Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

Uplizna 100 mg concentrado para solución para perfusión

 

 

Cada vial contiene 100 mg de inebilizumab en 10 ml a una concentración de 10 mg/ml. La concentración final después de la dilución es 1,0 mg/ml.

 

Inebilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido en la línea celular de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Este medicamento contiene 16,1 mg de sodio por vial.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

 

Solución transparente a ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarilla. La solución tiene un pH de aproximadamente 6,0 y una osmolalidad de aproximadamente 280 mOsm/kg.

 

 

Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO)

 

Uplizna está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con TENMO que son seropositivos para los anticuerpos antiacuaporina-4 de inmunoglobulina G (AQP4-IgG) (ver sección 5.1).

 

Enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (ER-IgG4)

 

Uplizna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con ER-IgG4 activa (ver sección 5.1).

 

 

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento del TENMO o la ER-IgG4 y con acceso al apoyo médico adecuado para tratar posibles reacciones graves, como reacciones graves relacionadas con la perfusión.

 

Se debe vigilar al paciente para detectar reacciones a la perfusión durante y al menos una hora después de finalizar la perfusión (ver sección 4.4).

 

Evaluaciones antes de la primera dosis de inebilizumab

 

Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas para

• Inmunoglobulinas séricas cuantitativas, recuento de linfocitos B y recuento sanguíneo completo (RSC), incluidos los diferenciales (ver las secciones 4.3 y 4.4)
• Prueba de detección del virus de la hepatitis B (VHB) (ver las secciones 4.3 y 4.4)
• Prueba de detección del virus de la hepatitis C (VHC) y comienzo del tratamiento antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab (ver sección 4.4)
• Evaluar la tuberculosis activa y una prueba de detección de infección latente (ver las secciones 4.3 y 4.4)

 

Todas las inmunizaciones se deben administrar según las pautas de inmunización al menos 4 semanas antes del inicio de inebilizumab en el caso de las vacunas elaboradas con microbios vivos o atenuados (ver sección 4.4).

 

Si se cree que la pérdida de eficacia se debe a la inmunogenicidad, el médico debe realizar un seguimiento de los recuentos de linfocitos B como una medida directa del impacto clínico (ver sección 5.1).

 

Posología

 

Dosis iniciales

 

La dosis de carga recomendada es de 300 mg (3 viales de 100 mg) mediante perfusión intravenosa seguida 2 semanas más tarde de una segunda perfusión intravenosa de 300 mg.

 

Dosis de mantenimiento

 

La dosis de mantenimiento recomendada es de 300 mg mediante perfusión intravenosa cada 6 meses. Inebilizumab está indicado para el tratamiento crónico.

 

Debido a la naturaleza crónica de la ER-IgG4, el tratamiento pasadas las 52 semanas debe guiarse por la actividad de la enfermedad, el criterio médico y la elección del paciente.

 

Dosis retrasadas u omitidas

 

Si se omite una perfusión de inebilizumab, se debe administrar lo antes posible y no retrasarla hasta la siguiente dosis programada.

 

Premedicación para reacciones relacionadas con la perfusión

 

Valoración de infección

Antes de cada perfusión de inebilizumab, se debe determinar si existe una infección importante desde el punto de vista clínico. En caso de infección, se debe retrasar la perfusión de inebilizumab hasta que se resuelva la infección.

 

Premedicación necesaria

Se debe administrar premedicación con un corticoesteroide (p. ej., entre 80 y 125 mg de metilprednisolona por vía intravenosa o equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de cada perfusión de inebilizumab, un antihistamínico (p. ej., entre 25 y 50 mg de difenhidramina por vía oral o equivalente) y un antipirético (p. ej., entre 500 y 650 mg de paracetamol por vía oral o equivalente) aproximadamente entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión de inebilizumab (ver sección 4.4).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

Se ha administrado inebilizumab a 42 pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) en estudios clínicos. Según los datos  disponibles, no se considera necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal y hepática

 

No se ha estudiado inebilizumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Sin embargo, no se justifica el ajuste de la dosis basado en la función renal o hepática porque los anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina (Ig) G no se eliminan principalmente por las vías renal o hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de inebilizumab en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Por vía intravenosa.

No se deben agitar los viales.

Los viales se deben conservar en posición vertical.

 

La solución preparada se debe administrar por vía intravenosa mediante una bomba de perfusión a una velocidad creciente hasta su finalización (aproximadamente 90 minutos) a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril de baja unión a proteínas de 0,2 o 0,22 micrones de acuerdo con el programa de la tabla 1.

 

Tabla 1. Velocidad de perfusión recomendada para la administración cuando se diluye en una bolsa intravenosa de 250 ml

 

Tiempo transcurrido (minutos)	Velocidad de perfusión (ml/hora)
0-30	42
31-60	125
61-finalización	333

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

• Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Infección activa grave, incluida una infección crónica activa como la hepatitis B
• Tuberculosis activa o latente no tratada
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Estado de inmunodepresión grave
• Neoplasias activas

 

 

Instrucciones para los pacientes en el momento de la prescripción

 

A los pacientes tratados con Uplizna se les debe entregar una tarjeta del paciente que indique que el tratamiento con inebilizumab puede aumentar el riesgo de infecciones, incluidas infecciones graves, reactivaciones virales, infecciones oportunistas y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), así como instrucciones sobre cómo solicitar atención médica temprana en caso de presentar signos y síntomas de infección y de LMP.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad

Inebilizumab puede causar reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad como cefalea, náuseas, somnolencia, disnea, fiebre, mialgia, erupción, palpitaciones  u otros síntomas. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron más frecuentes con la primera perfusión,  aunque también se observaron durante las perfusiones posteriores. Aunque son raras, se produjeron reacciones a la perfusión graves en los ensayos clínicos de inebilizumab (ver sección 4.8).

 

Antes de la perfusión

 

Se debe administrar premedicación con un corticoesteroide (p. ej., entre 80 y 125 mg de metilprednisolona por vía intravenosa o equivalente), un antihistamínico (p. ej., entre 25 y 50 mg de difenhidramina por vía oral o equivalente) y un antipirético (p. ej., entre 500 y 650 mg de paracetamol por vía oral o equivalente) (ver sección 4.2).

 

Durante la perfusión

 

Se debe vigilar al paciente para detectar reacciones relacionadas con la perfusión. Las recomendaciones de tratamiento de las reacciones a la perfusión dependen del tipo y la gravedad de la reacción. En el caso de reacciones a la perfusión potencialmente mortales, se debe interrumpir el tratamiento de forma inmediata y permanente, y se debe administrar el tratamiento complementario adecuado. En el caso de reacciones a la perfusión menos graves, el tratamiento puede implicar detener temporalmente la perfusión, reducir la velocidad de perfusión y/o administrar un tratamiento sintomático.

