de 300 mg de casirivimab 2,5 ml de un vial de un sólo uso de 300 mg de imdevimab

 

La perfusión se debe administrar durante unos 20-30 minutos. La velocidad de perfusión se puede reducir, interrumpir o suspender si el paciente presenta cualquier signo de acontecimientos adversos asociados a la perfusión u otros acontecimientos adversos (ver sección 4.4).

Inyección subcutánea

Para instrucciones detalladas sobre la preparación y administración de Ronapreve, ver sección 6.6.

Las inyecciones subcutáneas de casirivimab e imdevimab se deben realizar consecutivamente, cada una en un lugar de inyección diferente (la parte superior de los muslos, la parte superior externa de los brazos o el abdomen, excepto 5 cm alrededor del ombligo y la cintura).

 

Tabla 2: Preparación de Ronapreve (casirivimab e imdevimab) para inyección subcutánea

Indicación	Dosis de Ronapreve	Volumen Total para 1 Dosis	Volumen a extraer de cada vial respectivamente para preparar 4 jeringas
Tratamiento, profilaxis tras exposición (dosis única), Profilaxis previa a la exposición (dosis inicial)	600 mg casirivimab y 600 mg imdevimab	10 ml	2,5 ml de cada dos viales de un sólo uso de 300 mg de casirivimab 2,5 ml de cada dos viales de un sólo uso de 300 mg de imdevimab
Indicación	Dosis de Ronapreve	Volumen Total para 1 Dosis	Volumen a extraer de cada vial respectivamente para preparar 2 jeringas
Profilaxis previa a la exposición (dosis repetidas)	300 mg casirivimab y 300 mg imdevimab	5 ml	2,5 ml de un vial de un sólo uso de 300 mg de casirivimab 2,5 ml de un vial de un sólo uso de 300 mg de imdevimab

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Actividad frente a las variantes del SARS-CoV-2

 

Las decisiones sobre el uso de Ronapreve para el tratamiento o la profilaxis deben tener en cuenta lo que se conoce sobre las características de los virus SARS-CoV-2 en circulación, incluidas las diferencias regionales o geográficas y la información disponible sobre los patrones de susceptibilidad de Ronapreve. Ver sección 5.1.

Cuando se dispone de pruebas moleculares o datos de secuenciación, al seleccionar la terapia antiviral se debe considerar descartar las variantes del SARS-CoV-2 que muestran una usceptibilidad reducida a Ronapreve.

Administración subcutánea para el tratamiento de COVID-19

 

La eficacia clínica de Ronapreve cuando se administra por vía subcutánea para el tratamiento de la enfermedad por COVID-19 no se ha evaluado en los ensayos clínicos (ver sección 5.1). La farmacocinética de casirivimab e imdevimab en las primeras 48 horas después de la administración subcutánea de 600 mg de cada anticuerpo monoclonal, indica exposiciones séricas más bajas en comparación con la administración intravenosa de la misma dosis. Se desconoce si las diferencias en la exposición sistémica inicial dan lugar a diferencias en la eficacia clínica. Se recomienda que la vía de administración subcutánea se utilice solo si la administración intravenosa no es factible y pudiera dar lugar a un retraso en el tratamiento.

 

Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia, con la administración de casirivimab e imdevimab (ver sección 4.8). Si se presentan signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa o anafilaxia, se debe suspender inmediatamente la administración e iniciar el tratamiento con los medicamentos apropiados y/o cuidados de apoyo.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han observado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) con la administración intravenosa de casirivimab e imdevimab.

Las RRP observadas en los estudios clínicos fueron en su mayoría de intensidad moderada y, por lo general, se observaron durante o dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión. Los signos y síntomas frecuentemente notificados para estas reacciones incluyen náuseas, escalofríos, mareos (o síncope), erupción cutánea, urticaria y rubor. Sin embargo, las reacciones relacionadas con la perfusión pueden aparecer como acontecimientos graves o amenazantes para la vida y pueden incluir otros signos y síntomas.

 

Si ocurre una RRP, la perfusión se debe interrumpir, ralentizar o detener.

 

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamento-medicamento. Casirivimab e imdevimab son anticuerpos monoclonales, que no se excretan ni metabolizan por vía renal por las enzimas del citocromo P450; por lo tanto, es poco probable que haya interacciones con medicamentos concomitantes que se excretan por vía renal o que son sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450.