 

Después de la perfusión

 

Se debe vigilar al paciente para detectar reacciones a la perfusión durante al menos una hora después de finalizar la perfusión.

 

Infecciones

 

Inebilizumab provoca una disminución del recuento de linfocitos en sangre periférica y en las concentraciones de Ig, esto es coherente con el mecanismo de acción de la disminución de linfocitos

B. También se informó de disminución en el recuento de neutrófilos. Por tanto, inebilizumab puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones (ver sección 4.8).

 

Se debe obtener un recuento sanguíneo completo (RSC) reciente (es decir, dentro de los 6 meses previos) que incluya diferenciales e inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab. También se recomiendan evaluaciones periódicas del RSC, incluidos diferenciales e inmunoglobulinas, durante el tratamiento y después de la interrupción de este hasta que se produzca la repleción de linfocitos B. Antes de cada perfusión de inebilizumab, se debe determinar si existe una infección importante desde el punto de vista clínico. En caso de infección, se debe retrasar la perfusión de inebilizumab hasta que se resuelva la infección. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico sobre los síntomas de infección. Se debe considerar la interrupción del tratamiento si un paciente presenta una infección oportunista grave o infecciones recurrentes si los niveles de Ig indican una alteración inmunitaria.

 

Las infecciones más frecuentes notificadas por pacientes con TENMO tratados con inebilizumab durante el período controlado aleatorizado (PCA) y el período abierto (PA) incluyeron infección del tracto urinario (26,2%), nasofaringitis (20,9%), infección del tracto respiratorio superior (15,6%), influenza (8,9 %) y bronquitis (6,7 %). Las infecciones más frecuentes notificadas por pacientes con ER-IgG4 tratados con inebilizumab durante el PCA y el PA fueron infección del tracto respiratorio superior (10,7 %), nasofaringitis (9,8 %), infección del tracto urinario (8,9 %) e influenza (6,3 %).

 

Reactivación del virus de la hepatitis B

 

Se ha observado riesgo de reactivación del VHB con otros anticuerpos que disminuyen el número de linfocitos B. Los pacientes con VHB crónico fueron excluidos de los ensayos clínicos con inebilizumab. Se debe realizar una prueba de detección del VHB a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab. Inebilizumab no se debe administrar a pacientes con hepatitis activa debido al VHB que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis HBsAg B (AgsHB) o el anticuerpo antinuclear de la hepatitis B (AcnHB). Los pacientes que sean portadores crónicos del VHB [AgsHB+] deben consultar a un experto en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo (ver sección 4.3).

 

Virus de la hepatitis C

 

Los pacientes positivos para el VHB fueron excluidos de los ensayos clínicos con inebilizumab. Se requiere una prueba de detección inicial del VHC para detectar e iniciar el tratamiento antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab.

 

Tuberculosis

 

Antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab, se debe evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis activa y realizar una prueba de detección de infección latente. En el caso de pacientes con tuberculosis activa o prueba de detección de tuberculosis positiva sin antecedentes de tratamiento adecuado, se debe consultar a expertos en enfermedades infecciosas antes de iniciar el tratamiento con inebilizumab.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

 

La LMP es una infección vírica oportunista del cerebro causada por el virus John Cunningham (VJC) que suele ocurrir en pacientes inmunodeprimidos y que puede provocar la muerte o una discapacidad grave. Se ha observado infección por VJC que da lugar a LMP en pacientes tratados con otros anticuerpos que disminuyen el número de linfocitos B.

 

No se identificó ningún caso confirmado de LMP en los ensayos clínicos de inebilizumab. En los ensayos clínicos de inebilizumab (ensayo de TENMO), un participante falleció tras el desarrollo de lesiones cerebrales nuevas para las que no se pudo determinar un diagnóstico definitivo. Sin embargo, el diagnóstico diferencial incluyó ataque atípico de TENMO, LMP o encefalomielitis diseminada aguda.

 

Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o los resultados de las imágenes por resonancia magnética nuclear (RMN) que puedan ser indicativos de LMP. Los resultados de la RMN pueden ser evidentes antes que los signos o los síntomas clínicos. Los síntomas típicos asociados a la LMP son diversos, progresan durante días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que provocan confusión y cambios de personalidad.

 

Al primer signo o síntoma indicativo de LMP, se debe suspender el tratamiento con inebilizumab hasta que se haya descartado la LMP. Se debe considerar una evaluación adicional, incluida la consulta con un neurólogo, una RMN preferiblemente con contraste, pruebas del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del VJC y evaluaciones neurológicas repetidas. Si se confirma, se debe interrumpir el tratamiento con inebilizumab.

 

Neutropenia tardía

 

Se han notificado casos de neutropenia de comienzo tardío (ver sección 4.8). Aunque algunos casos fueron de grado 3, la mayoría de los casos fueron de grado 1 o 2. Se han notificado casos de neutropenia de comienzo tardío al menos 4 semanas después de la última perfusión de inebilizumab. En pacientes con signos y síntomas de infección, se recomienda la medición de neutrófilos en sangre.

 

Tratamiento de los pacientes gravemente inmunodeprimidos

 

Los pacientes en un estado de inmunodepresión grave no deben recibir tratamiento hasta que se resuelva el trastorno (ver sección 4.3).

 

Inebilizumab no se ha probado junto con otros inmunosupresores. Si se combina con otro tratamiento inmunodepresor, se debe considerar la posibilidad de un aumento de los efectos inmunosupresores.

 

No se han estudiado pacientes con una inmunodeficiencia congénita o adquirida conocida, incluida la infección por el VIH o la esplenectomía.

 

Vacunas

 

Todas las inmunizaciones se deben administrar según las pautas de inmunización al menos 4 semanas antes del inicio de inebilizumab. No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con microbios vivos o atenuados tras el tratamiento con inebilizumab, y no se recomienda la inmunización con vacunas elaboradas con microbios vivos o atenuados durante el tratamiento y hasta la repleción de linfocitos B.

 

Los lactantes de madres expuestas a inebilizumab durante el embarazo no deben recibir vacunas elaboradas con microbios vivos o atenuados antes de confirmar la recuperación de los recuentos de linfocitos B en el lactante. La disminución del número de linfocitos B en estos recién nacidos expuestos puede aumentar el riesgo de las vacunas elaboradas con microbios vivos o atenuados. Las vacunas no vivas, según se indique, se pueden administrar antes de la recuperación del número de linfocitos B y de la disminución de la concentración de Ig, pero se debe considerar la consulta con un especialista cualificado para evaluar si se aumentó una respuesta inmunitaria protectora.

 

Tiempo de repleción de linfocitos B

 

Se desconoce el tiempo de repleción de linfocitos B tras la administración de inebilizumab (ver sección 5.1)..

 

Embarazo

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de inebilizumab durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.6). Se debe indicar a las pacientes que si están embarazadas o tienen previsto quedarse embarazadas mientras toman inebilizumab, deben informar a su profesional sanitario. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos (métodos que dan como resultado tasas de embarazo inferiores al 1 %) durante y hasta 6 meses después de la última administración de Uplizna.

 

Neoplasia maligna

 

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasia maligna. Sobre la base de la experiencia limitada con inebilizumab en TENMO y ER-IgG4 (ver sección 4.8), los datos actuales no parecen indicar ningún aumento del riesgo de neoplasia maligna. Sin embargo, en este momento no se puede excluir el posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos.

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene 48,3 mg de sodio por dosis equivalente al 2 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

La vía de eliminación principal de los anticuerpos terapéuticos es la depuración por el sistema reticuloendotelial. Las enzimas del citocromo P450, las bombas de salida y los mecanismos de unión a proteínas no intervienen en la depuración de los anticuerpos terapéuticos. Por tanto, el posible riesgo de interacciones farmacocinéticas entre inebilizumab y otros medicamentos es bajo.

 

Vacunas

 

No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con microbios vivos o atenuados tras el tratamiento con inebilizumab. La respuesta a la inmunización podría verse afectada cuando disminuye el número de linfocitos B. Se recomienda que los pacientes completen las inmunizaciones antes del inicio del tratamiento con inebilizumab (ver sección 4.4).

 

Inmunosupresores

 

No se dispone de datos sobre la seguridad o la eficacia de la combinación de inebilizumab con otros inmunosupresores. En el estudio pivotal de TENMO, durante el PCA, se administró un ciclo de 2 semanas de corticoesteroides orales (más una reducción gradual de 1 semana) a todos los participantes después de la primera administración de inebilizumab. En el estudio pivotal de ER-IgG4, durante el PCA, los sujetos estaban recibiendo una dosis uniforme de glucocorticoides (GC) al inicio del tratamiento con inebilizumab. Posteriormente, se implementó una reducción gradual, previamente definida, hasta la suspensión completa al cabo de 8 semanas (ver sección 5.1).

 

El uso concomitante de inebilizumab con inmunosupresores, incluidos los corticoesteroides sistémicos, puede aumentar el riesgo de infección. Los efectos de inebilizumab sobre los linfocitos B y las inmunoglobulinas pueden persistir durante 6 meses o más después de la administración.

 

Al iniciar el tratamiento con inebilizumab después de otros tratamientos inmunosupresores con efectos inmunitarios prolongados o al iniciar otros tratamientos inmunosupresores  con efectos inmunitarios prolongados después de inebilizumab, se debe tener en cuenta la duración y el modo de acción de estos medicamentos debido a los posibles efectos inmunosupresores aditivos (ver sección 5.1).

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos (métodos que dan como resultado tasas de embarazo inferiores al 1 %) durante y hasta 6 meses después de la última administración de Uplizna.

 

Embarazo

 

Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de inebilizumab en mujeres embarazadas. Inebilizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado y se sabe que las inmunoglobulinas atraviesan la barrera placentaria. Se han notificado casos de disminución transitoria del número de linfocitos B periféricos y linfocitopenia en lactantes de madres expuestas a otros anticuerpos que disminuyen el número de linfocitos B durante el embarazo.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción; sin embargo, han mostrado una disminución del número de linfocitos B en el hígado fetal de la progenie (ver sección 5.3).

 

Se debe evitar el tratamiento con inebilizumab durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto.

 

En el caso de exposición durante el embarazo, se puede prever una disminución del número de linfocitos B en los recién nacidos debido a las propiedades farmacológicas del medicamento y a los resultados de los estudios en animales (ver sección 5.3). No se han estudiado en ensayos clínicos los niveles de linfocitos B en lactantes tras la exposición materna a inebilizumab. Se desconoce la posible duración de la disminución del número de linfocitos B en lactantes expuestos a inebilizumab en el útero y la repercusión de la disminución del número de linfocitos B en la seguridad y la eficacia de las vacunas (ver las secciones 4.4 y 5.1). Por consiguiente, los recién nacidos deben ser vigilados para detectar una disminución del número de linfocitos B y las inmunizaciones con vacunas elaboradas con virus vivos, como la vacuna bacilo Calmette-Guérin (BCG), deben posponerse hasta que se recupere el número de linfocitos B del lactante (ver sección 4.4).

 

Lactancia

 

No se ha estudiado el uso de inebilizumab en mujeres durante la lactancia. Se desconoce si inebilizumab se excreta en la leche materna. En los seres humanos, la excreción de anticuerpos IgG en la leche ocurre durante los primeros días después del nacimiento, la cual disminuye a concentraciones bajas poco tiempo después.

Por consiguiente, no se puede excluir el riesgo para el lactante durante este período corto.

Posteriormente, Uplizna se puede utilizar durante la lactancia si la situación clínica de la mujer lo requiere. Sin embargo, si la paciente fue tratada con Uplizna hasta los últimos meses del embarazo, la lactancia se puede iniciar inmediatamente después del nacimiento.

 

Fertilidad

 

Existen datos limitados sobre el efecto de inebilizumab sobre la fertilidad humana; sin embargo, los estudios en animales han demostrado una fertilidad reducida. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados no clínicos (ver sección 5.3).

 

 

La actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha indican que la influencia de inebilizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con inebilizumab fueron infección del tracto urinario (26,2%), nasofaringitis (20,9%), infección del tracto respiratorio superior (15,6%), artralgia (17,3%) dolor de espalda (13,8%) y linfopenia (10,7%) tanto en el período controlado aleatorizado (PCA) como en el período abierto (PA).