Embarazo

No hay datos o los datos son limitados sobre el uso de casirivimab e imdevimab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales. Se sabe que los anticuerpos de inmunoglobulina G1 humana (IgG1) atraviesan la placenta. Se desconoce si la posible transferencia de casirivimab e imdevimab proporciona algún beneficio o riesgo para el feto en desarrollo. Sin embargo, en vista de la falta de reactividad cruzada con tejidos reproductivos o fetales en los estudios de reactividad cruzada tisular, no se esperan efectos negativos sobre el feto en desarrollo, ya que casirivimab e imdevimab se dirigen directamente a la proteína spike del SARS-CoV-2. Ronapreve se debe usar durante el embarazo solo si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto considerando todos los factores de salud asociados. Si una mujer se queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar de que se desconoce cualquier riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si casirivimab e imdevimab se excretan en la leche materna, pero se sabe que la IgG materna está presente en la leche durante los primeros días después del nacimiento. Como casirivimab e imdevimab se dirigen directamente a la proteína spike del SRAS-CoV-2 y en vista de la baja absorción sistémica tras la ingestión oral de anticuerpos, se puede considerar la administración de Ronapreve durante la lactancia cuando esté clínicamente indicado.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad.

La influencia de Ronapreve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

En total, e 7.116 sujetos (4.666 por vía intravenosa y 2.450 por vía subcutánea) han sido tratados con casirivimab e imdevimab en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia se relacionan con reacciones de hipersensibilidad que incluyen reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) y reacciones en el lugar de la inyección (RLI).

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas observadas se resumen en la Tabla 3 según la Clasificación por órganos y sistemas. La frecuencia se define como: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000).

 

Tabla 3: Lista de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Frecuencia
Administración intravenosa
Trastornos del sistema inmunológico	Anafilaxia	Rara
Trastornos del sistema nervioso	Mareos*	Poco frecuentes
Trastornos vasculares	Rubor*	Raras
Trastornos gastrointestinales	Nauseas*	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea *	Poco frecuente
	Urticaria*	Rara
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Escalofríos*	Poco frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Reacciones relacionadas con la perfusión	Poco frecuentes
Administración subcutánea
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Linfadenopatía	Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Mareos	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito1*	Rara
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones relacionadas con la inyección1	Frecuentes

1 Las RLI incluyen eritema, prurito, equimosis, edema, dolor, sensibilidad y urticaria.

* En algunos casos, los síntomas de las RRP y RLI se han notificado como reacciones adversas individuales.

Población pediátrica

Administración intravenosa

No se dispone de datos para pacientes pediátricos <18 años.

Administración subcutánea

En el estudio COV-2069, 66 adolescentes ≥ 12 y <18 años recibieron tratamiento con casirivimab e imdevimab. El perfil de seguridad observado fue similar al de los pacientes adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 4.000 mg de casirivimab y 4.000 mg de imdevimab (aproximadamente 7 veces la dosis recomendada). El perfil de seguridad de 8.000 mg por vía intravenosa no fue significativamente diferente al de la dosis recomendada. No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de casirivimab e imdevimab. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de apoyo generales, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.

 

 

Casirivimab:

Grupo farmacoterapéutico: Aún no asignado. Código ATC: aún no asignado. Imdevimab:

Grupo farmacoterapéutico: Aún no asignado. Código ATC: aún no asignado.

Mecanismo de acción

Casirivimab (IgG1κ) e imdevimab (IgG1λ) son dos anticuerpos monoclonales recombinantes humanos que no tienen modificadas las regiones Fc. Casirivimab e imdevimab se unen a epítopos no-superpuestos del dominio de unión al receptor de la proteína spike (RBD) del SARS-CoV-2. Esto evita que el RBD se una al receptor ACE2 humano, evitando así la entrada del virus en las células.

 

Actividad antiviral in-vitro

 

En un ensayo de neutralización del virus SARS-CoV-2 en células Vero E6, casirivimab, imdevimab, y casirivimab e imdevimab en conjunto neutralizaron el SARS CoV 2 (USA WA1/2020 aislado) con valores de EC50 de 37,4 pM (0,006 μg/mL), 42,1 pM (0,006 μg/mL), y 31,0 pM (0,005 μg/mL), respectivamente.