 

Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con inebilizumab en el PCA y el PA fueron infecciones (11,1 %) (incluidas infecciones del tracto urinario (4,0 %), neumonía (1,8 %)) y TENMO (1,8 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización tras el tratamiento con  inebilizumab  se enumeran en la tabla 2 según las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos de inebilizumab, incluidos pacientes con TENMO y ER-IgG4, así como de la experiencia poscomercialización

 

Clasificación por órganos y sistemas MedDRA	Muy frecuentes (≥ 1/10)	Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)	Poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100)
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio, nasofaringitis, influenza	Neumonía, celulitis, herpes zóster, sinusitis	Sepsis, absceso subcutáneo, bronquiolitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Linfopenia*	Neutropenia, neutropenia de comienzo tardío
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia, dolor de espalda	Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Pirexia
Exploraciones complementarias	Inmunoglobulinas disminuidas
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Reacciones relacionadas con la perfusión

*Linfopenia incluye recuento de linfocitos disminuido

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Inebilizumab puede causar reacciones relacionadas con la perfusión que pueden incluir cefalea, náuseas, somnolencia, disnea, fiebre, mialgia, erupción, palpitaciones u otros síntomas. Todos los pacientes recibieron premedicación. Se observaron reacciones a la perfusión en el 9,2% de los pacientes con TENMO durante el primer ciclo de inebilizumab en comparación con el 10,7 % de los pacientes tratados con placebo. Se observaron reacciones a la perfusión de inebilizumab en el 7,4 % de los pacientes con ER-IgG4 en comparación con el 14,9 % de los pacientes tratados con placebo durante el PCA. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron más frecuentes con la primera perfusión, pero se observaron durante las perfusiones posteriores. La mayoría de las reacciones relacionadas con la perfusión notificadas en pacientes tratados con inebilizumab fueron de intensidad leve o moderada.

 

Infecciones

 

En los ensayos clínicos, el 74,7% de los pacientes con TENMO y el 70,5% de los pacientes con ER-IgG4 tratados con inebilizumab en el PCA y el PA notificaron una infección. Las infecciones más frecuentes en pacientes con TENMO incluyeron infección del tracto urinario (26,2%), nasofaringitis (20,9%), infección del tracto respiratorio superior (15,6%), influenza (8,9%) y bronquitis (6,7%). Las infecciones graves notificadas por más de un paciente con TENMO tratado con inebilizumab fueron infección del tracto urinario (4,0%) y neumonía (1,8%). Las infecciones más frecuentes en pacientes con ER-IgG4 incluyeron infección del tracto respiratorio superior (10,7%), nasofaringitis (9,8%), infección del tracto urinario (8,9%) e influenza (6,3%). Las infecciones graves notificadas por más de un paciente con ER-IgG4 tratado con inebilizumab fueron debidas a neumonía (1,8%). Para conocer las medidas a tomar en caso de infección ver sección 4.4.

 

Infecciones graves y oportunistas

 

En el estudio de TENMO, durante el PCA, no se produjeron infecciones oportunistas en ninguno de los grupos de tratamiento y se produjo una única reacción adversa infecciosa de grado 4 (neumonía atípica) en un paciente tratado con inebilizumab. Durante el PA, 2 pacientes tratados con inebilizumab (0,9%) presentaron una infección oportunista (una de las cuales no se confirmó) y 3 pacientes tratados con inebilizumab (1,4%) presentaron una reacción adversa infecciosa de grado 4. Para conocer las medidas a tomar en caso de infección ver sección 4.4. En el estudio de ER-IgG4. 3 pacientes tratados con inebilizumab (2,7%) presentaron una infección oportunista (todas ellas herpes zóster no grave) en el PCA y el PA.

 

Anomalías analíticas

 

Inmunoglobulinas disminuidas

 

De acuerdo con su mecanismo de acción, las concentraciones promedio de inmunoglobulina disminuyeron con el uso de inebilizumab. En el estudio de TENMO, al final del PCA de 6,5 meses, la proporción de pacientes con concentraciones por debajo del límite inferior de la normalidad fue la siguiente: IgA 9,8% con inebilizumab y 3,1% con placebo, IgE 10,6% con inebilizumab y 12,5% con placebo, IgG 3,8% con inebilizumab y 9,4% con placebo e IgM 29,3% con inebilizumab y 15,6% con placebo. Se notificó una única reacción adversa de IgG disminuidas (grado 2, durante el PA). La proporción de pacientes tratados con inebilizumab con concentraciones de IgG por debajo del límite inferior de la normalidad en el año 1 fue del 7,4% y en el año 2 fue del 9,9%. Con una mediana de exposición de 3,2 años, la frecuencia de disminución moderada de IgG (300 a < 500 mg/dl) fue del 14,2% y la frecuencia de disminución grave de IgG (< 300 mg/dl) fue del 3,6%. En el estudio de ER-IgG4, al finalizar el PCA de 12 meses, los pacientes tratados con inebilizumab presentaron una reducción aproximada del 12% en el nivel total de inmunoglobulinas respecto al valor inicial, en contraste con un incremento del 21% observado en el grupo placebo. Las disminuciones medias desde el inicio en la inmunoglobulina G (IgG) y la inmunoglobulina M (IgM) fueron cercanas al 9% y al 32%, respectivamente, en los pacientes tratados con inebilizumab, mientras que en el grupo placebo la IgG aumentó un 26% y la IgM aproximadamente un 3 %.

 

Recuentos de neutrófilos disminuidos

 

En el estudio TENMO, después de 6,5 meses de tratamiento, se observaron recuentos de neutrófilos de entre 1,0-1,5 × 109/l (grado 2) en el 7,5% de los pacientes tratados con inebilizumab frente al 1,8% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron recuentos de neutrófilos de entre 0,5-1,0 × 109/l (grado 3) en el 1,7% de los pacientes tratados con inebilizumab frente al 0% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio ER-IgG4, durante el PCA de 12 meses, se observaron recuentos de neutrófilos de entre 1,0-1,5 × 109/l en el 7,5% de los pacientes tratados con inebilizumab frente al 3% de los tratados con placebo. Se observaron recuentos de neutrófilos de entre 0,5-1,0 × 109/l en el 0% de los pacientes tratados con inebilizumab frente al 1,5% de los pacientes tratados con placebo. La neutropenia fue generalmente transitoria y no se asoció a infecciones graves.

 

Recuentos de linfocitos disminuidos

 

En el estudio TENMO, durante 6,5 meses de tratamiento, se observó una disminución de los recuentos de linfocitos con más frecuencia en los pacientes tratados con inebilizumab que con placebo: se observaron recuentos de linfocitos de entre 500-< 800/mm3 (grado 2) en el 21,4% de los pacientes tratados con inebilizumab frente al 12,5% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron recuentos de linfocitos entre 200-< 500/mm3 (grado 3) en el 2,9% de los pacientes tratados con inebilizumab frente al 1,8% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio de ER-IgG4, durante los 12 meses de tratamiento en el PCA, la disminución de los recuentos de linfocitos fue más frecuente en los pacientes tratados con inebilizumab que en aquellos que recibieron placebo: se registraron recuentos de linfocitos entre 500-< 800/mm3 (grado 2) en el 26,9% de los pacientes en ambos grupos. Se observaron recuentos de linfocitos entre 200-< 500/mm3 (grado 3) en el 10,4% de los pacientes tratados con inebilizumab frente al 3,0% de los pacientes tratados con placebo. Este resultado es coherente con el mecanismo de acción de la disminución de los recuentos de linfocitos B, ya que los linfocitos B son un subconjunto de la población de linfocitos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

La dosis más alta de inebilizumab probada en pacientes autoinmunes fue de 1.200 mg, administrados en dos perfusiones intravenosas de 600 mg separadas por 2 semanas. Las reacciones adversas fueron similares a las observadas en el estudio clínico fundamental de inebilizumab.

No existe un antídoto específico en caso de sobredosis; la perfusión se debe interrumpir inmediatamente y el paciente debe ser observado para detectar reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.4). El paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento de apoyo según sea necesario.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG10

 

Mecanismo de acción

 

Inebilizumab es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a CD19, un antígeno de superficie celular presente en los linfocitos B precursores y maduros, incluidos los plasmablastos y algunas células plasmáticas. Después de la unión de la superficie celular a los linfocitos B, inebilizumab es compatible con la citólisis celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA). Se cree que los linfocitos B juegan un papel esencial en la patogénesis del TENMO y de la ER-IgG4. Se desconoce el mecanismo preciso por el cual inebilizumab ejerce sus efectos terapéuticos en estas enfermedades, pero se supone que implica la disminución de los recuentos de linfocitos B y puede incluir la supresión de la secreción de anticuerpos, presentación de antígenos, interacción linfocito B-linfocito T y producción de mediadores inflamatorios.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Se evaluó la farmacodinámica de inebilizumab en un ensayo de linfocitos B CD20+, ya que inebilizumab puede interferir con el ensayo de linfocitos B CD19+. El tratamiento con inebilizumab reduce los recuentos de linfocitos B CD20+ en sangre 8 días después de la perfusión. En el estudio clínico de 174 pacientes con TENMO, los recuentos de linfocitos B CD20+ se redujeron por debajo del límite inferior de la normalidad en 4 semanas en el 100 % de los pacientes tratados con inebilizumab y permanecieron por debajo del límite inferior de la normalidad en el 94 % de los pacientes durante 28 semanas después del inicio del tratamiento. En el estudio clínico de 68 pacientes con ER-IgG4, los recuentos de linfocitos B CD20+ descendieron por debajo del límite inferior de la normalidad en la semana 2 en el 100 % de los pacientes tratados con inebilizumab y se mantuvieron por debajo del límite inferior de la normalidad en el 82% y el 79% de los pacientes en la semana 26 y la semana 52, respectivamente, con un intervalo de tratamiento de 6 meses. Se desconoce el tiempo de repleción de linfocitos B tras la administración de inebilizumab.

 

Durante el PCA de los estudios clínicos de inebilizumab en el TENMO y la ER-IgG4, se observaron anticuerpos antifármaco (AAF) surgidos durante el tratamiento en el 2,9 % y el 8,8 % de los pacientes, respectivamente. El estado de AAF positivo pareció no tener una repercusión importante desde el punto de vista clínico en los parámetros FC y FD (linfocitos B) y no tuvo repercusión en el perfil de seguridad a largo plazo. No hubo un efecto evidente del estado de los AAF sobre el resultado de eficacia; sin embargo, las consecuencias no se pueden evaluar por completo debido a la baja incidencia de AAF asociada al tratamiento con inebilizumab.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO)

 

Se estudió la eficacia de inebilizumab para el tratamiento del TENMO en un ensayo clínico aleatorizado (3:1), doble ciego, controlado con placebo en adultos con TENMO seropositivos o seronegativos para AQP4-IgG. El estudio incluyó a pacientes que habían experimentado al menos un ataque agudo de TENMO en el año anterior o al menos 2 ataques en los 2 años anteriores que requirieron tratamiento de rescate (p. ej., esteroides, recambio plasmático, inmunoglobulina intravenosa) y tenían una puntuación ≤ 7,5 en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) (los pacientes con una puntuación de 8,0 eran aptos si podían participar razonablemente). Se excluyó a los pacientes si habían sido tratados previamente con tratamientos inmunosupresores dentro de un intervalo especificado para cada uno de estos tratamientos. No se permitieron los tratamientos inmunosupresores de fondo para la prevención de ataques de TENMO. En el estudio pivotal se administró al comienzo del tratamiento con inebilizumab un ciclo de 2 semanas de corticoesteroides orales (más una reducción gradual de 1 semana).

 

Los pacientes fueron tratados con perfusiones intravenosas de 300 mg de inebilizumab el día 1 y el día 15, o un placebo equivalente, y luego se les hizo un seguimiento durante un período de hasta 197 días o un ataque validado, denominado período controlado aleatorizado (PCA). Todos los posibles ataques fueron evaluados por un Comité de Validación (CV) que desconocía la asignación del tratamiento e independiente, que determinó si el ataque cumplía con los criterios definidos por el protocolo. Los criterios de ataque reconocieron ataques en todos los dominios afectados por el TENMO (neuritis óptica, mielitis, cerebro y tronco encefálico) e incluyeron criterios basados exclusivamente en manifestaciones clínicas considerables, así como criterios que aumentaron los resultados clínicos más modestos con el uso de RMN (ver tabla 3).