 

Resistencia

Existe un riesgo potencial de fallo del tratamiento debido a un desarrollo de variantes resistentes a casirivimab e imdevimab, administrados conjuntamente.

La actividad neutralizante de casirivimab, imdevimab, y casirivimab e imdevimab en conjunto se evaluó frente a las variantes de la proteína S, incluyendo las variantes conocidas de preocupación (VOC)/interés (VOI), variantes identificadas en estudios in vitro de escape y variantes de datos públicamente accesibles sobre genoma de SARS-CoV-2 obtenidos de la Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID).  La  actividad  neutralizante  de  casirivimab  e  imdevimab  contra  las  variantes  de preocupación/interés se muestra en la Tabla 4.

 

Tabla 4: Datos de neutralización de partículas pseudotipadas similares a virus para la secuencia completa o sustituciones clave de variantes de la proteína S del SARS-CoV-2 de variantes de interés/preocupación* con casirivimab e imdevimab solos o en combinación

Linaje con sustituciones de proteínas Spike	Sustituciones clave probadas	Susceptibilidad reducida a casirivimab e imdevimab en combinación	Susceptibilidad reducida a casirivimab	Susceptibilidad reducida a imdevimab
B.1.1.7 (Originario de Reino Unido/Alpha)	Proteína S completaa	ningún cambioe	ningún cambioe	ningún cambioe
B.1.351 (Originario Sudáfrica/Beta)	Proteína S completab	ningún cambioe	45-veces	ningún cambioe
P.1 (Originario de Brasil/Gamma)	Proteína S completac	ningún cambioe	418-veces	ningún cambioe
B.1.427/B.1.429 (Originario de California /Epsilon)	L452R	ningún cambioe	ningún cambioe	ningún cambioe
B.1.526 (Originario de Nueva York/Iota)f	E484K	ningún cambioe	25-veces	ningún cambioe
Linaje con sustituciones de proteínas Spike	Sustituciones clave probadas	Susceptibilidad reducida a casirivimab e imdevimab en combinación	Susceptibilidad reducida a casirivimab	Susceptibilidad reducida a imdevimab
B.1.617.1/B.1.617.3 (Originario de India /Kappa)	L452R+E484Q	ningún cambioe	7-veces	ningún cambioe
B.1.617.2 (Originario de India/Delta)	L452R+T478K	ningún cambioe	ningún cambioe	ningún cambioe
AY.1/AY.2g (Originario de India /Delta [+K417N])	K417N+L452R+ T478Kd	ningún cambioe	9-veces	ningún cambioe
B.1.621/B.1.621.1 (Originario de Colombia/Mu)	R346K, E484K, N501Y	ningún cambioe	23-vecese	ningún cambioe
C.37 (Originario de Perú/Lambda)	L452Q+F490S	ningún cambioe	ningún cambioe	ningún cambioe
B.1.1.529/BA.1 (Omicron)	Proteína S completah	>1.013-veces	>1.732-veces	>754-veces

a Se evaluó VLP pseudotipada que expresa la variante de la proteína spike completa. Se encontraron los siguientes cambios en la variante original de la proteína spike: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

b Se evaluó VLP pseudotipada que expresa la variante de la proteína spike completa.  Se encontraron los siguientes cambios en la proteína spike respecto a la de la variante original:  D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

c Se evaluó VLP pseudotipada que expresa la variante de la Proteína spike completa. Se encontraron los siguientes cambios en la proteína spike respecto a la de la variante original: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F

d Para AY.1: Se evaluó VLP pseudotipada que expresa la variante de la proteína spike completa. Los siguientes cambios de la proteína de pico de tipo salvaje se encuentran en la variante: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).

e Ningún cambio: ≤ 5-veces reducción de la susceptibilidad.

f No todos los aislados del linaje de Nueva York incluyen la sustitución E484K (a partir de febrero de 2021). g Comúnmente conocido como "Delta plus".

hSe evaluó VLP pseudotipada que expresa la variante de la proteína spike completa. En la variante se encuentran los siguientes cambios con respecto a la variante original de la proteína spike: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N , T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

* Variantes de interés/preocupación según la definición de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Consulte la Tabla 5 para obtener una lista completa de las variantes auténticas de SARS-CoV-2 de preocupación/interés evaluadas para determinar la susceptibilidad a casirivimab e imdevimab solos y en combinación.