 

Tabla 3. Descripción general de los criterios definidos según el protocolo para un ataque de TENMO

 

Dominio	Síntomas representativos	Solo signos clínicos	Signos clínicos MÁS radiológicos
Nervio óptico	Visión borrosa Pérdida de visión Dolor ocular	8 criterios basados en cambios en la agudeza visual o alteración parcial de reflejo pupilar aferente (APRPA)	3 criterios basados en cambios en la agudeza visual o APRPA más la presencia de hallazgos correspondientes de la RMN del nervio óptico
Médula espinal	Dolor profundo o radicular Parestesia en las extremidades Debilidad Disfunción del esfínter Signo de Lhermitte (no de forma aislada)	2 criterios basados en cambios en las puntuaciones funcionales piramidales, vesicales/intestinales o sensoriales	2 criterios basados en cambios en las puntuaciones funcionales piramidales, vesicales/intestinales o sensoriales MÁS los hallazgos correspondientes de la RMN de la médula espinal
Tronco encefálico	Náuseas Vómitos intratables Hipo intratable Otros signos neurológicos (p. ej., visión doble, disartria, disfagia, vértigo, parálisis oculomotora, debilidad, nistagmo, otra anomalía de los pares craneales)	Ninguno	2 criterios basados en síntomas o cambios en las puntuaciones funcionales del tronco encefálico/cerebeloso MÁS los hallazgos correspondientes en la RMN del tronco encefálico
Cerebro	Encefalopatía Disfunción hipotalámica	Ninguno	1 criterio basado en cambios en las puntuaciones funcionales cerebrales/sensoriales/ piramidales MÁS los hallazgos correspondientes de la RMN del cerebro

 

Los pacientes que experimentaron un ataque determinado por el CV en el PCA, o que completaron la visita del día 197 sin un ataque, salieron del PCA y tuvieron la opción de inscribirse en un PA e iniciar o continuar el tratamiento con inebilizumab.

 

Se inscribió a un total de 230 pacientes: de los cuales 213 pacientes eran seropositivos para AQP4-IgG y 17 pacientes seronegativos; 174 pacientes fueron tratados con inebilizumab y 56 pacientes con placebo en el PCA del estudio. De los 213 pacientes seropositivos para AQP4-IgG, 161 fueron tratados con inebilizumab y 52 con placebo en el PCA del estudio. Se presentan los resultados iniciales y de eficacia para los pacientes seropositivos para AQP4-IgG.

 

Los datos demográficos y las características de la enfermedad basales estaban equilibrados en los 2 grupos de tratamiento (ver la tabla 4).

 

Tabla 4. Características demográficas y basales de los pacientes con TENMO seropositivos para AQP4-IgG

 

Característica	Placebo N = 52	Inebilizumab N = 161	General N = 213
Edad (años): media [Desviación estándar (DE)]	42,4 (14,3)	43,2 (11,6)	43,0 (12,3)
Edad ≥ 65 años, n (%)	4 (7,7)	6 (3,7)	10 (4,7)
Sexo: Hombre, n (%)	3 (5,8)	10 (6,2)	13 (6,1)
Sexo: Mujer, n (%)	49 (94,2)	151 (93,8)	200 (93,9)
Escala expandida de estado de discapacidad (EDSS): media (DE)	4,35 (1,63)	3,81 (1,77)	3,94 (1,75)
Duración de la enfermedad (años): media (DE)	2,92 (3,54)	2,49 (3,39)	2,59 (3,42)
Número de recaídas anteriores: ≥ 2, n (%)	39 (75,0)	137 (85,1)	176 (82,6)
Tasa de recaída anualizada: media (DE)	1,456 (1,360)	1,682 (1,490)	1,627 (1,459)

 

El tratamiento de rescate se inició según fuera necesario para los ataques de TENMO. Todos los pacientes recibieron premedicación antes de la administración del medicamento en investigación para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión.

 

La variable principal de la eficacia fue el tiempo (días) desde el día 1 hasta la aparición de un ataque de TENMO determinado por el CV antes o en el día 197. Las variables secundarias clave adicionales incluyeron el empeoramiento desde el inicio en la EDSS en la última visita durante el PCA, el cambio desde el inicio en la puntuación binocular de agudeza visual de bajo contraste medida según el Gráfico de anillos rotos de Landolt C de bajo contraste en la última visita durante el PCA, las lesiones activas totales acumuladas mediate RMN (nuevas lesiones intensificadas con gadolinio o lesiones nuevas/agrandadas en T2) durante el PCA, y el número de hospitalizaciones relacionadas con el TENMO. Se consideró que un paciente tenía un empeoramiento en la puntuación en la EDSS si se cumplía uno de los siguientes criterios: (1) empeoramiento de 2 o más puntos en la puntuación de la EDSS para los pacientes con una puntuación inicial de 0; (2) empeoramiento de 1 o más puntos en la puntuación EDSS para pacientes con una puntuación inicial de 1 a 5; (3) empeoramiento de 0,5 puntos o más en la puntuación EDSS para pacientes con una puntuación inicial de 5,5 o más. Aunque no se dispuso de un comparador durante el PA, se determinó la tasa de ataques anualizada tanto en el tratamiento aleatorizado como en el abierto.

 

Los resultados en pacientes seropositivos para AQP4-IgG se presentan en la tabla 5 y en la figura 1. En este estudio, el tratamiento con inebilizumab redujo de manera estadísticamente significativa el riesgo de ataque de TENMO determinado por el CV en comparación con el tratamiento con placebo (cociente de riesgos instantáneos: 0,227, p < 0,0001; 77,3 % de reducción del riesgo de ataque de TENMO determinado por el CV) en pacientes seropositivos para AQP4-IgG. No se observó ningún beneficio del tratamiento en pacientes seronegativos para AQP4-IgG.

 

En el grupo de inebilizumab, el empeoramiento del EDDS fue significativamente menor que en el grupo de placebo (14,9% en comparación con el 34,6% de los participantes). No hubo diferencias en la puntuación binocular de agudeza visual de bajo contraste entre los grupos del estudio. El número acumulado medio de lesiones activas totales mediante RMN (1,7 en comparación con 2,3) y el número acumulado medio de hospitalizaciones relacionadas con TENMO (1,0 en comparación con 1,4) se redujeron en el grupo de estudio de inebilizumab.

 

Tabla 5. Resultados de eficacia en el ensayo fundamental en TENMO seropositivo para AQP4-IgG

 

	Grupo de tratamiento
	Placebo N = 52	Inebilizumab N = 161
Tiempo hasta el ataque determinado por el comité de validación (variable principal de la eficacia)
Número (%) de pacientes con ataque	22 (42,3%)	18 (11,2%)
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95 %)a	0,227 (0,1214, 0,4232)
valor de pa	< 0,0001

a Método de regresión de Cox, con placebo como grupo de referencia.

 

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer ataque de TENMO determinado por el CV durante el PCA en pacientes seropositivos para AQP4-IgG

 

 

En el PCA y el PA, la tasa anualizada de ataque de TENMO determinada por el CV se analizó como una variable secundaria y en los pacientes seropositivos para AQP4-IgG tratados con inebilizumab el resultado fue 0,09.