Tabla 5: Datos de neutralización para variantes auténticas de interés/preocupación del SARS-CoV-2 con casirivimab e imdevimab solos o juntos

 

Linaje con sustituciones de proteínas Spike	Susceptibilidad reducida a casirivimab e imdevimab en combinación	Susceptibilidad reducida a casirivimab	Susceptibilidad reducida a imdevimab
B.1.1.7 (Originario de Reino unido/alpha)	ningún cambioa	ningún cambioa	ningún cambioa
B.1.351 (Originario de Sudáfrica/beta)	ningún cambioa	5-veces	ningún cambioa
P.1 (Originario de Brasil/Gamma)	ningún cambioa	371-veces	ningún cambioa
B.1.617.1 (Originario de India/Kappa)	ningún cambioa	6-veces	ningún cambioa
B.1.617.2 (Originario de India/Delta)	ningún cambioa	ningún cambioa	ningún cambioa

a Ningún cambio: reducción de la susceptibilidad  ≤ 5-veces

 

Eficacia clínica

Tratamiento de la COVID-19

El estudio COV-2067, fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluando casirivimab e imdevimab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 (sintomático con SARS-CoV-2 detectado cuantitativamente por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa [RT-qPCR]) que no requerían suplemento de oxígeno.

 

En la cohorte 1 de este ensayo fase 3, los pacientes no vacunados previamente frente el SARS-CoV-2 fueron asignados aleatoriamente, dentro de los 7 días siguientes al inicio de los síntomas, a una única perfusión intravenosa de 600 mg de casirivimab y 600 mg de imdevimab (n = 1.347), 1.200 mg de casirivimab y 1.200 mg de imdevimab (n = 2.036), o placebo (n = 2.009).

Los sujetos en la cohorte 1 del ensayo fase 3 con al menos un factor de riesgo listado en el protocolo, para desarrollar COVID-19 grave (estos incluyeron Edad> 50 años, obesidad definida como IMC ≥ 30 kg / m2, enfermedad cardiovascular incluyendo hipertensión, enfermedad pulmonar crónica incluyendo asma, diabetes mellitus tipo 1 y 2, enfermedad renal crónica incluyendo aquellos en diálisis, enfermedad hepática crónica, embarazo e inmunodeprimidos). La mediana de edad era de 50 años (con un 13,1% de los sujetos de 65 años o más), y el 51,4% de los sujetos eran mujeres. Los datos demográficos y las
características de la enfermedad estaban equilibrados en los grupos de tratamiento con casirivimab e imdevimab y placebo.

 

La variable principal fue la proporción de sujetos con ≥ 1 hospitalización relacionada con la COVID-19 o muerte por cualquier causa hasta el Día 29.

Tabla 6:              Resumen de los resultados clave de la fase 3 del estudio COV-2067

 

	1.200 mg IV	Placebo	2.400 mg IV	Placebo
	n = 1.192	n = 1.193	n = 812	n = 1.790
Pacientes con ≥1 hospitalización relacionada con la COVID-19 o muerte hasta el día 29
Reducción del riesgo	72,5% (p <0,0001)		70,9% (p < 0,0001)
# de pacientes con eventos	11 (0,9%)	40 (3,4%)	23 (1,3%)	78 (4,4%)

mFAS: el conjunto de análisis completo modificado incluyó a aquellos sujetos con un resultado positivo de RT-qPCR de SARS-CoV-2 de un hisopo nasofaríngeo (NP) en el momento de la aleatorización, y con al menos un factor de riesgo de COVID-19 grave.

 

La mediana del tiempo hasta la resolución de los síntomas, según se registró en un diario de síntomas diario específico del ensayo, se redujo de 13 días con placebo a 10 días con ambas dosis de casirivimab e imdevimab (p <0,0001).

Prevención de la COVID-19

 

El estudio COV-2069 fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado que compara 600 mg de casirivimab y 600 mg de imdevimab administrados vía subcutánea con placebo para la prevención de la COVID-19 en contactos domésticos asintomáticos de personas infectadas con SARS-CoV-2 con síntomas (caso ínidce). Los sujetos no habían sido vacunados previamente contra el SARS-CoV-2.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a una dosis de casirivimab y de imdevimab o placebo dentro de las 96 horas posteriores a la recolección de la muestra del caso índice con resultado positivo en la prueba de diagnóstico (RT-qPCR) de SARS-CoV-2.

Los individuos aleatorizados con un resultado negativo en la prueba de RT-qPCR para SARS-CoV-2, al inicio del estudio, fueron asignados a la Cohorte A y aquellos con un resultado positivo en la prueba de RT-qPCR para SARS-CoV-2, fueron asignados a la Cohorte B.

 

Cohorte A

La población de análisis principal incluyó sujetos que eran negativos para la RT-qPCR para SARS-CoV-2 y seronegativos al inicio del estudio. Los sujetos que eran seropositivos o que tenían una serología inicial indeterminada/ausente fueron excluidos del análisis primario de eficacia. Para la población de análisis primaria al inicio del estudio, la edad media fue de 44 años (el 9% de los sujetos tenían 65 años o más), el 54% de los sujetos eran mujeres. Los datos demográficos y las características de la enfermedad basales estaban bien equilibrados en los grupos de tratamiento con casirivimab e imdevimab y placebo.

 

La variable principal de valoración fue la proporción de sujetos que desarrollaron COVID-19 sintomático RT-qPCR confirmado hasta el día 29. Hubo una reducción estadísticamente significativa del 81% del riesgo en el desarrollo de COVID-19 en pacientes tratados con casirivimab e imdevimab versus placebo. En un análisis de sensibilidad que incluyó a todos los sujetos negactivos a la RT-qPCR al inicio del estudio, independientemente del estado serológico inicial, se produjo una reducción estadísticamente significativa del 82% del riesgo de desarrollar COVID-19 con el tratamiento con casirivimab e imdevimab en comparación con el placebo.

 

Tabla 7:              Análisis primario del estudio COV-2069, cohorte A

 

	casirivimab e imdevimab (dosis única de1.200 mg)	Placebo
Población de análisis primario: seronegativo al inicio del estudio	n = 753	n = 752
Riesgo de COVID-19
Hasta el día 29 (variable principal del estudio )
Reducción del riesgo no ajustada (Odds ratio ajustado, p-valor)1	81% (0,17; p < 0,0001)
Número de individuos con síntomas	11 (1,5%)	59 (7,8%)

1.              El intervalo de confianza (IC) con valor-p nominal basado en odds ratio (grupo casirivimab e imdevimab frente al grupo placebo) utilizando un modelo de regresión logística con los efectos categóricos fijos del grupo de tratamiento, grupo de edad (edad en años:> = 12 a < 50 y> = 50) y región (EE. UU. Frente a no EE. UU.).

Cohorte B

La población de análisis primaria incluyó sujetos asintomáticos que eran positivos para SARS-CoV-2 RT-qPCR y seronegativos al inicio del estudio.

Para la población de análisis principal al inicio del estudio, la mediana de edad fue de 40 años (el 11% de los sujetos tenían 65 años o más), el 55% de los sujetos eran mujeres. Los datos demográficos y las características de enfermedades basales estaban bien equilibrados en los grupos de tratamiento con casirivimab e imdevimab y placebo.

 

La variable principal fue la proporción de individuos que desarrollaron COVID-19 RT-qPCR

confirmado hasta el día 29. Hubo una reducción del riesgo del 31% en el desarrollo de la COVID-19 en pacientes tratados con casirivimab e imdevimab frente a placebo. En el análisis de sensibilidad que incluyó a todos los pacientes con resultado positivos para RT-qPCR al inicio del estudio, independientemente del estado serológico inicial, donde hubo una reducción del riesgo del 35% de COVID-19 confirmado por RT-qPCR con tratamiento con casirivimab e imdevimab en comparación con placebo.

 

Tabla 8:              Análisis primario del estudio COV-2069, Cohorte B

 

	casirivimab e imdevimab (dosis única de 1200 mg)	Placebo
Población de análisis primario: seronegativo al inicio del estudio	n = 100	n = 104
Riesgo de COVID-19
Hasta el día 29 (variable de estudio principal)
Reducción del riesgo no ajustada (Odds ratio ajustado, valor-p)	31% (0,54; p = 0,0380)
Número de individuos con síntomas	29 (29%)	44 (42,3%)

1.              El intervalo de confianza (IC) con valor p basado en el odds ratio (grupo casirivimab e imdevimab frente al grupo placebo) utilizando un modelo de regresión logística con los efectos categóricos fijos del grupo de tratamiento, grupo de edad (edad en años:> = 12 a < 50 y> = 50) y región (EE. UU. Frente a ex EE. UU.).