 

Enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (ER-IgG4)

 

Se estudió la eficacia de inebilizumab para el tratamiento de la ER-IgG4 en un ensayo clínico aleatorizado (1:1), doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 52 semanas de duración en el que se incluyeron 135 pacientes adultos con ER-IgG4 activa. Los pacientes tenían enfermedad activa, definida mediante características clínicas en imágenes, analíticas o en biopsias, y requerían tratamiento a juicio del médico. Los pacientes elegibles tenían un diagnóstico reciente o recurrente de ER-IgG4 que requería tratamiento con glucocorticoides (GC) en la selección, tenían antecedentes confirmados de afectación de órganos en cualquier momento del transcurso de la enfermedad y cumplían los criterios de clasificación de la ACR/EULAR 2019.

 

Todas las posibles exacerbaciones durante el estudio fueron evaluadas por el investigador y posteriormente revisadas por un comité de validación independiente que desconocía la asignación del tratamiento, que determinó si la exacerbación cumplía uno o más de los criterios diagnósticos de exacerbación específica de órgano definidos por protocolo. La exacerbación de la enfermedad se definió como signos o síntomas nuevos o de empeoramiento que se validaron positivamente y justificaron el tratamiento por parte del investigador. Se requería la ausencia de diagnósticos alternativos.

 

Los pacientes recibieron 300 mg IV de inebilizumab o placebo los días 1, 15 y 183 del PCA. En el momento de la aleatorización, todos estaban en tratamiento con una dosis uniforme de glucocorticoides (GC) (equivalente a 20 mg diarios de prednisona) y, posteriormente, siguieron un esquema de reducción gradual preespecificado de 5 mg por día cada 2 semanas, hasta la suspensión completa al finalizar la semana 8. Durante el ensayo se permitió el uso de GC para el manejo de exacerbaciones de la ER-IgG4 y con otros fines, como la premedicación para el tratamiento en investigación, el tratamiento con GC orales hasta 2 semanas o el uso de prednisona (o equivalente) hasta 2,5 mg diarios en caso de insuficiencia suprarrenal. El uso concomitante de inmunosupresores, biológicos o no biológicos, se prohibió durante todo el estudio. Los pacientes que completaron el PCA tuvieron la opción de participar en un PA e iniciar o continuar el tratamiento con inebilizumab.

 

Un total de 227 pacientes fueron evaluados para determinar su elegibilidad. De los 135 pacientes con ER-IgG4 incluidos, 68 fueron aleatorizados para recibir inebilizumab y 67 para recibir placebo. Las características demográficas basales y de la enfermedad de los pacientes con ER-IgG4 durante el PCA estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento (ver tabla 6). Aunque no se contó con un comparador durante el PA, se registraron las exacerbaciones determinadas por el CV y tratadas durante el período de tratamiento abierto.

 

Tabla 6. Características demográficas y basales de los pacientes con ER-IgG4

 

Característica	Placebo N = 67	Inebilizumab N = 68	General N = 135
Edad (años): media [desviación estándar (DE)]	58,2 (12,2)	58,2 (11,5)	58,2 (11,8)
Edad ≥ 65 años, n (%)	21 (31,3%)	21 (30,9%)	42 (31,1%)
Sexo: Hombre, n (%)	49 (73,1%)	39 (57,4%)	88 (65,2%)
Duración de la enfermedad (años): media (DE)	2,54 (3,06)	2,64 (3,73)	2,59 (3,40)
Manifestación de IgG4     Recién diagnosticada	31 (46,3%)	31 (45,6%)	62 (45,9%)
Puntuación de los criterios de clasificación de la ACR/EULAR     Media (DE)	38,3 (11,7)	40,1 (12,1)	39,2 (11,9)
Tratamiento previo sin glucocorticoides para la ER-IgG4     Sí	20 (29,9%)	17 (25,0%)	37 (27,4%)
Puntuación inicial del índice de respuesta de la ER-IgG4    Media (DE)	6,0 (4,0)	5,4 (4,0)	5,7 (4,0)

 

Los resultados en pacientes con ER-IgG4 se presentan en la figura 2 y la tabla 7.

 

El estudio alcanzó la variable principal de eficacia: el tiempo hasta la primera exacerbación de la ER-IgG4, determinada por el CV y tratada, fue mayor en el grupo tratado con inebilizumab en comparación con el grupo placebo (cociente de riesgos instantáneos: 0,13; p < 0,0001; ver figura 2). Las variables secundarias clave también se cumplieron con significación estadística (ver tabla 7).

 

Figura 2. Variable principal: Gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera exacerbación de la ER-IgG4 determinada por el CV y tratada durante el período controlado aleatorizado

 

 

Los pacientes que no completaron el PCA y que no tuvieron una exacerbación determinada por el CV y tratada durante el PCA se censuraron en el momento de la interrupción.

 

Tabla 7. Resultados de eficacia secundarios clave en los pacientes con ER-IgG4

 

	Grupo de tratamiento
	Uplizna N = 68	Placebo N = 67
Tasa de exacerbaciones anualizada para exacerbaciones de la ER‑IgG4 determinadas por el CV y tratadas	0,10	0,71
Cociente de tasas (IC del 95%)a	0,14 (0,06; 0,31)
Valor de pa	< 0,0001
Proporción de sujetos que consiguen la remisión completa sin tratamiento y sin exacerbaciones en la semana 52b	39 (57,4%)	15 (22,4%)
Cociente de probabilidades (IC del 95%)c	4,68 (2,21; 9,91)
Valor de pc	< 0,0001
Proporción de sujetos que consiguen la remisión completa sin corticosteroides y sin exacerbaciones en la semana 52d	40 (58,8%)	15 (22,4%)
Cociente de probabilidades (IC del 95%)c	4,96 (2,34; 10,52)
Valor de pc	< 0,0001

a Estimada a partir de la regresión binomial negativa, con placebo como grupo de referencia.

b Definida como la falta de actividad evidente de enfermedad (índice de respuesta de ER‑IgG4 = 0 o decisión del investigador) en la semana 52, sin exacerbación determinada por el CV durante el PCA y sin tratamiento para la exacerbación o control de la enfermedad, excepto la reducción gradual de GC en 8 semanas necesaria.

c Basado en el modelo de regresión logística, con placebo como grupo de referencia.

d Definida como la falta de actividad evidente de enfermedad (índice de respuesta de ER‑IgG4 = 0 o decisión del investigador) en la semana 52, sin exacerbación determinada por el CV durante el PCA y sin tratamiento con corticosteroides para la exacerbación o control de la enfermedad, excepto la reducción gradual de GC en 8 semanas necesaria.