 

Tanto casirivimab como imdevimab mostraron una farmacocinética (PK) lineal y proporcional a la dosis en los rangos de dosis intravenosa (entre 150 a 4.000 mg de cada anticuerpo monoclonal) y de dosis subcutánea (entre 300 mg y 600 mg de cada anticuerpo monoclonal) evaluada en ensayos clínicos.

La concentración máxima media (Cmax), el área bajo la curva de 0 a 28 días (AUC0-28) y la concentración 28 días después de la dosificación (C28) para casirivimab e imdevimab fueron comparables después de una sola dosis de 1200 mg (600 mg de cada anticuerpo monoclonal) vía intravenosa (1.82,7 mg/l, 1.754,9 mg.día/l, 37,9 mg/l, respectivamente para casirivimab, y 181,7 mg/l, 1.600,8 mg.día/l, 27,3 mg/l, respectivamente para imdevimab), o una única dosis subcutánea de 1.200 mg (600 mg de cada anticuerpo monoclonal) (52. 5 mg/l, 1.121,7 mg.día/l, 30,5 mg/l, respectivamente para casirivimab, y 49,2 mg/l, 1.016,9 mg.día/l, 25,9 mg/l, respectivamente para imdevimab).

 

Para la profilaxis previa a la exposición de regímenes intravenosos y subcutáneos con administración mensual de 300 mg de cada uno (casirivimab e imdevimab) después de una dosis inicial (de carga) de 600 mg de cada uno (casirivimab e imdevimab), la mediana prevista de casirivimab e imdevimab Ctrough, ss en suero es similar a las concentraciones medias observadas en suero en el día 29 para una única dosis subcutánea de casirivimab e imdevimab 1.200 mg (600 mg de casirivimab y 600 mg de imdevimab).

Absorción

Casirivimab e imdevimab administrados como una sola dosis intravenosa de 600 mg de cada anticuerpo monoclonal dan como resultado concentraciones máximas en suero al final de la perfusión. La mediana (rango) de tiempo para alcanzar las estimaciones de la concentración sérica máxima de casirivimab e imdevimab (Tmax) después de una única dosis subcutánea de 600 mg de cada anticuerpo monoclonal es de 6,7 (rango 3,4 - 13,6) días y 6,6 (rango 3,4 - 13,6) días para casirivimab e imdevimab, respectivamente.

Tras la administración de una dosis única de 600 mg de cada anticuerpo monoclonal, casirivimab e imdevimab tuvieron una biodisponibilidad estimada del 71,8% y el 71,7%, respectivamente.

Distribución

El volumen total de distribución estimado mediante el análisis farmacocinético poblacional es de 7,161 L y 7,425 L para casirivimab e imdevimab, respectivamente.

Biotransformación

 

Como anticuerpos monoclonales humanos IgG1, se espera que casirivimab e imdevimab se degraden en pequeños péptidos y aminoácidos a través de rutas catabólicas de la misma manera que la IgG endógena.

Eliminación

 

La mediana (percentil 5, percentil 95) de la vida media de eliminación en suero después de una dosis de 600 mg de cada anticuerpo monoclonal fue de 29,8  (16,4, 43,1) días y 26,2 (16,9, 35,6) días, respectivamente, para casirivimab e imdevimab.

Población pediátrica

Para los pacientes adolescentes con COVID-19 (12 años de edad y mayores y con un peso de al menos 40 kg en COV-2067) que recibieron una dosis única de 1.200 mg IV, la concentración media ± DE al final de la perfusión y a los 28 días después de la administración fue 172 ± 96,9 mg/l y 54,3 ± 17,7 mg/l para casirivimab y 183 ± 101 mg/l y 45,3 ± 13,1 mg/l para imdevimab.

Para los adolescentes no infectados con SARS-CoV-2 (de 12 años de edad y mayores y con un peso de al menos 40 kg en COV-2069) que recibieron una dosis única de 1.200 mg vía subcutánea, la concentración media ± DE 28 días después de la administración fue de 44,9 ± 14,7 mg/l para casirivimab y 36,5 ± 13,2 mg/l para imdevimab.

No se ha establecido la farmacocinética de casirivimab e imdevimab en pacientes pediátricos <12 años.

 

Pacientes de edad avanzada

En el análisis de farmacocinética poblacional, la edad (18 a 96 años) no se identificó como una variable significativa en la farmacocinética de casirivimab e imdevimab.

Insuficiencia renal

No se espera que casirivimab e imdevimab experimenten una eliminación renal significativa debido a su peso molecular (> 69 kDa).

Insuficiencia hepática

No se espera que casirivimab e imdevimab experimenten una eliminación hepática significativa.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicología reproductiva con casirivimab e imdevimab. No se espera que anticuerpos como casirivimab e imdevimab muestren potencial genotóxico o carcinogénico. Los estudios de reactividad cruzada tisular con casirivimab e imdevimab utilizando tejidos de humanos y monos adultos y tejidos fetales humanos, no fueron vinculantes.

 

En un estudio de toxicología en monos cynomolgus, no se observaron eventos hepáticos adversos (aumentos transitorios menores en AST y ALT).

 

L-Histidina

monohidrocloruro de L-Histidina monohidrato polisorbato 80

sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Vial cerrado: 2 años

Viales coenvasados de un solo uso de 300 mg

 

Después de la punción inicial: el medicamento se debe usar inmediatamente, cualquier producto restante se debe desechar.

Solución diluida para administración intravenosa

La solución requiere dilución previa a su administración. La solución para perfusión preparada se debe usar inmediatamente. Los datos de estabilidad química y física se han demostrado durante 20 horas a temperatura ambiente (hasta 25 ° C) y 72 horas entre 2 ° C y 8 ° C. Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión se debe usar inmediatamente una vez preparada. Si no se usa de inmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederían las 24 horas entre 2 °C y 8 ° C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Si está refrigerada, deje que la bolsa de perfusión intravenosa a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos antes de la administración.

Almacenamiento de jeringas para administración subcutánea

 

Las jeringas una vez preparadas se deben administrar inmediatamente. Los datos de estabilidad química y física se han demostrado durante 24 horas a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) y 72 horas entre 2 ºC y 8 ºC. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Si está refrigerado, deje las jeringas a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 a 15 minutos antes de la administración.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

No agitar.

Mantener los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Ronapreve se suministra en viales de 6 ml de vidrio transparente de tipo I.

 

Ronapreve 300 mg + 300 mg solución inyectable y para perfusión, vial de un solo uso

Cada envase contiene 1 vial de cada anticuerpo:

Envase de dos viales de vidrio transparente Tipo I de 6 ml con tapón de goma de butilo que contienen un vial de 2,5 ml de solución de 300 mg de casirivimab y un vial de 2,5 ml de solución de 300 mg de imdevimab.

 

Preparación de Ronapreve para perfusión intravenosa

Ronapreve debe ser preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica:

1.               Saque los viales de casirivimab e imdevimab del almacenamiento refrigerado y déjelos a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos antes de la preparación.

-              No exponer a calor directo.

-              No agitar los viales.

2.              Inspeccione visualmente los viales de casirivimab e imdevimab para comprobar si existen partículas y decoloración antes de la administración. En caso de observar cualquiera de estas dos cosas, el vial se debe desechar y reemplazar por uno nuevo.

-              La solución para cada vial debe ser de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido.

3.               Utilice una bolsa de perfusión intravenosa precargada [hecha de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefina (PO)] que contenga 50 ml, 100 ml, 150 ml o 250 ml de cloruro de sodio inyectable al 0,9% o de dextrosa inyectable al 5%.

4.              Use una jeringa y una aguja estéril, extraiga el volumen necesario de casirivimab e imdevimab de cada vial respectivamente e inyéctelo en una bolsa de perfusión precargada que contenga cloruro de sodio inyectable al 0,9% o dextrosa inyectable al 5% (ver sección 4.2, Tabla 1).

5.              Mezcle suavemente la bolsa de perfusión invirtiéndola. No la sacuda.

6.              Ronapreve no contiene conservantes y, por lo tanto, la solución para perfusión diluida se debe administrar inmediatamente.