Durante el PCA, el uso total medio (DE) de GC para el control de la ER-IgG4 por paciente fue menor en el grupo tratado con inebilizumab que en el grupo placebo, con una media (DE) de 118,25 (438,97) mg frente a 1 384,53 (1 723,26) mg de equivalente de prednisona, respectivamente. Asimismo, la media (DE) del uso diario de GC durante el PCA por paciente que requirió tratamiento con GC fue de 3,34 (2,09) mg de equivalente de prednisona en el grupo de inebilizumab frente a 5,97 (4,20) mg en el grupo placebo. La media (DE) del uso total de GC durante el PCA por paciente que requirió tratamiento con GC fue de 1 148,71 (877,92) mg de equivalente de predisona en el grupo de inebilizumab frente a 2 208,65 (1 707,56) mg en el grupo placebo.

 

Los datos disponibles del PA, en el que los pacientes continuaron recibiendo inebilizumab, respaldan un efecto terapéutico mantenido de inebilizumab.

Población pediátrica

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con inebilizumab en uno o más grupos de la población pediátrica en TENMO y ER-IgG4 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica)

 

 

Absorción

 

Inebilizumab se administra como perfusión intravenosa. En el estudio de TENMO, la concentración máxima media fue de 108 μg/ml (300 mg, segunda dosis el día 15) y el área bajo la curva (AUC) acumulada del periodo de tratamiento de 26 semanas en el que los pacientes con TENMO recibieron dos administraciones intravenosas con 2 semanas de diferencia fue de 2 980 μg×d/ml. En el estudio de ER-IgG4, la concentración máxima media fue de 127 μg/ml (300 mg, segunda dosis el día 15) y el AUC acumulada del periodo de tratamiento de 52 semanas en el que los pacientes con ER-IgG4 recibieron dos administraciones intravenosas con 2 semanas de diferencia, seguidas de una tercera dosis en la semana 26, fue de 4 290 μg×d/ml.

 

Distribución

 

Según el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución central y periférico típico estimado de inebilizumab fue de 2,95 l y 2,57 l, respectivamente.

 

Biotransformación

 

Inebilizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se degrada por enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas en el organismo.

 

Eliminación

 

En pacientes adultos con TENMO y ER-IgG4, la semivida de eliminación terminal fue de aproximadamente 18 días. A partir del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento sistémico estimado de inebilizumab de la vía de eliminación de primer orden fue de 0,19 l/día. A niveles bajos de exposición farmacocinética, es probable que inebilizumab estuviera sujeto al aclaramiento mediado por el receptor (CD19), que disminuyó con el tiempo, presuntamente debido a la disminución de los recuentos de linfocitos B por el tratamiento con inebilizumab.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

 

No se ha estudiado inebilizumab en adolescentes o niños.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad no afectó al aclaramiento de inebilizumab.

 

Género, raza

 

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la raza y el género no afectan significativamente en el aclaramiento de inebilizumab.

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal sobre inebilizumab. Debido al gran peso molecular y al tamaño hidrodinámico de un anticuerpo monoclonal IgG, no se prevé que inebilizumab se filtre a través del glomérulo. A partir del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de inebilizumab en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal fue comparable al de los pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada normal.

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de insuficiencia hepática sobre inebilizumab. En estudios clínicos, ningún paciente con insuficiencia hepática grave ha estado expuesto a inebilizumab. Los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan principalmente a través de la vía hepática; por lo tanto, no se prevé que el cambio en la función hepática influya en el aclaramiento de inebilizumab. Según el análisis farmacocinético poblacional, los biomarcadores de función hepática basales (AST, ALP y bilirrubina) no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de inebilizumab.

 

 

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

 

Se evaluó inebilizumab en un estudio combinado de fertilidad y desarrollo embriofetal en ratones huCD19 Tg hembras y machos a dosis intravenosas de 3 y 30 mg/kg. No se produjo ningún efecto sobre el desarrollo embriofetal, sin embargo, se produjo una reducción relacionada con el tratamiento en el índice de fertilidad con ambas dosis probadas. Se desconoce la relevancia de este resultado para los seres humanos. Además, hubo una disminución en las poblaciones de linfocitos B en el lugar de desarrollo de los linfocitos B en ratones fetales nacidos de animales tratados con inebilizumab en comparación con las crías de los animales control, lo que indica que inebilizumab atraviesa la placenta y disminuye los recuentos de linfocitos B.

 

En el estudio combinado de fertilidad y desarrollo fetal embriofetal solo se recogieron muestras toxicocinéticas escasas; basándose en la concentración máxima de la primera dosis (Cmáx), los múltiplos de exposición de 3 y 30 mg/kg en ratones huCD19 Tg hembras fueron 0,4 y 4 veces, respectivamente, para la dosis terapéutica clínica de 300 mg.

 

En un estudio de desarrollo pre/posnatal en ratones transgénicos, la administración de inebilizumab a animales maternos desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia dio como resultado una disminución de las poblaciones de linfocitos B en las crías en el día 50 posnatal. Las poblaciones de linfocitos B en las crías se recuperaron el día 357 posnatal. La respuesta inmunitaria al neoantígeno en las crías de animales tratados con inebilizumab disminuyó en relación con las crías de los animales control, lo que indica un deterioro de la función normal de los linfocitos B.

 

 

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Cloruro sódico

Trehalosa dihidrato

Polisorbato 80 [E433]

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

5 años

 

Período de validez después de la dilución

 

La solución para perfusión preparada debe administrarse inmediatamente. Si no se administra inmediatamente, puede conservarse hasta 24 horas en nevera entre 2 °C y 8 °C o 4 horas a temperatura ambiente antes de comenzar la perfusión.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

10 ml de concentrado en un vial de vidrio tipo 1 con tapón elastomérico y sello de aluminio flip-off gris niebla.

 

Tamaño del envase de 3 viales.

 

 

Preparación de la solución para perfusión

 

Antes del inicio de la perfusión intravenosa, la solución para perfusión preparada debe estar a temperatura ambiente entre 20 °C y 25 °C.

 

El concentrado se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y cambio de color. El vial se debe desechar si la solución está turbia, presenta cambio de color o contiene partículas extrañas separadas.

• No se debe agitar el vial.
• El vial se debe conservar en posición vertical.
• Obtenga una bolsa intravenosa que contenga 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). No use otros diluyentes para diluir inebilizumab ya que su uso no se ha probado.
• Extraiga 10 ml de Uplizna de cada uno de los 3 viales que contiene la caja y transfiera un total de 30 ml a la bolsa intravenosa de 250 ml. Mezcle la solución diluida invirtiéndola suavemente. No agite la solución.

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Países Bajos

 

 

EU/1/21/1602/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 25 abril 2022.

 

 

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.