 

Administración de Ronapreve por perfusión intravenosa

 

• Reúna los materiales recomendados para la perfusión:
• • Equipo de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), PVC revestido de polietileno (PE) o poliuretano (PU)
  • Filtro final de polietersulfona, polisulfona o poliamida en línea o adicional de 0,2 μm a 5 μm para administración intravenosa.
• Conecte el equipo de perfusión a la bolsa intravenosa.
• Prepare el equipo de perfusión.
• Administre la solución para perfusión completa en la bolsa mediante una bomba o por gravedad a través de una vía intravenosa que contenga un filtro final de polietersulfona, polisulfona o poliamida estéril, en línea o adicional de 0,2 μm a 5 μm para administración intravenosa.
• La solución para perfusión preparada no se debe administrar simultáneamente con ningún otro medicamento. Se desconoce la compatibilidad de la inyección de casirivimab e imdevimab con soluciones intravenosas y medicamentos distintos de cloruro de sodio inyectable al 0,9% o de dextrosa inyectable al 5%.
• Una vez completada la perfusión, enjuague el tubo con cloruro de sodio inyectable al 0,9% de dextrosa inyectable al 5% para asegurar la administración de la dosis requerida.
• Las personas deben ser monitorizadas después de la perfusión intravenosa de acuerdo con la práctica médica local.

Preparación de Ronapreve para inyección subcutánea

 

Retire los viales de casirivimab e imdevimab del almacenamiento refrigerado y déjelos a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos antes de la preparación.

No exponer a calor directo.

No agitar los viales.

 

Inspeccione visualmente los viales de casirivimab e imdevimab para comprobar si existen partículas y decoloración antes de la administración. En caso de observar cualquiera de estas dos cosas, el vial se debe desechar y reemplazar por uno nuevo. La solución para cada vial debe ser de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido.

1. Ronapreve se debe preparar utilizando el número adecuado de jeringas (ver sección 4.2, Tabla 2). Utilice jeringas de polipropileno de 3 ml o 5 ml con conexión luer y agujas de transferencia de calibre 21.
2. Use una jeringa y una aguja estéril, extraiga el volumen necesario de casirivimab e imdevimab de cada vial respectivamente en cada jeringa (ver sección 4.2, Tabla 2) para un total de 4 jeringas para la dosis total combinada de 1200 mg y un total de 2 jeringas para la dosis total combinada de 600 mg. Almacene cualquier producto restante como se indica en la Sección 6.3.
3. Reemplace la aguja de transferencia de calibre 21 por una aguja de calibre 25 o 27 para inyección subcutánea.
4. Este producto no contiene conservantes y, por lo tanto, las jeringas preparadas se deben administrar inmediatamente. Si no es posible la administración inmediata, almacene las jeringas preparadas de casirivimab e imdevimab entre 2 ºC y 8 ºC durante no más de 72 horas y a temperatura ambiente hasta 25 ºC durante no más de 24 horas. Si está refrigerado, deje las jeringas a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 a 15 minutos antes de la administración.

Administración de Ronapreve por inyección subcutánea

 

• Para la administración de 1 dosis de 1200 mg de Ronapreve (600 mg de casirivimab y 600 mg de imdevimab), reúna 4 jeringas (ver sección 4.2, Tabla 2) y prepare las inyecciones subcutáneas.
• Para la administración de Ronapreve en dosis de 600 mg (300 mg de casirivimab y 300 mg de imdevimab), reúna 2 jeringas (ver sección 4.2, Tabla 2) y prepare las inyecciones subcutáneas.
• Debido al volumen, administre las inyecciones subcutáneas de forma consecutiva, cada una en un lugar de inyección diferente, (en la parte superior del muslo, la parte superior externa de los brazos o el abdomen, excepto 5 cm alrededor del ombligo y la cintura).

Eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Se deben cumplir estrictamente los siguientes puntos con respecto al uso y eliminación de jeringas y otros objetos punzantes medicinales:

• Las agujas y jeringas nunca deben reutilizarse.
•                                                              Coloque todas las agujas y jeringas usadas en un recipiente para objetos punzantes (recipiente desechable a prueba de pinchazos).

 

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

EU/1/21/1601/001

 

Fecha de la primera autorización: 12 de noviembre de 2021

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.